作者：孙建宁
出版社：中国中医药出版社
格式: AZW3, DOCX, EPUB, MOBI, PDF, TXT
药理学试读：
前言
为落实《国家中长期教育改革和发展规划纲要（2010-2020年）》《关于医教协同深化临床医学人才培养改革的意见》，适应新形势下我国中医药行业高等教育教学改革和中医药人才培养的需要，国家中医药管理局教材建设工作委员会办公室（以下简称“教材办”）、中国中医药出版社在国家中医药管理局领导下，在全国中医药行业高等教育规划教材专家指导委员会指导下，总结全国中医药行业历版教材特别是新世纪以来全国高等中医药院校规划教材建设的经验，制定了“‘十三五’中医药教材改革工作方案”和“‘十三五’中医药行业本科规划教材建设工作总体方案”，全面组织和规划了全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材。鉴于由全国中医药行业主管部门主持编写的全国高等中医药院校规划教材目前已出版九版，为体现其系统性和传承性，本套教材在中国中医药教育史上称为第十版。
本套教材规划过程中，教材办认真听取了教育部中医学、中药学等专业教学指导委员会相关专家的意见，结合中医药教育教学一线教师的反馈意见，加强顶层设计和组织管理，在新世纪以来三版优秀教材的基础上，进一步明确了“正本清源，突出中医药特色，弘扬中医药优势，优化知识结构，做好基础课程和专业核心课程衔接”的建设目标，旨在适应新时期中医药教育事业发展和教学手段变革的需要，彰显现代中医药教育理念，在继承中创新，在发展中提高，打造符合中医药教育教学规律的经典教材。
本套教材建设过程中，教材办还聘请中医学、中药学、针灸推拿学三个专业德高望重的专家组成编审专家组，请他们参与主编确定，列席编写会议和定稿会议，对编写过程中遇到的问题提出指导性意见，参加教材间内容统筹、审读稿件等。
本套教材具有以下特点：
1.加强顶层设计，强化中医经典地位
针对中医药人才成长的规律，正本清源，突出中医思维方式，体现中医药学科的人文特色和“读经典，做临床”的实践特点，突出中医理论在中医药教育教学和实践工作中的核心地位，与执业中医（药）师资格考试、中医住院医师规范化培训等工作对接，更具有针对性和实践性。
2.精选编写队伍，汇集权威专家智慧
主编遴选严格按照程序进行，经过院校推荐、国家中医药管理局教材建设专家指导委员会专家评审、编审专家组认可后确定,确保公开、公平、公正。编委优先吸纳教学名师、学科带头人和一线优秀教师，集中了全国范围内各高等中医药院校的权威专家，确保了编写队伍的水平，体现了中医药行业规划教材的整体优势。
3.突出精品意识，完善学科知识体系
结合教学实践环节的反馈意见，精心组织编写队伍进行编写大纲和样稿的讨论，要求每门教材立足专业需求，在保持内容稳定性、先进性、适用性的基础上，根据其在整个中医知识体系中的地位、学生知识结构和课程开设时间，突出本学科的教学重点，努力处理好继承与创新、理论与实践、基础与临床的关系。
4.尝试形式创新，注重实践技能培养
为提升对学生实践技能的培养，配合高等中医药院校数字化教学的发展，更好地服务于中医药教学改革，本套教材在传承历版教材基本知识、基本理论、基本技能主体框架的基础上，将数字化作为重点建设目标，在中医药行业教育云平台的总体构架下，借助网络信息技术，为广大师生提供了丰富的教学资源和广阔的互动空间。
本套教材的建设，得到国家中医药管理局领导的指导与大力支持，凝聚了全国中医药行业高等教育工作者的集体智慧，体现了全国中医药行业齐心协力、求真务实的工作作风，代表了全国中医药行业为“十三五”期间中医药事业发展和人才培养所做的共同努力，谨向有关单位和个人致以衷心的感谢！希望本套教材的出版，能够对全国中医药行业高等教育教学的发展和中医药人才的培养产生积极的推动作用。
需要说明的是，尽管所有组织者与编写者竭尽心智，精益求精，本套教材仍有一定的提升空间，敬请各高等中医药院校广大师生提出宝贵意见和建议，以便今后修订和提高。国家中医药管理局教材建设工作委员会办公室中国中医药出版社2016年6月
编写说明
全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材《药理学》，是根据国务院《中医药健康服务发展规划(2015—2020年)》《教育部等六部门关于医教协同深化临床医学人才培养改革的意见》(教研〔2014〕2号)的精神，在国家中医药管理局教材建设工作委员会宏观指导下，由中国中医药出版社具体组织，全国高等中医药院校联合编写的供本科教学使用的系列教材之一。教材的编写充分考虑到适应中医药事业发展的新局面和中医药教育发展的新格局，编委会全体成员以提高教材质量为核心，汲取国内外有关教材和教参的优点，在确保专业基础知识准确无误的前提下，充分注意临床用药的新进展。本教材可供全国高等中医药院校学生使用，也可作为执业医师、行业专业技术资格考试的参考用书。
本教材是在全国中医药行业高等教育“十二五”规划教材的基础上，结合药理学科的发展和临床实际编写而成，重点介绍药理学的基础理论、基本知识和基本技能。本次编写过程中许多章节充实了较成熟的新理论、药物作用新靶点，以及合理用药相关内容，全书图、表及附录也进行了适当调整，力求体现教育部提出的教材必须具备“思想性、科学性、先进性、启发性、适用性”的原则，以及“三特定”(特定的对象、特定的要求、特定的限定)的特点，使学生在获得药理学科较为系统的基础知识的同时，培养学生的创造与实践能力。
本教材数字化工作是在国家中医药管理局中医药教育教学改革研究项目的支持下，由中国中医药出版社资助展开的。该项目(编号GJYJS16035)由孙建宁负责，编委会全体成员参与。教材的数字化建设工作推进了行业优质数字教育资源的应用。
本教材的编写得到了各参编院校的大力支持，各位编委认真负责地工作，中国中医药出版社为本教材的顺利出版给予通力合作和帮助，在此致以衷心感谢!书中若有不尽完善之处，希望广大读者提出宝贵意见，以便再版时修订提高。《药理学》编委会2016年6月第一篇总论第一章绪论一、药理学的概念和研究内容
药理学(pharmacology)是研究药物和机体(包括病原体)相互作用及其作用规律和原理的一门学科。药理学是基础医学与临床医学以及医学与药学的桥梁学科。一方面它运用基础医学理论知识,如生理学、生物化学、病理学、病理生理学、微生物学和免疫学等理论,阐明药物作用的原理,为临床防治疾病、合理用药奠定理论基础;另一方面,药理学又与生药学、植物化学、药物分析、药剂学、药物化学组成了药学学科,架起了医学和药学之间的桥梁。
药理学研究的主要对象为药物和机体。药物(drug)是指能够影响生物机体的生理功能和生化过程,用于疾病的预防、诊断和治疗的物质。药物来源于天然物质,包括植物、动物和矿物质,以及来自天然物质中的有效成分和人工合成的化学物质。近代出现的生物技术药物是采用DNA重组技术、单克隆抗体技术或其他生物新技术研制成的蛋白质或核酸类药物。
药理学既研究药物对机体的作用和产生作用的机制,称药物效应动力学(pharmacody-namics,PD),简称药效学;也研究药物在机体影响下所发生的变化及规律,即药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK),简称药动学。
药理学的学科任务是:第一,阐明药物的作用及作用机制,为临床合理用药,发挥药物最佳疗效,防治不良反应提供理论依据。第二,研究开发新药,发现药物新用途,为其提供安全、有效的药理学证据。第三,为其他生命科学的研究提供重要的科学依据和研究方法,促进生命科学的发展。二、药理学的发展
药理学的发展与药物的发现、发展紧密联系。远古时代的人们从生产、生活实践中认识到某些天然物质可以治疗疾病与伤痛,在有文字以后,这些经验便被记录下来,在中国、埃及、希腊等世界上几个文化古国均有关于医药的记载。例如埃及的《草纸文》,印度的《寿命吠陀》,我国早在公元1世纪前后就著有《神农本草经》,全书载药365种,其中不少药物沿用至今。唐代的《新修本草》是世界上第一部由政府颁发的药典,收载药物884种,比西方最早的纽伦堡药典早883年。明朝伟大医药学家李时珍历时27年,完成药物学巨著《本草纲目》,全书52卷,190万字,收药1892种,插图1160幅,药方11000条。已被英、日、德、俄、法、拉丁等7种文字翻译,广为流传,成为世界重要的药物学文献之一。
现代药理学起源于欧洲。瑞士医生Paracelsus(1493—1541年)提出疾病是体内化合物紊乱的理论,并认为药物的作用是由其中有效活性成分产生的。英国解剖学家W.Harvey(1578—1657年)发现了血液循环,开创了实验药理学新纪元。被誉为“药理学之父”的瑞士医生Jo-hann Jakob Wepfer(1620—1695年)首次用动物实验研究药物的药理、毒理作用。
18世纪,生理学和化学的发展为现代药理学发展奠定了科学基础。意大利生理学家F.Fontana通过动物实验对千余种药物进行了毒性测试后,认为天然药物都有活性成分,正是其活性成分选择性作用于机体的某个部位而引起机体的反应。
19世纪,爱沙尼亚Dorpat大学药理学教授R.Buchheim于1847年建立了第一个药理实验室,写出第一本药理教科书,使药理学正式成为一门独立学科。R.Buchheim的学生O.Schmiedeberg发展了实验药理学,开始研究药物的作用部位,被称为器官药理学。被誉为实验医学之父的法国生理学家Claude Bernard(1813—1878年)于1856年证实箭毒的作用部位不在神经或肌肉本身,而是在神经-肌肉接头,成为关于药物作用机制的最早研究。英国生理学家J.N.Langley于1878年根据阿托品和匹鲁卡品对猫唾液分泌的拮抗作用研究,提出受体概念,为受体学说的建立奠定了基础。
进入20世纪后,药学工作者利用人工合成的化合物及改造天然有效成分的分子结构作为新的药物来源,发展新的、更有效的药物。1909年,德国人P.Ehrich用新胂凡钠明治疗梅毒,创立了化学药物治疗传染病的新纪元。1932年,G.Domagk发现百浪多息可以治疗细菌感染,E.K.Marshall证实百浪多息在体内被分解成磺胺起抗菌作用。1936年磺胺开始用于临床治疗,开辟了感染性疾病化学治疗的新篇章。1940年,英国微生物学家H.W.Florey在A.Flemimng(1928年)研究基础上,从青霉菌培养液中分离出青霉素,使化学治疗进入抗生素时代。20世纪30年代到50年代是新药发展的鼎盛时期,除化疗药物外,临床上常用的药物如抗组胺药、镇痛药、抗高血压药、抗精神失常药、甾体激素、非甾体抗炎药以及维生素类中的许多药物均是在这一时期研制开发的。
近年来,分子生物学的发展使药理学研究进入了新的阶段。1982年重组胰岛素投放市场,标志着世界第一个基因工程药物的诞生。迄今为止,已有重组细胞因子、重组激素、重组溶栓药和抗凝药等近百种基因工程药物应用于治疗肝炎、癌症、糖尿病等多种疾病。
我国药理学工作者在药理学研究中也取得了很多成果,20世纪50年代开始对治疗血吸虫病的酒石酸锑钾的药物效应动力学和药物代谢动力学进行了系统的研究,研制了安全有效并可供口服的非锑剂抗血吸虫药呋喃丙胺;20世纪60年代初我国学者首先确认吗啡的镇痛作用部位主要在丘脑第三脑室周围灰质;在中草药研究方面,我国相继开发了不少有效药物,尤其是抗疟药青蒿素的研制成功,受到世界关注。作为青蒿素研发成果的代表性人物,药学家屠呦呦获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。
随着生命科学基础理论和研究技术的发展,药理学已由单一学科发展成为与生物物理学、生物化学、分子生物学、免疫学、遗传学等多学科密切联系的综合学科。根据药物作用的系统不同,药理学研究领域又进一步分为神经、精神药理学、心血管药理学、呼吸药理学、免疫药理学、生殖药理学、内分泌药理学等;根据所研究的解剖学层次,出现了细胞药理学、分子药理学;根据相关学科和范围,出现了临床药理学、遗传药理学、生化药理学、数学药理学、中药药理学等;根据涉及的机体发育阶段,出现了围生期药理学、发育期药理学、老年药理学、妊娠药理学等。此外还有药物经济学、药物流行病学等。药理学几乎渗透到了生命科学的所有领域。三、药理学的研究方法
药理实验方法的建立和发展对于现代药理学的发展和药理学理论体系的建立起了关键性的作用。药理学实验方法种类繁多,根据其实验对象可分为基础药理学方法和临床药理学方法。
1.基础药理学方法 以动物为实验对象,研究药物与动物相互作用的规律,包括如下两个方面:
(1)实验药理学方法
①整体实验:以健康动物(清醒动物和麻醉动物)进行药效学或药动学研究,观察药物对某些或某个系统或器官的影响。
②离体实验:以健康动物的器官、组织、细胞、亚细胞、受体分子和离子通道为实验对象,在体外进行药效学研究,分析药物作用、作用部位及作用机制。
(2)实验治疗学方法 以病理模型动物或组织器官为实验对象,观察药物治疗作用的一种方法。如用链脲佐菌素造成糖尿病模型,观察药物的降糖作用,用自发性高血压大鼠(SHR)观察药物的降压作用及机制。还可采用培养的细菌、病毒、寄生虫及肿瘤细胞等方法进行体外研究。
2.临床药理学方法 以人体为研究对象,研究药物与人体相互作用的规律,也分整体和离体实验。通常是在系统的动物实验(包括药效和毒理实验)取得充分资料后在正常或有病的人体上进行实验,也可采用正常人或病人的血液、尿液等样本,以及外科手术切除的人体组织、器官进行药理研究。研究药物的药效学、药动学及药物的不良反应,对指导临床合理用药具有重要的意义。四、药理学在新药开发与研究中的任务
新药是指化学结构、药物组成或药理作用不同于现有药品的药物。我国《药品管理法》规定“新药指我国未生产过的药品”“已生产过的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂,亦属新药范围”。新药的开发需要药理学研究。
新药上市须经过临床前评价和临床评价两个阶段。临床前评价包括药学、药理学研究。药学研究涉及药物的制备工艺、理化性质、质量控制标准等;药理学研究是在以符合《实验动物管理条例》的实验动物为研究对象的药物效应动力学、药物代谢动力学及毒理学研究,旨在证明药物是否安全、有效。
对已经通过临床前有效性和安全性评价的新药,由于人和动物对药物的反应性及代谢过程等方面存在明显的种属差异,且由于目前检测手段的限制,一些药物的不良反应难以或无法在动物实验中准确观察,因此新药必须经过人体的临床试验,以对其安全性和疗效做出进一步评价。
新药的临床评价分四期临床试验(clinical trial)进行。Ⅰ期临床试验的对象主要是在健康成年志愿者,目的是阐明药物的疗效,观察人体对新药的耐受程度,并通过药物代谢动力学研究,为Ⅱ期临床试验提供合理的用药方案。Ⅱ期临床试验为治疗作用初步评价阶段,其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性,也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。Ⅲ期临床试验为新药上市前扩大的临床试验阶段,目的在于对新药的有效性、安全性进行社会性考察。新药通过该期临床试验后,方能被批准生产、上市。Ⅳ期临床试验为新药上市后的监测,其目的是考察在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应;评价普通人群或者特殊人群中使用的利益和风险关系;改进给药剂量等。该期对最终确立新药的临床价值有重要意义。第二章药物效应动力学———药效学
药物效应动力学简称药效学,是研究药物对机体的作用及作用机制,以阐明药物防治疾病规律的学说。第一节 药物作用的基本规律一、药物作用与药理效应
药物进入体内后与机体细胞上的靶位结合时引起的初始反应称为药物的作用(action),药理效应(effect)是药物作用的结果,是机体生理生化机能或形态变化的表现。药物作用是药物对机体的初始作用,是动因。药理效应是药物作用的结果,是机体反应的表现。如去甲肾上腺素可引起血管收缩,血压上升。去甲肾上腺素作用于血管内皮细胞膜上的α1受体是其作用,因为受体的激活,引起血管平滑肌的收缩,则为其药理学效应。
1.兴奋作用和抑制作用 疾病状态是机体的生理生化功能失调而引起的,表现为功能状态的降低或是增强,在药物作用下,机体原有功能提高或增强称为兴奋作用(excitation),功能降低或减弱称为抑制作用(inhibition)。如肾上腺素升高血压、阿托品使心率加快是其兴奋作用;巴比妥类催眠、吗啡镇痛是其抑制作用。
2.直接作用与间接作用 药物的直接作用(direct action)是指药物直接对它所接触的器官、组织、细胞所产生的作用。间接作用(indirect action),是指在药物直接作用后引起的进一步作用.如强心苷类药首先作用于心脏,加强心肌收缩力为直接作用,由于心功能改善,肾血流量增多,产生尿量增加的作用为间接作用。
3.药物作用的特异性和选择性 药物的作用具有特异性(specificity)。多数药物发挥作用是通过与作用部位的靶位结合后产生的,这种结合取决于药物和靶点的化学结构,这种对应关系的专一性决定了药物的作用具有特异性。药物作用具有选择性(selectivity)是指在全身用药情况下,药物对机体器官系统作用的有无或作用强弱的差异。药物选择性高,作用范围窄,不良反应也少;药物选择性低,作用范围广,临床应用多,不良反应也多。
药物作用特异性强不一定引起选择性高的药理效应,例如,阿托品特异性地阻断M-胆碱受体,但其药理效应选择性并不高,对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经系统都有影响。
4.局部作用与全身作用 局部作用(local action)是指药物无需吸收而在用药部位发挥的直接作用。如口服硫酸镁在肠道不易吸收而产生导泻作用。全身作用(general action)是指药物被吸收入血后分布到机体各部位而产生的作用,如口服地高辛,吸收后产生的强心作用。二、药物的治疗作用
凡符合用药目的,具有防治疾病效果的作用称为治疗作用。根据治疗目的和效果,治疗作用可分为:
1.对因治疗(etiological treatment) 药物治疗的目的是消除原发致病因子,彻底治愈疾病。如抗生素杀死或抑制致病菌,以及药物用以补充体内营养或代谢物缺乏均属对因治疗。
2.对症治疗(symptomatic treatment) 用药目的在于改善症状,如解热镇痛药降低高热病人的体温,抗高血压病药控制病人的血压。对症治疗可解除病人痛苦、维持生命指征、赢得对因治疗时间,两者相得益彰,在临床实践中,应坚持“急则治其标,缓则治其本,标本俱急,标本同治”的原则。三、药物的不良反应
凡不符合用药目的,并给患者带来不适或痛苦的反应统称为不良反应(adverse reaction)。药源性疾病(drug induced disease)是由药物引起的人体器官、组织等的功能或结构损害,并有临床过程的疾病,其实质是药物不良反应的结果。药物不良反应主要决定于药物(物理化学性质、剂型、剂量、给药速率和途径),而另一些反应则主要决定于病人的性状(遗传、生理和病理变异),也有一些与两者都有关系。药物不良反应主要有以下几类:
1.副作用(side reaction) 指药物在治疗剂量时与治疗作用同时发生的与治疗目的无关的作用。一般较轻微,多可自行恢复。产生副作用的原因是由于药物的选择性低。如阿托品用于解除胃肠痉挛时,可引起口干、心悸、便秘等反应。副作用可以随治疗目的不同而改变。将药物的某一作用作为治疗作用时,其他作用则成为副作用。
2.毒性反应(toxic reaction) 指药物剂量过大或用药时间过长而引起的机体损害性反应,一般比较严重。毒性反应的表现主要是对神经、消化、血液、循环系统及肝、肾等造成功能性或器质性损害,甚至可危及生命。毒性反应包括急性毒性、慢性毒性和特殊毒性反应。急性毒性(acute toxicity)可因剂量过大而立即发生,多损害循环、呼吸和中枢神经系统功能,而慢性毒性反应是指长期用药,药物在体内蓄积而逐渐发生,多损害肝脏、肾脏、骨髓、血液和内分泌系统等功能。特殊毒性反应包括致畸作用(teratogenesis)、致癌作用(carcinogenesis)和致突变作用(mutagenesis),通常称为“三致作用”。有些药物能影响胚胎正常发育而引起畸胎。如沙利度胺(thalidomide,反应停)在20世纪60年代用于缓解妊娠初期反应,结果造成胎儿畸形。目前认为在怀孕的最初3个月内,胚胎发育分化很快,最容易受到药物的影响,故在怀孕的前3个月内,以尽量不用药为宜。某些药物可能还有致癌作用、致突变作用,应予警惕。毒性反应在性质上和程度上与副作用不同,对使用者危害较大,故临床用药时应严格掌握用药剂量及疗程,并定时做有关检测。
3.变态反应(allergic reaction) 是指少数人对某些药物产生的病理性免疫反应。这种反应只发生在少数过敏体质的患者,与该药的作用、使用剂量及疗程无关,在远远低于治疗量时也可发生严重反应。
变态反应通常分为四种类型,即过敏反应(hypersensitive reaction)、溶细胞反应(cytotoxic reaction)、免疫复合物反应(immune complex reaction)及迟发型变态反应(delayed reaction)。临床表现有药热、皮疹、哮喘、溶血性贫血、类风湿性关节炎等,严重时还可引起休克。药物之所以引起变态反应,是因为有的药物为蛋白质,本身就具有免疫原性,但大多数情况是药物或其代谢产物作为半抗原,和内源性蛋白结合后形成抗原,经过1~2周的敏化期,产生抗体,再次与成为抗原或半抗原的药物接触时而发生反应。
4.后遗效应(residual effect) 是指停药后原血药浓度已降至阈浓度以下而残存的药理效应。如前一天晚上服用巴比妥类催眠药后,次日早晨仍有困倦、头晕、乏力等后遗作用。
5.继发反应(secondary reaction) 是指药物治疗作用发挥后所引起的不良后果。如长期服用广谱抗生素后,肠内一些敏感的细菌被抑制或杀灭,使肠道菌群的共生平衡状态遭到破坏,而一些不敏感的细菌和真菌,如耐药葡萄球菌、白色念珠菌等大量繁殖,导致葡萄球菌性肠炎或白色念珠菌病等。
6.特异质反应(idiocrasy) 是指少数患者对某些药物特别敏感,其产生的作用性质可能与常人不同。但其反应性质与药物的固有药理作用相关,且严重程度与剂量成正比。目前认为,这是一类先天性遗传异常所致的反应。如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺损者服用伯氨喹时可发生严重的溶血性贫血;维生素K环氧化物还原酶变异者对华法林的抗凝血作用耐受;先天性血浆胆碱酯酶缺乏者在使用骨骼肌松弛药时可产生呼吸肌麻痹、严重窒息的特异质反应。这些都是遗传因素决定的异常。
7.药物依赖性(drug dependence) 是指患者连续使用某些药物以后,产生一种不可停用的渴求现象。根据它们使人体产生的依赖和危害程度可分为两类,即生理依赖性(physiological dependence)和精神依赖性(psychical dependence)。
(1)生理依赖性(physiological dependence) 也称躯体依赖性(physical dependence),或成瘾性(addiction)。是指反复使用某些药物后造成的一种身体适应状态。其特点是一旦中断用药,即可出现强烈的戒断症状(abstinence syndrome),如剧烈疼痛、严重失眠等,并变得身不由己,甚至为获取这些药物而不顾一切,走向严重犯罪。其原因可能是机体已产生了某些生理生化的变化。
(2)心理依赖性(psychological dependence) 也称精神依赖性(psychic dependence),或习惯性(habituation)。是指使用某些药物以后可产生快乐满足的感觉,并在精神上形成周期性不间断使用的欲望。其特点是一旦中断使用,不产生明显的戒断症状,可出现身体多处不舒服的感觉,但可以自制。其原因可能只是一种心理渴求,是主观精神上的渴望,机体无生理生化改变。
中枢作用的药物如镇静药、催眠药、抗焦虑药、抗抑郁药、镇痛药、中枢兴奋药和其他能产生精神作用的药物都可能引起依赖性。阿片类药物和物质如吗啡、哌替啶、海洛因、羟考酮等引起依赖性而导致药物滥用已成为国际上严重的社会问题。四、药物的剂量与效应关系
药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系,即量效关系(dose-effect relation-ship),通过对量效关系的分析,可了解药物剂量(或浓度)产生相应效应的规律。有助于阐明药物作用的性质,并为临床应用安全有效剂量、制定给药方案提供依据。（一）剂量
剂量一般是指药物每天的用量,是决定血药浓度和药物效应的主要因素,可根据需要分次使用(图2-1)。图2-1 剂量与作用关系示意图
1.无效量(no-effect dose)不出现效应的剂量。
2.最小有效量(minimum effective dose)或称阈剂量(threshold dose),刚引起药理效应的剂量。
3.最大有效量(maximal effective dose)又称极量(maximum dose),引起最大效应而不出现中毒反应的剂量。
4.治疗量(therapeutic dose)又称常用量,比阈剂量大而又小于极量之间的剂量,临床使用时对大多数病人有效而又不出现中毒反应。
5.最小中毒量(minimum toxic dose)刚引起中毒反应的剂量。
6.致死量(lethal dose)引起死亡的剂量。（二）量效曲线
以药物效应强度为纵坐标,药物剂量或浓度为横坐标,得到的曲线即量效曲线(dose effect curve)。药物所产生的效应按性质可分为两类:一类是量反应(quantitative response),是指药理效应可用连续性数量值表示的反应,如心率、血压、血糖浓度、尿钠排泄量、酶活性等;另一类是质反应(qualitative response),是指药物的效应不能计量,仅有质的差别,只有“阳性”或“阴性”以及“全”或“无”之分,如存活与死亡,有效或无效等,常用阳性反应的频数或阳性反应率表示。
由于效应(量反应或质反应)的表达不同,量效曲线又可分为量反应量效曲线和质反应量效曲线。
1.量反应的量效曲线 以效应强度为纵坐标,以剂量或浓度为横坐标作图,可获得一先陡后平曲线(图2-2A)。为使量效规律更加直观,将横坐标的剂量转变成对数值,则曲线成为近对称的S形(图2-2B)。对量反应的量效曲线进行分析,可以获得以下几个特征性的变量。图2-2 量反应量效关系曲线
(1)最小有效量 是指引起药理效应的最小剂量或最小药物浓度。
(2)效能(efficacy) 是指药物所能产生的最大效应(maximal effect,Emax)。随着药物剂量或浓度的增加,效应也相应增加,当效应增强到最大程度后,虽再增加药物剂量或浓度,但其效应不再增强。
(3)效价强度(potency) 指药物达到一定效应时所需的剂量。能引起同等效应的药物,其效价强度不一定相同。能引起同等效应的两个药物的剂量称“等效剂量”,等效剂量大者效价强度小,等效剂量小者效价强度大。
在临床上,为了选择药物及确定一个药物的最适剂量,医生必须了解药物的效价强度和效能,并将两者区别开来。
如图2-3所示,环戊氯噻嗪、氢氯噻嗪和呋塞米都是利尿剂,三药的等效剂量分别为0.6mg、30mg、90mg;强度之比为1∶0.02∶0.0067;说明环戊氯噻嗪的强度较高,约为后两药的50倍和150倍。并经测量得知,前两药的最大效应只能达到每日排钠150mmol,而后者的每日排钠量可达到250mmol。说明呋塞米的效能高于氢氯噻嗪和环戊氯噻嗪。由此可见,药物的强度和效能不一定一致。在临床应用时,对同类药物的强度和效能应进行综合考虑和比较,强度高的药物用量小,而效能高的药物效应强,各有特点。一般说来,药物的效能较有实际意义,因为效能高的药物比效能低的药物可取得更强的治疗效果。图2-3 利尿药作用强度及效能的比较①环戊氯噻嗪;②氢氯噻嗪;③呋塞米
(4)斜率(slope) 量-效曲线中段(50％Emax)的曲线坡度。斜率越大,说明药物剂量的微小变化即可引起效应的明显改变,提示药效较剧烈;斜率越小,提示药效相对较温和。
2.质反应的量效曲线 横坐标采用对数剂量,以药物的某一反应在某一小样本群体中出现的频数为纵坐标,可呈常态分布曲线,如以阳性率为纵坐标作图,则呈典型对称的S形量效曲线(图2-4)。从质反应的量效曲线也可以获得用于衡量药理作用的几个参数。图2-4 质反应量效关系示意图A.频率分布曲线:如产生某种效应的100人的有效剂量分布情况B.累加量效曲线:在某一剂量下产生某种效应的动物数的百分率C、D是以死亡率为效应,其余同A、B
(1)半数有效量、半数中毒量和半数致死量 半数有效量(median effective dose,ED)和半数有效浓度(median effective 50concentration,EC),是指能引起50％的实验动物出现阳性反应的药物50剂量或浓度。当药物剂量加大,达到能引起半数动物中毒时的剂量或浓度称为半数中毒量(median toxic dose,TD)或半数中毒浓度50(median toxic concentration,TC);能引起半数动物死亡的剂量称为半50数致死量(median lethal dose,LD)。50
(2)治疗指数(therapeutic index,TI) 是LD/ED的比值,药物的安5050全性指标。TI越大,药物的安全程度越大。但由于同一药物的LD50与ED两条量效曲线的首尾可能重叠,即在没有获得充分疗效的剂量时,50可能已有少数病人中毒,故这一安全指标并不十分可靠。衡量某个药物的安全范围(margin of safety),可选用LD/ED和LD/ED或TD/1995951ED和TD/ED为指标以判断药物的安全性。药物的安全范围是指99595最小有效量和最小中毒量之间的差距。由于治疗指数是根据动物毒性试验数据计算的,而且它不适用于药物引起的特异质反应,因此它的临床应用受到限制。五、药物结构与效应关系
药物的化学结构与其药理作用密切相关,化学结构相似的药物可通过同一机制发挥作用,引起相似或相反的效应。药物结构的改变,包括其基本骨架、侧链长短、立体异构的改变,可影响药物的理化性质,进而改变药物的体内过程、药效乃至毒性。药物的这种化学结构与药理活性之间的关系称为构效关系(structure-activity relationship)。
20世纪30年代以后,药物研究进入快速发展时期,60年代出现了定量构效关系(QSAR)研究。近年来,人们注意到分子空间构象的三维定量构效关系(3D-QSAR),运用分子形状分析、距离几何、比较分子力场分析等方法,分析药物分子三维结构与受体作用的相互关系,深入揭示药物与受体相互作用的机制。了解药物的构效关系有助于深入认识药物的作用,对定向设计药物结构、研制开发新药意义重大。第二节 药物作用的主要机制
药物是从四个水平影响机体而发挥作用的。一是分子水平,分子是大多数药物首先作用的靶点,药物的分子靶点有激素和神经递质受体、酶、同向和反向转运体、离子通道、特异反应性靶点(金属离子、表面活性物质蛋白、胃肠内容物)和核酸。二是细胞水平(参与细胞转导过程的生化及其他成分)。三是组织水平,如心脏、皮肤、肺等的功能。四是系统水平,如心血管系统、神经系统、消化系统等的功能。药物作用机制是指药物产生作用的生物学基础。药物是通过多种机制从上述四个水平影响机体的生理功能和生化过程的。
药物作用的主要机制可以概括为两个大的方面,即受体途径和非受体途径。一、受体途径
大多数药物是通过和生物机体的大分子成分的相互作用而产生药理学作用的。这些相互作用改变了所作用的相关大分子的功能,从而引发生物化学和生理学变化,导致药物的特异性效应。这些和药物发生相互作用的大分子即是受体。因此,受体是大多数药物的作用靶点,它与药物的相互作用是大多数药物产生药理作用的机制(详见本章第三节)。二、非受体途径
除了作用于受体外,某些药物还可通过其他机制产生药理学效应。
1.作用于酶的药物 这些药物的作用取决于其是否能直接促进或抑制体内酶的活性,代表药物及其作用机制见表2-1。表2-1 作用于酶的药物的药理作用及其作用机制
2.影响离子通道
(1)L型钙离子通道阻断药(钙离子拮抗药) 阻断L型钙离子通道,使2＋细胞内Ca浓度降低而产生药理作用,如硝苯地平、维拉帕米、地尔硫等。＋
(2)钠离子通道阻断药 阻断钠离子通道,抑制Na流入细胞内,从而抑制动作电位的产生,如局部麻醉药(普鲁卡因等)、抗癫痫药(苯妥英钠等)、河豚毒素等。
(3)钾离子通道兴奋药 使钾离子通道打开,产生过极化状态,细胞兴奋性降低,平滑肌松弛,代表药为尼可地尔。
3.影响转运 许多生理物质如神经递质、激素、代谢物、内在活性物质及无机离子等经常在体内转运,干扰这一环节可以产生明显的＋＋＋药理效应。如利尿药抑制肾小管Na-K、Na-H＋交换而发挥排钠利尿作用;大剂量碘抑制甲状腺素的释放,产生抗甲状腺作用;苯溴马隆通过抑制肾近曲小管对尿酸的重吸收和促进尿酸的排泄而产生抗痛风作用。
4.影响细胞的代谢 核酸(DNA、RNA)是控制蛋白质合成及细胞分裂的生命物质,许多抗肿瘤药是通过干扰细胞DNA或RNA代谢过程而发挥疗效的;磺胺类抗菌药通过抑制细菌体内叶酸的代谢而干扰核酸的合成;许多抗生素(包括喹诺酮类)也是作用于细菌核酸代谢而发挥抑菌或杀菌作用的。补充营养代谢物质以治疗相应缺乏症的药物很多如铁盐、胰岛素、维生素及多种元素等。有些药物化学结构与正常代谢物质非常相似,掺入细胞代谢过程使细胞代谢被抑制或阻断,称为伪品掺入(counterfeit incorporation),如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似,取代尿嘧啶掺入肿瘤细胞mRNA中干扰蛋白质合成而发挥抗肿瘤作用。
5.影响免疫 有一类影响免疫反应过程的药物,如免疫增强药(如干扰素)和免疫抑制药(如环孢素),某些药物本身就是抗体(如丙种球蛋白)或抗原(如疫苗)。
6.理化反应 有些药物通过简单的理化作用发挥药理作用,如消毒防腐药使微生物的蛋白质变性,抗酸药中和胃酸,脱水药改变渗透压(如甘露醇高渗液使脑水肿减轻),四乙酸钠钙络合铅,全麻药扰乱细胞膜脂质结构,局麻药和抗心律失常药稳定细胞膜、阻止动作电位的产生及传导。
7.基因治疗 是指通过基因转移方式将正常基因或其他有功能的基因导入体内,并使之表达以获得疗效。第三节 药物与受体
Langley早在1878年就提出阿托品及毛果芸香碱的药理作用是通过与神经末梢或细胞的某一部分结合后引起的,他把与药物结合的体内这一部分称为“接受物质”(receptive substance)。随后,Ehrlich于1908年提出了“受体”(receptor)一词,并以“锁与钥匙”的关系解释药物-受体的相互作用。此后,许多学者对受体产生了大量研究,提出了药物与受体相互作用的几种假说,如占领学说、速率学说、二态学说等。一、受体概念
1.受体(receptor) 是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地同相应的递质、激素、自体活性物质或药物等相结合,并能产生特定生理效应的大分子物质(主要为糖蛋白或脂蛋白,也可以是核酸或酶的一部分)。
2.受点(receptor-site) 受体某个部位的构象具有高度选择性,能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体,这种特异的结合部位称为受点。
3.配体(ligand) 是指内源性递质、激素、自体活性物质或结构特异的药物。配体与相应的受体结构互补,能结合成配体-受体复合物,并传递信息,引起一系列生理、生化效应。受体种类很多,其命名根据内源性配体而定,如与神经递质结合的有乙酰胆碱受体、肾上腺素受体、多巴胺受体等,与激素结合的有胰岛素受体等。二、受体分类
细胞跨膜信息传递(transmembrane signaling),是指细胞外界的信息分子特异地与细胞膜表面的受体结合,刺激细胞产生胞内信息调节信号,并传递到细胞特定的反应系统而产生应答的过程。生物活性物质与受体结合是信息传递至细胞的第一步,随后由受体构象的变化引起一系列信息传导过程。不同的受体传导信息的机制或方式不同。根据受体蛋白结构、信号传导过程、效应性质、受体位置等特点,把受体分为下列四类:
1.离子通道型受体 离子通道受体按生理功能分类,可分为配体门控离子通道受体和电压门控离子通道受体。它们存在于快速反应细胞的膜上,由单一肽链往返4次穿透细胞膜形成1个亚单位,并由4~5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道,受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化,引起兴奋或抑制效应。主要的离子通道型受体有:①钠通道:NM受体、5-HT3受体;②氯通道:GABAA、甘氨酸受体;③钙通道:NMDA型谷氨酸受体;④钠、钾通道:非NMDA型谷氨酸受体。见图2-5。
2.G蛋白耦联受体G蛋白(G-protein)是鸟苷酸结合调节蛋白的简称,由一大类通过G蛋白与细胞内效应器系统耦联的膜受体。存在于细胞膜内侧,由α、β、γ3个亚单位组成杂合三聚体,含有300~500个氨基酸残基,分子量在40~55kDa范围内,具有7个为α螺旋结构并由疏水氨基酸组成的跨膜区段。这一类受体最多,40多种神经递质或多肽类激素的受体通过G蛋白耦联机制产生作用,如肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激素等受体。见图2-6。图2-5 离子通道型受体示意图图2-6 G蛋白耦联受体示意图
3.酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase receptor)这一类受体存在于细胞膜上,都是跨膜糖蛋白,由三部分组成。细胞外部分构成结合域以结合配体,中间有20多个疏水氨基酸构成跨膜段,胞内有可被磷酸化的酪氨酸残基。许多多肽激素和生长因子的受体,例如胰岛素、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)及某些淋巴因子(lymphokines)受体属于这一类型。
4.细胞内受体(intracellular receptor) 包括某些脂溶性药物(如NO)作用的受体和细胞核激素受体。细胞核激素受体(cell nuclear hormone receptor)本质上属于转录因子(transcript factor),能与细胞核内染色体附近的特异性DNA结合,促进它所调节基因的转录,而激素则是这种转录因子的调控物。这类受体能与亲脂性的糖皮质激素、盐皮质激素、甲状腺激素、性激素、维甲酸、维生素A、维生素D等结合,形成激素受体复合物,通过调节基因表达过程而产生作用。在治疗学上有两方面的重要意义:①由于促进新的蛋白质合成需要时间,激素应用后一般需要30分钟至数小时才能产生疗效,如应用糖皮质激素后不会立即缓解哮喘状态。②大多数酶和蛋白质的更替相对缓慢,当血药浓度减少到0以后,激素的作用还能持续数小时或数天,说明停药后激素的作用(毒性)不会立即消失。三、受体与配体结合的特性
1.特异性(specificity) 受体对配体具有高度的识别能力,只能和特定的分子大小、形状、电荷的药物分子结合,而且有严格的构象关系,包括空间构型、光学构象等。受体对配体具有高度的选择性,也就是药物的特异性。药物化学结构的任何改变都会显著提高或降低它和不同类型受体的亲和力,引起治疗效应和毒性作用的改变。
2.高度亲和力(affinity) 药物和受体结合的能力称亲和力。受体对其内源性配体和外源性配体(如药物)具有高度亲和力,即极微量的药物分子即可引起受体的激活而产生较显著的效应。
3.可逆性(reversibility) 内源性配体和药物与受体的结合是可逆的,配体与受体结合后可被其他特异性配体所置换,因此拮抗药与激动药同时存在时,若和受体的亲和力相仿,则可出现竞争性拮抗作用。
4.饱和性(saturability) 受体的数量是有限的,当配体达到一定浓度时,受体可被全部结合而产生最大结合,随配体浓度提高不再增加与受体的结合量。
5.可调节性(regulability) 受体数量可因药物的反复应用而改变,连续应用激动药可使受体数量减少,称向下调节(down-regulation);连续应用拮抗药可使受体数量增加,称向上调节(up-regulation)四、受体与药物间的相互作用（一）药物-受体作用学说
1.受体占领学说 1937年Clark提出受体占领学说(receptor occupation theory),该学说认为药物对受体有“亲和力”,并以其亲和力和受体结合后产生效应,药物的效应和与受体的结合量成正比。但是,受体占领学说不能解释为什么同一类药物或活性物质具有相似的亲和力,但却产生不同的最大效应。1954年,Ariens对占领学说进行了修正,提出了“内在活性”(intrinsic activity)的概念,认为药物在占领受体后,其效应大小不仅取决于药物和受体的亲和力,同时还取决于药物的内在活性。有时药物无需占领全部受体、而仅需占领部分受体就能产生最大效应,未被占领的受体即称为储备受体(spare receptor)。
2.速率学说 1961年Paton提出速率学说(rate theory),认为药物的效应与药物占领的受体数量无关,决定于药物与受体的结合速率和解离速率。但是,速率学说不能解释药物与受体多种类型的相互作用。图2-7 受体二态学说示意图
3.二态学说 二态学说(two state theory)认为受体存在两种状态,一∗是失活态(R),为无活性受体;另一是活化态(R),为活性受体,两者呈动∗态平衡。激动药与R结合产生效应,并促进R向R∗转化;拮抗药与R的亲和力高,产生拮抗作用,与激动药同时存在时,其拮抗作用取决于激动
∗药-R与拮抗药-R两种复合物的相对比例,前者多,拮抗作用小,后者多,∗拮抗作用大。部分激动药与R及R∗均具有亲和力,因此既可和R结合产生轻微的激动受体的作用,又可与R结合部分阻断激动药或内源性活性物质的作用,见图2-7。（二）受体激动药与拮抗药
药物是否和特异性受体有亲和力是能否激活或阻断受体的前提。但和受体结合后能产生多大的效应则决定于药物激活受体的能力,即内在活性大小。根据药物的内在活性,可把作用于受体的药物分为激动药、拮抗药和部分激动药三类。
通常以能产生最大反应的药物的内在活性为1。因此,完全激动药的内在活性为1,部分激动药的内在活性介于1和0之间,而竞争性拮抗药的内在活性为0(图2-8)。图2-8 内在活性示意图
1.激动药(agonist) 是指对受体既有亲和力又有很强的内在活性,因而能有效激活受体,产生激动效应。但有的药物虽对其特异性受体有亲和力,能和受体结合,但内在活性弱,最大效应低于激动药,这类药物称为部分激动药(partial agonist)。这类药物单独应用可产生效应,但与同一受体的激动药合用时,能拮抗激动药的效应。如喷他佐辛(pentazocine)是阿片受体的部分激动药,单独应用有较强的镇痛作用,但与吗啡合用时,则减弱吗啡单用时的镇痛作用。
2.拮抗药(antagonist) 又称阻滞药(blockers),是指具有较强的亲和力,而无内在活性的药物。这些药物与受体结合后不能产生该受体兴奋的效应,却占据了受体而拮抗激动药兴奋该受体的作用。如阿托品与M受体结合后,拮抗乙酰胆碱及毛果芸香碱的作用,表现出胃肠平滑肌松弛等。拮抗药按作用性质分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药两类。
(1)竞争性拮抗药(competitive antagonist) 可与激动药竞争相同受体,拮抗激动药的作用,且其拮抗作用可随增大激动药浓度而逆转,而激动药仍可达到与其单用时相同的最大效应,故拮抗作用是可逆的。一定量的竞争性拮抗药存在时,再测定激动药的累计浓度效应曲线,可见量效曲线平行右移,斜率和最大效应不变(图2-9)。图2-9 不同药量激动药与不同类型拮抗药和部分激动药相互作用量效关系
(2)非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist) 能不可逆地作用于某些部位而妨碍激动药与受体结合,并拮抗激动药的作用。其拮抗作用也可通过增大激动药浓度而逆转,但激动药不断提高浓度仍不能达到与其单独使用时相同的最大效应。一定量的非竞争性拮抗药存在时,再测定激动药的累计浓度效应曲线,可见量效曲线下移,斜率降低,最大效应降低(图2-9)。
3.部分激动药(partial agonist) 具有激动药和拮抗药双重特性。这类药物的亲和力较强,但内在活性弱,其单独应用时产生较弱的激动效应。若与激动药合用,两药浓度均很低时,部分激动药发挥激动效应,并随其浓度增大而增强,达一定浓度后,则表现出与竞争性拮抗药相似的拮抗激动药的作用,使同浓度激动药的量效曲线下移,需增大浓度才能达到最大效应。激动药存在时,再使用部分激动药,则部分激动药的量效曲线形状改变。随着部分激动药浓度提高,激动药(一种浓度)占领受体的百分率下降(图2-10A);两药分别应用,部分激动药的效应比激动药小(图2-10B);单剂量激动药应用后,再加部分激动药,随着后者浓度提高,前者效应降低,后者效应提高,而总效应(两药相加的效应)逐渐下降,最后达到部分激动药的最大效应(图2-10C)。图2-10 激动药和部分激动药的效应(受体结合率)变化A.激动药和部分激动药合用时受体结合率变化B.激动药和部分激动药分别应用时效应变化C.激动药和部分激动药合用时效应变化（三）受体的调节
受体虽是遗传获得的固有蛋白,但并不是固定不变的,而是经常代谢更新处于动态平衡的状态,其数量、构象、亲和力及效应力受到各种生理及药理因素的影响。受体调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素,其调节方式有下列类型:
1.受体脱敏(receptor desensitization) 是指在长期使用一种激动药后,组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如仅对一种类型的受体激动药的反应性下降,而对其他类型受体激动药的反应性不变,称之为激动药特异性脱敏(agonist-specific desensitization);若组织或细胞对一种类型激动药脱敏,对其他类型受体激动药也不敏感,称为激动药非特异性脱敏(agonist-nonspecific desensitization)。前者可能与受体磷酸化或受体内移有关;后者则可能是由于所有受影响的受体有一个共同的反馈调节机制,也可能受到调节的是它们信号转导通路上的某个共同环节。
2.受体增敏(receptor hypersensitization) 是与受体脱敏相反的一种现象,可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。如长期应用β-受体拮抗药普萘洛尔,突然停药可致“反跳”现象,这是由于β-受体的敏感性增高所致。若受体脱敏和增敏只涉及受体密度的变化,则分别称之为下调(down-regulation)和上调(up-regulation)。
3.同种调节和异种调节 配体作用于特异性受体,使其自身的受体数量和亲和力发生变化,称同种调节。如异丙肾上腺素导致β-肾上腺素受体脱敏(结合量下降),表皮生长因子(ep-idermal growth factor,EGF)引起EGF受体减少。若配体作用于特异性受体,对另一种配体的受体产生调节,称异种调节。如β肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节;M受体可被血管活性肽所调节。同种调节和异种调节的最终结果仍然是使受体产生脱敏或增敏。（四）细胞内信号转导途径
细胞外信号物质种类繁多,受体本身也具有多型性,但目前已知的细胞内传导系统以及效应器系统的种类却有限。大多数跨膜信号转导过程仅通过几种不同的分子机制完成,因此,可能存在多种细胞外信号物质共用有限的细胞内信使物质和效应体系而发挥作用的现象;可能存在多种介质、激素及调节物质与同一或几种细胞内信使物质间的相互作用;可能存在一种受体亚型与若干不同的效应器耦联,而若干个不同种受体又可能影响同一效应器的现象(图2-11)。多数信息传递需要第一信使、第二信使及第三信使的传递。从分子生物学角度看,细胞信息传递是以一系列蛋白质的构型和功能改变,引发瀑布式级联反应的过程。一个胞外信号逐级经过胞浆中雪崩式的酶促放大反应,迅速在细胞中扩布到特定的靶系统,发挥效应。
l.第一信使( first messenger)是指多肽类激素、神经递质及细胞凶子等细胞外信使物质。大多数第一信使不进入细胞,而是与靶细胞膜表面的特异受体结合,进而改变受体的构象,激活受体,引起细胞膜对离子通透性或酶活性等的变化,从而调节细胞功能。
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