作者：陈子江
出版社：人民卫生出版社
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生殖内分泌学试读：
前言
在人类生生不息、不断进化的历史长河中，生殖与发育始终贯穿于整个生命过程，包括从精子、卵子发生到受精胚胎发育，从母体子宫内到新生命诞生，从青春期到生育期直至生命的终老。生命过程之所以能够完美运行，是人体内存在着组织严密、调节有序和精美绝伦的生殖内分泌调节系统，其核心就是大脑皮层-下丘脑-垂体-性腺轴。该系统任何环节调节失控，都可能引起配子发生发育或激素产生分泌异常，导致生殖障碍和生殖内分泌疾病的发生。临床上此类疾病发生率占妇科疾病半数以上，包括异常子宫出血、多囊卵巢综合征、闭经、高催乳素血症、原发性卵巢功能不全和复发性流产等，主要表现为不孕不育、月经失调等，而远期并发症及一些常见慢性病和肿瘤，如糖尿病、心血管病和子宫内膜癌等，影响广大女性的终生健康。早在20世纪70年代，生殖内分泌学（Reproductive Endocrinology）就成为国际上认可的一个相对独立的临床和科研领域（substantive area），是妇产科和生殖医学交叉形成的分支学科。由此可见，生殖内分泌学对不孕不育诊疗、辅助生殖技术的应用、生殖健康和人类繁衍的重要性是不言而喻的。
近年来，随着基因、蛋白质和代谢组学、细胞克隆和基因编辑等技术的突飞猛进发展，生殖、发育及内分泌调节的生理和病理研究也取得了前所未有的进展；跨学科的交叉研究，动物模型或直接的患者研究，使我们从发育学、遗传学和免疫学等方面对人类生殖的神经内分泌调控、卵巢局部微环境和生殖相关疾病的病理生理变化有了更深入的了解；植入前遗传学诊断和单细胞基因测序技术等辅助生殖技术的开展，为生殖内分泌疾病导致的不孕不育诊疗开辟的新领域，为提高人类生殖健康水平和减少出生缺陷提供了新的治疗手段。在长期临床循证研究和实践积累的基础上，我国生殖内分泌学的专家组共同努力，制定了中国人适用的《多囊卵巢综合征诊断标准》、《闭经诊断与治疗指南（试行）》和《异常子宫出血诊断与治疗指南》等标准和规范，推动了我国生殖内分泌疾病及不孕症的诊疗规范化进程。总之，无论是围绕疾病机制的基础研究，还是针对患者管理的临床实践，使得医师与科学家联系更加紧密，使生殖内分泌疾病的一些复杂问题得以逐步解决，也为我们进一步揭示人类生殖奥秘带来新曙光。
本书针对临床上的常见疾病和热点问题，从经典疾病机制和诊疗规范出发，结合日新月异的研究进展，将近年来本领域国内外众多专家学者的实践经验和研究成果收集整理，同时将他们的学术观点和前瞻思考整合并呈现给大家，旨在承前启后，深入浅出，普及教育，使读者格物致知，有所裨益，力求为今后的学术探索提供启迪，为生殖内分泌疾病的临床诊疗提供依据和参考。
本书编者都是我国生殖内分泌领域卓有成就的专家学者，他们在繁重的临床与科研任务暇时字斟句酌，孜孜以求，力臻完美，确保了本书的顺利问世。在此衷心感谢所有为本书编撰、出版作出贡献的同道们！
本书承蒙中华医学会妇产科学分会主任委员、中国工程院院士郎景和教授亲笔作序，十分荣幸与欣喜，他酣畅而精辟的文字，既道出了前辈们的远见卓识，又彰显了对年轻学者在事业上的爱护与支持，在此表示深深的敬意和感谢！在此还要特别感谢我国生殖内分泌学界的前辈们，我尊敬的老师张以文教授、庄广伦教授和陈贵安教授多年来对我的栽培，他们对本书出版的贡献，远远超出了学术顾问和文字本身！
本书既可供从事妇产科、生殖医学科、内分泌科和儿科等专业的临床医师参阅，又适合高等医学院校学生尤其是相关专业研究生精读。由于医学和生命学科发展迅猛，加之编撰时间仓促，书中难免会存在一些不妥之处，望同道和读者不吝赐教，欢迎发送邮件至邮箱renweifuer@pmph.com，或扫描封底二维码，关注“人卫妇产”，对我们的工作予以批评指正，以期再版修订时进一步完善。诚挚致谢！陈子江2016年9月第一部分 生殖内分泌基础第一章 神经内分泌学第一节 下丘脑-垂体轴的结构与神经内分泌调节机制
神经内分泌学包含了医学的2个传统领域：神经科学和内分泌学，神经科学部分是研究神经元活动，内分泌学部分是研究激素的作用。下丘脑神经细胞与其他神经细胞的不同之处是可将接受的神经冲动在细胞内转化为合成激素的信息，产生的激素释放到循环系统发挥激素调节作用，因此下丘脑是神经调节与内分泌调节的链接点和协调中心。垂体是人体复杂且重要的内分泌器官，分泌多种激素调节机体的生长发育、代谢及生殖活动等过程的同时，也是卵巢、肾上腺和甲状腺等内分泌靶腺的控制中心。一、下丘脑-垂体轴的认识历程
人类对下丘脑及垂体的认识始于20世纪20～30年代，而且对垂体的认识早于对下丘脑的认识。1926年，Philip Smith与Bernard Zondek均发现给予未成熟小鼠每天注射新鲜垂体提取液可使受体小鼠出现性早熟；1927年，Philip Smith与E.T.Engle发现垂体切除可以阻断性成熟。基于这些观察，20世纪30年代，Dorothy Price及Carl Moore提出垂体与性腺之间可能存在相互作用。20世纪30年代，F.H.Marshall与G.W.Harris等发现刺激家兔的大脑，尤其下丘脑，可诱发排卵；20世纪40年代，Frederick Dey发现对小鼠下丘脑不同部位的破坏可导致其持续发情或停止发情，提示下丘脑的不同区域调节生殖周期的不同方面。
在下丘脑与垂体解剖结构的认识方面，G.T.Popa与U.Fielding首先发现有血管连接基底前脑（basal forebrain）与垂体前叶；1935年，B.Houssay在显微镜下观察到沿垂体柄走行的血管及自大脑至垂体的血流；1936年，G.B.Wislocki与L.S.King对正中隆起及下丘脑的组织学研究发现正中隆起部位有致密的毛细血管网汇集成门静脉后注入垂体前叶的第二级毛细血管网，这种结构之后被命名为垂体门脉系统。19世纪，Ramon Y Cajal首次描述了进入神经垂体的神经束；在20世纪20年代证实该神经束源自下丘脑的视上核和室旁核。
20世纪30年代，Bernard Zondek提出垂体可能产生2种促性腺激素，不久之后H.L.Fevold与F.L.Hisaw成功分离并纯化了这2种激素：促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）与卵泡刺激激素（follicle stimulating hormone，FSH）。1962年，R.W.Bates分离了催乳素（prolactin，PRL）与生长激素（growth hormone，GH）。1968年，Guillemin的实验室从羊的下丘脑中分离得到促甲状腺激素释放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH），1年后确定其化学结构为三肽；1971年，Schally的实验室从猪的下丘脑中分离出促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH），又经过6年的努力阐明了其化学结构为十肽，他们两人也因此获得了1977年的诺贝尔奖。此后，生长抑素（somatostatin，SS）、促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）及生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）相继分离成功，并确定了化学结构。目前对调节腺垂体催乳素、促黑素分泌的物质尚未弄清其化学结构，仍称其为因子。二、下丘脑的结构
下丘脑是间脑的一部分，位于大脑基底部，对称地分布于第三脑室侧壁和底部，下方为视交叉与垂体。从解剖结构而言，下丘脑由内向外分为3个区域：室周区、内侧区和外侧区。按照矢状轴又分为前区（视上区）、中间区（结节漏斗区）和后区（乳头体区）。下丘脑是由神经元细胞体、轴突及胶质细胞构成，神经元是高度分化的细胞，通过树突和轴突结构执行精密接收和迅速传递功能，神经元细胞体聚集的部位称为核团；胶质细胞不仅是神经元的支持细胞，而且对神经元起着重要的调节作用。下丘脑的神经细胞可接受大脑和中枢神经系统其他部位传来的神经信息，将其转变为调控垂体激素释放的信息，通过调控垂体激素的释放，进而影响全身的功能活动，因此下丘脑是联系神经调节和体液调节的中枢。（一）下丘脑核团
在室周区及内侧区，有较多的核团分布；下丘脑的外侧区虽然占据下丘脑体积的大部分，但主要由神经纤维构成，其中包含的核团较少。按照矢状轴的分布，前区的核团包括视前核、室周核、视交叉上核、视上核与室旁核；中间区的核团有腹内侧核、背内侧核、弓状核及正中隆起；位于后区的核团有乳头体核、下丘脑后核、乳头体上核与结节状核。下丘脑核团的生理功能包括维持生物节律、调节睡眠与觉醒、调节血浆渗透压、调节心血管系统、调节体温、调节饮食与代谢、调节生殖功能、调节生长发育及应激反应等。
与垂体功能调节相关的神经元包括2种：神经内分泌小细胞与神经内分泌大细胞。神经内分泌小细胞主要位于下丘脑的内侧基底部，如视前区、腹内侧核、视交叉上核、弓状核及室周核等区域，其轴突末梢终止于正中隆起处的垂体门脉系统的第一级毛细血管网，其分泌的激素直接释放到毛细血管网的血液中，调节腺垂体的分泌活动；神经内分泌大细胞位于视上核、室旁核等处，其轴突末梢终止于神经垂体，其分泌的激素经轴突输送到神经垂体贮存。（二）下丘脑的神经联系
下丘脑并不是一个孤立的结构，它与中枢神经系统的其他区域有着广泛的联系，它可以从传入神经接收冲动，并向中枢神经系统的各个区域投射传出神经冲动。传入神经冲动源自脑干、丘脑、基底节、大脑皮质及嗅区；传出神经冲动可投射至大脑皮层、边缘系统、基底核、丘脑、脑干及脊髓，传入与传出神经形成反馈环路。下丘脑的各个核团之间、内外侧区之间也存在内在联系，主要由短的、无髓鞘的小轴突连接。（三）GnRH神经元
下丘脑的神经元中与生殖内分泌功能关系最密切的是分泌促性腺激素释放激素的GnRH神经元，据估计下丘脑中GnRH神经元的数量为800～2000个，分布于从嗅球至内侧基底下丘脑之间的连接线上，主要位于包括弓状核在内的内侧区，GnRH神经元的轴突直接投射于正中隆起处。三、垂体的结构（一）垂体的结构
垂体由腺垂体和神经垂体2部分组成，腺垂体来自胚胎口凹的外胚层上皮，而神经垂体是由间脑底部的神经外胚层向腹侧突出的神经垂体芽发育而成。腺垂体又分为远侧部（垂体前叶）、中间部和结节部，神经垂体包括神经部和漏斗2部分，神经垂体的神经部与腺垂体的中间部合称垂体后叶。
垂体前叶由腺体组织构成，在苏木精-伊红（HE）染色标本中，根据腺细胞着色的差异，可将其分为嫌色细胞和嗜色细胞2大类，后者又分为嗜酸性细胞和嗜碱性细胞。嗜酸性细胞数量较多，占垂体前叶腺细胞总数的40%，包括2种细胞：生长激素细胞与催乳素细胞；嗜碱性细胞数量较嗜酸性细胞少，约占10%，包括3种细胞：促甲状腺激素细胞，促性腺激素细胞，促肾上腺皮质激素细胞；而嫌色细胞目前认为可能是脱颗粒的嗜色细胞，或是处于形成嗜色细胞的初期阶段。
神经垂体与下丘脑直接相连，两者是结构和功能上的统一体。神经垂体主要由无髓神经纤维和神经胶质细胞组成，其中无髓神经纤维主要来源于下丘脑视上核与室旁核大细胞神经元的轴突。神经垂体其本身不产生激素，其释放的激素源自视上核和室旁核的神经内分泌大细胞，该神经元胞体内含有许多分泌颗粒，内含抗利尿激素和催产素，分泌颗粒沿神经轴突运输至垂体神经部，贮存于此，释放入窦状毛细血管内。（二）垂体的血液供应
垂体上动脉从结节部上端进入神经垂体的漏斗，在该处形成毛细血管网，称为第一级毛细血管网，该毛细血管网下行至结节部汇集成十余条垂体门微静脉，并沿垂体柄下行进入垂体前叶，再度形成第二级毛细血管网。垂体门微静脉及其两端的毛细血管网共同构成垂体门脉系统，是下丘脑与腺垂体功能联系的结构基础。如前所述，20世纪30年代确立了经典垂体血流模式“自上而下”的概念，近年来的研究对垂体的血流模式提出了新见解，认为垂体前叶的血流可逆向流入神经垂体的漏斗，进而流入下丘脑，也可流入神经部，再逆向流入漏斗，然后再循环到前叶或下丘脑，构成血液在垂体内的循环流动。垂体神经部的血供主要来自垂体下动脉，血管进入神经部分支成为窦状毛细血管网。（三）下丘脑与垂体之间的联系
下丘脑与神经垂体是一个整体，两者之间的神经纤维构成下丘脑神经垂体束；下丘脑与腺垂体之间联系主要通过垂体门脉系统的体液联系，传统认为垂体前叶仅有少量自主神经纤维支配前叶内血管的舒缩，近年来的研究发现垂体前叶内亦有若干种肽能神经纤维分布，据此提出了垂体前叶的神经-体液双重调节假说。四、下丘脑-垂体轴的神经内分泌调节（一）下丘脑-腺垂体系统1.下丘脑分泌的腺垂体调节激素
下丘脑分泌两种性质的调节激素：释放激素和释放抑制激素。目前已知有9种调节激素，绝大部分是肽类物质，与垂体靶细胞膜受体结合，通过第二信使转导信号发挥作用，释放激素促进靶细胞中激素颗粒的出胞过程、促进激素的合成；释放抑制激素则表现相反的作用。由于这些激素的体积较小且没有与之结合的蛋白，会被迅速降解，因此其在外周循环中的浓度极低。垂体门脉系统的独特结构保证了微量的下丘脑调节激素可迅速并直接到达腺垂体发挥生物学作用，而不必通过体循环而被稀释或降解。（1）生长激素释放激素与生长抑素：
产生生长激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）的神经元主要分布在下丘脑弓状核及腹内侧核，化学结构是一种四十四肽，可促进腺垂体生长激素细胞分泌生长激素。GHRH呈脉冲式释放，相应地腺垂体生长激素的分泌也呈脉冲式。产生生长抑素（somatostatin，SS）的神经元主要分布在室周核及弓状核，化学结构为一种十四肽。SS在体内的作用比较广泛，不仅是抑制垂体生长激素的分泌，还可抑制其他腺垂体激素的分泌；SS还具有多种垂体外作用，如在中枢神经系统可能起神经递质或调质的作用，对胃肠道运动及消化液的分泌有抑制作用。（2）促甲状腺激素释放激素：
其化学结构为三肽，是最小的肽类激素之一，分泌促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）的神经元主要分布于下丘脑中间基底部。TRH促进腺垂体促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的释放，也可促进催乳素的释放。（3）促肾上腺皮质激素释放激素：
其化学结构为四十一肽，分泌促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）的神经元主要分布在下丘脑室旁核。CRH促进腺垂体合成和释放促肾上腺皮质激素（adrenal corticotropin hormone，ACTH）及β-内啡肽（β-endorphin）。CRH的分泌主要受生物节律和应激刺激的调节，呈脉冲式和昼夜周期性释放，在早晨达高峰，白天释放量较高，午夜达最低，与腺垂体分泌ACTH及肾上腺分泌皮质醇的节律一致。当机体处于应激状态时，CRH的分泌量增加，促使肾上腺皮质激素大量分泌，提高机体对伤害性刺激的耐受能力。（4）促性腺激素释放激素：
其化学结构为十肽，产生促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）的神经元主要分布于下丘脑的弓状核、内侧视前区及室旁核等处。GnRH促进腺垂体合成和分泌促性腺激素。GnRH呈脉冲式释放，这对刺激腺垂体促性腺激素的释放是必需的，当腺垂体持续暴露于GnRH时，促性腺激素的合成和分泌会受到抑制，血中促性腺激素水平下降，这种作用称为“降调节作用”，与腺垂体促性腺激素细胞表面GnRH受体的耗竭有关。（5）催乳素释放因子（prolactin releasing factor，PRF）与催乳素释放抑制激素（prolactin release-inhibiting hormone，PIH）：
分别促进和抑制腺垂体催乳素的分泌，并以抑制作用为主。目前催乳素释放因子的化学结构尚未明确，催乳素释放抑制激素是多巴胺。（6）促黑色素释放因子（melanophore-stimulating hormone releasing factor，MRF）与促黑色素细胞释放抑制因子（melanophore-stimulating hormone release-inhibiting factor，MIF）：
分别促进和抑制腺垂体黑色素细胞刺激素（melanophore stimulating hormone，MSH）的分泌，但其化学结构尚未确认。2.腺垂体分泌的激素
目前已知的腺垂体分泌的激素至少有7种，其中TSH、ACTH、FSH与LH均作用于各自的内分泌靶腺，属于促激素，构成下丘脑-垂体-靶腺轴形式的三级水平的调节，而GH、PRL与MSH则分别直接作用于靶细胞或靶组织发挥调节作用。（1）生长激素：
由191个氨基酸残基构成，分子量22 000。生长激素是腺垂体中含量最多的促激素，其基础分泌呈节律性的脉冲式释放，通常1～4小时出现一次脉冲，这是由于下丘脑生长激素释放激素的脉冲式释放决定的。生长激素的靶组织有肝脏、骨骼肌、肾、心、肺等，通过与细胞膜上的生长激素受体结合，诱导靶细胞产生一种具有促生长作用的肽类物质，胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF），通过IGF-Ⅰ介导其促进生长作用。（2）催乳素：
由199个氨基酸残基和三个二硫键构成，分子量23 000，分子结构与生长激素相似，但垂体中PRL的含量只有GH的1/100。血中还存在大分子的PRL，可能是PRL的二聚体或多聚体。一般情况下，PRL的分泌处于下丘脑紧张性的抑制作用之下。其生理作用为促进乳腺发育，引起并维持泌乳。（3）黑素细胞刺激素：
分为α-MSH与β-MSH 2种亚型，人类的垂体中绝大部分为β-MSH，是一种18肽激素，作用于黑素细胞，促进其将酪氨酸转化为黑色素，使皮肤、毛发等含黑素细胞的部位颜色加深。其分泌受到促黑素释放因子及促黑素细胞释放抑制因子的调节。（4）促甲状腺激素：
由211个氨基酸构成，整个分子由α及β两条肽链构成，作用于甲状腺滤泡上皮细胞，促进细胞增生，促进甲状腺激素的合成和释放。促甲状腺激素的分泌受到下丘脑促甲状腺激素释放激素的调节及甲状腺激素的反馈调节。（5）促黄体生成素与卵泡刺激激素：
该两种激素属于促性腺激素（gonadotropins），与生殖内分泌功能最为密切。两者均由α及β两条肽链构成，而且两者的α链结构相同，不同的β链结构决定了两者不同的生理功能。这两种激素的分泌受到下丘脑促性腺激素释放激素的调节，并受到性腺激素的反馈调节。在女性中，两者协同作用，共同促进卵泡的发育及排卵，促进性激素的合成与分泌。（6）促肾上腺皮质激素：
为三十九肽激素，作用于肾上腺皮质束状带，促进肾上腺皮质组织的增生，并促进肾上腺皮质激素的合成与分泌。ACTH的分泌受下丘脑CRH的调节，与CRH的分泌节律一致，呈现脉冲式和昼夜节律性释放，并在机体应激状态下分泌增加。（二）下丘脑-神经垂体系统
如前所述，下丘脑视上核、室旁核等部位的神经内分泌大细胞的轴突经过下丘脑垂体束延伸至神经垂体。视上核和室旁核主要分泌血管升压素和催产素，暂时贮存于神经垂体，在适宜的刺激下释放入血发挥生理作用。
1.血管升压素（又称抗利尿激素）是由下丘脑的视上核和室旁核的神经细胞分泌的9肽激素，经下丘脑-垂体束到达神经垂体后叶后释放出来。其主要作用是提高远曲小管和集合管对水的通透性，促进水的吸收，是尿液浓缩和稀释的关键性调节激素。
2.催产素是由下丘脑视上核和室旁核的大细胞制造，经下丘脑-垂体轴神经纤维输送到垂体后叶分泌，再释放入血。催产素对女性而言，它能在分娩时引发子宫收缩，刺激乳汁分泌，并通过母婴之间的爱抚建立起母子联系。此外，它还能减少人体内肾上腺酮等压力激素的水平，以降低血压。催产素还是人与人之间亲密的关系的起源，恋人们之所以会渴望拥抱亲吻正是由于催产素在起作用。当人体催产素含量上升时，会随之释放出大量能够缓解压力、延缓衰老的激素，更能促进细胞重生。（三）下丘脑-垂体轴的反馈调节
在正常状态下，体内各类激素的分泌量是相对稳定的。内分泌腺活动的稳定性，除受神经系统的调节控制外，某些内分泌腺之间的相互协调也非常重要。
下丘脑肽能神经元从功能上与相关的下级内分泌腺体和靶组织之间构成调节环路，以维持各种激素水平的稳态。下丘脑存在很多不同水平的反馈，终末靶腺或靶组织所分泌的激素对其产生长反馈调节；垂体激素以短反馈环的形式实现对下丘脑激素分泌的调节；下丘脑分泌的激素对下丘脑本身也有超短反馈调节作用。（陈子江 魏代敏）第二节 神经递质对于下丘脑激素释放的影响
促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）：神经元脉冲性释放GnRH是神经网络对生殖功能调节的最终步骤，在此之前GnRH神经元接受来自其他脑区及外周感觉神经等复杂神经网络的传入信息，并将这些信息进行整合，最终体现为GnRH脉冲频率及幅度的变化。在神经网络中不同神经元之间信息的传递是通过神经递质（neurotransmitter）完成的。神经递质是指由突触前神经元合成并在末梢处释放，经突触间隙扩散，特异地作用于突触后神经元或效应器细胞上的受体，引起信息从突触前传递到突触后的一些化学物质。基于分子生物学技术，人们发现GnRH神经元表达多种神经递质受体，例如去甲肾上腺素受体、谷氨酸受体、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric，GABA）受体、神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）受体等。从20世纪80～90年代开始，人们陆续发现了一些对GnRH释放起调节作用的神经递质，主要包括氨基酸类、生物合成胺类及神经肽类递质，其调节作用复杂，限于研究的难度及伦理学问题，目前对人体内各种神经递质的具体作用机制及其相互之间的作用关系尚不明确，多数研究结果来源于动物实验。
生物合成胺类递质包括儿茶酚胺类（如去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺）及5-羟色胺，主要分布在正中隆起附近，不同的胺类递质对GnRH释放的调节作用不同，其中去甲肾上腺素促进GnRH的释放；而多巴胺、5-羟色胺则抑制其释放，分泌多巴胺的结节漏斗束源自内侧基底下丘脑，其轴突终止于正中隆起，抑制垂体催乳素分泌的同时，对下丘脑GnRH的释放也有抑制作用。
在氨基酸类神经递质中，谷氨酸主要起兴奋作用，在下丘脑的弓状核、视上核、室旁核等部位都有较高的浓度，谷氨酸通过增加NO浓度而促进GnRH的释放。GABA对GnRH的释放具有抑制作用，进而抑制LH的脉冲及峰值形成，但具体作用机制和部位目前尚不明确。
神经肽类递质的种类较多，包括阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）及其衍生物（如α-黑素细胞刺激激素，β-内啡肽）、神经肽Y、生长抑素、血管活性肠肽、血管加压素、催产素等，这些肽类递质中绝大多数递质的具体生理作用尚不明确，可能通过多种复杂的途径实现调节作用。下丘脑产生的肽类释放激素，如促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）、生长激素释放激素（growth hormone releasing hormone，GHRH）、促甲状腺激素释放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）等，对GnRH神经元也有调节作用，例如CRH对GnRH的释放具有抑制作用，当机体应激时，CRH-肾上腺轴活性增强，同时CRH抑制GnRH脉冲发生器，使HPO轴的功能受到抑制。
近年来对下丘脑GnRH神经元的调节又有新的发现，2003年在2个低促性腺激素性闭经家系中发现KISS1R（一种G蛋白偶联受体，又称为GPR54）基因突变，这种突变导致KISS1R功能丧失，进一步的研究显示KISS1R基因敲除小鼠表现出低促性腺激素状态。KISS1R受体的配体为kisspeptin，编码kisspeptin的基因位于1号染色体上，编码包含145个氨基酸残基的多肽，可被进一步切割成不同长度的kisspeptin，其C端片段可与KISS1R受体结合，发挥生物学作用。后续的研究发现KNDy（kisspeptin-neurokinin B-dynorphin）神经调节网络对GnRH神经元的调节作用，而且kisspeptin/GRP54通路具有核心作用，大多数GnRH神经元表达受体GRP54，kisspeptin与该受体结合后可刺激GnRH的释放，外源性给予kisspeptin可使血LH水平明显升高、FSH水平小幅度升高。KNDy神经元主要位于弓状核及前腹侧室周核（anteroventral periventricular nucleus，AVPV），同时产生kisspeptin、神经激肽B（neurokinin B，NKB）和强啡肽（dynorphin），这些神经递质的字头组成了这一物质的名字。在卵泡发育过程中，雌激素对GnRH释放的正负反馈调节至关重要，研究发现GnRH神经元并不表达雌激素受体，雌激素对GnRH释放的调节作用是通过雌激素敏感的神经元释放的神经递质间接作用于GnRH神经元实现的，但具体的作用机制尚不明确，现有的证据主要来自动物实验。KNDy神经元与GnRH神经元的胞体和神经末端之间都有直接的突触联系，而KNDy神经元本身同时又是类固醇激素作用的靶点，研究显示KNDy神经元及其分泌的kisspeptin可能是雌激素反馈作用的介导者。弓状核部位的KNDy神经元表达雌激素受体α，雌激素可抑制KNDy神经元产生kisspeptin；动物实验发现kisspeptin/GRP54通路被阻断后雌激素对GnRH的负反馈作用消失，提示弓状核处的KNDy神经元可能是雌激素负反馈作用的介导者。
下丘脑对生殖功能的调节还受到代谢性因素的影响，代谢与生殖功能之间的联系是通过复杂的神经网络实现的，涉及多种细胞和多种神经递质。例如产生POMC及其衍生物（如β-内啡肽）的细胞是瘦素、胰岛素的靶细胞，而β-内啡肽对GnRH的释放有抑制作用。又如NPY是调控体重和代谢的重要神经内分泌因子，GnRH神经元表达NPY受体；动物实验同样证实NPY可刺激GnRH的释放。（陈子江 魏代敏）第二章 生殖内分泌激素的合成与功能第一节 促性腺激素释放激素及促性腺激素的作用一、促性腺激素释放激素
促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）为下丘脑分泌的生殖调节激素，其生理作用是调节垂体促性腺激素的合成和分泌，生成促性腺激素，将其从储备池中动员至释放的位置，继而直接释放。（一）产生部位及运输
GnRH神经细胞在下丘脑弓状核合成并分泌GnRH，转运至中隆，直接通过垂体门脉系统输送到腺垂体，或通过脑室膜细胞持续释放入第三脑室。GnRH含量最多的部位是在下丘脑核团的正中隆起弓状核（arcuate nucleus，ARC）。弓状核对调节GnRH脉冲式释放起重要作用。性激素可能通过刺激弓状核神经元突触联系反馈调节GnRH释放。弓状核中的神经肽Y（neuropeptide，NPY）可能是联系能量营养与生殖功能的“桥梁”，从而协调生殖与代谢的稳定。GnRH以LH释放激素为主，促使脑下垂体前叶释放大量的促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）及较少的卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH），故也称促黄体生成素释放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）。（二）分泌特点
GnRH呈间歇而规律的脉冲式分泌，此由弓状核内部固有的节律决定。GnRH分泌量甚小且主要通过门脉系统进入垂体前叶，外周血中含量甚微，不易测出。GnRH分泌神经元与其他神经元交互连接，因此多种神经递质、激素及生长因子可交互作用并调节GnRH释放。GnRH半衰期仅2～4分钟，由于GnRH半衰期短暂并且迅速被周围循环所稀释，血液内的LH脉冲频率与GnRH分泌基本一致，常用测定血LH浓度变化以间接判断GnRH释放脉冲的频度与幅度。由于传递有生物效应的GnRH仅限于垂体门脉系统，对生殖周期的控制就需GnRH持续不断释放，并且需有精确的节律与幅度。
实验发现在卵巢周期的不同时期GnRH脉冲的频度与幅度是不同的。妇女早卵泡期GnRH脉冲频率为90～120分钟一次，晚卵泡期的高雌激素水平抑制GnRH的脉冲频率，呈现低幅高频型，孕激素抑制GnRH的脉冲频率，在黄体期为3～4小时一次，呈低频高幅型。Knobil和Hotchkiss的研究显示GnRH的脉冲频率变化从晚卵泡期的71分钟到黄体晚期的216分钟。（三）基因表达和化学结构
GnRH基因位于8号染色体短臂处，GnRH基因包含3个内含子和4个外显子，由2、3外显子和第4外显子的一部分共同编码GnRH前体，GnRH前体包括一个含23个氨基酸的信号肽、10个氨基酸的GnRH、一个断裂位点及含56个氨基酸的GnRH相关蛋白（GnRH associated protein，GAP）。1971年，Schally及Guillemin分别从猪和羊的下丘脑分离并提纯了GnRH，确定其结构为10肽，10个氨基酸形成“U”字形排列，即（焦）谷-组-色氨酸及其氨基酸末端，是GnRH+的活性基团，与靶细胞上的受体结合，通过细胞膜的Ca通道进入细胞。10个氨基酸中的第2、3位氨基酸残基是生物活性中心，第4～10位氨基酸残基参与和受体的结合，第8位氨基酸为GnRH调控促性腺激素合成后释放的关键。第6位甘氨酸、第5及7位氨基酸的连接易被内肽酶所破坏，第9和10位的甘氨酸的连接也易被羧基酰胺肽酶所切断。故GnRH在血液循环中的半衰期仅为2～4分钟。若第6位氨基酸被D型氨基酸替代，第10位甘酰胺代之以乙基胺，则可提高与受体的亲和力及耐酶解能力，成为GnRH的高效激动剂。在下丘脑性不排卵的病例，可应用脉冲式GnRH促成排卵，用合成的9肽的GnRH类似物或激动剂增强效应。根据不同的激动剂可为10肽GnRH数10～100倍受体结合效应。开始应用的几天，FSH和LH大量分泌并释放，为升调节期，数天后下丘脑的GnRH受体被持续占据，不能反映GnRH的脉冲刺激，FSH、LH的分泌被抑制，此时起到的是降调节作用。
根据对受体的亲和力，GnRH可分为三种类型：GnRH Ⅰ、GnRH Ⅱ和GnRH Ⅲ。GnRH Ⅰ即传统的GnRH，GnRH Ⅱ和GnRH Ⅲ存在于多种人类以外的动物，可能不直接参与促性腺激素的合成与分泌的调控。现已发现人类的GnRH Ⅱ基因位于20号染色体P13，与GnRH Ⅰ基因有明显区别，GnRH Ⅱ在中枢神经系统的分布与GnRH Ⅰ也明显不同，GnRH Ⅱ在脑外表达最高，在人体中的作用尚不清楚。GnRH Ⅲ的存在已经在人脑中被确认，但其作用不明，公认序列尚未在人类基因组中发现。（四）分泌调节
GnRH分泌调节机制尚未完全阐明，已知的因素有以下几种：1.神经调控
中枢神经系统通过边缘系统、新皮质、中脑等区与下丘脑有复杂的神经联络，体内外的各种刺激通过神经通路影响下丘脑的脉冲式分泌。位于视交叉前区内接受雌激素的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric，GAGB）神经元对GnRH分泌的反馈可能起作用。下丘脑中分泌kisspeptin的Kiss1神经元释放的神经肽类可以刺激GnRH神经元释放GnRH，说明kisspeptin对正常的GnRH分泌起着重要的作用。多项研究已明确了GPR54/Kp通路的作用机制，胞膜上的GPR54受体与Kp结合后，激活胞质中的PKC/PIPC2通路，胞质中钙离子正常释放。2.局部神经递质的调控
脑内多种神经递质都能影响GnRH的脉冲式分泌。GnRH脉冲释放受到儿茶酚胺中介，去甲肾上腺素对GnRH起刺激作用，而多巴胺及5-羟色胺起抑制作用，儿茶酚胺可能影响GnRH释放的频率及幅度，从而药物或精神因素可能改变儿茶酚胺合成或代谢，进一步影响GnRH脉冲释放而改变垂体功能。3.卵巢性激素的反馈调节
弓状核上存在雌激素（estrogen，E）受体α和β，两种受体均可介导雌激素作用于GnRH神经元。GnRH基因包含了对雌激素-雌激素受体复合物作用的激素反应元件。GnRH基因转录在不同程度上受雌激素调控。雌激素可抑制GnRH的基因表达与生物合成，但对GnRH分泌的影响并不确定。雌激素和孕激素（progesterone，P）还可能通过多巴胺和β-内啡肽神经元间接影响GnRH的脉冲分泌。4.垂体对GnRH的脉冲分泌直接进行反馈调节
这是经典的促性腺激素FSH和LH对上级中枢的短反馈。垂体前叶细胞膜上的G蛋白偶联受体，接受下丘脑GnRH脉冲信号，促使促性腺激素的合成，并对GnRH分泌的脉冲幅度和频率进行调节。（五）GnRH类似物
GnRH受体为一种G蛋白受体，可通过三磷酸肌醇及甘油二酯作为第二信使刺激蛋白激酶，释放钙离子和激活环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）。该受体由14号染色体长臂21.1的基因编码并表达于许多脑外组织中。GnRH受体受许多因素影响，包括GnRH本身、抑制素、激活素、雌激素及孕激素。
通过将不同位置的氨基酸进行置换或去除，可以得到一些化学结构和GnRH相似的化合物，称为GnRH类似物（gonadotropin releasing hormone analog）。GnRH类似物包括GnRH激动剂（GnRH agonist，GnRH-a）和GnRH拮抗剂（GnRH antagonist，GnRH-）。AGnRH-a与天然的GnRH作用相同，因为替换了天然GnRH第6或10位氨基酸，半衰期延长，与受体的亲和性增加数十倍至百倍，且更加稳定。使用GnRH-a后，由于这是一种激动剂且作用更强，与垂体细胞的受体结合后会促使其分泌FSH和LH增加，继而需要受体变构恢复，以待下一个脉冲信号刺激。由于GnRH-a对GnRH受体有更高的亲和力，与GnRH受体的结合更为持久，使受体不能复位接受新的脉冲信号而失活。当GnRH-a持续存在时，大部分的受体被占据并移至细胞内，使垂体细胞表面的GnRH受体明显丢失并得不到补充而缺乏GnRH受体，不能对内源性或外源性的促性腺激素释放激素进一步发生反应。此外，持续而非脉冲式兴奋垂体可能增加了垂体的无反应性，使垂体的FSH和LH分泌显著减少，呈药物去垂体状态，卵巢处于卵泡早期甚至达绝经水平，称为垂体的降调节。这种状态会随停药而恢复。
GnRH-的特点是天然10肽GnRH中多个氨基酸被取代。GnRH-AA通过竞争性阻断GnRH受体而产生效应，没有最初应用GnRH-a后的垂体刺激作用，起效迅速，抑制效果呈剂量依赖性，保留垂体的反应性，对症状的早期改善更有效。目前GnRH类似物通过长期降调节可以治疗多种性激素依赖性疾病，如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢癌、乳腺癌、儿童性早熟、前列腺增生、前列腺癌等，可降低子宫颈癌的风险。胎盘自身可生成GnRH或GnRH样多肽物质。美国第一个批准的类似物是亮丙瑞林，又称为乙酸亮丙瑞林（leuprorelin acetate）。二、促性腺激素（一）产生部位
促性腺激素（gonadotropin，Gn）包括促卵泡激素（FSH）和黄体生成素（LH），均由腺垂体促性腺激素细胞即腺垂体嗜碱性细胞分泌。腺垂体位于垂体窝前方，即垂体前叶，它有许多分泌不同调节激素的细胞群，如分泌促性腺激素、催乳素等的细胞群等。（二）分泌特点及化学结构
腺垂体对GnRH的脉冲式刺激起反应，亦呈脉冲式分泌。
FSH和LH均为糖蛋白，均由α和β两个亚基肽链以共价键结合而成。其α亚基相同，β亚基的结构不同，β亚基决定激素特异性抗原性和特异功能，但需与α亚基结合成完整分子才具活性。α亚单位基因位于第6号染色体，β-LH和β-FSH基因分别位于第19和第11染色体。α亚单位有种属差异，但无激素差异，β亚单位是决定激素特异的抗原性及生理功能的部分，α和β单位合成后各自释放入血液循环，结合后方能发挥其生物活性。（三）生理作用及机制
FSH是卵泡发育必需的激素，主要生理作用是促进窦前卵泡及窦状卵泡的生长发育；激活颗粒细胞芳香化酶，促进雌二醇的合成与分泌；调节优势卵泡的选择和非优势卵泡的闭锁；在卵泡晚期与雌激素协同，诱导颗粒细胞生成LH受体，为排卵及黄素化作准备。LH的主要生理作用是在卵泡期刺激卵泡膜细胞合成雄激素，为雌二醇的合成提供底物；排卵前促使卵母细胞进一步成熟及排卵；在黄体期维持黄体功能，促进孕激素、雌激素合成与分泌。
LH和FSH发挥生物活性时，应首先与其相应的细胞膜上的受体相结合，然后进入细胞，导致细胞发挥两种功能：细胞质内促成类固醇激素的合成，在细胞核内促进蛋白质复制，合成DNA，导致细胞增殖。Gn经过细胞内作用后大部分与受体分离而继续运行于血液循环中，有的受体可以再与相应组织受体结合而发挥生物作用，其余的经肝脏代谢，肝脏将激素的涎酸部分分解去除，剩余部分经肾脏排泄。Gn的半衰期及稳定性与涎酸成分的比重有密切关系，LH含涎酸2%，代谢和排泄较快，半衰期为30分钟；FSH含涎酸5%，半衰期为3小时。（四）分泌调控
垂体Gn的分泌受下丘脑GnRH和卵巢雌、孕激素等的综合调控。1.下丘脑GnRH
促使垂体合成与分泌LH、 FSH。GnRH在E的协同作用下，多2次脉冲间断刺激，有诱导GnRH受体的作用，从而提高垂体对GnRH的敏感性。2.卵巢的反馈调节
雌、孕激素对垂体有正负反馈作用。（1）负反馈（negative feedback）：
较小量的雌激素对垂体的FSH分泌产生明显抑制作用，对LH也有一定的抑制作用；雌激素也抑制下丘脑的GnRH分泌，又通过阿片类物质抑制GnRH脉冲的幅度而抑制垂体促性腺激素的释放。孕激素协同雌激素抑制垂体功能。（2）正反馈（positive feedback）：
性激素是在负反馈的基础上产生正反馈作用的。有报道说E水2平持续在300pg/ml左右时，便可以迅速增加Gn的释放。随卵泡的发育，雌激素水平增高并持续一定时间，垂体的促性腺激素分泌量增多，并在雌激素的作用下垂体前叶促性腺激素分泌细胞合成更多的GnRH受体，分泌细胞对GnRH的敏感性也提高，至卵泡晚期雌激素的分泌达高峰时，垂体分泌的促性腺激素，尤其是LH骤然升高形成峰值，造成血清中促性腺激素的峰状分泌，从而诱发卵母细胞的减数分裂；LH峰又可诱导成熟卵泡壁上的多种酶的活性，消化和水解卵泡壁组织形成一个薄弱点，并促使卵泡外膜细胞分泌前列腺素，引起卵泡收缩增加卵泡内压，在LH峰值后36小时左右，挤压卵母细胞-卵丘复合物从卵泡壁薄弱点排出，成熟卵泡破裂并排卵。小剂量孕酮在月经中期可以加强E的作用，诱导LH峰的出现。2（3）抑制素：
抑制素为一种糖蛋白，共两种，分别为抑制素A和B。近代对抑制素（inhibin）在卵巢周期调节中作用的研究有所进展，发现抑制素A和抑制素B虽都对FSH的分泌有抑制作用但其分泌模式不同。抑制素A在早、中卵泡期处于较低水平，在晚卵泡期上升，并与LH同时达高峰分泌，排卵后一过性下降，于黄体中期再次达到高峰，与E水2平的周期变化基本一致。而抑制素B则在早、中卵泡期上升，以后逐渐下降，于黄体卵泡过渡期再次上升，其分泌的周期性变化与FSH基本一致。上述变化提示抑制素在卵巢周期调节中对FSH的调控有重要意义，在黄体卵泡过渡期抑制素A的下降引发FSH分泌增加，对卵泡发育募集有重要作用；而抑制素B在早、中卵泡期的上升参与对晚卵泡期FSH的降调作用，对卵泡和非优势卵泡的选择有重要意义。（五）促性腺激素制剂
人类对促性腺激素使用的历史可以概括为从孕马血清、垂体提取物、尿Gn直至使用基因重组的Gn。促性腺激素制剂目前广泛应用于辅助生殖技术，现在广泛使用的基因重组FSH（rFSH）制剂为雪兰诺公司的follitropin α和荷兰欧加农公司的follitropin β，基因重组LH（rLH）为雪兰诺公司的Lutropin α。大多数临床研究结果显示无论何种制剂对辅助生殖技术结果没有影响或差别不显著，包括着床率、妊娠率、流产率等。三、下丘脑-垂体-卵巢轴
下丘脑分泌GnRH，调节垂体促性腺激素释放，调节卵巢周期。卵巢分泌的性激素对下丘脑-垂体又具有反馈调节作用。下丘脑、垂体与卵巢之间相互调节、相互影响，形成完整而又协调的神经内分泌系统，称为下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamus-pituiary-ovarian axis，H-P-O轴）。由于下丘脑生殖调节激素由神经细胞分泌，下丘脑-垂体-卵巢轴调节属于神经内分泌调节。
下丘脑是H-P-O轴的启动中心。中枢神经系统对下丘脑抑制影响的解除和下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）-促性腺激素（Gn）脉冲分泌的激活是启动H-P-O轴功能的关键。GnRH的分泌受来自循环的激素信号（特别是垂体促性腺激素和卵巢性激素）的反馈调节，也受神经递质的调节。激素的反馈调节作用按作用方式分为正反馈和负反馈，正反馈起促进作用，负反馈起抑制作用；反馈调节按路径分为长反馈、短反馈和超短反馈。长反馈是指卵巢分泌到循环中的性激素对下丘脑-垂体的反馈作用；短反馈是指垂体激素对下丘脑GnRH分泌的影响；超短反馈是指血液中的GnRH反过来作用于下丘脑，调节自身的合成、分泌。另外，来自更高神经中枢的神经递质也影响下丘脑GnRH的分泌，如去甲肾上腺素可促进GnRH释放，内源性鸦片肽抑制GnRH释放，而多巴胺对GnRH分泌具有促进和抑制双重作用。
H-P-O轴是完整而协调的神经内分泌系统。下丘脑通过分泌GnRH调节垂体FSH和LH的释放，控制性腺发育和性激素的分泌。女性生殖具有周期性，卵巢在促性腺激素的作用下发生周期性排卵，并伴有性激素分泌的周期性变化；而卵巢性激素对中枢生殖调节激素的合成和分泌又具有反馈调节，使循环中的FSH和LH呈现周期性变化。女性生殖内分泌与全身内分泌系统存在密不可分的联系，如GnRH-Gn系统与下丘脑促甲状腺激素释放激素（TRH）-促甲状腺激素（TSH）-甲状腺素（TH）系统、促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）-促肾上腺皮质激素（ACTH）-皮质醇系统、胃促生长激素（Ghrelin）/生长激素释放激素（GHRH）/生长抑素（SS）-生长激素（GH）系统、多巴胺（DA）-催乳素（PRL）系统之间都存在复杂的联系。（一）下丘脑和垂体对卵巢的调控作用1.GnRH
GnRH呈脉冲式分泌后，与垂体Gn分泌细胞膜特异受体结合后变构形成激素受体复合物，将信息传入细胞内促进激素合成等生理反应，细胞于反应后即进入不反应的惰性状态，稍停息后再恢复它对新刺激的敏感性和活动能力，促性腺激素分泌必须间歇性方能有效应。GnRH脉冲频率的刺激对信号转导通路的差异修饰在不同的促性腺激素合成和分泌过程中有重要的作用，它们参与了转录因子的修饰过程。2.FSH和LH
FSH是刺激卵泡发育最首要的激素。它促使窦前卵泡及窦状卵泡颗粒细胞的增殖与分化，分泌卵泡液，促使卵泡生长发育；前一周期黄体晚期及早卵泡期FSH的升高，促使卵巢内窦状卵泡募集；激活芳香化酶系统，合成与分泌E；参与卵巢卵泡自分泌与旁分泌物质的2合成与分泌，促使优势卵泡的选择；诱导颗粒细胞生成LH受体。
在卵泡早期，间质细胞及其内卵泡膜细胞上出现LH受体，LH与之结合后启动细胞内一系列酶活动合成雄激素；排卵前LH峰能促使卵母细胞最终成熟及排卵；黄体期低水平LH能支持卵巢黄体功能，促使P和E分泌。2（二）卵巢性激素的反馈作用
卵巢在接受下丘脑和垂体激素的正调节作用的同时，它分泌的性激素也对下丘脑和卵巢的功能产生反馈调节，以此来保证生殖周期的正常规律。使下丘脑兴奋，分泌性激素增多称正反馈（positive feedback）；反之，则称负反馈（negative feedback）。1.负反馈
小剂量雌激素对垂体的FSH和LH分泌产生负反馈抑制作用；雌激素也抑制下丘脑的GnRH分泌，又通过阿片类物质抑制GnRH脉冲的幅度，从而抑制垂体促性腺激素的释放。孕激素协同雌激素抑制垂体功能，它也可通过阿片类物质抑制GnRH的调节。小剂量的P在黄体期可以降低GnRH的脉冲频率，对中枢形成很强的负反馈调节。如果黄体中期孕激素和雌激素分泌不足，或对下丘脑和垂体的负反馈减弱，不能抑制内源性的FSH分泌波出现，就可能诱导卵泡发育，形成非卵泡期的卵泡成熟。2.正反馈
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