作者：李小鹰
出版社：人民卫生出版社
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心血管疾病药物治疗学试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
心血管疾病药物治疗学/李小鹰主编.—2版.—北京：人民卫生出版社，2013
ISBN 978-7-117-16271-5
Ⅰ.①心… Ⅱ.①李… Ⅲ.①心脏血管疾病-药物疗法 Ⅳ.①R540.5
中国版本图书馆CIP数据核字（2013）第012952号
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版权所有，侵权必究！心血管疾病药物治疗学第2版
主 编：李小鹰出版发行：人民卫生出版社有限公司
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熊 辉 北京大学医学部第一附属医院
薛小临 西安交通大学医学院第一附属医院第1版序
当人类跨入21世纪的时候，也把一个不争的事实带入了新世纪，即心血管疾病已成为我国乃至全球性的重大公共卫生问题，其导致的死亡率在全球每年达1 700万人，在美国为360/10万，而在我国则高于美国达到413/10万（农村）和389/10万（城市）。因此，如何有效治疗和预防心血管疾病已成为我们医学界和整个国家面临的重大课题和艰巨任务。
药物治疗学始终是心血管疾病的基础治疗。心血管病学自20世纪初成为独立学科以来有了飞速的发展，基础研究已进入了分子生物基因学水平，高选择性作用于受体水平的有效药物相继问世大大改善了心血管病患者的临床预后，非药物治疗的新技术如激光、射频、介入性治疗以及冠状血管外科学等已成功应用于临床并取得了明显疗效，对于大多数心血管病患者来说，药物治疗始终是最基本最常用的有效治疗方法，及时接受介入治疗和外科手术的患者、围手术期和术后均需要相应的药物治疗才能确保治疗成功和远期的疗效。
因此，临床医师和临床药师了解心血管药物治疗学的基本理论，熟悉各类药物的应用特点与治疗效果，对于正确选择治疗方案和合理用药，最终提高医疗质量和降低病死率都是至关重要的。由李小鹰教授等主编的《心血管疾病药物治疗学》正是针对这一需要而编写的。全书共五篇62章，190多万字，内容包括循证医学与心血管疾病的药物治疗，临床药物治疗学的基本概念和理论，心血管疾病常用药物与应用方法，心血管疾病的合理用药及其他科疾病心血管合并症的药物治疗。内容丰富而新颖，是我国第一部较全面介绍心血管疾病药物治疗学的专著。本书的主编与编者均为我国长期从事心血管疾病临床与基础研究，有数十年丰富临床经验的专家，他们集临床实践经验与国内外最新进展编写而成的本书，有很强的临床应用价值，相信会受到广大临床医师、临床药师和医学专科学生们的关注与欢迎，并相信此书会为我国心血管疾病防治水平的进一步提高做出积极的贡献。
特作此序，并向读者推荐此书。协和医院心内科教授2006年2月12日于北京第1版前言
药物治疗学始终是各种疾病治疗的基础，历史上最早最丰富的药物学专著当属我国公元1～2世纪的《神农本草经》。随着医学事业的发展，药物治疗学已成为涵盖多个领域的综合性学科，包括了临床药理学、药代动力学、药效动力学、药物基因组学、临床药物治疗学等多项内容。由于当前心血管疾病已成为我国乃至全球重大的公共卫生问题，防治心血管疾病也已成为我们医务工作者面临的重大任务。为了使临床医师和临床药师更好地了解心血管疾病药物治疗学的进展，更准确地掌握药物治疗方法，进一步提高医疗质量，我们受人民卫生出版社委托，编写了临床药物治疗学丛书的心血管疾病部分——《心血管疾病药物治疗学》。全书共五篇62章，全面系统地介绍了有关心血管疾病药物治疗学的各项内容。
第一篇：介绍了循证医学在心血管疾病药物治疗学中的地位与作用。正如“检验真理的唯一标准是社会实践”一样，评价药物治疗是否正确合理的唯一标准是临床疗效。因此，临床疗效的评价方法至关重要。20世纪90年代发展起来的新兴学科——循证医学，是在医疗模式从“以疾病为中心”到“以患者为中心”和疗效评价从“以经验为主”到“以证据为主”二大转变的背景下产生的。其一经问世便对整个医学发展产生了重大促进作用。本篇对于循证医学的概念，临床研究证据的选择、评价原则与方法均作了详细的介绍。
第二篇：介绍了临床药物治疗学的基本概念和理论，包括临床药理学、药代动力学、药效动力学、药物间相互作用、药物不良反应与临床监测、药物疗效与安全性的临床评价以及近年发展较快的心血管疾病基因治疗。旨在使读者对心血管疾病药物治疗学进展有宏观的认识。
第三篇：介绍了心血管疾病常用的药物与应用方法。包括以往经典的心血管药物（洋地黄、硝酸酯、利尿剂等），近年来有重大进展的新药（β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、抗血栓药物、调脂药物等），心血管病人常会用到的药物（降糖药、抗感染等、激素类药、抗焦虑、抑郁及精神障碍药等）以及心血管病人常用的中成药。共18类约400余种。每种药物的介绍均包括：药理作用、药代动力学、适应证与禁忌证、规格与剂型、用法与用量、不良反应与注意事项。旨在为临床医师提供药物合理选择的依据。
第四篇：介绍了常见的20余种心血管疾病的合理用药方法，每种疾病均介绍了概述、诊断要点、辅助检查、处理原则，重点是介绍用药方案与治疗建议。近期国内外心血管疾病治疗指南在本篇均有体现，旨在为临床医师提供个体化治疗方案的选择思路。
第五篇：介绍了其他科疾病心血管合并症的药物治疗原则。医学的发展使学科间交叉日益增多，其他科疾病如肾脏、神经、内分泌、血液等疾病以及围手术期和麻醉过程中的心血管合并症的正确处理，常常也成为治疗成败的关键。本篇主要介绍了这些合并症的药物治疗原则与方法，对于已引起关注的药物依赖及戒断心血管病变的处理也做了相关介绍。
以上各篇基本涵盖了心血管疾病药物治疗学的各项内容，可供广大临床医师、临床药师和医学专科的学生们学习和参考。
本书由国内70余位专家倾力奉献，其中多数是心血管领域经验丰富，德高望重的老专家，也有成绩卓著的中青年专家，他们宝贵的经验和深刻的见解使本书得以独具特色。
感谢方圻教授审阅本书并为本书写序，谨祝他和所有的老师们健康长寿！
书尾附有《英文药名索引》和《中文药名索引》，便于读者查阅。
请读者对本书的错误和不足之处提出批评指正，我们将在本书再版时加以补充和修正。我的电子邮箱：Lixy＠mx.cei.gov.cn，恳望不吝赐教。2006年2月9日于北京第2版前言《心血管疾病药物治疗学》第1版自2006年3月出版以来深受各界好评，认为该书“立意很好，作者权威、严谨，内容具有较高的科学性、实用性和先进性，是心血管疾病药物治疗领域的重点专著”。自本书问世至今已有6年余，此间又有新的心血管药物问世和新的药物临床研究结果发表，国内外新发表的和不断更新的心血管疾病诊治指南也对药物治疗不断提出新的规范，因此对本书进行修订已经十分必要。
本次修订的主要内容如下：
1.将第1版第一、二篇合并为第一篇，即将“循证医学与心血管疾病的药物治疗”和“临床药物治疗学的基本概念和理论”合并为“临床药物治疗学的基本概念”，内容和字数均进行了压缩。如将循证医学的内容由一篇压缩为一节（“循证医学及大规模临床试验在药物疗效评价中的作用”），因为循证医学概念在2006年时较新，需要较为详细的介绍，但目前这一概念已经被广大医务工作者了解和接受，仅需简要介绍即可。本篇旨在使读者了解临床药物治疗学的基本概念。
2.第二篇“心血管系统常用药物与应用方法”，仍保持原有十八章内容和“概述”与“各论”两部分组成的形式，共介绍了18类400余种药物，但字数有减少，主要压缩了单品种药物简单叙述的部分，使内容更加实用易懂，并对新药进行了介绍。本篇旨在为临床医师提供药物合理选择的依据。
3.第三篇“心血管疾病的合理用药”是本书的重点内容，在疾病诊断部分字数有压缩，更详细介绍了各种心血管病的合理用药方案与注意事项，体现出了作者们丰富的临床经验与深刻思考，也反映了新近心血管疾病诊治指南的内容。本篇旨在为临床医师提供个体化治疗方案的选择思路。内容也进行了合理归类，原“梅毒性心血管病”和“艾滋病心血管病变”两章变为两节并入“心脏感染性疾病”章；原“心血管疾病介入性诊治的辅助药物治疗”一章变为一节“冠心病介入治疗的辅助用药”并入“冠心病”章。
4.第四篇“其他科疾病心血管合并症的药物治疗”，仍保持原有十章内容，但字数也有压缩。在学科交叉日益增多的今天，本篇旨在向临床医师介绍其他系统疾病心血管合并症的正确处理原则。
5.修订后全书以疾病为纲，重点突出了药物治疗过程中的要点、难点、疑点及用药方案中的内在联系，更贴近临床实际；内容更加精练，字数由原203万压缩到不足150万。
本次修订历时一年，原编委会资深专家基本都参加了修订工作，谨向他们和全体作者表示衷心的感谢和深切的敬意！正是他们宝贵的经验和深刻的见解使本书得以独具特色！原副主编吕卓人教授对本书第一版的编著和出版作出了重大贡献，并多次建议“每五年修订一次使之成为品牌书”。他虽不幸因病逝世，但我们遵照他的嘱托完成了第二版修订工作，希望能使他感到欣慰和快乐！李小鹰2013年1月6日于北京Table of Contents第一篇 临床药物治疗学的基本概念 第1章 临床药物治疗学的基本概念第2章 药物疗效和安全性的临床评价第3章 心血管基因治疗第4章 药物基因组学第二篇 心血管系统常用药物与应用方法 第5章 硝酸酯类药物第6章 β-受体阻滞剂第7章 钙离子通道阻滞剂第8章 血管紧张素转换酶抑制剂第9章 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂第10章 利 尿 剂第11章 α受体阻滞剂及其他外周血管扩张剂第12章 抗休克药第13章 抗心律失常药物第14章 洋地黄与其他正性肌力药第15章 降糖药物第16章 调血脂药与其他抗动脉粥样硬化药第17章 血小板抑制药第18章 抗凝药物第19章 溶栓药物第20章 抗感染药物第21章 激素类药物第22章 抗焦虑、抑郁及精神障碍药物第23章 心血管疾病常用的中成药第三篇 心血管疾病的合理用 第24章 冠 心 病第25章 心脏骤停与心脏性猝死第26章 高血压病第27章 心功能不全第28章 肺源性心脏病第29章 心律失常第30章 晕 厥第31章 主动脉病的合理用药第32章 周围血管疾病第33章 心脏感染性疾病第34章 心包疾病第35章 心肌疾病第36章 心脏瓣膜病第37章 心源性休克第38章 血脂紊乱第39章 代谢综合征（Metabolic Syndrome）第40章 高原性心脏病第41章 先天性心血管病的药物辅助治疗第42章 心血管疾病的一级预防第43章 冠心病的二级预防用药第四篇 其他科疾病心血管合并症的药物治疗 第44章 肾脏疾病与心血管病第45章 神经系统疾病的心血管并发症第46章 肺部疾病与心血管病第47章 结缔组织病性心血管病第48章 内分泌性心脏病第49章 营养代谢性心脏病第50章 血液病与心血管病第51章 麻醉手术与心血管病第52章 心脏手术的辅助药物治疗第53章 其他原因的心血管病第54章 药物依赖性及戒断心血管病变索 引第一篇 临床药物治疗学的基本概念第1章 临床药物治疗学的基本概念第一节 药物治疗学与临床药理学一、药物治疗学的基本概念
药物治疗（drug therapy）是应用药物对疾病进行治疗，是临床医疗的基本手段。药物从开始进入人体到发挥其治疗作用，这一过程可分为几个阶段：①药物以不同制剂的形式，通过不同给药途径，被机体吸收后进入病人体内，这是药物治疗的最初的生物药剂学（biopharmaceutics）阶段。②进入体内的药物随血液分布到各脏器组织，到达病变部位，使该部位的药物浓度达到能起治疗作用的有效浓度并维持一定时间而后消除，这个阶段即为药代动力学（pharmacokinetics）阶段。③药物到达靶组织后，一般通过与组织细胞内受体（receptor）结合，发挥其药理作用，这个阶段为药效动力学（简称药效学，pharmacodynamics）阶段。④药物通过其药理作用对病变部位或疾病的病理生理过程产生影响，从而转变为治疗效应，产生治疗作用。这最后的阶段就是治疗学（therapeutics）阶段。
由此可见，要使药物发挥最后的治疗作用，必须使药物在以上4个阶段都达到要求。首先，所用的药物制剂能被机体迅速而较完全地吸收，即生物利用度（bioavailability）要高。影响生物利用度的因素主要有两方面：制剂本身的质量与给药途径、给药方法是否合理。不同药厂生产的同一药物制剂，特别是口服制剂，其生物利用度F与血药峰浓度C这两个数值在不同药厂的同一产品中都可有很大差max别。了解药物制剂的生物利用度，选择恰当的给药途径和方法，是医生在开处方时，首先需要考虑的。其次应掌握药物的药代动力学特性和与临床关系密切的一些药代动力学参数如清除率、消除半衰期t、稳态血浓度C、表观分布容积V等。血浓度峰值高，稳态血浓1/2ssd度高才能使病变部位达到有效浓度。一般药物的半衰期为1小时至数小时。半衰期太短的药物，有效浓度不易维持。半衰期太长则有可能引起药物蓄积中毒，因而不能多次重复给药，不宜用于某些急重病例。从表观分布容积可以判断药物在体内分布的大致情况。了解药物在体内的总清除率与肾清除率，肝清除率等参数可判断药物从体内的消除情况。计算稳态血浓度可掌握有效血浓度维持情况及药物清除和肝肾功能之间的关系。临床医生掌握了这些药代动力学参数，可以结合病人具体情况，选择能在病变部位达到有效浓度而又不至产生毒性作用的药物进行治疗。由于药物的治疗作用取决于药物本身的药理作用和病变部位能否达到有效浓度，因此临床医生还需要熟悉治疗药物的药理作用及其作用特点，选出对疾病有针对性药理作用的药物。药物的药理作用能否转化为治疗效应，这是药物治疗学阶段，是临床医生们最关心的问题。在一般情况下，有药理效应的药物应该出现相应的治疗效应。但有时虽然选择了有效药物，并不能取得满意的治疗效果。这可能是由于对前面三个阶段注意不够，药物未能在病变部位达到有效浓度，但也可能是对于疾病在体内的病理生理过程及其动态变化未能很好掌握，再加上人与人之间有个体差异，药物在体内的过程在不同病人之间也有差别。因此要提高治疗效果，必须准确分析疾病、机体与药物三者之间的相互关系，掌握必要的临床药理学知识和合理用药的基本原则，并能根据病情变化恰当地调整剂量与治疗方案。二、药物治疗学的作用与地位
临床医学是由医务人员对疾病的诊断与治疗两大部分组成，以救死扶伤、安全有效诊治疾病，发展医学科学事业，造福人类为目标。治病的手段多种多样。例如有药物治疗、手术治疗、放射治疗、超声治疗、理疗、体疗、针灸治疗等，各种治疗都有各自的适应证，都对疾病的治疗起着重要的作用。但也不可否认，在各种治疗方法中药物治疗是临床医生治病的基本手段，是应用最广泛的治疗方法。不论何种治疗，前提都必须有正确的诊断。因此临床医学重视诊断是理所当然的，也是十分必要的。但重视诊断并不意味着可以忽视治疗。除了某些疾病状态可以不治自愈外，没有恰当的治疗，疾病将向加重、恶化、甚至死亡转化，不能痊愈。
二次大战前，由于药品很少，使用药物治疗比较简单。而当时诊断手段有限，主要依靠医生个人经验从体格检查、病情分析和少数化验结果中去推断。面对复杂的疾病，要获得正确的诊断难度很大，因而投入极大的精力和兴趣去探索比较正确的诊断是绝对必要的。但在很长时间内也就习以为常的形成了重诊断轻治疗的倾向。
随着医药工业的发展，新药层出不穷。有人统计，在20世纪80年代早期研究出来的药物达20万之多，90%的处方药物都是二次大战前所没有的。20世纪70年代上市的治疗药物及制剂有7000多种。近代临床可用的药物与制剂也有数千种，70%以上25年前均未见过。仅以抗生素为例，20世纪50年代临床用的抗生素只有青、链、红、氯四大素，现在常用的抗细菌抗生素就有100多种。而临床医生半数以上只受过极有限的药物治疗学训练，长期来忙于医疗任务又未能及时阅读有关药物研究的文献资料。因而临床上普遍存在着对市场药物，特别是较新药物不熟悉的情况。不少医生所掌握的药物仅限于本地区、本单位常用的一些药物与制剂。许多医生由于工作繁忙又必须了解药物信息，已习惯于从说明书与药厂广告性资料中获取药物情报。这些情报有的简单，有的失实，使医生缺乏可靠的科学依据。由于对药物的认识不全面或不深入，使临床医生在众多的治疗药物中作出合理选择的难度愈来愈大。诊断学则由于现代电子医疗仪器设备的发展，医疗诊断用的仪器设备更新很快，不少仪器能及时、准确提供诊断所要求的依据。因此，相对来说，不少疾病诊断的准确性比过去提高了许多。一旦诊断确定，就是合理治疗的问题了。面对迅速发展的大量药物，如何合理选择，合理治疗，自然就成为广大医生日益关心的问题了。事实上许多临床医生已经迫切地感觉到更新自己的药理学知识和增加临床药理学知识的必要性。这样一来，药物治疗学在临床医学中的地位就发生了明显的变化。再加上现代研制出来的新药往往是根据构效关系、作用机制定向筛选出来的，具有更强的药理活性，具有确切的作用特点。因此药物治疗在临床医学中发挥着愈来愈重要的作用。由于药物发展快，即使同属一个系列的药物也各有作用特点甚至有明显的区别。临床医生由于各自的药物治疗学知识的多少，他们的医疗水平也就出现了明显的差别。即使手术治疗、放射治疗等其他疗法也往往需要联合药物治疗来提高疗效或防治合并症。临床药理学的发展，进一步促进了药物治疗学的发展，使药物治疗学在临床医学中不仅占有了应有的位置而且正在发挥着药物治疗对医学科学发展的重要促进作用。三、药物治疗学与个体化治疗
长期以来，临床上药物治疗主要依靠医生的经验治疗。所谓“经验处方”、“协定处方”、“常规处方”都是根据这种经验和习惯制定的。医生个人积累的经验是宝贵的，有经验医师的用药习惯，多数情况下对一般医生处理常见的类似的疾病，带有一定的普遍指导意义。因为这种经验来自医疗实践，在类似的情况下，药与病只要能对上号，便可取得类似的疗效。但由于病情变化，个体之间差异和药品之间特点不同，常规方或经验方对复杂危重病例往往不能奏效。有的疾病如感染性疾患，致病原各不相同，即使同一种细菌，耐药程度也不相同，经验式治疗失败的机会就更多。
药物治疗学就是把公式化治疗改为个体化治疗。不再沿用固定处方、固定剂量，而是根据病人具体情况，具体分析，根据病情需要，选择药物、制订治疗方案。对某些安全范围窄或需长期使用的药物则应实行治疗药物浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）。目前在临床上需要进行TDM的药物有氨基糖苷类抗生素、氯霉素、抗心律失常药、强心苷类药、茶碱类药、抗癫痫药、抗精神病药物、三环类抗抑郁药、麻醉性镇痛药等。这些需要进行TDM的药物都具有以下一种或多种情况：（1）治疗范围窄：
如氨基糖苷类庆大霉素有效浓度为4～8mg/L，中毒浓度为10～12mg/L，因此庆大霉素的峰浓度与谷浓度应分别控制在5～10mg/L与2～3mg/L。地高辛的治疗浓度0.5～2ng/ml，中毒浓度2.5ng/ml。近年来根据临床实践已有所提高，治疗浓度为0.5～2.5ng/ml，中毒浓度＞3ng/ml。（2）有饱和动力学特性：
例如苯妥英抗癫痫治疗，在治疗范围的血浓度，剂量与浓度之间可出现非线性关系。达到一定剂量后再增加很小剂量，血浓度可不呈比例地急骤上升而产生中毒症状。因而需进行血浓度监测，指导临床合理治疗。（3）长期用药：
如抗癫痫药、抗精神病药、镇痛药等，为避免蓄积中毒，亦需定期监测血药浓度。（4）药物中毒诊断：
对可疑药物中毒，可作血浓度监测，以明确药物中毒诊断，及时采取防治措施。（5）药物治疗不出现预期疗效：
由于个体差异，药物相互作用或疾病状态的影响，有时药物不出现预期疗效并非药物无效。还可能由于病人存在“依从性”（compliance）的问题，未能配合治疗，并未服药，也就不可能取得疗效。通过血中药物浓度测定既可以发现病人是否按要求服药，并可根据血药浓度高低判定当时的治疗是否合理，决定是否需要更换药物或调整剂量。
个体化治疗方案的拟定以及根据TDM结果作出调整治疗方案的决定，临床负责医生应起主导作用。临床在对病人采用个体化治疗时，应对病人的病情变化、机体状态、原发病与合并症情况，药物的作用特点等各方面情况进行综合分析，在此基础上参考血浓度测定结果，才能对是否需要调整治疗方案作出判断。不能把个体化治疗简单地与TDM等同起来，只能说TDM在个体化治疗中起着重要的作用。随着药物治疗学研究的深入，临床医生凭个人经验或公式化治疗的时代已经过去。个体化治疗对医生的要求明显提高了，临床医生要求知识更新的呼声也就愈来愈高。这场治疗学革命使长期来重诊断轻治疗的医疗现状受到了冲击，促使医生们加强了临床药理学的学习，治疗水平正在不断提高。四、药物治疗学与临床药理学的相互关系
临床药理学（clinical pharmacology）是把基础药理与其他基础学科的理论与研究方法用于临床，指导临床合理用药的一门边缘学科。它像桥梁一样，把长期来分隔在两岸的基础医学与临床医学紧密连接起来，并创造性地发展了在人体内研究药效动力学与药代动力学的研究方法；研究血药浓度与药效相互关系（concentration-effect relationship）的方法；建立和发展了临床试验设计（design of clinical trials）的科学方法以排除临床试验中的各种偏倚（bias），使药物在人体内的安全有效性得到确切评价，也为新药和常用治疗药物的临床研究提供了科学方法；为了检测临床药效与不良反应，建立了检测人体器官功能的无创性检测方法与评价药物不良反应的流行学研究方法；建立了许多检测体内微量化学物质的方法如各种化学测定法、生物法、免疫法等；为了处理人体内药物作用规律的研究结果，发展了数学模型、数学计算公式、生物统计方法、电子计算器与电脑编制程序与运算方法等。运用基础学科的理论和研究方法，使临床研究与评价药物的治疗效果进入了一个更加科学、更为严谨、因而也就更为合理的新时期。使药物治疗真正有可能达到“使病人从药物治疗中获得最大的治疗效益，只冒最小的风险”这样一条治疗学的最基本原则。
临床药理学与药物治疗学之间存在着互相依存、互相促进的辩证关系。临床药理学是在药理学与药物治疗学的基础上发展起来的。没有药物治疗的实践，就不会出现临床药理学。而临床药理学的兴起与发展又极大地推动了临床治疗学的发展和医疗水平的提高。临床医生一旦掌握了临床药理知识，就会在药物治疗中获得更好的治疗效果。临床治疗中所遇到的新问题，则向临床药理学科提出了进一步研究的课题，探索出更好的治疗方案。两者之间这种互相依存、互相促进的辩证关系，其结果必然不断推动临床药理学与药物治疗学一起向前发展。由于临床药理学是一门边缘学科，它的发展与其他邻近学科之间也存在着互相促进的关系。如基础医学各学科，药学各学科，数学、生物统计学、化学、医学电子学、法学、伦理学、社会学等都在临床药理学科的发展中起过并继续起着推动与促进作用，临床药理学的进展对这些学科的发展也将产生积极的影响。第二节 药代动力学
药代动力学（pharmacokinetics）简称药动学，从广义上讲，泛指研究药物的体内过程即机体对药物的吸收、分布、生物转化和排泄过程及其量变规律。狭义的药动学则是指以数学模型和公式，研究体内药物随时间的量变规律。在临床药物治疗学中，药动学主要用于：①建立监测个体的体内药量或药物浓度随时间变化的数学表达式，并求算出有关药动学参数；②应用动力学模型、表达式和药动学参数，制定和调整个体化的用药方案，保证药物治疗的有效性和安全性。一、药动学模型
药动学模型是为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型。常用的有房室模型和消除动力学模型。
1.房室模型
房室（compartment）是由具有相近的药物转运速率的器官、组织组合而成。同一房室内各部分的药物处于动态平衡。房室仅是按药物转运动力学特征划分的抽象模型，并不代表解剖或生理上的固定结构或成分。同一房室可由不同的器官、组织组成，而同一器官的不同结构或组织，可能分属不同的房室。此外，不同的药物，其房室模型及组成均可不同。运用房室模型，可将机体视做由一或多个房室组成的系统，从而将复杂的分布过程模型化。
若某药在体内各部位间均有较高及相近的转运速率，可在体内迅速达到分布平衡，则该药属单房室模型。属于单房室模型的药物，在体内达分布平衡后，其血药浓度将只受吸收和消除的影响。而某药在体内不同部位间转运速率存在较大差异的话，则将血液及其他血液供应丰富、并具有较高转运速率的部分，称做中央室，而把其余部分划归周边室，并可依次再分做第一周边室、第二周边室等，此即多室模型。根据划分的房室数，相应称为二室模型、三室模型等。属于多室模型的药物，其首先在中央室范围内达分布平衡，然后再和周边室间达到分布平衡，因此其血药浓度除受吸收和消除的影响外，在室间未达分布平衡前，还受分布的影响。
2.消除动力学模型
消除动力学（elimination kinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示：ndC/dt=-kC
式中C为药物浓度，t为时间，k为消除速率常数，n代表消除动力学级数。当n=1时即为一级消除动力学，n=0时则为零级消除动力学。药物消除动力学模型即指这两种。（1）一级消除动力学：
一级消除动力学（first order elimination kinetics）的表达式为：-ktdC/dt=-kC，积分得C=Cet0
由上述指数方程可知，一级消除动力学的最主要特点是药物浓度按恒定的比值减少，即恒比消除。（2）零级消除动力学：
零级消除动力学（zero order elimination kinetics）时，由于n=0，因此其微分表达式为：dC/dt=-k，积分得C=C-ktt0
由此可知，零级消除动力学的最基本特点为药物浓度按恒量衰减，即恒量消除。
必须指出，并不是某药固定按一级或零级动力学消除。任何药物当其在体内量较少，未达到机体最大消除能力时（主要是未超出催化生物转化的酶的饱和限时），都将按一级动力学方式消除；而当其量超过机体最大消除能力时，将只能按最大消除能力这一恒量进行消除，变为零级消除动力学方式，即出现消除动力学模型转换。苯妥英、阿司匹林、氨茶碱等常用药，在治疗血药浓度范围内就存在这种消除动力学模型转移，在治疗药物监测工作中尤应注意。二、药动学参数及计算
多数药物可迅速在体内达到分布平衡，故可不考虑分布的影响，适用于单室模型。（一）单剂量给药
1.消除速率常数
消除速率常数（elimination rate constant，k）表示单位时间内机体能消除药物的固定分数或百分比，单位为时间的倒数。如某药的-1k=0.2h，表示机体每小时可消除该小时起点时体内药量的20%，此即一级消除动力学的恒比消除特点。此时虽然单位时间消除的百分比不变，但随着时间的推移，体内药量逐渐减少，单位时间内消除的药量也逐渐减少，而不是恒定不变的，消除速率常数是反映体内药物消除快慢的一个重要参数。必须指出，一个药物的消除速率常数在不同的个体间存在差异，但对同一个体来说，若无明显的影响药物体内过程的病理生理性变化，则是恒定的，并与该药的剂型、给药途径、剂量（只要在一级动力学范围内）无关。
2.半衰期
药动学中的半衰期（half life，t）通常是指血浆消除半衰期，1/2即血浆中药物浓度下降一半所需要的时间。t=0.693/k1/2
从上式可看出，由于一级消除动力学时，k为一常数，半衰期亦为一常数。半衰期恒定不变，是一级消除动力学的又一特征。和消除速率常数一样，半衰期也是衡量药物消除快慢的又一临床常用参数。在药物的临床药动学参数资料中，常告知半衰期，只要知道半衰期，即可求得消除速率常数k值。半衰期在指导用药方案的制订中，有较大意义，将在后面讨论。
3.表观分布容积
表观分布容积（apparent volume of distribution，V）是为了用血药浓度计算体内药量而引入的比例常数，表示假设体内药物按血药浓度均匀分布所需要的容积。药物在体内分布可达动态平衡，但并非均匀一致，因此表观分布容积仅是一理论容积，并不代表真实的解剖或生理空间。但只要知道某药的表观分布容积V，应用测定的血药浓度，即可根据X=C·V，计算得出实际工作中无法测定的任一时刻体内的tt药量，并可按上式计算出欲达某一血药浓度C所需使用的剂量X=CV。此外，表观分布容积还可用于评估药物在体内的分布特点。人的总体液量约0.6L/kg体重，若某药的V远远大于0.6L/kg体重，提示该药主要分布于细胞内，被某组织、脏器主动摄取或对某些组织成分有特殊亲和力，致使包括血浆在内的细胞外液中浓度低。大多数弱碱性药由于细胞内液比细胞外液偏酸而存在这一情况，如奎尼丁的表观分布容积可超出2L/kg体重。反之，若某药表观分布容积远远低于0.6L/kg体重，则其主要分布于血浆等细胞外液中。多数弱酸性药便是如此，如水杨酸的表观分布容积仅0.2L/kg体重。同前述药动学参数一样，V也是仅取决于药物本身的理化性质、体内分布特点，而与该药剂型、用药方式、并在一级消除动力学范围内与剂量都无关。在所有药动学参数中，V和k是两个最基本的参数。
4.清除率
药物清除率（clearance，CL）是指单位时间内机体从血浆中消除某种药物的总能力，其数值即等于该时间内机体能将多少体积血浆中的该药完全消除。与k和t相同，CL也是衡量体内药物消除快慢的1/2一个药动学参数，但与k和t不同，CL以具体的解剖生理学概念来表1/2示，可更直观形象地反映机体对药物的消除能力。由于药物在体内按血浆浓度分布的总体积为V，而k表示单位时间内药物被消除的分数，故代表单位时间内机体能消除多少体积血浆药物的清除率可按CL=Vk计算，单位为体积单位/时间单位。
5.曲线下面积
血药浓度-时间曲线与纵轴和横轴间围成的范围面积即曲线下面积（area under the C-t curve，AUC），单位为浓度单位×时间单位。由于任何药物不论以何种剂型或途径用药，进入体内后，只要是同一种药物分子，其消除均相同。因此AUC是评估进入体内药量多少的一个客观指标。在生物利用度的计算，以及近年建立的非模式消除动力学分析矩量法（statistical moment theory）中，均有重要意义。（二）多剂量给药
为保持或巩固疗效，临床常需反复多次较长期用药。此时体内药量或血药浓度将出现如图所示的波动式上升，每次用药间隔中出现从峰值向谷值的变化。若体内药量不超过一级消除动力学范围，随着用药次数增多，血药浓度逐渐升高，但最终将稳定在一定范围内波动，即进入稳态浓度。指导合理的多次用药方案的制订和调整，使稳态血药浓度波动在治疗浓度范围内，是TDM在临床治疗学中最主要的任务。下面我们将介绍按恒定剂量、固定间隔时间多次用药时与TDM有关的药动学知识。需要指出的是，单剂用药时的有关药动学参数仍适用于多剂给药，并且是多剂用药药动学的基础（图1-1）。图1-1 多剂量用药的血药浓度-时间关系示意图
1.多剂量函数
当按恒量固定间隔时间τ多次用药，无论是静脉注射，还是肌肉注射、口服等血管外用药，均可推导得多剂量函数r（推导从略）。
多剂量函数为多剂用药时，用药间隔时间τ和用药次数n对体内药量或血药浓度的影响的通用函数表达式。具体应用时，只需将单剂用药有关公式中含有速率常数的指数或对数项乘以多剂量函数r即可。但要注意：①此时多剂量函数r中的k均应换成该项之k或k；②对数ia项时，多剂量函数r应放在对数内与有关速率常数相乘；③相应各公式中t应为第n次用药后的时间。如此可得多剂静脉注射用药时，药—时关系表达式为：
同理可得血管外多剂用药的药—时关系表达式为：
2.稳态浓度和平均稳态浓度
当连续多次给药后，n足够大时，多剂量函数式中，则
显然此时的多剂量函数式为一常量，此即稳态时的多剂量函数式。
静脉注射时：
血管外给药时：
以上两式中，由于仅时间t在每次用药间隔中从0→τ的范围变化，血药浓度都将进入在每次用药间隔中，恒定在一定范围内波动的稳态状态。τ越大，波动范围越大。实际工作中，当nτ=6t时，血药1/2浓度可达稳态浓度的98.4%。故在连续多剂用药时，一般认为经过6个半衰期以上，即可视做已达稳态状态。此外，无论达稳态否，如果变换剂量，必须再经过6个半衰期以上始能进入新的稳态。
血管外给药时，每次间隔中，谷浓度将出现在下次给药前。但由于存在吸收，峰浓度将在达峰时间（t′）出现。将稳态时多剂量函数p代入前述单剂用药t，求算公式得：p-kaτ
分别以上述t′或t=τ代入，并且因k较大，令e→0，可推得血pa管外给药的
在治疗药物监测工作中，运用上式，选定间隔时间（τ）和选定剂量，计算（C）和（C），使（C）＜最小中毒浓度，ssmaxssminssmax而（C）＞最小有效浓度，是十分有用且经常性的工作。ssmin
平均稳态血药浓度（Cav）为稳态时，给药间隔时间内药—时曲线下面积（AUC）除以间隔时间τ的商值。必须注意，（Cav）不是（C）和（C）的算术或几何平均值。ssmaxssmin
静脉注射：Cav=X/（V·k·τ）0
血管外用药：Cav=F·X/（V·k·τ）0
在治疗药物监测工作中，对给药间隔τ不是远远长于半衰期，即稳态时血药浓度波动范围不是太大，且有效血药浓度范围上限与最小中毒浓度有一定差距的药物，以有效血药浓度范围中值或略低定为Cav，按上式公式制定或调整用药方案，是一简便并且为临床所能接受的方法。
3.负荷剂量
上面讨论中谈到，多剂用药时，无论间隔时间长短，都需经过6个以上半衰期才可认为已达稳态。对t较长或急需迅速发挥疗效的1/2药物，往往需要使用负荷剂量）。多剂用药时欲使第一次用药后即达到稳态浓度，负荷剂量可按下面公式计算（推导从略）。
静脉注射：
血管外用药：-kaτ
式中X为拟使用的固定剂量。若吸收较快，即k大，e→0，0a上式也可写做-kτ
上述各式中1/（1-e）即前述稳态时的多剂函数式，亦称蓄积指数（accumulation index），代表稳态时血药浓度峰值或谷值与首剂用药时峰值或谷值之比。蓄积指数实际上反映了达稳态后，每次给药间隔中任一时点血药浓度为首剂用药后同一时点血药浓度的倍数。如τ=t时，蓄积指数为2，= 2X。实际工作中，根据所需稳态血药1/20浓度水平确定的X及τ，按上述公式计算出负荷剂量首剂使用后，0再按X及τ，恒量固定间隔用药，可在负荷剂量使用后即达稳态浓度0并维持之，获得迅速而稳定的疗效。第三节 药效动力学一、量效关系
药物治疗的中心问题是要决定适当剂量以发挥其最佳疗效，避免毒性反应。药物引起的药理效应依赖于剂量。药物在极低剂量时并不引起效应，刚能引起效应的药物剂量称为阈剂量（threshold dose）。然后在一定剂量范围内，效应随药物剂量增加而增加。但效应的增加是有一定限度的，当药物达到最大效应时，增加剂量并不能进一步增加效应。这就是剂量—效应关系（dose-response relationship），简称量效关系。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度—效应关系（concentration-response relationship）。
效应强弱（E）与药物剂量（D）的关系可用如下的简化的函数式来说明：
其中，E为最大效应（maximal efficacy），反映药物引起效应max的能力。ED为半数效量，即引起50%最大效应的药物剂量，反映50药物和药物的初始结合部位的亲和力。E和ED为表示药物的量max50效关系的最重要药效学参数。当D很小时，E→ED/ED，说明Emax50和D成正比；而当D很大时，E→E，药物作用达到最大效应。max
1.量反应和质反应
药理效应根据其统计学特征，可分为量反应和质反应。量反应的药理效应大小（graded response）用计量资料来衡量，是连续增减的量变。例如血压的升降、平滑肌舒张力改变等，可用具体测量值或占最大反应的百分率表示。量反应可以用一个个体通过不同剂量引起的效应量度在坐标纸上绘出量效关系曲线图。但在实践中，常采用数个样本的平均值，以保证其代表性及了解样本间的变异。
然而，某些药理效应只能用全或无，有效和无效，阳性或阴性来表示，这一类的药理效应称为质反应（all-or-none response，quantal response）。由于生物体之间对药物的反应存在显著的个体差异，以某种催眠药为例，同样的剂量对于某特定个体，可以产生有效和无效的截然相反的效果，似乎并没有规律性。然而，对于群体来说，质反应仍有一定的规律。如某种催眠药对大多数人来说，其最小有效量基本一致，但也有少数特别敏感和特别耐受的人，如果剂量取对数，以最小有效量的个体做频数分布图，则成对称的倒钟形正态分布。用累加有效率与对数剂量做图则变成典型对称S型量效曲线。如果把纵坐标转化为概率单位刻度，可把曲线转化为直线，有利于计算药物的ED。50
2.最小有效剂量和最大效应剂量
最小有效剂量（minimal effective dose）和最大效应剂量（maximal effective dose）分别为刚能引起效应的阈剂量（threshold dose）和引起最大效应的剂量。最小有效剂量和最大效应剂量分处于量效曲线的两端，所处曲线位置的斜率接近零，难以准确测定。然而，最小有效剂量和最大效应剂量在临床实践中有重要的价值，使用低于最小有效剂量的药物不能引起药理效应。要获得治疗效果，药物剂量必须超出最小有效剂量；但超出最大效应剂量并不能进一步增加疗效。与此相反，为了要避免出现中毒效应，临床用量必须在最小毒性剂量以下，并且在连续用药中，避免药物在体内累积而超出最小毒性剂量。
3.半数有效量和最大效能
在质反应，半数有效量（ED）指能引起50%个体或样本出现50阳性反应的剂量；而在量反应，指引起最大效应50%的剂量。如果效应指标为中毒或死亡则可改称为半数中毒剂量（TD）或半数致死50剂量（LD）。半数有效量处于量效曲线中段，对剂量改变敏感，较50容易用实验方法测准，它反映药物在剂量坐标轴上的位置，是药物效应强度（又称效价，potency）的量度。其值越小则说明达到同等效应所需的药量越小。在量反应中，量效曲线在纵坐标上达到的量大高度称为最大效能（maximal efficacy），反映药物激动受体引起效应的能力，是药物的内在活性的指标。在质反应中，如果以死亡为指标，刚能引起100%死亡的剂量称为最小致死量（minimal lethal dose）。
药物的最大效能与效应强度含义完全不同，两者并不平行。以利尿药为例，如果用每日排钠效应来比较等效药量，氢氯噻嗪25mg的效应强度约和氯噻嗪250mg或环戊噻嗪0.25mg相当。这三种药物有相同的最大效应，故环戊噻嗪的效应强度较高；而呋塞米的最大利尿效能远大于前三种药，故比较它们之间的效应强度是没有意义的。药物的最大效能值在选药时有较大实际意义，高效能药物作用较强，而低效能药物对机体的生理功能干扰较少，根据临床需要而选用；效应强度则用于确定用药剂量的大小，低效应强度的药物须用更大的剂量才能得到和高效应强度的药物同等的效应。因此不区分最大效能与效应强度，只讲某药较另药强若干倍是易造成误解的。
4.治疗指数和安全范围
药物作用的选择也可表现在药物量效关系，随着药物剂量增加，药物的作用范围可不断地扩大，如大剂量镇静催眠药的作用可累及呼吸中枢，引起毒性作用。在临床前药理实验中，以疗效为指标和以毒性为指标的量效关系曲线之间的距离常用来表示药物安全性。安全性较大药物较容易找出100%有效而又不中毒的剂量。但100%有效和0%的点对剂量改变不敏感，故须用ED和TD在坐标图上距离来表5050示药物的安全性。由于剂量效应曲线的横坐标是对数刻度，反映在剂量方面是比值。TD/ED或TC/EC的比值称为治疗指数50505050（therapeutic index），是药物的安全性指标。治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全。但如果药物作用的个体差异大，则TD与ED两条曲线的斜率变小，曲线的首尾可能重叠，即ED可能大于95TD，就是说在没能获得充分疗效的剂量时可能已有少数病人中毒，5因此不能认为治疗指数大的药物一定是安全的。还应该参考TD的高段和TD的低段是否有交叉。常用ED与TD在量效曲线图上的距离955来表示，TD/ED被称为药物的安全范围（margin of safety）。然而，595由于动物和人体对药物的反应有极大的差异，而且这些指标并未明确指明药物效应及毒性反应性质，作用是否可逆，对机体影响严重程度，也不能反映和剂量效应关系不明确的不良反应（如变态反应），因此，其临床价值有限，实际应用中可根据病人的药效学反应、血药浓度、及肾功能调整剂量而获得较佳的临床效果（图1-2）。图1-2 从量效关系曲线了解药物的安全性。药物的治疗指数（虚线的长度），A药比B药大；C药的治疗指数和A药相等，但量效曲线的斜率较小，两条量效关系曲线的高段和低段有交叉，安全范围较A药小。（图例：○治疗作用的量效关系曲线；△中毒作用的量效关系曲线；●有效而不中毒的百分数）二、药物作用的分子基础
目前在临床上使用的大多数药物的作用靶点（target of drug action）仍为蛋白质成分。根据其特性可分为受体、离子通道、酶和载体蛋白四大类，后三类因本身即有效应力，严格来说应该和受体的概念加以区别。
1.受体
受体是协调机体细胞功能的化学信息转导系统的感受器，有识别配体的能力，并能与之特异性结合，把信号转导到细胞内的信息转导系统，触发生理作用和药理效应。受体在体内起中介神经递质、激素或体内活性物质的作用。受体的种类很多，结构和功能差异很大。某些药物能引起受体的激动，发挥类似天然的配体的功能，而另一些药物则阻断其功能，分别称为激动药（agonist）和阻断药（antagonist）。作用于受体的药物特异性高，一般都有明显的构效关系。
2.离子通道
离子通道常可分为电压门控离子通道和配体门控离子通道。电压+门控离子通道根据对某些离子有高度通过选择性而命名，如Na通道+++和K通道，分别主要允许Na和K通过，其电导对电压改变敏感，并具有较高的单通道电导。作用于离子通道的药物可直接结合于离子通道上的蛋白，改变通道对离子的通透性，是这类药物最简单的作用方+式，如局麻药阻断神经干上的Na通道，阿米洛利阻断肾小管的Na++通道等。配体门控离子通道是受体的一部分，如配体门控Na通道+是N-胆碱受体的一部分，Ach占领受体能直接导致Na通道开放。较1为复杂的配体门控离子通道过G-蛋白或其他第二信使中介而与受体发生间接联系。对离子通道的调节作用是药物较为复杂的作用方式，2+如二氢吡啶类Ca通道阻滞药和离子通道蛋白发生相互作用而调节膜的去极化反应。作用于离子通道药物可根据其作用方式而分为离子通道阻滞药和离子通道调节药。
3.酶
酶的本质是在体内起生物催化剂作用的蛋白质，能识别其生物转化的底物而加速生化反应的速度。酶和它催化的底物之间的相互作用的动力学与受体和配体的相互作用的动力学相类似，描述酶促反应的米-曼方程与受体动力学方程在形式上也相近。酶和受体均属生物大分子，分子量比相应的酶底物或受体配体要大得多。但两者的侧重点不一样，酶是促进底物发生化学反应的主因；而配体是通过改变受体的空间构型而触发效应的主因。某些药物可以通过和酶分子结合，影响酶活性而起作用。药物抑制酶活性的作用方式可分为可逆性和不可逆性。药物对酶可逆性抑制作用的时程较短，随药物的消除而酶的活性得以恢复，对药物剂量有依赖性；而药物对酶不可逆性抑制有效长的作用时程，酶活性的恢复有赖于酶的重新合成，药物消除后作用可能还会持续。药物也作为酶的底物通过产生“伪递质”而起作用。另一方面，酶也可以使没有药理活性的前药（prodrug）激活，或把药物变成有毒的代谢物。
4.载体
分子极性大的有机分子和离子由于缺乏足够的脂溶性而难以透过脂质膜，这些为生理过程所必需的物质转运有赖于载体（载体蛋白）的协助。载体的生理功能主要通过与运转底物可逆性结合，减少底物分子极性而有助于通过脂质膜。载体在帮助肾小管对离子的重吸收，帮助细胞对神经递质及其前体的再摄取中起重要的作用。某些载体转运利用膜两边的浓度差提供能量，起加速被动转运作用；而另一些载体转运作用是消耗能量的主动过程，能逆浓度差进行，能减少能量产生的药物可妨碍此类载体的转运。载体有结构特异性，能识别被转运的底物结构，协助其转运。由于载体的数目有限，因此作用有饱和性，即运转底物的浓度达到一定高度后，增加底物的浓度并不能再提高其转运速度。因此，影响载体转运的药物既可以通过与载体结合抑制其转运作用，也可通过其结构和运转底物类似，而发挥‘伪底物’作用，干预正常底物的转运。
药物作用靶点不限于蛋白质，如某些抗生素和抗癌药可以作用于细胞壁、DNA以及其他非蛋白质成分以抑制病原体或肿瘤细胞生长。从广义来说，影响生命信息过程的任何步骤都可成为药物的作用靶点。信息药物（informational drugs，IDs）正在发展之中，并为目前认为不治之症的治愈提供了很好的应用前景。它是带有生物学信息的人工合成分子，能把疾病相关基因表达特异性地阻断于蛋白合成的某一阶段。然而，由于转基因的载体仍不够理想，能提供实际应用所必需的转基因的动力学过程、基因的表达时程和安全性等问题仍有待解决。作用于受体后的药物应具有很高的穿透细胞膜的能力，而受体后信息转导多为共同通路，药物选择性又有限，故理想的药物并不多。
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