作者：陈升汶,黄平
出版社：人民卫生出版社
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实用急性肺栓塞诊疗手册试读：
前言
深圳地区的医院通过参加由王辰教授主持的国家“十五”重点科技攻关课题——“肺栓塞规范化诊治方法的研究”，肺栓塞的诊疗水平得到大踏步的提升，经过10多年的实践也积累了一定的经验。国际上，有关肺栓塞的研究也在不断发展，有关的指南也经历了多次修改。为了将国内外有关肺栓塞研究的最新成果介绍给国内同行，作者广泛收集并精选了国内外的有关文献，特别是相关的权威指南，编成这个小册子，目的是供国内工作繁忙的一线医生参考。本手册有如下特点：
1.内容全面、翔实，覆盖血栓栓塞及非血栓栓塞的方方面面，重要结论均给出循证医学证据级别及相关参考文献，方便有兴趣的读者进一步阅读。
2.20世纪80年代后期以来，在静脉血栓造成肺栓塞方面，突出的进展是强调预防。因此，本书比较详细地介绍了静脉血栓栓塞的各种危险因素，包括状况危险因素、环境危险因素等等，并有专门的章节介绍各种临床情况下静脉血栓栓塞的预防。
3.对非血栓性肺栓塞如脓毒栓塞、异物栓塞、脂肪栓塞、空气栓塞、羊水栓塞、肿瘤栓塞等，也作了详尽的介绍。
4.对特发性肺动脉高压和慢性血栓栓塞性肺动脉高压诊断和治疗的最新进展也作了介绍。
实际上各科的医生都可能会遇到具有形成血栓危险因素的患者，每一个医生都有可能遇到肺栓塞的患者。因此本书对所有的临床医生均有参考价值。
由于水平有限，时间仓促，错漏之处在所难免，尚望同行多多指正。陈升汶 黄平2016年7月绪论
肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是指非正常进入体静脉循环的物质如空气、脂肪、羊水、细菌栓子、肿瘤栓子以及深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）等嵌塞肺血管所产生的一系列临床综合征。临床上最常见和最重要的是深静脉血栓形成所引起的肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE），目前所说的肺栓塞实际上是指肺血栓栓塞症。深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症是同一疾病在不同部位、不同阶段的不同表现，可统称静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）。近来也有认为肺栓塞不是一个疾病，而是静脉血栓形成的一个并发症，多数是由于深静脉血栓所致。正常情况下，静脉循环系统不断有微血栓（由红细胞、血小板和纤维素聚集而成）形成和溶解。实际上各科的医生都可能会碰到具有血栓形成危险因素的患者，因而每一个医生都有可能碰到肺栓塞的患者。
肺栓塞是一个常见病，也是一个潜在的致死性疾病。多数死于肺栓塞的患者在发病后的几个小时内死亡。尽管近年来在诊断方面取得长足进步，一个很重要的问题仍然存在，就是肺栓塞的诊断往往是滞后的。作为猝死的原因，大面积肺栓塞仅次于心源性猝死，排在第二位。及时诊断和治疗可以避免肺栓塞导致的死亡和复发。肺栓塞很容易被漏诊，因为肺栓塞的症状和体征都是非特异性的。不经治疗，首次肺栓塞存活下来的患者约三分之一死于其后肺栓塞的复发。
肺栓塞可以是急性的也可以是慢性的。病理学上急性肺栓塞是指栓子位于血管腔的中央或者是将一条血管完全堵塞。急性肺栓塞往往导致受累的血管扩张；慢性血栓栓塞的特点是栓子为同心圆状或偏心状态，而且和血管壁紧密相邻，血栓使动脉的直径减少，血栓栓子内可以看到重新开通的证据，有时候可以看到动脉蹼。
根据栓子位置和所处的动脉分支，肺栓塞可分为中央型或外周型。中央血管区域包括主肺动脉、左和右肺动脉主干和所有肺叶动脉。如果肺栓塞累及左和右的肺动脉或者导致血流动力学不稳则称之为大面积肺栓塞。外周血管区域包括所有肺叶的段和亚段以远的动脉。
肺栓塞的临床症状和体征是非特异性的，因此如果患者有血栓栓塞的危险因素，出现不能解释的呼吸困难、呼吸加快、胸闷而被怀疑有肺栓塞，就必须进行一系列的诊断检查，直到诊断被确定或者被排除，或者其他的诊断被确立。常规的实验室检查缺乏特异性，对确立肺栓塞的诊断没有帮助，但可以提示其他疾病的线索。
肺栓塞症状的多样性使患者和临床医生都可能错过这个可以治愈的疾病的最佳诊治时机。典型的肺栓塞症状如胸膜性胸痛、气短和低氧很少出现。对因肺栓塞而意外死亡的患者的研究显示，意外死亡者往往表现为模糊的、顽固的、不舒服的非特异性症状，42%的患者在死亡前几周看过医生而未得到及时诊断。
肺动脉造影曾经是诊断肺栓塞的金标准，但随着有更高的灵敏度和特异性的CT肺动脉造影的推广，前者现在已经很少使用了。对所有高度怀疑有DVT或者肺栓塞患者，需马上进行抗凝治疗，不能因为等待诊断检查结果而延误抗凝治疗。长期的抗凝治疗对于预防DVT和肺栓塞的复发非常重要，普遍的共识是3~6个月。
20世纪80年代后期以来VTE最明显的进展是强调预防。每个大的医疗机构都需要制订预防VTE的预案。制订预案的三大原则是：确定高危人群，确定危险性增加的时间段，制订有效、低风险的预防措施。
羊水栓塞和脂肪栓塞主要是因羊水或脂肪进入血液循环导致多个器官系统的过敏、炎症连锁反应的临床症候群，与肺血管堵塞本身没有太多的直接关系，在诊断和治疗上也大不相同。
气体栓塞系因气体进入血管内所致，主要是一个医源性的问题，可以导致严重的并发症甚至死亡。气体栓塞可以发生于几乎所有临床各专业的诊疗手术操作，所有的医生都应该认识这个问题的重要性。（陈升汶）第一章 发病率和流行病学第一节 流行病学
肺栓塞的流行病学资料难以获得，因它可以无症状，或其诊断是被偶然发现，而有些病例表现为突然死亡。多数有关的流行病学资料来自对住院或就诊家庭医生的患者的医疗保险数据库的回顾性分析。
根据流行病学模型的估算，2004年欧盟6个国家（总人口4.544亿）与VTE有关的死亡超过31.7万。这些病例中，34%表现为突然死亡，59%的肺栓塞生前未获诊断，只有7%早期死亡的病例生前得到正确诊断。一、社区人群
美国和英国部分地区1980—1990年的调查发现静脉血栓栓塞［1］（VTE）年发病率为71/10万。根据2007年家庭医生数据库新诊断［2］的6500例VTE病例推算，英国社区人群年发病率为74.5/10万。［3］2008年韩国的调查显示肺栓塞的年发病率为7/10万。新加坡2006年根据3个大型医院的资料统计，肺栓塞的年发病率为15/10万［4］
（表1-1）。［3］表1-1 不同地区静脉血栓栓塞症发病率的比较
40岁以上的人群患肺栓塞的危险比年轻者增高，而且年龄每增加10岁危险性增加一倍。在美洲Worcester有关静脉血栓栓塞的研究显示，年龄55岁以下的VTE年发病率为47/10万；55~64岁的为263/10万，65~70岁者为337/10万，70岁以上的患者VTE的发病率为537/10万，比55岁以下的升高12倍。随着社会人口的老龄化，我们将面临越来越多的静脉血栓栓塞的患者（图1-1）。［3］图1-1 韩国不同年龄组VTE年发病率二、住院人群
住院患者因卧床、手术、年龄、基础病等多方面的因素，PTE的发病率明显高于社区人群。1979—1999年美国住院患者PE年发病率为400/10万。美国疾病控制中心（CDC）报告2007—2009年住院患者DVT平均年发病率为152/10万，PE平均年发病率为121/10万，VTE［5］为239/10万。住院患者VTE、DVT或PE的发病率都随年龄的增加而明显升高。40岁以下患者虽然发病率最低，但总的VTE发病率仍达60/10万，值得注意。该研究也显示男女住院患者血栓栓塞发病率无明显差别（图1-2）。北京朝阳医院杨媛华等报道，1997—2008年中国住院患者肺栓塞年发病率为100/10万，接近美国2007—2009年的发病率。男性发病率（200/10万），明显高于女性（100/10万）患者［6］
。图1-2 美国2007—2009年不同年龄和性别住院患者诊断为DVT、PE、VTE的平均年病［5］例数
不同种族的人群血栓栓塞的发病率存在差异，以非裔美国人最高，其次为白种人，亚裔发病率最低。但新近的研究显示，亚洲人血栓栓塞的发病率正在迅速上升。Piovella F等报道中国、韩国等亚洲［7］国家的407例骨科手术后静脉血栓栓塞的研究表明，膝关节置换术后
VT的发病率最高，达58.1%。处于白种人报道的40%~70%发病率范围的偏高端，其中近端DVT占17.1%，也处于白种人群发病率范围（9%~20%）的高端。全髋关节置换术后静脉血栓栓塞发病率为42%，跟白种人所报道的发病率（36%~60%）差不多。近端DVT则较低7.2%（17%~36%）］。髋关节骨折术后的DVT发病率（42%）与白种人（36%~60%）相当。但近端DVT（25.6%）比白种人（45%~57%）低。三、特殊人群
孕产妇：横断研究显示，美国孕产妇肺栓塞年发病率从1998年的12/10万增加到2005年的18/10万。产后头3个月VTE的发病率最高。对4159例产妇的回顾性研究显示，产后第~5周VTE发病率分别为92/10万、24.2/10万、4.3/10万、9.4/10万和5.6/10万；第6至12周的发病率为1.1/10万~3.4/10万。
对于儿童，研究发现每10万住院儿童VTE年发病率为53~57，而［8］每10万社区儿童年发病率在1.4~4.9之间。（陈升汶）第二节 自然史和预后一、自然史
最早的有关自然史的研究是在20世纪60年代对矫形外科患者进行的。术后头2周VTE的危险性最高，持续至2~3个月。此后的研究显示非矫形外科患者DVT发生率较低。抗凝药预防明显降低围术期VTE的危险。随着矫形外科大手术术后抗凝预防时间的延长，VTE发生率进一步下降。癌症手术术后延长药物预防也可降低VTE发生率，但降低幅度较少；普通外科手术不存在这种关系。大多数有症状的DVT患者其血栓位于近端，40%~50%的患者并发PE，往往没有临床症状。
队列研究显示，急性肺栓塞经6个月抗凝治疗后随访12个月，发现29%的患者肺灌注仍有异常。与灌注没有异常的患者相比，灌注存在异常的患者有较明显的症状，包括呼吸困难、6分钟步行距离（6MWD）较短、肺动脉压力较高。高龄、出现症状到确诊的时间长、初次栓塞血管阻塞严重、既往血栓栓塞史，都是持续灌注缺损的危险［9］因素。无诱因肺栓塞后经证实的慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的发生率目前估计大约为1.5%，但小队列研究之间有很大差异，多数病例于指标事件发生后24个月出现症状。
根据对VTE病例历史资料的复习，早期（在抗凝治疗中）VTE累计复发率为：最初2周2%，3个月6.4%，6个月8%。复发率在头2周最高，此后则下降。在治疗的早期，活动性癌症和药物未能迅速达到抗凝治疗水平是预测复发率增高的独立危险因素。
VTE累计远期复发的发生率（6个月后，多数为停用抗凝药后）为第一年13%，第五年23%，第十年30%。总的来说，复发的频率似乎并不取决于第一次发病时的临床表现，但复发的VTE的临床类型（DVT或PE）则很可能与指标事件相同，例如，PE后复发的VTE将最大可能是PE。多次VTE后复发频率比第一次后复发频率高，无诱因VTE后复发频率比有临时诱因，特别是外科手术后的高。VTE后继续服用激素的妇女复发率高，肺栓塞或近端静脉血栓比远端（小腿）静脉血栓复发率高。下列因素与远期复发的关系尚不能完全肯定：年龄、男性、VTE的家族史、BMI升高。D-二聚体升高，不管是在抗凝期间或抗凝后，均提示复发危险性升高。单个的易栓缺陷预测价值低，根据易栓检查的结果进行抗凝治疗未能减少VTE的复发。二、死亡率
注册和出院资料显示，未经选择的PE和VTE患者的30天全因死亡率为9%~11%，3个月死亡率为8.6%~17%。PE急性期后，肺灌注扫描显示肺栓塞的吸收往往是不完全的。急性PTE患者一年后复查肺灌注扫描，发现35%患者有异常，其中90%的患者肺血管堵塞低于［10］15%。三、有关全血管综合征的概念
多数首次患深静脉血栓形成或肺栓塞的患者将会有复发。对于一些人来说，首次静脉血栓栓塞并未被诊断，“首次”被发现有肺栓塞时实际上已经是复发。而对另一些人，抗凝治疗停止后发生静脉血栓栓塞复发。急性肺栓塞发生4年后，存活的患者保持不患心肌梗死、脑卒中、周围动脉病、复发性静脉血栓栓塞、癌症，或慢性血栓栓塞肺动脉高压的，不足半数。将静脉血栓形成称之为红血栓的静脉疾病，而冠脉疾病为白色血小板斑块，可能是过度简单化。传统概念将静脉血栓栓塞和冠状动脉疾病区分为不同危险因素和病理生理，可能需要［11］重新考虑。
系统复习和荟萃分析显示，无诱因VTE后发生动脉和心血管事件的危险性比有诱因VTE高。VTE和动脉硬化症有着共同的危险因素，例如肥胖、高血压、糖尿病、血清甘油三酯水平升高和高密度脂蛋白降低。也有类似的病理生理过程，包括炎症、高凝状态和内皮损伤。新的概念是将静脉血栓栓塞放在全血管综合征（pan-vascular syndrome）的框架内，包括冠状动脉疾病、周围动脉疾病和脑血管疾病。
让我们复习一个病例，看是否有助于演绎全血管综合征的概念：患者，男，72岁。因活动后气促一年，加剧一个多月于2005年4月19日到深圳市人民医院呼吸科门诊诊治。患者1年前开始无明显诱因自觉气不顺，上楼时气促。入院前8个月曾经因为突发头晕住陕西省某医院，检查心电图、心肌酶、肌钙蛋白，肺通气功能及弥散功能均正常，胸部照片正常。出院诊断：脑供血不足。自述曾在医院检查有低氧血症。来诊前一周曾因气促加重到广州某医院诊治，被要求作肺活检，患者拒绝而来深圳诊治。门诊检查：T 36.8℃，R 18次/分，BP 110/70mmHg，心率84次/分，律齐，无杂音。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。因患者自述有低氧而马上做6分钟步行试验（6MWT）：步行距离400m，平均氧饱和度85.2%，最低氧饱和度81%（图1-3）。图1-3 6分钟步行试验，示心率和血氧饱和度曲线（2005年4月19日）
其他检查：D-二聚体：713.2~1553.3ng/ml，心脏彩超：右心室轻度扩大，肺动脉内径增宽。肺动脉压升高。TRPG 58mmHg，SPAP 68mmHg，LVEF 72%。双下肢深静脉彩超未见明显异常。P-ANCA、C-ANCA均阴性。2005年4月20日CTPA：未见明确肺动脉栓塞征象。患者因气促低氧加重于2005年5月18日收入呼吸ICU，于5月19日作核素肺通气/灌注显像检查：双肺灌注影像形态异常，轮廓欠完整，放射性分布不均匀，右肺前段、外侧段、内侧段、前基底段和左肺背段、前基底段均可见局灶性放射性缺损。肺通气显像：双肺通气影像形态异常，轮廓欠完整，肺门及大支气管处未见异常放射性增高，双肺野放射性分布不均匀，灌注像双叶放射性缺损区此时可见明显放射性填充（见文末彩图1-4）。考虑多发肺栓塞可能性大。
5月23日动脉血气分析：pH 7.479，PaCO 28.9mmHg，PaO 2246mmHg。基于肺通气灌注显像结果，于5月25日复查CTPA，结果仍然是正常。从5月26日起开始用低分子肝素/华法林抗凝治疗。患者气促症状明显减轻。6月2日复查动脉血气分析：pH 7.45，PaCO 231.9mmHg，PaO 52mmHg。考虑为无诱因肺栓塞，建议患者接受2终身抗凝治疗。2006年复查超声心动图，右心室未见增大，肺动脉压正常。2010年3月发生心肌梗死，在深圳市南山医院行紧急冠脉放置支架，因考虑到患者服用华法林已经5年，放置支架后又需要抗血小板治疗，考虑到心脏是主要矛盾同时减低出血风险，停用华法林，单用氯吡格雷。停用华法林后16个月，于2011年7月患者在美国再次出现气促低氧，经当地医院再次肺灌注显像诊断肺栓塞，重新用肝素/华法林抗凝治疗。截至2015年8月30日随访，患者已83岁，继续服用华法林和氯吡格雷，情况稳定。
从这个诊断颇费周折而又经过10年随访的病例，我们可以得到一些启发：
1.临床高度怀疑肺栓塞而CTPA阴性，不能轻易否定肺栓塞的诊断。根据PIOPED Ⅱ研究，临床肺栓塞概率为高的患者，CTPA的阴性的预测价值仅为60%。
2.与严重肺栓塞危及生命的原因主要是右心衰竭和休克不同，本例主要表现为低氧性呼吸衰竭，这可能是由于本例的栓塞主要部位为远端小肺动脉，导致通气/血流失调，而引起低氧。右心室和肺动脉仅轻度受累，经抗凝治疗后氧分压及肺动脉压均很快恢复正常。
3.患者2005年5月在深圳诊断的肺栓塞是首发还是复发？患者到深圳就诊前8个月就曾经因突发头晕在外院住院，是不是那次就是由于肺栓塞所致，因当时外院没有做有关肺栓塞的检查，现在不好说。但可以肯定的是，患者停用华法林后16个月又出现肺栓塞复发。同样肯定的是，患者没有发展成为慢性血栓栓塞性肺动脉高压。
4.该病例为我们了解肺栓塞的自然史也提供了一个案例。患者首次诊断肺栓塞后5年，在服用华法林期间发生急性心肌梗死，第6年在停用华法林16个月后肺栓塞复发。该患者同时接受抗凝和抗血小板药物治疗至今4年多，情况稳定。（陈升汶）参考文献
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静脉血栓栓塞症有很多环境和遗传方面的危险因素。VTE被认为是患者本身因素（往往是永久的）和状况因素（往往是临时的）相互作用的结果。如果在确诊VTE前6周到3个月内有临时性危险因素（如手术、创伤、不动、妊娠、口服避孕药、激素替代治疗），则称为诱发型（或继发性），如没有危险因素则称为非诱发型（或特发性）。第一节 先天性危险因素
易栓症（thrombophilia）可以是先天性，也可以是后天性，或者两者并存。一、先天性易栓因素
先天性易栓因素有种族差异。在白种人以凝血因子Ⅴ莱顿突变引起的活化蛋白C拮抗，凝血酶G20210A突变为主；东方人则以抗凝蛋白缺乏为主。1.凝血因子Ⅴ莱顿突变所致活化蛋白C（APC）拮抗
Ⅴ莱顿基因突变是常染色体显性遗传，使其不易被活化蛋白C降解。编码Ⅴ因子蛋白的基因为F5基因。普通人群患病率约为3%~7%，多见于美国白种人和欧洲人，非洲人和亚洲人较少见。患者血液循环中凝血素水平增高。没有先天性凝血因子Ⅴ莱顿突变者，可因为妊娠相关的内分泌激素改变，或因服用避孕药或激素替代治疗，而产生活化蛋白C拮抗。2.凝血酶G20210A突变
为遗传性疾病。血液循环中凝血酶水平升高。普通人群患病率约为0.7%~4%。多见于美国白种人和欧洲人，非洲人和亚洲人较少见。3.蛋白C缺乏
可为遗传性或获得性。普通人群患病率约为0.03%~1%，患血栓栓塞性疾病的中国人和日本人患病率稍高。有3种类型，Ⅰ型：为数量型缺乏，游离和总的蛋白S水平降低。Ⅱ型为质量型缺乏，最罕见。蛋白S辅助因子活性降低，但游离和总的蛋白S抗原水平正常。Ⅲ型，又称游离蛋白C缺乏，属数量型缺乏，游离蛋白C水平降低，总蛋白C水平正常。4.抗凝血酶缺乏
遗传性或获得性。普通人群患病率约为0.02%~0.31%，患血栓栓塞性疾病的中国人患病率稍高。Ⅰ型最常见，为数量型缺乏，血浆抗凝血酶水平比正常水平低50%。Ⅱ型为质量型缺乏，血浆抗凝血酶水平正常但功能活性降低。不同的先天性易栓类型导致DVT和VTE的相对危险见表2-1。二、易栓症相关基因检查的指征和临床意义
对那些没有明显诱因的血栓栓塞患者，是否每一位都需要进行先天性易栓症的检查存在争议。有易栓症的患者被认为未必存在血栓形成的远期风险，而有再发血栓形成的患者可能没有易栓症相关的实验室异常。通常认为少见部位再发血栓栓塞或血栓形成（如布-加综合征的肝静脉）提示应该进行易栓症筛查。表2-1 不同先天性易栓类型的相对危险
目前指南有关易栓症筛查的建议主要涉及孕产妇。英国皇家妇产［4］科学院有关减少孕产期血栓栓塞指南建议对有VTE家族史且未做过有关抗凝血酶缺乏或特异性易栓症检测的妇女，应做有关抗凝血酶缺乏的检查。患无诱因VTE的妇女应该进行抗磷脂抗体的检查。美国ACCP建议根据不同的易栓症对围产期妇女进行血栓栓塞预防（见第十章第一节）。
美国基因检查在实践和预防中的应用评估（the Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention，EGAPP）工作小组认为，有充分的证据反对给下列对象进行易栓因子凝血因子Ⅴ莱顿［5］（FVL）和（或）凝血酶G20210A（PT）基因突变的检查：①患过特发性VTE的患者，不管有没有上述一种或多种基因突变，通过较长时间的次级VTE预防复发，效果都是一样的；②对于特发性VTE同时被证实有FVL和（或）PT突变患者的无症状的家庭成员，如果以初级预防为目的进行抗凝，其可能的获益不可能超过潜在的风险。先天性易栓症使VTE的风险增高，同时也可以增加妊娠其他副作用的危险，然而目前没有证据证明需要对妊娠妇女进行基因突变的筛查和干［6］预。第二节 状况及环境等危险因素
主要的状况及环境危险因素见表2-2。［7］表2-2 静脉血栓栓塞的诱发因素续表续表一、外科患者
严重创伤、手术、下肢骨折、关节置换、脊柱脊髓损伤，是VTE［8］重要的诱发因素。常见的危险因素包括原有冠心病、高龄、男性、既往VTE、妊娠、产后、最近的脓毒症、恶性肿瘤、中央静脉置管。全身感染及其导致的全身炎症反应和高凝状态可增加术后血栓的危险。早已认识到持续的炎症反应不但是心肌梗死和脑卒中的危险因素，也是静脉血栓栓塞的危险因素。感染可以诱发高凝状态，包括血小板激活、组织因子的产生、纤维素的代谢，所有这些都可导致凝血性并发症。此外，间接因素如缺氧和高血压也是动脉血栓的诱因。美国对2005—2012年230万例手术的前瞻性研究显示，术前脓毒症是动脉和静脉血栓独立的危险因素，与术前没有脓毒症的患者相比，动脉和静［9］脉血栓的危险增加3倍。因此，对有脓毒症患者应尽量避免择期手术，如需紧急手术则要仔细权衡利弊。
为了更精确预测术后VTE的风险，并依此制定预防措施，国外研发并认证了多种评分系统。其中Caprini危险评分用于预测矫形外科而［10］没有药物预防的患者术后VTE的风险。如果Caprini评分>8，术后VTE的风险为11.3%。Rogers危险评分用于预测普通外科、泌尿外［11］科和血管外科患者术后30天内VTE的危险。Q血栓形成计算器，用于预测初级保健机构患者1~5年内发生VTE的危险。可被整合到门诊计算机系统。上述评分方法见附录。二、内科住院患者
VTE的危险因素包括既往的VTE病史、充血性心力衰竭、慢性肾病、感染、抗磷脂抗体综合征、肥胖、吸烟、高龄、手术、输血、癌症、妊娠、少动、创伤和中央静脉置管。
炎症性疾病如感染、自身免疫性疾病增加VTE的风险，包括炎性肠病、ANCA相关血管炎、类风湿关节炎、HIV感染、全身感染、肺［12］炎、泌尿道感染等。
肿瘤与VTE，肿瘤患者血栓栓塞危险性增高，增高程度与肿瘤的类型、肿瘤的病期、治疗方式、基础病等有关。癌症患者VTE年发病率为0.5%~20%，以脑瘤和胰腺肿瘤的风险最高。结肠直肠癌、肺癌和血液恶性肿瘤VTE危险与多数肿瘤患者相似。前列腺癌和乳腺癌风［13］险较低。三、可使VTE危险增高的药物1.激素类避孕药
口服避孕药，特别是包含屈螺酮（drospirenone）或其他第三代和第四代黄体酮类避孕药，可使VTE的危险增高（表2-3）。［14］表2-3 复方口服避孕药VTE危险性比较
随着口服避孕药的时间的延长，VTE的风险降低。对948例18~54岁妇女的队列研究显示：服用口服避孕药<3个月，VTE危险比值比8.5（95%CI 4.1~17）；服用口服避孕药3~12个月，危险比值比6.6（95%CI 4~11）；服用口服避孕药>12个月，危险比值比［15］4.4（95%CI 3.2~6.1）。
激素替代疗法（HRT）并不降低心血管疾病的风险，而VTE的危险增高。2.抗精神病药
抗精神病药可使VTE的危险增高，总体校正的比值比为1.33（95%CI 1.23~1.42）。包括利培酮（risperidone）、奥氮平（olanzapine）、氯氮平（clozapine）、三环类抗抑郁药阿米替林都导致因VTE而住院的比例升高。3.抗肿瘤药
沙利度胺（thalidomide）可使多发性骨髓瘤患者DVT风险增高。曾有报道贝伐单抗（bevacizumab）增加VTE危险，但最近一个荟萃［16］分析发现VTE危险并没有明显增加。有关抗表皮生长因子受体（EGFR）药物，包括单抗和酪氨酸激酶抑制剂与VTE的关系，对包含7611例肿瘤患者的13个随机试验的系统分析显示，单抗类药物西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab）可使晚期实体瘤患者VTE危险增加，相对危险（RR）1.34（95%CI 1.07~1.68），但不增加动脉血栓的危险。抗表皮生长因子受体单抗加铂类药物，也可使VTE危险增加。酪氨酸激酶抑制剂并不增加静脉血栓栓塞的危险。抗表皮生长因子受体（EGFR）药物也不增加动脉血栓的危险［17］。全身性应用皮质激素也使VTE风险增加。四、环境因素、空气质量
长期吸入空气中可吸入颗粒物（PM10）DVT危险增加：Baccarell A等比较意大利1995—2005年Lombardy地区870例DVT患者和1210例对照者吸入空气中可吸入颗粒物（PM10）的情况。通过环境监测站获得各区PM10平均水平，估计患者在诊断DVT，或对照者检查前一年暴露于PM10的情况。结果发现长期吸入高浓度PM10影响凝血功能，增加DVT危险。其他DVT危险因素也可影响可吸入颗粒物［18］的作用（图2-1）。图2-1 深静脉血栓形成与吸入性颗粒物的关系
住处紧靠交通要道增加DVT危险：病例对照研究比较663例下肢DVT患者与859例年龄匹配对照者的居住情况，发现住处距离交通要道3m左右者，患DVT的危险比住处远离交通要道245m或以上者增加［19］47%。显示住在交通要道附近者DVT的危险增加。五、生活习惯及其他危险因素1.工作时久坐者DVT危险性增加
97例（年龄<65岁）DVT或（和）PE患者与106例对照者比较，长时间坐位工作者VTE危险性增加：OR 1.8；95%CI 0.71~4.8。坐位工作最长小时数与VTE相关：每延长1小时，危险性增加10%（OR 1.1；95%CI 1.0~1.2）。坐位且不站立工作最长小时数与VTE相关：［20］每延长1小时，危险性增加20%（OR 1.2；95%CI 0.96~1.6）。过长时间看电视也易患肺栓塞，日本大阪大学社会医学系公共卫生问题研究员对8.6万多人进行了18年的研究以后，发现每天平均看电视5小时或以上者，患肺栓塞的风险是每天看电视不足2.5小时者的2倍。看电视时双腿不活动是主要原因。2.轻微外伤
不需要手术，石膏固定或卧床的轻微外伤患者，VTE的相对危险增加3倍。其发生机制可能是局部的，因为仅下肢受伤与血栓形成相关，其他部位受伤并不相关。最强的相关仅发生于1个月内，提示作用是暂时性的。因为轻微外伤很常见，其在VTE的发病中的作用不容
［21］忽视。3.长途旅行
根据2007年世界卫生组织全球旅行危险研究一期报告，各种方式的旅行，包括超过4小时的空中旅行、久坐不动的其他旅行，VTE的风险增加一倍。短时间内多次空中旅行危险性增高。如果同时存在其他危险因素，如肥胖、口服避孕药、先天性易栓症、过高和过矮者（<1.6m或>1.9m），危险性进一步增高。4.心血管病的危险因素
有心血管病的危险因素如肥胖、吸烟、高血压、男性，VTE风险22增高。BMI≥35kg/m者与BMI<20kg/m者相比，HR 2.1，95%CI 1.39~3.16；吸烟≥25g/d者与从无吸烟者相比，HR 1.52，95%CI 1.15~2.01；舒张压>100mmHg与舒张压<80mmHg者相比，HR ［22］1.34，95%CI 1.08~1.66。静脉血栓栓塞和动脉血栓形成有共同的危险因素和病理生理，包括炎症、高凝状态和内皮损伤。因此有人提出全血管综合征（pan-vascular syndrome）的概念，将静脉血栓栓塞和冠状动脉疾病、周围动脉疾病和脑血管疾病放在相同的框架内。5.其他可能的危险因素
寒冷季节，VTE发病率增高。久坐>41h/w，微白蛋白尿VTE危险增高，睡眠呼吸暂停综合征患者VTE风险增高。有睡眠呼吸暂停者［23］DVT发病率为0.53%，对照组0.22%（P<0.05）。（陈升汶）参考文献
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第三章 病理生理和临床表现第一节 病理解剖和病理生理一、病理解剖
尸体解剖常发现在生前未诊断的肺血栓栓塞，特别是高龄、肥胖、充血性心力衰竭、卧床、大手术后或重大创伤的患者。约有一半病例肺栓塞是导致死亡的原因。
19世纪Virchow首先描述了发生静脉血栓栓塞症的诱因。任何造成静脉血液淤滞、静脉血管壁损伤、血液高凝状态的因素都是导致静脉血栓栓塞症的诱因。手术后或产后的血栓形成与创伤诱发的血小板增加有关。血栓常发生于盆部或大腿的深静脉的分支。这些部位的血流因卧床而变得缓慢，当血栓延伸到达股部静脉主干时，就容易破碎，栓子随血流到达肺部产生栓塞。前列腺周围的静脉丛是肺栓塞的另一重要来源，容易形成多发小栓塞。该部位的局部炎症、心力衰竭所致的局部血流变慢，都可以促使血栓形成。有研究显示，到达肺部的血栓86%途经下腔静脉，3%途经上腔静脉，3%来自心脏，8%为弥漫性［1］血栓栓塞。（一）栓子的分布
兔血栓模型的实验显示，将血凝块注入兔的体静脉后，栓子在肺的分布取决于其大小和肺动脉的解剖。大的栓子停留在肺动脉主干，中等大小的栓子多数不成比例地分布在后基底段的血管。在男性患者，肺梗死多发于下叶的后基底段。其原因主要在于其解剖结构特征：肺动脉有大的轴向主干，以一定的角度分出分支，最后终结于后基底段。因此沿轴流移动的栓子易在后基底段停留。（二）新鲜血栓和陈旧血栓
大的栓子突然嵌入肺动脉主干可使血液循环实际上陷于停顿，从栓子间隙渗过的小量血流不足以充满左心室并维持正常的体循环动脉血压以及脑动脉和冠状动脉血供，患者会发生猝死。尸体解剖可发现栓子呈卷绕状态，骑跨在肺动脉主干的分叉处。右心和腔静脉扩张，左心房左心室收缩，肺外观苍白。在肺动脉内形成的血栓不呈卷绕状，如果把在原位形成的栓子取出，其外观不呈卷绕状，其直径与形成血栓部位的血管内径相对应。其表面有相应血管静脉瓣的印痕。
生前形成的血栓，不管是原位形成的还是转移来的栓子，其表面均可见红白相间的条纹，分别代表血小板和混有红细胞的纤维素的沉着。这有助于鉴别死后形成的血凝块。
新鲜的血栓易碎，沿肺动脉分支，几天后血栓就可以机化并牢固地黏附于血管壁。在4~6周内，血栓为纤维组织所代替，管腔可重新开通。一些血栓可以消失，被认为是纤维素溶解的结果。有时可见薄的纤维组织带，横跨于大的肺动脉腔内，为以往有过血栓栓塞的唯一证据。更多的情况下，小动脉内腔因管壁重建而形成多个腔道。（三）肺梗死
同其他梗死一样，肺梗死也往往呈楔形。在梗死灶的尖端可发现堵塞的肺动脉；梗死的底部位于胸膜。肺叶的边缘也往往受累，则梗死灶呈菱形而非楔形。任何部位的肺都可受累，但梗死最常见于基底部，肺梗死多数为多发性。
1.部分和完全梗死
完全梗死的组织不可能恢复，愈合过程只能通过修复（而不是吸收），最终形成纤维瘢痕。这种情况仅占肺梗死的少数。多数梗死可完全吸收，提示肺组织并没有受到不可逆的损害，梗死仅仅是部分的。多数情况下，尽管供血的肺动脉被完全堵塞，肺组织仍然可以避免出现部分的失活状态。其解释是肺组织有双重血液供应，而且肺组织不完全靠血流供氧，因此真正的梗死罕见。即使是部分梗死，除了肺动脉血供停止，还需要其他的因素共同参与起作用，主要是因心功能不全影响支气管动脉供血。虽然正常情况下支气管动脉仅提供小量血流到外周肺组织，但在肺动脉血流停止时，支气管动脉供血可大大增加。出现肺梗死常见的临床情况是患者有心衰且不能下床，这类患者易发生血栓栓塞，同时支气管动脉供血也不良。在没有静脉被动充血的情况下，肺梗死很少发生。
部分梗死开始时表现为水肿，但在48小时内毛细血管破裂，导致广泛出血、肿胀，外观坚实和深红色，病灶边缘清楚。在梗死灶与健康组织交界处产生急性炎症，受累区域胸膜面纤维素渗出。镜下肺泡腔内充满红细胞，但肺泡壁完整，肺组织的基本结构也无改变。X线检查往往发现病灶迅速完全的吸收。如果患者因再次大面积栓塞而死亡，在原有梗死部位也仅发现有血红素沉着的巨噬细胞，没有其他异常。少数情况下可发现坏死灶，提示为真正的梗死，修复就需通过机化完成。修复过程缓慢，病灶苍白，收缩，最终成为难以发现的瘢痕。
2.感染性栓子
腹腔感染、静脉导管感染或累及右心瓣膜的细菌性心内膜炎，可产生感染性梗死。可迅速产生化脓，类似一般肺脓肿。少数开始为无菌的肺梗死可因失活组织被空气中的细菌所污染而形成脓肿。
3.肺静脉梗死
与肺动脉堵塞所致的梗死相比，肺静脉梗死非常罕见。其主要原因是肺的静脉引流有着非常丰富的侧支循环，所报道的少数病例是由于硬化性纵隔类；其他病因包括左心房黏液瘤，二尖瓣狭窄所致左心房血栓形成，肺切除后所致静脉血栓，以及肺癌。梗死类似于肺动脉堵塞所致者。慢性静脉阻塞，见于肺静脉阻塞性疾病者，可导致肺纤维化。这些瘢痕区域富含亚铁血红素，可能代表愈合的静脉梗死。（四）非血栓性肺栓塞
包括脂肪和其他组织栓塞。因不成功的心肺复苏或创伤骨折的死亡者，尸体解剖可见骨髓堵塞小的肺动脉。其他创伤性栓塞包括脑组织、肝组织、胆汁，或很罕见的动脉胆固醇结晶。后者被认为是由于出血所致，其他则没有临床意义，仅仅为一种尸检的偶然发现。更重要的情况与脂肪栓塞有关，其原因是严重创伤，使骨髓或软组织的小脂肪球进入血液循环。如果有质量良好的冰冻切片，几乎都可以在小的肺动脉中被发现。一般无症状，但大约1%~5%脂肪栓塞的患者可出现全身或呼吸系统症状，称为脂肪栓塞综合征。有时骨髓梗死是由血红蛋白病所致，造成脂肪或骨髓栓塞。二、病理生理
急性肺栓塞同时影响循环和气体交换，因压力超负荷导致的右心衰竭被认为是严重肺栓塞导致死亡的主要原因。（一）呼吸功能
肺栓塞对呼吸功能的影响是增加肺泡死腔、低氧、过度通气。其他影响包括肺梗死部位表面活性物质的丢失，急性肺栓塞患者动脉血低氧血症常见，但并不都会出现。低氧血症的机制包括通气/血流失调、肺内分流、心输出量降低、因卵圆孔开放而产生的心内分流。
呼吸衰竭：肺栓塞所致的呼吸衰竭主要是血流动力学紊乱的结果。心输出量降低导致混合静脉血氧饱和度降低。此外，流经由阻塞血管供血的肺单位的血液，与流经血管通畅而血流过多的区域的血液相混合，形成通气/血流比例不匹配，造成低氧。在大约1/3患者，超声心动图可发现通过卵圆孔有右→左分流，这是由于右-左心房之间的压力阶差逆转所致，可导致严重的低氧血症，增加逆向栓塞和脑卒中的危险。（二）心肌炎症反应
肺栓塞过度的神经内分泌激活可以是右心室壁张力异常和循环休克两者共同作用的结果。48小时内死亡的肺栓塞患者右心室心肌有大量炎症细胞浸润，可能是因为肺栓塞诱发的“心肌炎”导致高水平的肾上腺素分泌所致。这种炎症反应或可以解释有些肺栓塞患者急性期过后24~48小时出现继发性血流动力学不稳，但有些患者也可能是由于肺栓塞早期复发所致。
血液循环中心肌损害生物标志物水平的升高和肺栓塞早期不良结局有关，提示在肺栓塞急性期，右心缺血具有病理生理上的意义。尽管肺栓塞后右心室梗死不常见，氧的供求关系的不平衡可以损害心肌细胞，进一步降低心肌收缩力。（三）肺动脉高压和右心衰竭
肺动脉血管床横截面积被血栓堵塞超过30%~50%，才会引起肺动脉高压。肺栓塞早期肺动脉阻力的升高，是由于血栓素A和血清2素释放介导的肺动脉收缩所致。这种情况可通过血管舒张药逆转。肺动脉解剖上的堵塞和血管收缩导致肺动脉阻力升高，肺动脉顺应性降低。
根据Frank-Starling原理，肺血管阻力的突然升高导致右心室扩张，从而改变右心肌肉的收缩特性。右心压力和容量的增加导致心室壁张力升高和心肌细胞伸张，右心收缩时间延长，诱发神经激素的激活而产生正性肌力和正性时相刺激。这些代偿机制以及全身血管的收缩作用，增加肺动脉压，改善受阻塞的肺血管床的血流，因此可以暂时地稳定全身血压。但这种即时适应的程度有限，因为较弱的薄壁的右心室不能使平均肺动脉压维持在40mmHg以上水平。
右心室收缩时间延长至左心室舒张早期可导致室间隔向左膨出。两个心室的不协调可因右束支传导阻滞的产生而加剧。其结果是，左心室在舒张早期充盈受阻，这可导致心输出量的下降，产生系统低血压和血流动力学不稳定。（四）肺泡出血
即使栓塞不影响血流动力学，远端小的栓塞形成肺泡出血区域，可导致咯血、胸膜炎和胸腔积液，往往是轻度的。这些临床表现被称之为“肺梗死”。一般对换气功能影响轻微，除非原有心肺的基础病。（五）血栓的吸收
开始抗凝治疗后2周内血栓迅速吸收；然而影像学的改变可持续数月甚至数年。如果初始的血栓不能溶解，或者有复发性血栓栓塞，可产生慢性血栓栓塞性肺动脉高压。（陈升汶）
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]