作者：范巨峰,赵启明
出版社：人民卫生出版社
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医学抗衰老试读：
前言
随着全球老龄化问题的日益严重，衰老和抗衰老相关领域已经成为医学研究的热点。
从古至今，为了保持容颜、延缓衰老，人类开展了一系列的探索和尝试。在我国，自周秦时期就已发明炼丹术，众多道士为帝王炼丹，以期能够获得长生不老。在历史悠久的中医学中，也早已有了通过药物和饮食养生以延缓衰老的理论和实践。而在西方，公元前一世纪古埃及就已经出现通过面部埋置金线以延缓面部衰老的尝试。这些都充分体现了人类对于延缓衰老的强烈愿望。
1992年，Robert Goldman和Ronald Klatz博士在美国芝加哥创立美国抗衰老医学科学院（America Academy of Anti-Aging Medicine，A4M），标志着抗衰老揭开了崭新的一页。2001年，该组织发展成为拥有超过110个国家和地区、5万多名医师和科学家会员的非营利、纯学术性国际组织——世界抗衰老医学会（World Anti-Aging Academy of Medicine，WAAAM）。WAAAM的成立也被认为是抗衰老医学（Anti-Aging Medicine，AAM）诞生的标志。
近年来，与衰老机制相关的多项重大发现和报告发表在Science、Nature、Cell等权威和一流科学刊物。衰老的相关机制，包含基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传学改变、蛋白稳定性改变、对营养物质的反馈失衡、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭、细胞通讯发生变化等9个重要因素，在此基础上，抗衰老基础研究不断取得了重大突破和进展。
近年来，整形美容医学工作者在面部年轻化领域取得了卓有成效的成果。肉毒毒素、透明质酸填充、自体脂肪颗粒移植、埋线悬吊、激光、射频、超声等新技术的应用使面部的年轻化呈现“立等可取”的惊人效果，全方位地以微创的方式取得面部年轻化已不是梦想。当然，这些只是局部性的或者短期性的作用，并没有阻挡个体内部和机体整体的衰老步伐，但即使是看上去更年轻，通过心理暗示作用，也可以获得更好的自我形象认知，从而以一种更积极和更年轻心态面对生活和社会，起到一种正反馈的作用间接地达到抗衰老的目的。
临床医学抗衰老工作除了整形美容面部年轻化技术以外，还涉及以下多个方面，主要有细胞技术抗衰老、自体来源细胞活性物质抗衰老、基因技术抗衰老、药物抗衰老、激素抗衰老、毛发抗衰老、功能医学抗衰老、运动医学抗衰老、中医中药抗衰老和饮食营养抗衰老等，为了能够使有志向从事抗衰老医学工作的临床医生系统、全面的掌握抗衰老医学基础知识和基本技术，我们组织全国在抗衰老医学领域的权威专家，编写了这部抗衰老领域医学专著——《医学抗衰老》。本书所述及的各种美容医学处置、方法和药物剂量均已经应用于临床或在进行临床试验，并有相应文献记述，是按一般情况提出的，具有一定的参考价值。任何使用必须在国家相关法律的允许下，在行业行政部门的监管下，由合法的医务人员进行操作实施。由于临床情况复杂，存在个体差异，医务人员应根据所处的具体情况，对本书提供的资料酌情参考，作出自己独立判断。不足之处，恳请大家批评指正！2017年10月第一章 医学抗衰老概述一、抗衰老医学的定义及范畴
衰老是自然界的一切生命体由遗传因素和内外环境相互作用下的生物学过程。在人类个体的生命周期中，从出生开始，生长发育到生理高峰期后，逐渐进入到功能减退，整体功能退行性下降及紊乱的过程，直到身体完全衰弱，出现不可逆转的疾病或者死亡。在这一生命［1-3］周期的后期变化称之为衰老。
抗衰老医学（anti-aging medicine，AAM）属于预防医学范畴内［1，4］的主动医学，是一个多学科交叉的新兴医学领域。它与传统临床医学以“疾病”为诊治对象的体系不同，试图通过早期检测发现与人体衰老相关的潜在因素，从而采取积极的预防和干预措施，减缓、阻止，甚至在一个时期内逆转这一演变过程，而不是被动地生病后才去治疗。
抗衰老医学研究主要着眼于预防和阻止与衰老相关的功能紊乱，功能丧失和疾病发生，利用多种生物技术来延长健康个体的最佳精神和身体状态的期限，寻找去除或至少缓解那些导致人们长期失去生活能力和导致残疾的一些方法，最终目标是使人类少受生理衰老的侵［5］扰，拥有更长时间的富有生机和活力的健康生活。
抗衰老医学属于预防医学范围内的主动医学这一概念的建立，打破了传统临床医学以“疾病”为核心的体系。抗衰老医学与普通医学以及老年病学的不同之处在于它是通过早期探测发现与个体老化之前的潜在疾病，从而采取积极的预防和治疗措施，终止和逆转这一病理过程，而不是被动地生病后才去治疗。抗衰老医学更强调尊重个体差异，以人为本，具有科学性、循证性、系统性、安全性及有效，属于临床医学新兴模式——健康医学模式及体系，这也正是抗衰老医学与传统老年医学（geriatrics）的主要区别。
有人将医学抗衰老工作的目标分解为三个层面：一是初级层面，即通过干预衰老进程而降低患病率，目标是健康，不是延寿增寿。基本目的是在有限的寿限内，让年轻或中年的时间阶段或充满活力的时间在整个寿命中占比更多，保持机体活力，生命更有精神、动力和创造性等。充分延长个人一生中具有的内生的活力和外在的年轻化，意即健康的衰老（healthy aging）。二是中级层面，为延缓衰老及其基本进程，增加平均寿命及最高寿命，即延缓衰老（delayed aging）和增加寿命（increasing lifespan）。三是最高层面，为通过逆转衰老过程而持续恢复活力及功能，阻止衰老发生，甚至达到永生（amortal）和不死（immortal），此层面的追求也可能只是脱离科学的梦想而已。
现代医学的实践主要由临床医学和预防医学两部分构成。临床医学的基本使命和目标是“救死扶伤”，也就是治病和救命。预防医学，更多地侧重于如何预防和避免疾病的发生和传播。抗衰老医学与这两者均有所不同，简单明确地说，与前两者的目标发生了明显的改变。前两者的目标是疾病，预防疾病发生和对疾病的治疗处理。后者的目标是延缓或阻止衰老发生，保持活力和健康。前两者因个人的疾病和苦痛求助于医生而得到干预，如患病后就医服药手术；后者是教育和提醒个体如何运行个人的生物，心理学等活动来减轻和延缓个体的衰老进程，运用各种技术、药物和干预达到延缓衰老。从治疗的角度看，前者是显现和突出的，后者是深层的和不易感知的。显然，抗衰老医学是让现代医学承担起了人类历史上更为宏大和更不可把握的重担。二、面对的质疑和争论
对抗衰老医学的蓬勃兴起，有一些学者，特别是包括一些在临床医学领域和生物学研究的资深人士，对此颇有微词，甚至认为这是一个充满欺骗的说辞，给人虚妄的希望。分析这种现象的产生，可能有以下这几个方面的原因：①首先，源于对现代衰老学研究进程和成果认知的缺乏，尤其缺乏对近年来众多从事与衰老有关的生物学、心理学和社会学的基础性研究的了解，也有对自身未掌握知识的一种天然排斥。②其次，有人对抗衰老一词给予了片面的理解，认为抗衰老是指延长寿命，甚至是长生不老，而不是目前抗衰老医学主流的观点“健康的老去”。③还有另一个重要原因是出于对社会当中一些个人、公司和机构出于商业利益的目的，夸大和过度宣传某些抗衰老研究工作中取得的成绩，炒作一些题材，片面地推销某些产品的行为的不满。
可以说，现代衰老医学研究的众多成果和发现，给予了人类社会前所未有的希望，人们迫切希望将其研究成果造福于自己，这点无可厚非。现实是，任何一项医学领域的技术进步落实到实际应用时，都需要有一个论证和质疑的过程，要有一个相对严格的规范和程序论证其安全性和有效性。毫无疑问，抗衰老科学也必须遵循这一基本原则。
从另一角度看待这一问题，适当和积极地宣传衰老研究的进步和成果，提高普通人群的兴趣和认知，提高社会整体对抗衰老工作的期望，也会促进各种力量，包括资本的力量进入这一行业，从而更快地推动这一行业的发展和进步。人类基因组的测序工作就有此极佳的先例，对测序工作的商业力量介入从一开始并不被认可，认为纯粹的学术研究不容商业利益的污染，最后发展证明大量资本的投入，一些商业公司的建立，对整个测序工作快速推进和完成起到了至关重要的作用。因此，闭门造车式的抗衰老研究肯定会面临人才不足、资助资金来源单一和匮乏等多种困难，借助商业的力量从客观上有利于研究工作的持续推进和发展。
从抗衰老的主导方向上看，促进抗衰老医学的发展并无过错。努力完善和建立制度保障将会使它的发展更为健康和有序，避免不良事件的发生，真正造福于广大人民群众。过于简单化地理解衰老医学的基础生物学研究的进步，例如某一信号通路存在，或某一药物在实验动物上的作用，就直接解释或误认为在人体上的同样效用是不科学的。过分强调某种自然物质或者天然成分对维持人体健康和预防疾病方面的作用，同样也是不恰当的。
抗衰老医学看上去似乎脱离和超越了原先传统医学“救死扶伤”的治病救人的范围和目标，但它最终追求的仍然是人类的健康和幸福。衰老是随着年龄增长内环境保持能力下降和衰退为特征的，它增加了发生大多数慢性疾病的危险，增加了功能退化的风险，最终导致死亡。医学研究面临的一个最基本的问题是个体为什么和怎么发生的衰老？这一难题促进了大量衰老生物学、心理学和社会学领域研究工作的进行和成果的产生。对这一问题做出回答极为重要，尤其是在一个老龄化社会越来越普遍的现代社会，随着社会成员生命周期（lifespan）的延长，慢性的与衰老相关的疾病成几何比例的快速增加，这一人口趋势带来了快速增长的健康医疗费用和经济上的重大挑战。人们非常迫切地要提高老龄社会人群中的健康周期（health span），健康周期定义为个体功能良好，无慢性疾病和失能状态。因为衰老几乎是所有慢性疾病最重要的危险单一因素，针对衰老本身而不是单个的疾病提出解决方案是符合逻辑，而且是一个在经济上合理的战略，可以达到预防和早期治疗这样一个策略。三、抗衰老医学的兴起、发展和现状
现代抗衰老医学的历史与人生长激素（human growth hormone，hGH）的发现密切相关。hGH于1920年被发现，1958年被用于治疗临床儿童侏儒症。1990年Rudman等在《新英格兰医学杂志》上发表了震惊医学界的论文“人生长激素在60岁以上老年人中的应用”。
作者选择了12位年龄在61～81岁的老年男性作为试验对象，注射使用hGH 6个月后结果显示，受试者比对照组的其他同龄老人平均肌肉含量增加了8.8%，脂肪减少了14.4%，皮肤增厚了7.11%，骨密度增加了1.6%，肝脏增加了19%，脾脏增加了17%。结论是所有受试者的组织学改变年轻了10～20岁。Rudman等的这一研究对于抗衰老医学的诞生与发展具有里程碑式的意义，开启了现代抗衰老医学的临床实践之路。
至此之后，虽然未经FDA允许，许多临床医生已经使用hGH作为抗衰老药物。一些新兴的抗衰老医学组织机构渐渐诞生，其中最为著名的当属1993年由Ronald Klatz和Robert Goldman发起成立的美国抗衰老医学协会（American Academy of Anti-aging Medicine），简称A4M。A4M目前已成为一个拥有来自全球超过110个国家和地区5万多名医生和科学家会员的非营利纯医学社团，它主要致力于检测、预防和治疗衰老性疾病，提升延缓和优化人类衰老过程的研究方法以及寻求延缓衰老和优化人口的手段。
1996年，Kenyon的实验研究证明，通过改变基因可以使线虫类生物的生存寿命延长了一倍。这一发现极大地鼓励了众多生物学家的研究兴趣，展示了生物抗衰老工作的可预期的美好和广阔前景。此后又有更多的实验证明可以使得果蝇、蠕虫以及啮齿类动物的寿命得以延长。
时至今日，衰老生物学研究中发现和提出的有关衰老机制和理论众多，主要有温热学说（warm theory），体细胞突变学说（somatio matateion theory），交联学说（cross-linkage theory），差错灾难学说（error catastrophe theory），衰老自由基学说（free radical theory），染色体遗传学说（chromosomal theory），遗传程序学说（genetic program theory），脂褐素学说（lipofuscin theory），内分泌功能减退学说（endocrine theory），免疫衰老学说（immune theory），端粒缩短学说（telomerase theory），线粒体损伤学说（mitochondrial theory）和衰老网络学说和重塑学说（the network and the remodeling theories of aging）等。上述学说实际上反映了生物学研究领域涉及不同的层次，分子、基因、细胞和信号通路等等侧重点和关注点的差异，最终的衰老机制必须归结于一个完整的统一体，距离这一目标的达到可能还极为遥远。
相对于衰老的机制研究，有人更为关心是否有一些类药物可以应用于延缓和阻止衰老进程。近年相继报道了一些小分子物质可以延长模型生物寿命，也能改善老年相关性疾病，如藜芦醇（RES）、雷帕霉素（rapamycin）等，一些治疗药物如他汀类，在抗衰老中也发挥着重要作用。一些单味中药在延缓衰老方面也有着其独特的疗效。
由于抗衰老医学的科学论证困难重重，至今尚无充分依据可以应用于人类的有效抗衰老药物。其原因在于抗衰老的机制不清楚，尚无公认的统一理论，因而抗衰老药物的设计缺乏科学依据；抗衰老效果的评价指标有待确立，抗衰老效果能否持续，还是暂缓，随后又会加速衰老等一系列的问题还无法得到解决。［6］
目前，我国抗衰老事业相关工作正在逐步开展。中国整形美容协会抗衰老分会于2014年11月成立，致力于团结和联合各个相关学科的力量，推动中国抗衰老事业的健康有序、更好、更快地进步。针对国内由于各种原因导致抗衰老行业市场出现的许多乱象，如一些机构受到经济利益的驱使，炒作一些所谓的“新概念”，开展一些违规甚至违法的项目等，分会根据国家卫生和计划生育委员会指示精神，组建了“抗衰老规范起草委员会”，依据《中华人民共和国药品管理法》《医疗机构管理条例》等现有的相关法律、法规和规定，制定了《医学抗衰老行业技术规范化指南》，以协助政府相关卫生监管部门对我国抗衰老行业进行指导和监管，促进我国抗衰老行业的安全和健康发展。
近年来，抗衰老基础研究不断有重大突破和进展被报道，仅仅在2017年的3月至4月，国际上就有多项重大发现和报告发表在权威科学刊物上。
2017年3月23日发表在Cell的一项研究被认为是里程碑式的论文:发现清除体内的“退休”细胞能够消除衰老带来的伤害，这为新的寿命延长治疗方法带来了希望。研究人员使用一种多肽物质对小鼠进行治疗，该物质能够清除DNA损伤而进入休眠状态的细胞。衰老细胞一般都已经累积了大量损伤的DNA，理论上应该启动p53蛋白，使其发生细胞凋亡。但出于未知的原因，p53并未起到应有的作用，让大量衰老细胞在人体中逗留，引发一系列与衰老有关的问题。研究发现，这些细胞内有一种称为FOXO4的蛋白质，它能锁住p53蛋白让它失去原有的作用。研究人员们设计了一种多肽，能够与p53结合，防止它再和FOXO4相遇，与此同时，它却不会影响p53蛋白的功能。因此，这种多肽有望能让衰老细胞中的p53执行正常功能，促使衰老细胞凋亡。在体外实验中，科学家们的假设得到了验证。他们往培养皿中加入了这种多肽，发现FOXO4与p53的结合果然得到了抑制，而衰老细胞也开始凋亡。更重要的是，它并不影响健康细胞。在体外实验得到成功后，研究者进行了小鼠体内实验。他们选择了一批早衰的突变小鼠，并将这种多肽注射入它们的体内。在一般的情况下，这些突变小鼠会在出生后几个月内就表现出衰老的症状，出现掉毛，肾脏功能下降，运动变得迟缓。然而在注射入这种多肽后，奇迹发生了。仅仅过了10天，这些小鼠身上原本稀疏的毛发开始增多。大约3周后，小鼠的运动能力开始改善，它们的运动距离几乎是对照组的两倍。此外，通过生物标志物的分析，研究人员确认小鼠肾脏的损伤也得到了逆转。更为关键的是，这种多肽在普通小鼠中也能起到抗衰老的效果。另外，普通小鼠也对外界展现出了更高的探索兴趣，表明它们的精力得到了提高。
对此，加拿大蒙特利尔大学的分子生物学家Francis Rodier教授评论道：“这是首次有人证明，你能消除衰老细胞，但不引起任何明显的不良反应。”
2017年3月31日出版的Science杂志报道：在老年阶段，有多种疾病与免疫功能下降相关，为什么衰老能够导致免疫功能降低，一直以来缺乏十分明确的细胞学水平证据。最新研究发现，老年小鼠的T淋巴细胞基因表达差异巨大，衰老导致T淋巴细胞的异质性，首次从单细胞水平解释了免疫功能下降的原因。该研究具有重大的理论和应用价值。就年轻的小鼠而言，当机体需要发动免疫效应时，大部分免疫细胞能步调一致激活、消灭病原或癌细胞；当小鼠衰老后，虽然T淋巴细胞也能激活，但细胞不听从机体指挥，导致免疫功能降低，病原微生物或癌细胞增殖而导致疾病。根据小鼠的实验结果，可以推测人类的免疫系统从年轻到老年，也经历相似的变化。
Thevaranjan等（2017年4月12日）发表在Cell子刊的研究发现，肠道微生物在小鼠体内可引起衰老相关炎症和过早死亡。老年小鼠肠道微生物组成失衡（dysbiosis）可能导致肠道渗漏，进而损伤免疫功能和减少寿命。这项研究可能提示改善老年人肠道健康和免疫功能的新策略。作者希望将来能够使用药物或益生菌，来改善肠道的屏障功能，使得微生物处在其应有的位置，减少与衰老年龄有关炎症以及任何与之相伴的疾病。
2017年4月27日，Nature杂志报道，在人脐带血中发现抗衰老蛋白。基于10多年前（2004年）的动物实验关于年轻血液抗衰老的可能，这一领域的最新进展是在人类的脐带血中发现了新的抗衰老分子TIMP2，给动物注射这种分子能提高动物的学习和记忆能力。这一发现再次让许多人开始兴奋，认为是朝着人类抗衰老迈进了一步。最重要的是，这种研究有非常强的临床转化前景。也有人对这一研究提出谨慎怀疑的态度，因为这种分子很难跨过血脑屏障，其作用可能是通过间接效应实现的，这是一种典型的“黑盒子”实验。
无论如何，“长生不老药从未如此接近人类”，此话似乎并非无稽之谈。这些在短期内密集的重大发现和进步，是否预示抗衰老医学即将迎来灿烂的春天？四、整形美容医学的独特优势和多学科合作
整形美容医学工作者可以说是在临床领域从事抗衰老的先锋，最早从事临床医学的年轻化工作，如面部除皱手术。虽然这仅仅只是局部的外观或容貌的衰老体征性改善，还远远不是个人整体意义上的抗衰老和年轻化，但它真正开启了临床医学抗衰老的初始和有成效的工作。随着一些光电设备如激光、射频和超声的普及使用，让更多的人享受到了改善皮肤肤质、色素和弹性，减轻皱纹等功效，面部皮肤年轻化的日常追求也轻易可以获得。近二十年来微创注射如肉毒杆菌毒素、透明质酸填充剂、自体脂肪颗粒移植和自体细胞活性因子的广泛应用，更使面部的年轻化呈现“立等可取”的惊人效果，加上微创提升减轻组织下垂等作用，全方位地以微创的方式取得面部年轻化已不是梦想。当然，这些只是局部性的或者短期性的作用，并没有阻挡个体内部和机体整体的衰老步伐，最多也只是看上去更年轻，或者通过心理暗示作用，起到更好地改善自我镜像，从而以一种更积极和更年轻心态面对生活和社会，起到一种正反馈的作用间接地达到抗衰老的目的。
当然，求美者的追求远远不只是这些，她们更希望得到全身和整体的抗衰老效果，因而也直接地求助于她们结识和认可的整形美容医生，希望给她们全面和彻底地抗衰老改变。这也就是到目前为止，为什么越来越多的整形美容医生开始涉足医学抗衰老领域，成为抗衰老领域中的临床尖兵的原因。
显然，作为整形美容医生擅长的面部年轻化技术的应用，并不能自然地推动他们成为一名合格的抗衰老医学的临床实践者。现代衰老医学的基础研究和实验比照的丰硕成果为临床抗衰老医学的发展提供了广阔的前景，也为立志成为一名合格的抗衰老医学的临床医生的知识储备准备了丰盛的大餐。有兴趣和志向投身于整体抗衰老临床工作的从医者，有必要接受全面的衰老医学知识的教育学习，掌握前沿发展动态和进展，为更好地为追求美丽、追求年轻健康和长寿的群体做好高质量的服务。
临床医学抗衰老工作除了整形美容各项常规技术以外，还涉及以下多个方面，主要有生物技术如细胞技术，包括干细胞抗衰老和免疫细胞抗衰老，自体来源细胞活性物质和自体脂肪颗粒移植技术，另外还与激素药物应用、功能医学、运动医学、中医中药和饮食营养等内容相关。
人类不能作为实验动物模型一样进行操控，且存活时间相当长，因而对任何一种干预方法如药物、生物技术乃至营养和运动等因素在衰老预防方面的作用评价都显得十分困难。
抗衰老医学的真正突破必须依赖于基础医学研究的进步。衰老的科学研究涉及众多领域，大致可以分为生物、心理学和社会学三个大类，这也是美国出版的《衰老手册》（The Handbooks of Aging）为什么由三个分册——《生理性衰老手册》（Handbook of The Biology of Aging），《心理性衰老手册》（Handbook of The Psychology of Aging）和《社会性衰老手册》（Handbook of Aging and the Social Sciences）组成的原因，人类个体的衰老和由此组成的社会衰老人群结构都是研究者关注的对象和目标。
人类的生物遗传学研究从建立自然存在的遗传学变异与衰老性疾病相关的表型之间的关系着手，从而阐明分子和细胞学机制，并以此确定与衰老相关病症的表型异常。最终这些广泛的了解对确定和建立一种有效地控制衰老的靶向干预是十分必要的。
衰老生物学也许是其中最为核心和关键的环节，但仅此为例，衰老研究的复杂性也显露无遗。根据目前对衰老遗传学和进化理论的理解，认为不可能在少数几个位点上的几个重要通路上的多形变异对衰老起重要作用，不可能用来解释人类个体不同生命寿限的巨大差异。生命周期的长短最有可能是由衰老基因（aging genes）不良作用和长寿基因（longevity genes）促进作用之间所达到相互平衡所决定的。对于基因是如何控制人类衰老和决定寿限这一问题上，非常重要的一点是，要认识到涉及基因以及它们之间相互作用的复杂程度，因而不太可能在单个基因位置上的变异会影响整个衰老表现，它有可能影响与衰老相关的生命表型（aging phenotype）的某一部分或多部分，最终可能是等位基因的微小变异，与周围环境和生活方式密切结合的相互作用决定了个体的生命表型。五、抗衰老医学的前景预测
抗衰老医学近三十年已经取得了很大的进步，但距离对衰老机制的充分和完全了解还十分遥远，对真正能够用于指导个体和群体从根本上改变和延缓衰老过程，或达到抗衰老目的的独特技术和全新方法的实施还未见到曙光，距离科学界公认的理论和实践之路也还在摸索之中。
也许我们并不能有足够的依据对未来抗衰老医学的发展做出一个准确的预测，但不妨碍我们将它与医学面临另一重大难题——攻克癌症作一个对比，由此我们认为对抗衰老医学的进步可能不应有过高过快的期望。可以设想，癌症的攻克应该从紧迫性上优于抗衰老，从研究难度上讲，抗衰老研究的难度大大超过抗癌研究。毕竟癌症的发生是在正常的机体内出现了一种异常的病变或者组织细胞，衰老是一个缓慢的、渐进性的过程，衰老是一个整体性的涉及所有细胞、组织和器官的改变。一般而言，对疾病的认识要易于对衰老的认识，某些疾病的发生可能是单因素的，或有限因素引起的，其病因和发病机制有时是可以确定的，因而治疗和处理有可能具有针对性。到目前为止，我们对衰老的性质和机制还了解得非常有限。也许我们哪一天可以让一只高级动物（如灵长类）的寿命延长10%～20%，或者让一只在预期寿命内的灵长类动物可以充满活力和健康地度过生命后期的完整日子，我们才可能有资格说，抗衰老的临床应用真正开始起步了。
显然并不是所有人都认可上述观点，有人认为抗衰老的成果在近些年内就可以让人类分享。在这里，引用在2017年初翻译出版的尤瓦尔•赫拉利（Yuval Noah Harari）巨著：《未来简史：从智人到智神》，在谈到人类的新议题——死亡和抗衰老一节中，他格外乐观地
［7］写道：
虽然是少数，但已有越来越多的科学家和思想家公开表示，现代科学的重要任务就是要战胜死亡，赋予人类永恒的青春。著名的人物包括老年病学家奥布里•德格雷（Aubrey de Grey），以及博学家，发明家雷•库兹韦尔（Ray Kurzweil，曾获得1999年美国国家科技创新奖章）。2012年，库兹韦尔被谷歌任命为工程总监，一年后谷歌成立子公司Calico，明确指定其使命就是要“挑战死亡”。一年后谷歌任命相信人能长生不死的比尔•马里斯（Bill Maris）担任谷歌风投（Google Ventures）首席执行官。2015年1月接受采访时，马里斯说：“如果你今天问我，人是否有可能活到500岁，我的答案是肯定的。”马里斯这番豪言壮语的背后，是巨额资金的支持。谷歌风投的总投资金额高达20亿美元，其中36%将投入生命科技创新公司，包括几项颇具雄心的寿命延长计划。马里斯用橄榄球打比方，解释这场与死亡的对决：“我们不只是要前进几码，而是要赢下这场比赛。”为什么？马里斯说：“因为活着比死好啊。”
许多硅谷巨擘都抱有这样的梦想。贝宝公司（PayPal）共同创始人彼得•蒂尔（Peter Thiel）最近就承认，他希望永远活下去。他解释道：“我认为，面对（死亡）的方式大概有三种：接受死亡，拒绝死亡，对抗死亡。我觉得社会上大多数人不是拒绝就是接受，而我宁愿和它对抗。”很多人可能对此嗤之以鼻，认为这是一个幼稚的幻想。但蒂尔可不是可以小看的人物，他是硅谷顶尖的成功创业者，其影响力惊人，仅私人财富估计就有22亿美元。我们已经可以感受到山雨欲来：人类不再平等，不死就在眼前。
某些领域的进展飞快，例如基因工程、再生医学和纳米科技，让预言越来越趋向乐观。有专家认为，人类到了2200年就能打败死亡，也有人认为是2100年。库兹韦尔和德格雷甚至更为乐观，他们认为到了2050年，只要身体健康，钞票也够多，人类都可以大约每10年骗过死神一次，从而长生不死。按照他们的设想，我们大约10年接受一次全面治疗，除了医治疾病，也让衰老的组织再生，让手、眼、脑都得到升级。而在下次治疗之前，医生已经又发明出各种新药，升级方式和医疗装置了。如果库兹韦尔和德格雷说得没错，很可能已经有一些这样的不死之人就走在你身边的路上——至少你刚好走在华尔街或第五大道的时候会有这种可能。
也许在传统的医学科学家眼里，这些人对抗衰老的追求和预测不仅仅是痴迷而且可以称之为疯狂，可信程度并不高。然而，现代医学的进步确实给人类展示了无限美好的前景：基因病被逐渐攻克，让老年人远离大多数疾病的困境；生物抗衰老让人们在生命期间保持足够的活力和智力，不再单纯养老，而是老有所乐；生物医学工程在生物力学、生物材料、组织工程、生物电子等领域出现跳跃式发展，极大地降低抗衰老成本，提升生物医疗的舒适性；干细胞技术出现跳跃式［8］进展，让“返老还童”逐渐可行；至此，人类健康工程取得突破性进展，抗衰老实践将真正成为人类健康工程的核心和不可缺少的重要组成部分。第二章 细胞技术抗衰老一、概述
衰老是一个复杂的现象，有关衰老的学说很多，包括基因学说、细胞突变学说、自由基理论以及神经内分泌学说等。衰老相关性疾病主要包括肿瘤、2型糖尿病、心血管疾病和神经退化性疾病等，造成社会和经济的负担。衰老研究的主要目的是干预机体衰老和衰老相关性疾病的进程，从而延长生命。本章从衰老的免疫学说和干细胞理论的角度，探讨衰老的细胞生物学特点、衰老与疾病的关系以及细胞技术在抗衰老中的应用。（一）衰老的细胞生物学观点
衰老在机体的细胞和系统水平上表现出明显的变化。细胞水平衰老的特点是分裂细胞的细胞周期阻滞，各种形式的细胞损伤或者压力能够诱发细胞衰老。此外，衰老细胞通常下调增殖相关的基因，高表达炎症因子和其他调节免疫反应的分子。衰老引起的最明显的现象是免疫系统的失调，包括免疫衰退和慢性炎症。免疫系统的衰退削减了针对肿瘤细胞和病原体的免疫保护作用，同时慢性炎症状态增加了自身免疫性疾病的风险。因此，人类衰老表现为衰老相关性疾病的发病率增高，例如肿瘤、代谢综合征、自身免疫性疾病、感染、心脑血管疾病和神经退行性病变。
众所周知，组织的维持和再生依赖于干细胞，越来越多的证据表明，干细胞随着年龄的增长而衰退，出现细胞功能的改变。衰老的干细胞理论认为，组织内的间充质干（祖）细胞维持机体稳态。以干细胞为基础的衰老影响治疗效果，且越来越多的研究指向应用干细胞治疗衰老相关性疾病或状态。（二）衰老的表现和衰老的生物学标志1.心肺系统的表现
最大摄氧量（VO max）是循环呼吸系统的最主要指标，VO 22max每10年下降≥4～5ml/（kg·min），主要因素是最大心输出量降低和动静脉氧分压差增加。2.肌肉功能改变
25～30岁以后出现肌肉容积减少，80岁前，丧失平均40%的肌肉容积，老年人（>60～70岁）肌力减低的主因是肌肉质量下降。据统计，5%～13%年龄60～70岁者和11%～50%年龄≥80岁者的肌肉量减少。其中与年龄相关的因素包括：渐进性的肌肉退化、肌卫星细胞消失、蛋白质合成低下、增加的促炎症因子水平、氧自由基等。3.衰老的分子生物学标志
临床上尚无有效的衰老生物学标志，早期有效地识别衰老有利于采取延长生存期的措施。最近研究显示，Klotho蛋白是衰老抑制蛋白，也是骨和矿物质代谢重要的调节因子。Klotho基因剔除小鼠生存期缩［9］短，呈现衰老状态。临床研究显示，老年患者体内，血清游离Klotho水平明显下降。相反，增加的血清Klotho水平促进人体健康［10］。4.衰老干细胞的标志
选择适合的标志评价衰老干细胞是非常重要的，主要包括端粒长度缩短，细胞凋亡率增高，扩增能力下降和氧化损伤增加。二、衰老细胞的生物学改变与疾病的关系（一）免疫细胞的衰老与疾病
固有性免疫系统是机体的第一道防御机制，获得性免疫系统是针对抗原的特异性免疫反应。和大多数的生物过程一样，衰老同时影响获得性和固有性免疫系统。免疫系统的衰老是一个多因素的级联事件，不同类型的免疫细胞表现出不同的敏感性。1.胸腺
胸腺是中央型T淋巴器官，产生功能性的初始T淋巴细胞和免疫耐受。在大多数的哺乳动物中，衰老伴随着胸腺的退化。胸腺退化的明显表现是从青春期开始，胸腺退化引起初始T细胞产生减少，记忆性T细胞增加，T细胞受体多样性消失，伴随着T细胞功能活性下降，进而引起免疫衰退。同时，伴有免疫耐受的缺陷，引起自身免疫反应［11］。2.T淋巴细胞
老年期有一些生理事件的发生与获得性免疫细胞的数量和功能减少有关，T细胞生成减少和TCR多样性消失是胸腺萎缩的结果，包括胸腺皮质和髓质的减少和脂肪组织的增加。此外，衰老导致T细胞基因表达谱的改变，例如共刺激分子CD28表达下降，而CTLA-4上调。然而，衰老T细胞高表达各种细胞因子和化学因子及其受体，如TNF和TGF-β家族。这些研究结果提示，衰老T细胞功能的下降可能是由于共刺激因子的表达不足。综上所述，老年人T细胞的某些深刻变化构成了获得性免疫减退的大部分基础，削弱了机体防御能力。其后果可导致肿瘤易感性增加，自身免疫疾病发病率增加，传染病易感性增加，恢复缓慢以及组织移植排斥减少。3.B淋巴细胞
近年来的研究表明，衰老时B细胞也有变化，B细胞的百分比和绝对数量下降，抗体类别转化重组缺陷。此外，衰老时不仅产生抗体的质和量与年轻人有所不同，自身抗体明显增多。除了产生抗体外，B细胞还有调节效应功能。记忆B细胞和初始B细胞能产生各种细胞因子和趋化因子，尤其是记忆B细胞产生高水平的促炎性细胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6和TNF-α。由于老年人的记忆B细胞增多，可能与老年人的炎性衰老和慢性炎症性疾病增多有关。同时，衰老伴随着在免疫反应中倾向于Th2细胞的产生，分泌过多的Th2型细胞因子，可能增强B细胞介导的自身免疫性疾病。随着年龄的增长，老年人的免疫效果明显下降，在同样抗原强度刺激下所动员的B细胞数仅及正常成年动物的1/50～1/10。例如，接种流感疫苗后60～74岁组的血清阳性保护率为41%～58%，75岁以上的阳性保护率下降到29%～46%。年龄相关的B细胞系列细胞组成的变化是老年人疫苗接种和感染时抗体反应差的主要原因。4.自然杀伤细胞（NK）
固有免疫反应是非特异和没有免疫记忆的，对病原体反应最早。固有免疫主要由单核/巨噬细胞、NK细胞和自然杀伤T细胞（NKT）、树突细胞、中性粒细胞等组成，它们随着年龄增长有明显的变化。以NK细胞为例，老年人的NK细胞数增加，但是从每个细胞产生细胞因子和趋化因子的水平衡量，其NK细胞毒性下降，抗体依赖的细胞毒性不变。衰老的NK细胞杀伤毒力降低，成熟障碍，T-bet和Eomes表达明显下降。在IL-2刺激下，衰老的NK细胞分泌IFN-γ和IFN-α不足，分泌较多的IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α。有研究表明NK细胞毒性变化与老年人锌平衡失调有关，补锌后NK细胞的功能可以明显改善。（二）干细胞衰老的分子机制
成体干细胞存在于大多数哺乳动物的组织和器官中，是维持正常机体内环境和组织修复不可缺少的成分。随着年龄的增长，组织特异性的干细胞和干细胞池的改变引起衰老组织持续性的自稳和再生能力的下降，理解干细胞功能衰退的分子途径有助于开发衰老性疾病的新疗法。1.活性氧类（ROS）
1972年，Harman教授提出衰老的氧自由基理论，强调衰老导致的细胞损伤和线粒体功能减退引起ROS产生增加，反过来进一步加剧细胞大分子和线粒体的破坏、细胞裂解。有人提出假设，ROS促进干细胞衰老。研究表明，衰老的间充质干细胞（MSCs）内ROS水平升高。此外，小鼠的造血干细胞（HSCs）和神经干细胞（NSCs）中增高的ROS表达导致细胞增殖异常、肿瘤样改变以及干细胞的自我复制能力下降。2.DNA损伤
引起衰老干细胞中损伤DNA累积的原因很多，譬如，长时间的破坏、损伤概率增加和修复能力下降等。DNA损伤可诱发缺陷细胞的产生、干细胞衰退或肿瘤性化生，以及干细胞自我复制和分化能力的改变，呈现年龄相关性的器官功能和机体稳态的丧失。3.蛋白质稳态改变
蛋白质稳态的缺陷导致损伤蛋白质的异常折叠、毒性蛋白质聚积，引起细胞损伤和组织功能失调。蛋白质稳态是维持干细胞的重要决定因素，自噬相关基因7（Atg7）缺乏的HSCs中ROS水平增加和HSC被清除，而Atg8过表达增加果蝇的寿命。另一项研究表明，FoxO3A引发的自噬功能保护HSCs免除衰老相关自由基引起的损伤。mTOR引起自噬蛋白的抑制，应用雷帕霉素（mTOR抑制剂）能够恢复衰老HSCs的自我复制和造血重建功能。蛋白质稳态是维持人胚胎干细胞的基本因素，然而其与干细胞衰老的直接关系尚未明确。4.线粒体功能失调
研究表明，线粒体DNA点突变和缺失的增加，伴随着寿命缩短和早衰。除了线粒体DNA的突变，年龄相关的细胞和代谢改变进一步引起线粒体改变和影响衰老过程。营养和能量平衡与线粒体的功能和寿命有关。在HSCs中，随着年龄的增长，衰老HSCs营养摄取能力下降，提示营养传感途径涉及干细胞的衰老过程。相反，增强的线粒体功能伴随着干细胞功能和组织再生能力的提高，譬如，短期限制热量摄入能够增加线粒体的容积和促进氧化代谢的能力，在年轻和老龄鼠内观察到骨骼肌干细胞的储备和功能增加。5.干细胞缺失和衰退
在骨骼肌、神经和生殖干细胞中均发现年龄相关的干细胞数量减少或细胞周期紊乱，可能与干细胞丧失自我复制和分化能力，或应激引起的干细胞凋亡或衰退相关。研究发现，干细胞衰竭也可能与细胞静态和增殖之间的失衡有关，过度增殖加速干细胞衰竭。此外，细胞内的ROS水平决定HSCs及其他成体干细胞的静止和增殖间平衡，低水平ROS维持干细胞静态，ROS过多引起细胞增殖和分化。譬如，进行性杜氏肌肉营养不良症中持续性的肌肉纤维变性引发骨骼肌干细胞不断再生，消耗干细胞的再生能力。6.细胞微环境
干细胞壁龛提供特殊的微环境，维持干细胞数量并调节其功能，壁龛细胞衰老和壁龛内非细胞成分的改变可引起干细胞功能的改变。譬如，帽细胞和中心细胞是生殖干细胞（睾丸和卵巢）的支持细胞，随着年龄的增长，细胞数量减少，削弱了维持干细胞相关的骨形成蛋白信号。此外，衰老引起循环中各种因子的改变，广泛影响组织干细胞。老龄鼠中，转化生长因子β在骨骼肌中的累积阻碍了肌肉再生和卫星细胞的增殖。研究证实，通过共生的原理，将年老的骨骼肌置于年轻动物的体循环中，能够促进老化肌肉中的骨骼肌卫星细胞激活。应用同样的方法，发现老龄鼠神经再生率增加、髓鞘再生和中枢神经系统功能改善。可见衰老的机体内环境明显影响衰老干细胞和非干细胞的表型。7.表观遗传学改变
研究表明，表观遗传调控在干细胞功能调节中很重要，衰老时表观基因组的改变影响干细胞的衰老进程。譬如，衰老HSCs的基因组中，与细胞分化有关的特异性DNA甲基化位点增加和组蛋白修饰异常，与HSCs自我复制相关基因的表达改变。毛囊干细胞中，DNA甲基转移酶1的缺少导致干细胞衰竭，呈现极端老化的毛囊和皮肤表型。（三）干细胞的衰老与疾病1.造血干细胞（HSCs）
在骨髓中的HSCs具有长期的自我复制潜能，并分化成定向祖细胞和形成血液细胞。在血液系统中，衰老引起HSCs数量改变，再生能力下降，更倾向于分化为髓系细胞。研究表明，这种不平衡定向分high化能力是HSCs池的细胞组成改变引起的，髓系CD150 HSCs增加，low淋巴系CD150 HSCs减少。这两类细胞对TGF-β的反应不同，进一步加剧老龄鼠体内的髓系和淋巴系的比例失调，而且两类干细胞显示增殖能力和骨髓归巢下降。2.间充质干细胞（MSCs）
12年前首次动物实验证明，衰老MSCs的功能下降。来源于老年患者的MSCs呈现增殖能力降低、多系分化紊乱、端粒缩短和高表达［12］P53基因及其靶点基因P21和BAX。衰老MSCs的主要基因缺陷是染色体断裂或癌基因MYC的高表达。此外，衰老MSCs的血管生成能力明显降低，且VEGF、SDF-1和蛋白激酶B的表达减少。老龄鼠的MSCs影响皮肤伤口修复，缺血心肌组织修复有效性降低。3.神经干细胞（NSCs）
NSCs位于侧脑室的室管膜下层和海马齿状回的颗粒下层，在不同种属中均观察到衰老相关的明显的进行性神经细胞生成退化，与NSCs数量减少和短暂扩增祖细胞的增殖能力下降有关。研究显示，老龄鼠体内的NSCs更多在静止状态，活跃的NSCs减少，阻碍神经细胞再生。4.骨骼肌干细胞（MuSCs）
分化的骨骼肌纤维作为MuSCs的壁龛细胞维持其静止和未分化状态。随着年龄的增长，由于细胞内在和外在缺陷，MuSCs丧失了再生能力。和成人相比，老化的肌肉中MuSCs的数量下降大约50%。
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