作者：邓小明
出版社：人民卫生出版社
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2013麻醉学新进展试读：
前言
自2006年4月《麻醉学新进展》首次与广大同道见面以来，至今已有7个年头了。7年里，我们共完成了5辑《麻醉学新进展》的编写，总字数约700万字。这其中得到了国内麻醉界诸多前辈、专家与同仁一直以来极大的关心、支持和帮助，在此我们表示真诚的感谢！
编写之初，我们对《麻醉学新进展》内容上的定位是反映国内外麻醉学的最前沿进展，满足广大麻醉学同道、特别是基层麻醉医师“求新和超越”的发展需求，成为麻醉学经典教科书之外的有益补充。7年来，我们坚持了本系列书籍反映麻醉学“新理论、新技术、新疗法和新观念”以及对以往理论和观点“再认识、再提高”的初始编写目的和内容定位；数百万文字里，从临床工作到科研进展，系统地阐述了近年麻醉学发展中所关注的热点、难点以及最新研究成果。每两年出版一次的《麻醉学新进展》已成为广大麻醉工作者的案头书、各级麻醉科带头人的参考书、麻醉相关专业研究生的必读书，得到了业内同行的广泛认同和热烈反响。这是对参与编写的麻醉学前辈、专家学者、工作人员最大的肯定和回报！
在最新一辑的《2013麻醉学新进展》里，我们又邀请了目前国内外在临床和科研方面颇有建树的90余位专家亲自执笔，从麻醉学基础、临床监测、临床麻醉、危重病医学、疼痛诊疗学、麻醉学科建设等6个方面，以提高患者围术期安全性和舒适度、解除患者急慢性疼痛、掌握麻醉学基础研究动态、改进麻醉科管理为主线，组织了100余篇专题文章呈现给广大读者。这些文章中，有的专题延续了前几辑的内容，但又补充了较多进展；有的专题更换了撰写人，从新的角度予以阐述；有的专题是我们根据当前热点，专门约稿而成；不少作者的文中阐述了自己多年的研究结果及临床经验。全书仍保持一贯作风，既有对“新知”的介绍，又有对“旧念”的更新，相信本辑也会如前4辑一样，带给广大读者新的知识和新的思考。
在本书完成之际，我们要感谢为本书赐稿的每一位作者，感谢10多位专家教授在百忙中专程来上海对稿件进行了认真细致的选择与校阅，感谢为本书的组织、校对等工作付出大量辛勤劳动的上海长海医院麻醉科倪文教授以及邹文漪、范晓华、杨涛、孟岩等同志，最后要感谢人民卫生出版社的编辑们，他们在短时间内为高质量地完成该书编辑出版工作作出了巨大奉献。
由于本书内容庞杂、编写时间紧迫、审校人员众多，难免存在诸多不足、疏漏之处，敬请同道不吝赐教、批评指正！邓小明 姚尚龙 曾因明2013年1月Ⅰ 麻醉学基础1.神经科学世纪之问——全麻药物机制研究的否定之路
1846年乙醚被成功应用于手术麻醉后，才真正诞生了现代意义上的手术外科学。在其后的100多年间，各类新型吸入麻醉药物相继诞生。时至今日，全球每年有近2亿人接受不同类型的手术治疗，其中的绝大多数都需要使用全麻药物。然而，全麻药物，尤其是吸入麻醉剂如何发挥麻醉效应，如何实现可逆性意识消失（loss of consciousness，LOC）却一直未得到合理解释。这一问题不仅在麻醉学界，同时也已成为神经科学界一个备受关注的研究课题。2005年Science杂志更是将“全麻药的作用原理？”列入了125个当今科学界亟待解决的重要科学问题之一，并指出解决这个问题的艰巨性：“科学家正在研究麻醉药物对单个神经元的作用，但是探索麻醉药物如何引起意识的消失将会十分困难”。同时，由于全麻及其觉醒机制又与睡眠、意识形成、生物节律周期等多种神经功能密切相关，因此揭示其机制将对神经科学领域的其他功能研究起到深远影响。正如Nature杂志综述中所说：理解全麻药物作用的分子机制是神经科学领域的关键科学问题。160余年来，科学家对全麻机制的探索与发现，是在不断否定前人论断与理论基础上，不懈求索之路。一、非特异性学说一统天下——“一元论”世纪
在1942年之前，医学界所实施的外科操作必然伴随着剧烈的疼痛，因此无法成为一种主流的医学模式。在19世纪当乙醚、氯仿等吸入性麻醉剂的麻醉作用相继发现之后，有关全麻药物作用机制的探索就一直是麻醉学和神经科学工作者关注的重点。先后曾有近百种学说被提出，这些学说基本倾向于将全麻药物的作用机制归因于单一因素，其中以“脂质学说”为代表的“非特异性学说”最为经典，也称为Meyer-Overton一元学说。这一学说自提出后，一直是全麻药物作用机制理论的主流观点。“非特异性学说”主要认为，全麻药物（特别是吸入性全麻药物）的麻醉效能与药物的脂溶性成正相关，也就是说油气分配系数越高，吸入麻醉剂的MAC值就越低。这一学说在很长一段时间内一直被人们视若真理，因为每一种新发现的药物都不能脱离这一规律（图1-1）。图1-1 麻醉药物效能与油气分配系数的相关性
然而，一元论学说无法解释一些特殊的现象，如全麻药物空间构象变化，膜密度和流动性变化对药物效能的影响。尤其是一些氟醚类吸入麻醉药、丙泊酚、依托咪酯等新的麻醉药物出现后，这些问题越来越需要找到答案。研究者发现，这些药物的空间构象发生变化后，虽然脂溶性等理化特性变化不大，但其麻醉效能发生了显著的变化，有时旋光性的变化会导致麻醉效能相差超过10倍。那么，用何种机制来解释这一现象呢？二、特异性学说的提出——“蛋白质特异”学说
很长一段时间，研究者对“非特异性”作用学说进行了验证和探索，但直到20世纪80年代初才获得突破。Franks等的研究小组首先发现，全麻药物可能是直接作用于离子通道和受体蛋白而产生作用的，从而提出全麻药物可能有其特异性作用位点。Franks等利用一个简单的实验，证明全麻药物具有特异性作用位点。荧光素和萤火虫荧光素酶结合后，会产生荧光，而当在这一实验体系中加入吸入性麻醉剂氟烷后，由于氟烷可以特异性结合到荧光素酶的结合位点，因此荧光消失。用这一例证，Franks教授等确立了全麻药物作用机制的“蛋白质学说”，从而结束了“非特异性学说”长达一个世纪的统治。其后，一些与全麻药物作用相关的特异性分子或通路相继被证实，一些与麻醉相关的脑功能区域也逐渐被发现，这些递质及其通路被证实参与全麻药物的作用机制调控。大量的研究证据说明，全麻药物在中枢无论从核团、递质及分子水平，均具有特异性的作用靶点。这些新发现从而在理论上结束了“非特异性”学说时代。然而，“特异性学说”的提出，距离完全揭开扑朔迷离的全麻药物作用机制的面纱还任重道远。截至目前，已有约30种可能与全麻机制相关的离子通道被发现，提示麻醉效应的调控涉及多个神经活性物质和通路。由于单一的离子通道学说无法对全麻药物的复杂作用，尤其是吸入性麻醉药作用的多样性机制作出合理解释，因而越来越多的学者倾向于使用网络调控学说对全麻机制进行阐述。网络调控学说认为，一些兴奋性递质如谷氨酸、乙酰胆碱（ACh）等的释放抑制，γ-氨基丁酸（GABA）等抑制性递质释放增加主要参与麻醉效应的产生和维持。我们研究小组在研究中进一步却发现全麻药物引起的麻醉—觉醒调节中不同功能脑区的谷氨酸与GABA水平可呈现完全相反的变化，并以此在国际上提出全麻药物对神经递质及神经元的调节可能具有“双重性”作用特点，即某一核团递质水平变化取决于该核团在整个调控神经网络中的作用。这一发现引起了学术界的广泛关注，对传统认为特定递质水平的整体变化决定麻醉-觉醒状态切换的理念提出严重挑战，也从另一个侧面佐证了全麻药物的作用调控更多依赖于决定其麻醉-觉醒转化的神经信号通路及其组成核团在不同脑区的异质性作用。三、全麻作用于睡眠作用之间的相似性——睡眠-觉醒网络调控的作用
在全麻药物的作用过程中，安全可逆的意识消失与恢复是其最重要的药效部分，而这一现象与人体的正常生理功能——睡眠与觉醒有着相似的特征，因而睡眠-觉醒机制的知识积累，对于全麻机制的研究具有借鉴作用。应用PET技术在人体进行的研究显示，与睡眠状态下相似，麻醉药物诱导的意识消失时，脑血流呈现下降趋势，且这种脑血流下降的水平在脑不同区域存在差异。研究结果显示，全麻药物如丙泊酚、七氟烷和氙气诱导的意识消失状态下，网状上行激活系统相关的丘脑和中脑一些结构区，以及相应的皮层区（楔前叶、后扣带回、楔状叶等）活动被抑制。同时，影像学研究结果显示丘脑区域的葡萄糖代谢水平在全麻药物诱导的意识消失状态下明显降低。功能影像学研究的结果比较分析显示，虽然略有不同，但麻醉状态下与非快速动眼睡眠［Non rapid-eye-movement（NREM）sleep］状态下大脑一些核团的功能影像学变化趋势相似，两种状态下丘脑、前脑基底、额叶及顶叶皮层等区域均呈现活动抑制。进一步研究证实，在麻醉及深睡眠状态下，多模相关皮质（polymodal association cortices）区的抑制要比单模相关皮质（unimodal association cortices）显著。观察发现，在麻醉及睡眠所引起的意识消失状态下，机体会对一些外部刺激（如高分贝噪音）产生初级反应，但由于其高级整合中枢功能区域活动被抑制，因此无法对外界刺激作出有意义的回应。这些高级信息整合区域（如大脑中负责对周围环境进行监视的楔前叶区皮层）的活性在全麻药物或深睡眠所引起的意识消失状态下被严重抑制。除了生理表现及功能影像学研究显示睡眠和全麻药物引起的意识消失间具有相似性之外，两种状态下脑电图（EEG）特征的相似性也更为支持其机制具有共同点。
在中枢神经系统，尤其是在大脑中，已有研究证实存在多个与睡眠-觉醒调节相关的神经递质系统，其中包括GABA能系统（GABA system）、胆碱能上行觉醒系统（cholinergic ascending arousal system）、组胺能系统（histamine system）、去甲肾上腺素能系统（noradrenergic system）、多巴胺能系统（dopamine system）等。这些神经信号通路均被证实对睡眠-觉醒具有重要的调节作用。在同一神经系统中，相互关联的几个核团间通过投射联系，共同构成一个发挥相同作用的神经通路（neuronal pathway）。目前已知的较为重要的有以VLPO为核心的GABA能系统、以结节性乳头体核（TMN）为核心的组胺能系统，及orexin能神经系统等。这些神经通路间又通过相互交汇的核团或相互调节的相邻核团发生多重联系，共同构成睡眠与觉醒调控网络。在这些神经递质系统中，GABA和组胺能系统被认为最为重要。对其在不同麻醉药如静脉麻醉药丙泊酚和吸入性麻醉药异氟烷的意识消失效应中的作用和机制的研究已经获得了大量的资料（图1-2）。
Nelson等发现，如果将GABA受体抑制剂Gabazine注射到TMN核团周围（histamine神经元所在部位），可以阻止静脉麻醉药丙泊酚所诱导的翻正反射消失（LORR）出现，也即阻止了丙泊酚麻醉作用的产生。对GABA受体β3亚型进行特异性突变敲入（β3N265M）后，小鼠脑内Pef区和TMN区GABAergic抑制性突触后电流（IPSCs）对于丙泊酚的敏感性明显下降。大量新的研究也证实，吸入麻醉剂如异氟烷的麻醉作用同样是通过GABA能神经系统作用，抑制兴奋性信号的上传而发挥作用的。研究显示，GABA-α受体α4亚型敲除的小鼠对异氟烷麻醉作用出现明显抵抗，表现为出现意识消失的药物浓度明显增加。图1-2 参与睡眠-觉醒调控的神经信号通路示意图
下丘脑外侧区的orexin能神经元在觉醒调控中的作用受到重视。Orexin能神经元仅主要分布于下丘脑后外侧区的穹隆周围，向后延伸到乳头体区。Orexin神经元虽然数目不多（仅数千个），但其神经投射可到达多个脑功能区，包括皮层、前脑、丘脑等与觉醒调节密切相关的区域。研究显示，orexin的功能除了对饮食的调节外，还与睡眠和觉醒的调节密切相关。敲除orexin基因可在小鼠成功模拟出发作性睡眠模型，更进一步证实了orexin的睡眠觉醒调节作用。Espana等利用自由活动大鼠模型和遥控微量注射技术研究发现，双侧前脑基底部注射orexin可明显增加动物生理周期中的觉醒时间。一系列相关研究也证实orexin系统不仅自身参与觉醒的调控，同时与其他参与觉醒调控神经递质系统（组胺、去甲肾上腺素等）之间也具有相互调节作用。我们研究团队对orexin在全麻药物中的作用机制进行了开创性的研究。在构建的free-moving大鼠模型上，利用定位核团微量注射及微透析结合HPLC技术，发现在前脑基底部微注射orexin可以部分逆转异氟烷的麻醉作用。进一步研究发现，orexin前脑基底部微注射同样可以部分逆转七氟烷麻醉下的脑电波形变化，同时应用激动剂（orexin A及orexin B）或拮抗剂（SB334867-A）激活或抑制orexin受体可以缩短或延长七氟烷麻醉后的觉醒时间。这一发现，为orexin参与吸入性麻醉药的麻醉作用提供了有力的证据，引起了学术界的广泛关注。Keltz等利用基因敲除小鼠研究进一步证实了我们的发现，该小组研究显示，敲除orexin基因的orexin/ataxin3小鼠异氟烷及七氟烷麻醉后觉醒时间明显延长。四、小 结
全麻机制的探索，对于麻醉管理、麻醉安全和麻醉新药的开发至关重要。然而，人们对全麻药物作用机制的认识还很不足，解开这一世纪神经科学之谜的道路任重而道远。值得我们深入思考和阐明的问题有很多，如何理解全麻药物作用具有多样性特征这一现象，在网络调控中谁是主导麻醉与觉醒间相互转换的核心，同一递质或通道是否在不同条件下可能发挥不同作用，这些问题都没有确切答案。因此，未来需要引入新的手段阐释其机制，为阐明参与全麻药物作用机制的中枢神经网络功能组成（functional organization）和找到相互联系的关键神经信号通路提供思路。（董海龙）参考文献
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传统观念认为全身麻醉是“完全可逆的”。但近年来的研究提示，发育中的啮齿类动物大脑暴露于阻滞NMDA受体或激动GABA受体的全身麻醉药可引起广泛的脑细胞凋亡，对机体的中枢神经系统及其功能有永久性的损害。这引起了麻醉学者的重视。2007年美国食品药品管理局（FDA）据此提出期望与麻醉协会和药品生产商合作制定相关策略，以进一步评价全身麻醉药在新生儿和年幼儿童中的安全性，并为临床医师在制订儿科麻醉方案时提供指导依据。本文就其研究进展进行综述。一、全身麻醉药对中枢神经元的远期损害（一）静脉全身麻醉药对中枢神经元的影响
体外实验发现，丙泊酚能够减少培养神经细胞中的GABA能神经元，长期使用还会促进神经胶质细胞死亡，这提示丙泊酚对神经系统发育具有不利的影响。给刚出生7d的SD大鼠腹腔注射丙泊酚，每次50mg/kg，出现体动后每次追加50mg/kg，追加次数最多的组共追加了3次，丙泊酚总剂量为200mg/kg，最后一次注射后2h，取标本观察新生鼠海马CA1区的神经元超微结构、CA1区的神经元变性情况、海马内存活素和金属蛋白酶-3及其mRNA表达水平。结果发现，丙泊酚总量100mg/kg组新生鼠海马CA1区神经元出现核空泡化，200mg/kg组神经元出现核破裂、染色质浓缩和凋亡小体；在 50mg/kg、100mg/kg以及200mg/kg组新生鼠，变性神经元数量依次增多；在所有组中，200mg/kg组新生鼠金属蛋白酶-3 mRNA及其蛋白质表达量最高，而存活素mRNA及其蛋白质表达水平则最低。这些结果表明，大剂量丙泊酚可破坏新生SD鼠海马神经元结构、诱发神经元变性，增加其海马区金属蛋白酶-3活性，抑制存活素的表达量。分离孕17d胎鼠的皮质神经祖细胞，用不同浓度（0～100μM）的氯胺酮共培养24h以观察氯胺酮对其发育影响的量-效关系，并用浓度为10μM的氯胺酮共培养不同时间（0～48h）以观察氯胺酮对其发育影响的时-效关系。结果发现，氯胺酮未引起胎鼠皮质神经元祖细胞凋亡或坏死；100μM氯胺酮培养24h或10μM氯胺酮培养48h可显著抑制胎鼠皮质神经元祖细胞的增殖；实验中所有浓度的氯胺酮培养24h后均可明显促进胎鼠皮质神经元祖细胞的分化。这些结果表明，临床浓度的氯胺酮不会引起胎鼠皮质神经元祖细胞死亡，但可抑制其增殖并促进其分化，提示孕期或新生儿期接触氯胺酮可改变神经元的形成和其后的大脑发育。（二）吸入全身麻醉药对中枢神经元的影响
动物实验发现，临床剂量（0.75、1.0或1.5 vol%）的异氟烷呈现剂量依赖模式诱导新生大鼠神经元凋亡降解，最敏感的区域是丘脑背侧核和前腹侧核，这两个区域神经元的凋亡率较对照组分别增加16倍和9倍。Andreas等的实验结果显示，出生10d的新生大鼠异氟烷麻醉1h后其神经元即可发生变性。与异氟烷常规深度（1.0MAC）镇静相比，异氟烷深度镇静（1.67MAC）可引起颅脑损伤大鼠神经元变性并使其预后恶化，提示全麻药对神经元的损害与剂量有关。七氟烷和地氟烷对中枢神经系统的影响亦引起了人们的重视，蛋白质组学分析发现，短期使用地氟烷即可长时间地改变大鼠脑细胞内部分蛋白质的表达，这提示吸入麻醉药物可能对神经系统具有远期影响。（三）复合全身麻醉对中枢神经元的影响
复合全身麻醉对中枢神经系统的损害较单一全身麻醉更为严重。Vesna等给出生7d的小鼠联合应用儿科麻醉中常用的麻醉药（咪达唑仑、氧化亚氮和异氟烷），剂量为可维持外科麻醉期的剂量，连续使用6h，结果发现腹腔注射9mg/kg咪达唑仑后吸入0.75%的异氟烷6h，其诱导神经元凋亡的作用较单独吸0.75%的异氟烷明显增强，主要发生在丘脑背侧核、前腹侧核和大脑顶部皮质。在此基础上吸入75 vol%氧化亚氮（即9mg/kg咪达唑仑+0.75 vol%异氟烷+75 vol%氧化亚氮），可导致丘脑和大脑顶部皮质发生更严重的神经元凋亡，在大脑其他区域也可见中重度的神经元凋亡。一项使用新生猪进行的前瞻性、双盲、随机对照实验发现，1.0MAC异氟烷+70%氧化亚氮+30%氧麻醉10h在宫内生长迟缓新生猪中引起的神经细胞凋亡率比正常新生猪明显增多。在与人类关系较近的灵长类动物中亦有类似发现，出生后5～6d的恒河猴接触70%氧化亚氮或1.0%异氟烷或70%氧化亚氮+1.0%异氟烷麻醉（麻醉深度为外科麻醉期）8h和6h后测定神经毒性效应，结果发现单独接受氧化亚氮或异氟烷无明显的神经毒性效应；但是接受70%氧化亚氮+1.0%异氟烷麻醉的恒河猴前额皮质、颞回和海马区则发生了明显的神经损害，电镜显示前额皮质细胞出现典型的细胞质肿胀和胞核浓缩，表明大脑发育中的恒河猴长时间接触氧化亚氮+异氟烷复合麻醉可引起神经元损害，表现为细胞凋亡和坏死，提示复合全身麻醉对中枢神经元的损害较单一全身麻醉药更严重。二、全身麻醉对机体学习记忆的远期损害
全身麻醉对直接接受麻醉者自身（以下简称机体）学习记忆的远期损害，既有动物实验研究结果，亦有相应的临床证据。
全身麻醉对机体学习记忆功能远期损害的动物实验结果。有实验给成年雄性恒河猴肌注不同剂量的氯胺酮（分别为0.3、1.0、1.78mg/kg），然后对其学习记忆功能进行了评估，结果显示，氯胺酮以量-效依赖方式损害恒河猴的隐匿台定位航行（DMS）和空间搜索（SOSS）能力，同时对反应时间（RT）和双手运动协调（BMS）能力显示出明显损害作用，提示亚麻醉浓度的氯胺酮可影响恒河猴的认知功能。动物实验发现，异氟烷在年幼和老年动物中均可引起长时间的记忆功能损害。等效剂量的地氟烷（8%）比等效剂量的七氟烷（3%）和异氟烷（2%）引起出生6d小鼠神经细胞凋亡更严重，这些小鼠成年后存在长程记忆损害，地氟烷引起的工作记忆损害较等效剂量七氟烷和异氟烷严重。表明等效剂量的地氟烷、七氟烷和异氟烷中，地氟烷引进新生小鼠神经元凋亡最严重，对其成年后工作记忆的损害亦最严重。全麻药对动物学习记忆的远期损害存在年龄差异。有研究将青年（3月龄n=25）和中年（12月龄n=20）雄性SD鼠随机分为异氟烷（1MAC）麻醉4h组和对照组，麻醉后1周用水迷宫试验测定空间学习和记忆功能，于麻醉后4周对中年鼠的记忆功能进行再次测定以评估期长期记忆功能。结果发现，异氟烷对两组的学习功能无明显影响，异氟烷可损害青年鼠学习后24h的记忆贮存功能，对中年鼠则无明显损害，与对照组比，麻醉后4周，中年鼠对之前平台所在位置无明显记忆。这些结果表明，异氟烷麻醉可致青年鼠1周后的记忆贮存功能损害，并可导致成年鼠4周后的轻度的记忆损害。用1MAC的异氟烷麻醉16月龄老年大鼠4h，16h后测定脑细胞死亡情况、麻醉后4d观察海马齿状回祖细胞增殖情况、麻醉后5d测定神经元分化情况、麻醉后5周计算神经元的存活率，麻醉后4月评估学习记忆功能。结果发现，细胞死亡零星可见，与对照组间无明显差异。海马神经元祖细胞增殖、神经元分化、新神经元存活率和远期学习记忆方面均未发现明显差异。因此，认为该浓度的异氟烷4h不影响老年大鼠的脑细胞死亡、海马神经发生和远期神经认知功能。这些研究结果提示，异氟烷麻醉对学习记忆的远期损害在不同年龄群体中存在较大的差异性，需要进一步深入研究。
全身麻醉对人学习记忆功能的远期影响。一项由欧洲8个国家13所医院联合进行的调查表明，在1218例非心脏手术患者中，术后7d术后认知功能障碍（POCD）的发生率为25.8%，术后99d为9.9%，同期进行的176例对照组认知功能下降分别为3.4%和2.8%，具有显著的统计学差异。Kotiniemi等采用问卷调查的方法，由患儿父母评价术后1天、1周和1月的行为学变化，发现硫喷妥钠组有59%、氟烷组有50%、甲基戊巴比妥组有58%出现过行为的异常改变。这些结果表明，全身麻醉对直接接受全身麻醉的患者认知功能有远期损害作用。2012年报道的一项随机对照临床试验中，921例老年非心脏手术患者随机分为BIS指导麻醉深度调节组（BIS组）和常规指导麻醉深度调节组（常规组）。BIS组手术期间麻醉深度BIS值维持在40～60；常规组术中也监测BIS值，采用双盲法根据传统的临床体征和血流动力学参数进行麻醉深度调节。由一个神经心理学组于术前、术后1周和术后3个月进行神经心理测试，测试结果与同期匹配的非手术患者进行比较，并测定术后谵妄情况。结果发现，麻醉维持期间常规组BIS值中位数为36（31～49），明显低于 BIS组 53（48～57）。BIS组丙泊酚用量减少了21%，吸入麻醉剂用量减少了30%。BIS组谵妄发生率为15.6%，明显低于常规组24.1%。虽然术后1周两组的认知功能相似，但术后3个月BIS组POCD的发生率明显低于常规组（10.2%vs 14.7%，校正后几率为0.67，95%的可信区间为 0.32～0.98，P=0.025）。这些结果表明，BIS指导麻醉深度调节可减少麻醉剂用量，并可减少术后3个月的POCD发生率，每1000例行大手术的老年患者中，将麻醉深度BIS值维持在40～60可防止23例患者发生POCD，防止83例患者发生术后谵妄。提示，全身麻醉导致的远期认知功能障碍与全麻药之间存在量-效关系。丹麦学者将319例年龄中位数为67岁的非心脏手术患者在丙泊酚全凭静脉麻醉下进行手术，于术前、术后1周和3个月进行认知功能评估，并试图从细胞色素P450基因多肽性角度探讨其机制，结果术后1周有319例接受了认知功能随访评估，POCD发生率为9.4%（30例）；术后3个月有307例接受了认知功能随访，POCD发生率为7.8%（24例），但其机制与P450基因多肽性之间无明显相关性。有研究选择了180例冠状动脉搭桥手术患者，研究丙泊酚和地氟烷对术后认知功能障碍发生率的影响。结果发现，术后早期（术后3～7d）丙泊酚组POCD发生率明显高于地氟烷组（67.5%vs 49.4%），术后3个月两组 POCD的发生率仍分别高达11.2%和10.0%，但两组间无明显差异。三、全身麻醉对子代学习记忆的影响
大多数全身麻醉药均容易通过胎盘屏障，而孕早期是大脑发育最容易受影响的时期，而且统计发现有2%的孕妇在怀孕期间由于各种原因而不得不接受非产科外科手术，因此全身麻醉对子代学习记忆功能的影响引起了学者的重视。罗佛全等开展了孕期母体接触常用全麻药对子代学习记忆功能的影响的研究。孕早期（孕5～7d）对雌性SD鼠进行氯胺酮 130mg/（kg·h）、咪达唑仑 0.5mg/（kg·h）、丙泊酚20mg/（kg·h）全身麻醉2h，分别用1.7%恩氟烷+2L/min O、1.5%异2氟烷+2L/min O、1.8%七氟烷+2L/min O麻醉4h和8h，整个实验过程22中不对母鼠进行手术，也无任何伤害性刺激，胎鼠出生后30d（相当于学龄前儿童）对其学习记忆功能进行测定，结果发现氯胺酮或恩氟烷麻醉组大鼠的学习记忆潜伏期明显较对照组长，差异有统计学意义，而咪达唑仑、丙泊酚、异氟烷、七氟烷麻醉组子鼠的学习记忆潜伏期则与对照组无明显差异，这些结果表明在该实验的实验剂量和麻醉时间下，孕早期母体接受氯胺酮或恩氟烷全身麻醉对其后代出生后的学习记忆功能有不良影响，而咪达唑仑、异氟烷、七氟烷则无明显影响。随后的动物实验发现，丙泊酚对子代大鼠的学习记忆功能的影响与麻醉时间长短有关，相同剂量的丙泊酚麻醉时间延长至4h和8h对子代学习记忆功能有明显损害作用。2011年，国外动物实验研究发现，孕中期（孕14d）母鼠接受1.4%异氟烷+100%氧气麻醉4h，子鼠成年后其空间学习记忆功能明显较对照组子代差，表明孕中期接受异氟烷麻醉对胎鼠出生后成年期的学习记忆有明显损害。有研究比较了不同浓度异氟烷对子代大鼠学习记忆功能的影响，实验给孕14d给孕鼠吸入1.3%或3%异氟烷2h，于出生后28d用水迷宫试验测定子鼠空间学习记忆功能，通过免疫组化测定金属蛋白酶-3以评估子鼠海马CA1区神经元凋亡情况，用透视电子显微镜观察海马CA1区和齿状回神经元突触的超微结构变化。结果发现，3%异氟烷处理组子鼠逃避潜伏期明显延长，第三象限停留时间和穿越平台所在象限的次数明显减少，其海马区金属蛋白酶-3阳性率和光密度明显增加，海马区突触超微结构发生明显变化。1.3%异氟烷处理组与对照组间这些指标无明显差异。这些结果表明，孕中期母体接受高浓度异氟烷对子代出生后的空间学习记忆功能及海马神经元变性有明显损害，而低浓度则影响不明显。SD母鼠于孕E6、E10、E14和E18接受1MAC的七氟烷6h，可使子鼠出生后0d、7d和14d出现广泛的海马神经元凋亡。孕120d给怀孕的母恒河猴或出生后6d的新生恒河猴持续静脉注射氯胺酮5h，于注射后3h剖宫产取出胎猴，通过活化的金属蛋白酶-3染色法测定胎猴和新生猴脑神经元凋亡变性情况。结果发现，与氯胺酮空白对照组比胎猴和新生猴大脑神经元凋亡明显增加。氯胺酮麻醉组胎猴神经元减少量是氯胺酮麻醉组新生猴的2.2倍。氯胺酮暴露后，胎猴大脑神经元变性模式与新生猴不同，不同年龄段接触氯胺酮其大脑神经元变性特点各异。这些结果表明，孕120d或出生后6d只要接触氯胺酮5h就足以引起明显的大脑神经元凋亡。在胎猴中，氯胺酮诱导的大脑神经元凋亡模式与其在新生猴中诱发的凋亡模式不同，胎猴神经元减少量比新生猴神经元减少量多2.2倍。氯胺酮在发育中不同时期恒河猴中诱发的神经元变性特点各异。这些结果表明，氯胺酮对不同发育阶段大脑神经元的损害不一样，各年龄有各年龄的损害特点。因此，研究孕期不同孕龄全麻暴露对子代学习记忆功能的影响，有重要意义，可为临床孕妇麻醉手术时机的选择提供参考。四、全身麻醉对中枢神经系统远期损害的机制
全身麻醉对中枢神经功能的远期损害机制除了其引起中枢神经元凋亡或坏死外，还可能与其对学习记忆形成与维持相关的分子调控有关。全身麻醉药通过对γ-氨基丁酸（GABA）受体和甘氨酸受体、中枢毒蕈碱样乙酰胆碱受体和N-甲基-D-天冬氨酸能（NMDA）受体、神经元烟碱受体、五羟色胺能受体、肾上腺素能受体的调节，可改变2+突触前和（或）突触后神经细胞内Ca浓度，从而影响学习记忆功能的正确形成与维持。细胞内第二信使蛋白激酶C（PKC）等记忆通道相关酶、中枢炎症反应、记忆相关蛋白的磷酸化和过磷酸化等机制均可能参与了全身麻醉药对中枢神经系统功能的远期损害。研究证实，丙泊酚、异氟烷、七氟烷等全身麻醉药对神经细胞的PKC活性存在显著影响。有大量动物实验提示，吸入麻醉剂可通过β-样淀粉蛋白沉积、改变神经传导、改变突触、钙稳态失调影响认知功能。
NR2B表达改变在全身麻醉药引起的中枢神经系统远期损害中的作用近年来引起了人们的重视。即早基因cfos、c-jun等在学习记忆的形成与维持中亦有重要作用，但它们可能与短期学习记忆的关系更为密切。动物实验显示氯胺酮对子代学习记忆功能的损害与子代海马区c-fos mRNA、c-jun mRNA的表达无明显关系，而与NMDA受体的亚单位NR2B mRNA表达下调有关。有研究将培养至第6d的大鼠原代前脑细胞与不同浓度的氯胺酮（1μM、10μM、20μM）或 20μM 氯胺酮+5μM 的丙泊酚共培养 12h，结果发现氯胺酮（10μM 和 20μM）或 20μM 氯胺酮+5μM的丙泊酚可使大鼠原代前脑细胞活力明显降低、金属蛋白酶-3活性和细胞凋亡明显增加；氯胺酮（1μM、10μM、20μM）和20μM氯胺酮+5μM的丙泊酚明显下调NMDA受体NR2B亚单位蛋白及mRNA表达，提示氯胺酮或氯胺酮+丙泊酚诱导大鼠原代前脑细胞凋亡可能与其下调NR2B表达有关。有研究发现，异氟烷、氧化亚氮复合麻醉4h可引起老年大鼠认知功能损害，机制与其促进海马和大脑皮质NR2B蛋白表达从而下调细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）表达有关。这些结果进一步证实，全麻药对中枢神经系统及功能的远期损害与其改变NR2B表达有关。
活性氧产物及神经营养素等在全身麻醉药所致中枢神经系统远期损害中的作用。有研究发现，异氟烷可诱导培养的细胞线粒体通透性转换孔（mPTP）开放、增加活性氧产物水平、降低小鼠海马神经元线粒体膜电位水平和5′-三磷酸腺苷水平、活化小鼠海马金属蛋白酶-3、损害小鼠的学习记忆功能。而且环孢霉素A（一种mPTP开放阻断剂）可减轻异氟烷诱导的mPTP开放、金属蛋白酶-3活化和学习记忆损害，脱氟烷则不然，异氟烷诱发mPTP开放可能与其诱导的活性氧产物水平增加有关。还有研究证实异氟烷诱导新生大鼠大脑神经元变性与其上调缺氧诱导因子-1α表达有关。孕14d胎鼠接受1.3%（临床浓度）的异氟烷4h可致胎出生后海马神经元凋亡，改变其突触结构和出生后的空间学习记忆损害，其诱导神经元凋亡可能与其上调C/EBP同源转录因子蛋白（CHOP）和金属蛋白酶表达有关，此可能是异氟烷对子代学习记忆损害的机制之一。这些研究表明，异氟烷所致的学习记忆远期损害与其诱导活性氧产物增加、缺氧诱导因子-1α表达、上调记忆相关的C/EBP等转录因子表达有关。通过p75神经营养素受体-/-（p75（NTR））缺陷型p75（NTR）小鼠和野生型小鼠原代神经细胞研究发现，3μM的丙泊酚处理6h可使p75（NTR）野生型小鼠细胞发生明显的凋亡，这种凋亡作用可因p75（NTR）特异性抑制剂预处-/-理而减轻，如此浓度的丙泊酚处理6h不会引起p75（NTR）小鼠神经细胞凋亡，表明丙泊酚诱导发育中神经细胞凋亡是通过p75（NTR）及其下游效应子RhoA激酶实现的。
全身麻醉手术后认知功能远期损害除麻醉本身因素外，还与外科引起的伤害性刺激有关。研究发现，与吸入空气相比，用70%氧化亚氮+0.75%异氟烷麻醉新生后7d的SD大鼠6h，可引起中枢神经系统广泛细胞凋亡，福尔马林注射或外科剪切左后脚爪可加重其所致的大脑皮质和脊髓神经元凋亡，福尔马林和外科刺激分别使皮质神经元凋亡增加60%和40%；两者分别使脊髓神经元凋亡增加80%和40%。麻醉后40d，对麻醉鼠认知功能进行评估，发现70%氧化亚氮+0.75%异氟烷麻醉新生后7d的SD大鼠6h对其认知功能有明显损害，而福尔马林和外科刺激两种伤害性刺激均可进一步加重其认知功能损害，这可能与活动性疼痛和大脑皮质内促炎细胞因子IL-1β表达增加有关。因此，伤害性刺激可加重由麻醉引起的突触发生期新生动物的大脑神经元凋亡，提示全麻药所致的认知功能损害可能与中枢炎症反应有关。2+
Ca异常在全身麻醉药所致的远期中枢神经系统功能损害的作2+用近年来得到了相关证据的证实。有研究发现，神经元Ca振荡介导神经元分化且与突触形成有关，咪达唑仑通过激活GABA（A）受2+体引起神经元Ca振荡而发挥其神经毒性作用，其结果是突触素表达减少、突触完整性受损。有研究显示，异氟烷促进GABA触发的大2+鼠不成熟海马锥体细胞质Ca增加，进而促进海马神经元胞质2+Ca超载，从而引起发育中大鼠大脑神经毒性。氯胺酮对分化中的2+神经元的神经毒性是由于其抑制了神经Ca元的振荡所致，在未成2+熟的脑中，神经元可塑性高峰期存在神经元Ca振荡，调节神经元2+的分化和突触发生。这些结果提示，诱发神经细胞Ca异常可能是全麻药引起中枢神经系统功能远期损害的主要机制之一。
同一全麻药浓度不同，其中枢损害机制亦可能不同。有研究发现，咪达唑仑能以浓度依赖方式诱导淋巴瘤和神经纤维瘤细胞系凋亡，Bcl-2过度表达和金属蛋白酶9缺陷有保护作用，而金属蛋白酶-8或带有死亡结构域的Fas-相关蛋白（Fas-associated protein with death domain，FADD）缺陷则无保护作用，Pan caspase抑制有很强的保护作用，而氟马西尼则不能抑制咪达唑仑诱导的细胞凋亡，表明咪达唑仑可以浓度依赖方式激活线粒体途径诱发细胞凋亡，咪达唑仑细胞毒性的机制随着浓度的增加从金属蛋白酶-依赖凋亡向坏死转变，其诱导的细胞凋亡或坏死可能与GABAA受体信号途径无关。
Alzheimer病相关病理机制在全身麻醉药所致中枢神经系统远期损害中的作用。现有研究认为，全身麻醉剂引起POCD的机制与Alzheimer病的发病机制相似。有研究发现，小鼠反复接受七氟烷麻醉可引起永久性的记忆损害，其机制可能与七氟烷引起小鼠海马区tau蛋白永久性过度磷酸化有关，tau蛋白磷酸化可能与七氟烷引起特异性激酶活化有关。另外有研究发现异氟烷诱导老年大鼠的学习记忆损害与其降低大脑内乙酰胆碱水平有关。有研究将2000例患者随机分为静脉麻醉组和吸入麻醉组，结果发现吸入麻醉引起的老年患者认知功能损害可能与载脂蛋白E ε4有关，静脉麻醉所致的认知损害则与其无关。近来有动物实验研究显示，异氟烷麻醉可引起大鼠海马蛋白质组学变化，麻醉后即刻有10种蛋白质发生差异表达，麻醉后3d有7种蛋白质发生差异表达，这些蛋白质在Alzheimer病的发生发展中有重要作用，表明异氟烷影响麻醉早期和恢复期的特定的生物学进程，包括突触可塑性、应激反应、解毒和细胞骨架形成等，这些生物过程在Alzheimer病中同样受到影响。这些研究结果提示，全身麻醉药所致的中枢神经系统远期损害可能与Alzheimer病有相同或相似的发病机制。
近年来正负调控平衡学习记忆正确形成与维持中的作用得到重视。最近研究发现在海马区有一新基因，称为hippyragranin（HGN），它表达于CA1区和CA3区的齿状回粒细胞和锥体细胞，在海马区注射抗HGN的反义寡核苷酸（HGN antisense）下调大鼠海马CA1区的HGN基因表达后，大鼠海马区突触LTP明显提高，其学习记忆功能明显增强，这表明HGN是学习记忆负调控基因，通过抑制LTP而下调学习记忆功能。动物实验研究显示，孕早期氯胺酮、丙泊酚麻醉对子代学习记忆的损害与其破坏海马区学习记忆正/负调控因子NR2B/HGN的平衡有关。中枢神经系统内谷氨酸（Glu）/GABA是学习记忆调节中非常重要的神经递质调控系统，前者对学习记忆起正调控作用，后者起负调控作用，二者平衡对学习记忆的形成有重要作用。Glu/GABA在全身麻醉药对机体学习记忆功能影响中的作用已有初步的实验证据。如同前述，全身麻醉对中枢神经系统功能的远期损害机制涉及与学习记忆相关的所有细胞、受体及分子生物学机制，目前的研究尚无一能完满解释全身麻醉所致的中枢神经系统功能远期损害。犹如炎症相关性疾病或综合征（如ARDS）一样，单纯从促炎反应或抗炎反应均无法诠释其机制，单纯的抗炎策略亦难以起到理想疗效，机制的抗炎/促炎平衡是其最终机制，如何维持机体的抗炎/促炎平衡才能达到明显疗效。因此，诠释全身麻醉对中枢神经系统功能的远期损害机制，从学习记忆的正/负调控平衡角度出发可能是最佳途径。
综上所述，体外试验、动物实验和临床证据均显示，某些全身麻醉可引起中枢神经系统远期损害。但麻醉对人体的神经毒性、对发育中的人脑的影响关系需要前瞻性、大规模、长时间随访人体试验进一步证实。全身麻醉引起中枢神经系统远期损害的确切机制尚不完全清楚，学习记忆正/负调控平衡可能是诠释其机制有效途径，是将来的研究热点。深入研究全身麻醉对中枢神经系统的远期影响，有极其重要的理论意义和临床意义。（罗佛全 赵为禄 胡艳 李兵达）参考文献
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