作者：郭继鸿,胡大一
出版社：人民卫生出版社
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中国心律学2013试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
中国心律学．2013/郭继鸿，胡大一主编．—北京：人民卫生出版社，2013
ISBN 978-7-117-17693-4
Ⅰ.①中… Ⅱ.①郭… ②胡… Ⅲ.①心律失常-诊疗 Ⅳ.①R541.7
中国版本图书馆CIP数据核字（2013）第148157号人卫社官网 www.pmph.com 出版物查询，在线购书人卫医学网 www.ipmph.com 医学考试辅导，医学数据库服务，医学教育资源，大众健康资讯
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主 编：郭继鸿 胡大一出版发行：人民卫生出版社有限公司
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朱 俊 中国医学科学院阜外心血管病医院
祖凌云 北京大学第三医院前 言
当那敦厚的《中国心律学2013》百万字的书稿，如约、守时地集结在案头，连月来，我一直揣测不定的心，才慢慢安稳下来。如获重释的我，此时才闲情涌上心头，推开窗户去领略户外那久违的初夏。
五月的初夏，满眼新绿，鲜花盛开，蓬勃的枝叶在阳光照耀下折射着生命的灿烂。五月的天空，绚丽多彩，云淡风轻，静静的阳光飘洒着片片绮霞。一切是那样美好而真实，一切是如此平淡而弥足珍贵。我痴情于五月，陶醉在五月，这不仅因五月长空的清澈与蔚蓝，更大的情结是《中国心律学2013》就在这彰显生命顽强的五月竣工与结卷。
让我们翻开书稿，全书每章都是春色满园，篇篇力作争奇斗艳，放声细读，每篇都让你爱不释手、新意盎然。已是米寿之年的陈灏珠院士撰文告诫我们：循证固然重要，但不能坠陷误区。再披战袍重返沙场的韩玲教授又献新作，提醒我们：宫内胎儿疾病并不属先天性，及时治疗更能获益。海外骄子欧阳非凡、李剑明也投来佳作新篇，介绍新技术、讲授新理念。纵览全书，又是老中青四世同堂齐上阵，又是一次琳琅满目、内容诱人的满汉全席与学术大餐。《中国心律学2013》浸透着全体作者严谨的治学、敏锐的思考、前沿的理论、蓄积的经验，又是一部不负众望的积大成之作，倾心奉献给她忠实的读者。
2013年，中国心律学已是第六卷本，六是中国人的吉祥数字，新卷本将把这系列力作推向巅峰。“新”是本卷最夺目的字眼，多少新技术尽展眼前，多少新概念囊收入卷。“深”是本卷的又一特征，很多理论在这里有更深层次的阐述，让你知其然、更知其所以然，让读者以更高的品位把握心律学的脉象。“广”是本卷始终坚守的宗旨，为读者拓宽眼界，延展学识是中国心律学多年奉行不变的佳皋。为此，新卷本依然有一定的新旧搭配，旧是指基础，让我们的读者不断加固基石，根深才能叶茂。
2013年，正值人类征服珠峰60年纪念。整整积累了一甲子的奇迹、故事和照片把我们带到那冰雪皑皑的世界。这是人类征服自然、实现梦想、挑战极限的圣地，又是生命悠然回荡、浩气凝结与长存的殿堂。这里我们听到了胜利登顶者的欢呼，我们更听到了攀登途中极度缺氧时的喘息。在这里，我们看到珠峰顶上挥旗不止的身影，我们更看到了被突发雪崩埋葬的勇士的身躯。我们含泪端详着因气候骤变而被冻僵者临终前的无悔笑容，那最后的笑容里分明还隐含着对登顶的渴求与遗憾。“征服珠峰”这是人类谱写的最悲壮的史诗，是用意志与热血、用身躯与生命构筑的人类征服自然的丰碑。我含泪看着、我抽泣地读着，在壮士面前，我自愧不如，在火与生命的考验前，那伏案疾书，挑灯夜战的付出又算得了什么。
2013年，人们常谈起梦。我想说：梦会醒来，也会破灭。但她毕竟陪伴过我们，令我们振奋，催我们前行。其实什么都不重要，只要你努力过，只要你在不断付出，那一霎间的镜花水月早已嵌印在永远的记忆中，在那诗意燃尽的将来，你一定会梦境重圆。
在新卷本即将面世之际，我要深切感谢本书“特种部队”的每位成员：段江波、田轶伦、张丽萍、郭飞、陈琪、郑明奇等一群年轻高飞的鹰，在本书统稿、修改、润色的最后阶段，就像登顶珠峰的最后冲刺，白天他们策马横刀，驰骋在门诊、病房的第一线，夜晚他们人不松甲、马不解鞍，继续奋战，没有他们“拼命三郎式”的工作，则谈不上今日的如愿以偿。
还要感谢老友向东编审，她虽然已从人民卫生出版社退职，但对本书依然关心有加。她电话多番，扬鞭督战，她再三叮嘱：中国心律学系列卷本已成品牌，但不能丝毫松懈，不能辜负众望，一定做到“每步必登高，一卷一浩然”。
让我们从奔逸的梦境中醒来，回到“月光如水水如天”的仲夏之夜，让我们再次翻开《中国心律学2013》，分享这些在寒暑时节仍不驻足，仍在勤奋吐丝、仍在编织梦想人的新杰作，并共享挥洒汗水后的爽快与甘甜。
前言即将收笔，今年与各位读者共勉的是雨果的一句名言：所谓活着的人，就是不断挑战自我的人，不断攀登命运险峰的人。2013年5月15日
第一篇 心律失常的基础研究1.心律失常亚细胞机制
Kölliker与Möiler早在150年前就发现了心脏可以产生电活动，并且与肌肉收缩有关。基于Sydney Ringer的心功能的离子基础发现，在影响心脏节律的细胞水平事件中已经得到了一系列重大的发现。具有高分辨率的影像技术的发展也提升了对心律失常的组织水平层面的认识。然而，心律失常的潜在机制仍有许多未知，这促使从亚细胞层面上挖掘其机制，寻找治疗靶点。该水平的研究包括与致病分子相关的基因、通道、泵以及交换体的研究。笔者对心律失常发展过程中可能涉及的主要亚细胞机制进行阐述。一 线粒体与心律失常
线粒体在影响心肌细胞兴奋性以及电活动方面具有重要作用，尤其是在氧化应激状态下。线粒体上有诸多通道，参与心律失常的发生。（一）肌膜ATP敏感钾通道（sarcK）ATP
线粒体能量状态对肌膜动作电位的影响很大程度上是由ATP敏感+的K通道（sarcK）介导的。1980年发现了心肌sarcK的结ATPATP构：是由中心的4个内向整流钾通道（Kir6.x）亚基以及外围的4个可结合ATP的磺脲（SU）受体亚单位所组成的异源四聚体。该通道可被胞内ATP抑制，被ADP、Pi、Mg和（或）pH激活。
sarcK的开放可以作为心肌组织的内源性保护机制，ATP减少ATP2+导致sarcK通道开放，可以减少Ca介导的心脏能量需求。ATP+sarcK在氧化应激状态下开放，产生内向整流K电流，这一现象在ATP缺血初始的10分钟内尤其明显。sarcK开放时，心肌动作电位时程ATP（APD）缩短，同时钙瞬变减弱。因为钙超载可以导致心肌细胞坏死与心肌细胞凋亡，所以有学者认为sarcK开放通过减弱线粒体内钙ATP超载，以及减弱心肌纤维收缩幅度而具有心肌保护作用。有多项研究也表明，功能性sarcK的开放情况对于氧化应激状态下的细胞存亡ATP至关重要：在缺血过程中，sarcK可以发挥生理性的开放作用，以ATP使细胞凋亡减弱。此外，与此结果相一致的是，口服SU类降糖药（阻断sarcK）的2型糖尿病患者在心肌缺血时更容易产生心脏损ATP伤。然而，sarcK开放在保护心肌的同时，使得钾通道电导增加，ATP其严重后果就是使整个心脏电活动紊乱，有时可导致致命性心律失常。sarcK是心肌细胞膜上最稠密的离子通道之一，即使有1%的ATP通道开放，也会明显缩短心肌细胞APD。如果开放的通道足够多，甚至可以导致心肌细胞的膜电位极度接近钾通道的平衡电位，使肌细胞失去兴奋性，从而在局部区域形成电流顿抑或代谢顿抑，进而缩短心肌细胞的有效不应期（ERP），产生心律失常。已有研究证实sarcK的阻断剂HMR1883可以延长ERP，从而改善大鼠、兔、猪ATP以及犬的室性心律失常。最近也有研究表明，sarcK的阻断剂可以ATP降低人类室颤的发生率。（二）内膜阴离子通道（innermembrane anion channel，IMAC）
在从鼠到人类的物种中，心脏中的线粒体占据了心肌总容量的20%～30%，产生胞内超过95%的ATP。根据Mitchell提出的经典化学渗透耦联假说，线粒体通过将质子泵出线粒体基质，产生了质子驱动力或质子动力势能，并通过质子的电化学梯度产生用于在线粒体ATP合成酶作用下使ADP磷酸化转变为ATP的能量。质子驱动力的大部分是由线粒体膜电位ΔΨm组成的，在正常产能的线粒体中，ΔΨm的梯度在150mV左右。ΔΨm降低会削弱产生ATP的自由能，病理状态下ΔΨm的崩溃会导致线粒体转入ATP水解状态。
线粒体内膜中有几个明显的能量驱散离子通道被认为与ΔΨm的崩溃有关，从而导致心律失常的产生。这其中最重要的一个离子通道就是IMAC。
早在40年前就发现了跨越线粒体内膜的阴离子流，这些阴离子流会对线粒体的容积进行调节。在正常产能的线粒体中，IMAC在阴离子外流中起重要作用。尽管其精确结构并不清楚，但是其可以被苯二氮 类药物调节，表明其在线粒体外膜有可以和外周的苯二氮 受体相结合的阴离子通道亚单位。
许多研究发现，在未受损伤的哺乳动物心脏中，抑制IMAC可以防止心律失常的发生。利用光学标测技术对豚鼠心外膜进行研究发现，阻断IMAC可以减弱缺血导致的APD缩短，在再灌注早期室性心动过速或室颤也大大减少。在离体的兔心脏中，阻断IMAC可以形成心脏保护作用。在上述两个研究中，再灌注早期使用IMAC阻断剂即可减少再灌注性心律失常，而不用进行预处理。（三）线粒体通透性转换孔（m itochondrial permeability transition pore，PTP）
在缺血再灌注损伤中，对于PTP的关注已远远超越了其他线粒体内膜蛋白复合体。目前已经很清楚，PTP开放在心肌梗死时细胞坏死与凋亡的过程中起重要作用。在动物身上使用PTP的阻断剂——环孢素或者sanglifehrin-A可以减弱包括心梗、左室功能不全、心肌细胞死亡以及线粒体功能不全在内的心肌缺血再灌注损伤。在人类身上进行的一项小规模临床试验也提示，经皮冠状动脉成形术前即刻使用环孢素可以减少短期心肌损伤程度。
尽管PTP开放在导致组织损伤中的作用是明确的，却很少有证据表明PTP会影响心律失常的产生，尤其是在再灌注早期产生的心律失常。在一些使用离体细胞的研究中，底物损失或激光照射后观察到的ΔΨm的崩溃不能被环孢素所阻止。使用双光子影像技术显示，在经历全心缺血的心脏中，阻断PTP也不能有效地阻止ΔΨm的崩溃。其他一些在大鼠、豚鼠以及兔身上进行的实验也显示，阻断PTP不能有效阻止心律失常的产生。支架植入术前注射环孢素也不能减少患者室颤的发生率。
因此，PTP究竟在心律失常的发生过程有无确定作用，以及针对PTP靶点的药物在心律失常的治疗中有无效应还需进一步研究。（四）线粒体ATP敏感钾通道（m itoK）ATP
mitoK首先在大鼠肝脏中被发现，随后在心脏中也相继被发ATP2+现。在缺血早期，mitoK的开放通过部分分散ΔΨm，减弱Ca内ATP流驱动力，改善线粒体基质轻微肿胀后的细胞呼吸状态而对心脏产生保护作用。
许多研究已经显示了mitoK在介导单一预刺激导致的心梗中具ATP有心肌保护作用。在这些研究中，使用5羟基癸酸（5-hydroxydecanoate，5-HD）阻断mitoK不能有效挽救刺激导致的心ATP梗。但是在重复刺激或者长期身体锻炼导致的心肌缺血中，使用5-HD却可以发挥一定的心肌保护作用。
mitoK在心律失常中的作用研究相对来说较少。参考心肌缺血ATP或者心梗的实验文献，mitoK可以保护心脏，使其免受心律失常的ATP影响：mitoK的阻断剂5-HD对于缺血预处理、腺苷酸、阿片受体ATP激动剂、雌激素、3-硝基丙酸、硝酸甘油、去甲肾上腺素、内皮素受体激动剂等刺激导致的心律失常并没有表现出明显的抵抗作用。但是对于缓激肽、低血流量缺血、过氧硝酸盐、雌二醇等刺激导致的心律失常，5-HD却显示出相应的心脏保护作用。至于mitoK的激动ATP剂，有研究表示，在心肌缺血前使用对心律失常具有保护作用，还有一些研究显示有不利作用。一个可能的解释是mitoK的激动剂米诺ATP地尔、二氮嗪以及BMS-191095的特异性不强。
尽管上述实验提供了mitoK对抗心律失常发生的证据，但是能ATP否在临床使用还不明确。有一些临床试验表明，缺血后使用mitoKATP激动剂并不能减少心律失常的发生率，并且缺血后能够发挥作用的干预措施与mitoK通道的活性改变无关。其他研究也发现，二氮嗪对ATP于离体心肌细胞的有益作用也与线粒体钾离子流无关。这些都表明mitoK通道的激动剂二氮嗪以及阻断剂5-HD缺乏特异性。这样一ATP来，针对mitoK靶点的药物在心律失常中的应用前景还需进一步的ATP临床试验来证实。（五）线粒体钙单输送体（m itochondrial calcium uniporter，MCU）2+
目前已明确，胞内Ca浓度在心律失常的产生中起重要作用。2+50年前的研究就表明减弱胞内Ca流可以减少心律失常的发生率，因此诞生了第Ⅳ类抗心律失常药物，即钙通道拮抗剂（CCB），通过2+降低胞内Ca流来防治心律失常。2+
然而，线粒体内的Ca流在心律失常发生过程中的作用不太明2+确。线粒体内钙稳态的维持是靠MCU将Ca运入线粒体基质，然后2+通过线粒体Na-Ca交换体将Ca运出线粒体。
最初认为MCU保护心脏避免发生恶性心律失常的机制涉及保持2+线粒体基质Ca浓度处于低水平，从而导致PTP开放频率下降。但是这一观点随即被否认，因为实验表明使用PTP阻断剂并不能有效阻止心律失常的发生。
研究发现，MCU阻断剂钙（ruthenium，Ru）可以阻止肌浆网2+（sarcoplasmic reticulum，SR）和L型钙通道（LTCC）释放Ca，表2+明Ru的抗心律失常作用可能是通过降低整个细胞的Ca浓度，而不是直接作用于线粒体。Ru360虽然有更好的MCU特异性，但是全心脏实验却在它的组织渗透性问题上有所争议：有学者认为它可以有效地进入心肌细胞，有学者认为它不可以。与这两种药物能减少胞质2+Ca浓度相一致的是，这两种药物被用来对抗心律失常的浓度可以产生明显的心脏负性肌力作用，因此当总目标是改善心功能时，这就成为了一个明显的副作用。使用多效性/渗透性的新型MCU阻断剂的实验也许可以更进一步验证MCU在再灌注性心律失常中的作用。2+
迄今为止，针对线粒体Ca流的研究大多集中于通过MCU流入2+线粒体基质的Ca流。一项最新的研究表明，压力诱导型胞内2+Ca释放是由线粒体流出途径-线粒体Na-Ca交换体介导的，这一机制可能潜在导致了心脏电活动紊乱。二 SR与心律失常2+2+
心肌细胞内Ca主要来自于：细胞外的Ca通过分布于细胞膜上的LTCC内流，形成钙电流作为诱导信号，诱导SR钙贮存库中的钙被释放到胞质中，从而参加心肌细胞的电机械收缩耦联。胞外钙内流和细胞内钙贮存库排出是两个紧密联系的过程。钙循环主要包括SR2+钙释放、钙回摄、钙储存3个过程，L型Ca内向电流诱导SR肌膜上2+兰尼碱受体（ryanodine receptor 2，RyR2）释放Ca，称为钙触发钙释放，进而引起心肌细胞收缩；随后SR肌膜上Ca-ATP酶2+（SERCA2a）在心肌舒张期将Ca从胞质回收至SR钙库，同时细胞2+膜上钠钙交换体（NCX）将少部分Ca转运至膜外，以保持细胞内钙稳态，这样协调高效地完成电机械收缩全过程。其中任何一个过程异常都将使心肌细胞内钙稳态遭到破坏，产生心律失常。（一）SR上的RyR2通道
室性心律失常恶化是心脏性猝死在全球范围内导致死亡的主要原2+因。在心肌收缩期通过RyR2进行的同步钙释放可以导致SR中Ca浓度的直接下降，并且引发可以导致致命性心律失常的晚后除极。近年来，有几种RyR2的突变已经被鉴定出来，并被认为与儿茶酚胺源性多形性室性心动过速以及致心律失常性右室心肌病相关。最近的一项针对RyR2基因编码区与遗传性心律失常的连锁分析显示了这种SR钙释放通道在引发心律失常中的重要作用。突变的RyR2通道可以导致2+心肌收缩期Ca从SR的持续释放，从而大大增加室性心律失常发生的可能性。这种在RyR2突变体中观察到的功能获得性表型（gain-of-function phenotype）涉及几种分子机制。尽管针对这方面的研究所构建的模型有所不同，但几乎每项研究都提到了RyR2通道不全关闭所2+导致的收缩期SR中Ca的渗漏。在心力衰竭的结构性心脏病中也观2+察到了增强的SR中Ca的渗漏。在心衰模型中，由于遗传性突变所2+导致的通道调控缺陷也可以增加SR中Ca的渗漏，从而引发心律失常。在房颤的发生过程中，SR上RyR2的过度磷酸化导致SR的2+2+Ca的渗漏，从而引起可导致心房快速激动的Ca超载。因此，抑2+制收缩期SR的Ca释放通道渗漏已经成为新的有前景的抗心律失常治疗靶点。（二）SERCA2a与受磷蛋白
SERCA2a是位于SR上的另一个大分子跨膜蛋白，其分子量为110 000，占SR总蛋白的40%。现已发现有3个基因编码，分为5种蛋白亚型，心肌组织中主要为SERCA2a表达。受磷蛋白（phospholamban，PLB）作为SERCA2a的主要调节蛋白，是由52个氨基酸构成的小分子多肽，与SERCA2a形成PLB/SERCA2a聚合体。SERCA2a与PLB的结合是可逆的，PLB磷酸化可以解除PLB对2+SERCA2a的抑制作用，从而增加SERCA2a对Ca的亲和力。PLB被认为是心脏收缩、舒张功能的“刹车”，也是β-肾上腺素瀑布效应的2+重要组成部分。β-肾上腺素促进cAMP生成以及激活Ca依赖性的2+PLB的磷酸化，从而解除对SERCA2a的抑制，使其对Ca的亲和力2+2+增强，致使SR对Ca重新摄取，增加SR中的Ca浓度。
目前已有研究表明，SERCA表达下调参与了房颤的发生与维持。房颤率约为窦性心律的2～4倍，心房肌耗能增加导致心肌相对性缺血缺氧，ATP消耗增加使得SR回吸收钙离子减少，进而增加了2+细胞质中的钙离子浓度。综合以上因素，心房细胞内Ca稳态随着心房快速激动时间的延长出现持久性破坏，进而导致心肌细胞SR功2+能损害，Ca调解蛋白降低，形成一个恶性循环，促进和加重心房电重构乃至结构重构，成为房颤维持的一个重要因素。三 肌纤维膜（myolemma）与心律失常2+
肌纤维膜上与心律失常有关的机制主要涉及导致胞内Ca超载的LTCC。LTCC广泛存在于心肌细胞膜上，尤以T管上含量最丰富；2+心肌细胞膜上LTCC的Ca电流（I）作为触发SR钙释放的始动Ca，L因素，在房颤钙超载的过程中起着重要作用。在房颤的早期，由于快2+速的心房激动使LTCC开放时间增加，Ca内流时间延长，细胞内2+2+Ca浓度增高；随着细胞内的Ca浓度进一步增加，钙超载引起心2+肌负反馈地降低I以及I失活加速以缓解细胞内Ca超载。Ca，LCa，LI下降使细胞的动作电位平台期缩短，导致APD缩短以及APD频Ca，L率适应性下降等电生理现象。有研究者通过数学模拟模型认为，单独的短暂外向钾电流（I）不能解释快速心房激动过程中APD缩短，而toI下降以及内向整流性钾电流异常改变才是APD缩短的主要因素。Ca，L
此外，有研究发现Timothy综合征（多系统紊乱，可由严重心律失常诱发晕厥或猝死）的发生是源于LTCC（Ca 1.2）的一个位点突V变（G406R），因此Timothy综合征也是国际上首次确定和命名的L型钙通道病。四 泛素-蛋白酶体系统与心律失常
泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system，UPS）是一个新近受到关注的调节蛋白质降解与功能的重要系统。其主要作用于细胞内一些半衰期短的调节蛋白和一些结构异常、错构或受损伤的蛋白。其过程是以共价键形式连接多个泛素（ubiquitin）分子，形成靶蛋白多聚泛素链，即泛素化（ubiquitination）后，再输送到26S蛋白酶体上被消化降解。这一途径在很多细胞生命过程中起调节作用。因此对该系统的调节及其意义的研究已成为医学研究的一个热点。
关于UPS在心脏中的研究多集中于心肌肥大、心肌病、心衰以及心肌缺血上，单纯对于心律失常的研究较少。然而肥厚型心肌病（hypertrophic eardiomyopathy，HCM）以及心衰患者发生心律失常的几率很高。目前认为，HCM与心衰患者发生心律失常的关键因素是2+可导致APD延长与Ca异常处理的钙调蛋白以及相关离子通道的表达量改变（即功能性表达），而它们在胞内的水平很大程度上是由UPS降解系统决定的。已明确地知道，由LTCC以及Na-Ca交换体激活导2+致的胞内Ca浓度升高是心肌细胞死亡的基础，因此上述两个离子通道和钙调蛋白在调控心脏电生理功能以及防止心肌细胞死亡中起着重要作用，它们的水平稍有变化便会引起心肌细胞电活动发生一系列改变，在心律失常的发生过程中起重要作用。
日前研究发现，携带E334K cMyBPC基因突变的HCM患者经常会出现心律失常。异源性E334K cMyBPC基因表达可以导致蛋白酶体抑制，引发本可以通过UPS系统降解的凋亡前蛋白的蓄积。同样，蛋白酶体抑制也可能导致其他需通过UPS降解的蛋白的蓄积。众所周知，有很大一部分离子通道以及钙调蛋白是通过UPS系统降解的，比如Kv1.5、Kir6.2、Na 1.5、HERG、Ca 1.2、SERCA以及RyR2。该研VV究证实，E334K cMyBPC基因突变可以导致UPS系统受损，从而改变心脏离子通道以及钙调蛋白的水平，由此导致钙瞬变幅度的增加，从而使心脏电生理紊乱。那么抑制UPS是否能够影响心脏动作电位和胞2+内Ca浓度，以及由此导致的电生理紊乱，实验研究并未得到统一的结果。这个问题一直困扰着众多学者，还需要更多的科研工作来揭开其神秘的面纱。五 细胞核与心律失常
有一部分心律失常是由于心脏传导系统异常所致。在心脏传导系统发育、分化、出现不同分工的过程中涉及许多转录因子，这些转录因子同时也承担着心肌离子通道基因表达的调控。转录因子失调控会对心脏发育产生重大影响，并最终可能导致心律失常。表1-1-1总结了与心脏传导系统发育相关的转录因子，这些转录因子的改变通常为遗传性突变，会导致心脏传导系统发育异常，或者导致相关离子通道、蛋白、泵和交换体改变，引发心律失常。
表1-1-1中所述的转录因子可能只是导致心脏传导系统发育异常的转录因子中的冰山一角，相信会有更多的研究鉴定出更多的改变位点，并能针对这些改变为心律失常的诊断与治疗提供新的思路。表1-1-1 在心脏传导系统特异化、成型、成熟与功能形成过程中涉及的转录因子注：ASD，房间隔缺损；VSD，室间隔缺损；TOF，法洛四联症；TV，三尖瓣；AVB，房室传导阻滞
综上所述，近年来对于心律失常的亚细胞水平机制的研究已经取得了丰硕的成果，针对各亚细胞靶点的药物也正在逐渐被开发和应用，然而临床上心律失常的改善却不像想象中那样卓有成效。心律失常机制的亚细胞水平研究是一个巨大的宝库，有待进一步挖掘亚细胞水平的“宝物”，寻找新的有前景的治疗靶点。（陈义汉 齐曼）参考文献
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尽管有关系统生物学的精确定义还存在一些争议，不过从实用的角度讲可将其定义为一种分析框架，其特征为基于系统参数对多个生物学过程进行的一种整合性描述。运用到医学上，首要的条件是要有一个足够大的高质量数据集，它应该囊括疾病表型和自然病史，具体到本篇涉及的当然是关于心律失常这类疾病。数据集的内容整合了遗传学、基因组学或其他分子水平的分析，辅以实验室的研究工作。理想的情形还应对来源于人体的数据进行模型功能验证，然后在这些模型上可以考查其潜在的有害变化或对于纠正疾病表型干预措施（如药物）的反应。如此大量的数据产生的逻辑问题又需要计算机模型来阐明其对应机制，这就形成了一个网络架构体系。这些知识的积累与综合必然会带来临床研究水平的进步与对疾病进行危险分层能力的提高，亦可以找到更多的药物靶点（图1-2-1）。图1-2-1 研究心律失常易感性的系统生物学方法示意图
探讨研究心律失常易感性方法的主要目标是建立一种适用于临床的，并且能整合多种参数数据的新方法。该方法能同时应用临床数据、基因学研究结果以及在各种模型系统上得到的机制研究结果，并利用这种整合的框架结构来改进疾病的防治措施（精准靶向用药）。二 心房颤动和心脏性猝死的群体风险
心房颤动（房颤）是最常见的持续性心律失常，与年龄相关。对一个40岁的个体而言，房颤的患病风险约为25%。房颤最严重的后遗症包括脑卒中、心力衰竭和痴呆，可对个体健康造成致命影响，同时也会给家庭和社会增加巨大的经济负担。少部分患者在年轻时就发病，通常有家族史；但绝大部分患者是到了一定年龄才发病。在美国，房颤的患病人数约有270万～610万，预计到2050年患病人数将达1600万。中国30岁以上人群房颤的年龄标化患病率是0.65%，那么13亿人口中会有房颤患者约845万。房颤发病率的增加部分是缘于人口老龄化，其他因素还有高血压、代谢因素等。比如，Framingham心脏研究就提示肥胖使房颤的患病风险增加了50%。糖尿病也和房颤独立相关。另外，不同遗传背景也可能起作用，如黑人与同龄白种人相比，高血压和代谢疾病的患病率要高，但房颤的患病率却低。
另一个影响健康的心律失常问题是心脏性猝死（SCD），不过要确定其原因及确切的发病人数却很困难。在美国，SCD的发病率每年在18万～45万，全球约为450万。其中有些呈现家族聚集或遗传的特点，称为遗传性猝死综合征。在欧美国家，40岁以下人群SCD发生率是每年3/100 000，一半以上的病因是遗传性心律失常综合征；其中约70%是原发性心电疾病，30%是致心律失常性结构性心脏疾病。北京阜外心血管病医院的研究数据表明，在全部人群的SCD发生率约为4/100 000，但没有40岁以下人群的精确发病数字。
无论是房颤还是SCD，它们的表型都表现多样，所以对它们的流行病学研究颇有难度。尤其对于在生命后期才发病的病种，人们往往认为这是获得性疾病，但是通过一些罕见单基因病的研究发现，如房颤和室颤这样的心律失常，遗传易感性在其中起了很大的作用。三 单基因的离子通道病
像熟知的长QT综合征（LQTS）就是运用系统生物学方法分析心律失常易感性的经典。LQTS的表型多样，有晕厥前兆、晕厥、猝死、室性心律失常、QT间期延长等，常在幼年发病，症状及发病模式都有突变特异性。最初的突破来自于对一个大家系成员的基因连锁分析与候选基因定位研究。至今已证明与LQTS有关的致病基因是13个，不仅有编码离子通道的结构蛋白，也有通道相关蛋白，如锚定蛋白、互生蛋白等，以及通道的调节亚单位蛋白。
LQTS的遗传学特点及其亚型已经为研究其他的心律失常提供了一个参照框架。一个致病基因发现后可以对其进行各个水平的实验室研究，包括建立分子模型、细胞模型以及遗传修饰动物等。其中利用来源于患者的诱导多能干细胞（iPS）分化成心肌细胞模型尤其受到关注。临床研究的数据提示，不同突变外显率有差别。如在携带KCNQ1基因Ala314Val突变的一个南非大家系中，携带此突变个体的心电图（ECG）显示QTc为406～676毫秒，充分显示个体其他的修饰基因所起的巨大作用。所以，提到单基因这一名词的时候一定要意识到它的复杂性，因为其他的基因变异对临床表型也有着很大影响。
对LQTS致病基因的明确也促进了引起家族性SCD的其他离子通道病的研究，这些疾病包括Brugada综合征（BrS）、儿茶酚胺敏感性室速（CPVT）、短QT综合征（SQTS）、某些早期复极综合征以及各种心肌病。它们在某些方面和LQTS存在类似的情况，比如，基础情况下ECG特点多变，家系一般很小，不可能进行连锁分析，通常是常染色体显性遗传，但外显率不定。当然，候选基因的新一代测序方法及全外显子测序法可能提供某些帮助，如联合使用SNP基因分型和全基因测序方法就找到了病态窦房结综合征新的心律失常易感基因MYH6。
对LQTS分子水平的理解对患者的个体化治疗很重要，也可以促进家族成员及时进行基因筛查。比如，识别出引起LQTS的基因变异后不久，就发现了这种病的基因特异性的疾病特性、自然病史及特定的治疗方法。最近更是提出了用突变特异性的离子通道特点来指导选择治疗方法。关于环境因素可以触发疾病的首次发作也有广泛报道。一个最明显的例子就是药物引起的获得性LQTS，它对药物的开发与管理都很重要。LQTS患者中有5%～15%的受累个体首次发病是由于服用了某些药物，随后的筛查发现他们携带致病基因变异或易感基因的多态，如KCNE1/Asp85Asn。四 从主要ECG参数判断其遗传决定因素
ECG仍然是与心跳有关疾病的重要诊断和表型分类工具。心率和节律的改变及ECG上各复合波的形态变化都被用来描述个体的表型。波形形态的变异可能用来区分是获得性疾病，还是先天存在的离子通道病。ECG的广泛应用为研究者应用基因组关联方法（GWAS）找寻心脏传导和复极异常的遗传机制提供了便利。
GWAS最初被用于评估正常范围QT间期、房室传导（ECG上表示为PR间期）及室内传导（QRS时限）的变异性。结果发现，与每个参数相关的基因位点都有好几个，有些是已知的候选基因，有些则不是。与PR间期变异有关的基因有SCN5A（编码心脏钠通道的主要亚单位）、TBX5（编码T-Box转录因子）、CAV1（编码小凹蛋白1）。这些研究有可能阐明控制心脏正常电生理活动和心律失常易感性的基因网络。流行病学研究已经确定了PR间期可能作为房颤的潜在中间表型，而PR间期的候选基因决定因素改变可能也会使个体暴露于心律失常的威胁之下。这些GWAS的结果重复性很好，对有电子病案记录的一些患者进行观察也得到类似结论。双生子和家系研究提示QRS时限的遗传力约为40%，而GWAS研究也确定了包括SCN10A在内的22个基因位点与QRS时限相关联。QT间期的GWAS研究也得到了几个遗传位点，某些与PR间期、QRS时限还有重叠（如SCN5A），某些则是独立的（如NOS1AP，一氧化氮合酶的亚单位）。NOS1AP的变异已证明是先天性LQTS的一个致病基因和人群中SCD危险因素的修饰因子。更广泛的来讲，PR、QRS、QT的变异性和人群中的心律失常危险性相关。因此，调节这些性状的基因变异很可能也会调节心律失常及SCD的危险性。五 房颤和SCD的遗传学
房颤的家族性已为大家熟知。拥有一个受累的双亲会使得个体患房颤的风险加倍，某些家庭还能发现致病基因。然而房颤的临床表现的异质性使得寻找其致病机制非常困难，因为某些患者房颤是持续的，很容易观察到；但另外一些可能只是短暂出现，只有在急性触发因素存在时才出现。正因为此，在一个家系或群体中要定义受累者与非受累者就很难。尽管有这样的实际困难，易感等位基因还是不断被发现。第一个报道是在4q25位点，其上的遗传变异在几个群体都提示与房颤强烈相关，其中主要的候选基因是PITX2（同源框转录因子）。
已知SCD有家族易感性，甚至有冠心病的患者也如此。如Paris Prospective研究对1746名无症状中年男性跟踪23年，研究结果发现有父母双方猝死史的个体其发生SCD的风险增加了9倍。已发现21q21位点和9q21可能和SCD的风险有关。但至今常见的遗传变异似乎都还不能预测那些安装植入型心律转复除颤器（ICD）的患者何时会发生室颤。GWAS研究确定的一些变异只能说明与小部分患者的房颤和SCD风险有关。所谓的丧失遗传力（missing heritability）可以是由更大效应规模的更罕见变异或者几种遗传变异和环境因素相互作用引起。在大的群体，外显子或全基因高通量测序法是潜在的观察方法。六 常规生理法则与模型
要评估这些新兴的遗传学数据就必须将它们和生理学的模型结合起来建立一种系统性的方法。传统概念中，心律失常的发生是一个触发搏动与易感心肌（基质）相互作用的结果。兴奋性和不应性的不均一是大多数基质的基本特征。触发因素和机制之间的相互作用引起心律失常的启动和维持。通常心脏有自我保护机制，即使在一个有病的心脏，心脏基质对兴奋顺序的崩溃也是能抵抗的。所以，在连续记录的ECG上只有很少一部分逸搏（潜在的触发因素）能引起持续性心律失常。实验模型也有强有力证据显示，在耦联良好的心肌组织可以免受一些可能导致持续心律失常的零星除极的影响。
患有冠心病、炎性疾病或者特发性扩张型心肌病的患者可以具备获得性易发心律失常的基质，但遗传因素几乎总会起作用。尽管已有各种研究方法，如影像、生理学以及组学的技术用于分析这种基质，但一个重要的缺陷是无法得到人类心脏组织，因此目前对心律失常发生机制的理解还是很局限的，多数的实验生理学也是依赖在动物上完成的工作。动作电位期间由膜电位震荡（后除极化）引起的触发活动，许多情况下为启动心律失常提供了触发条件（图1-2-2A）；延迟后除极化（DAD）发生在心肌细胞完全复极之后，细胞钙超载可促进DAD的发生。在膜去极化（以及DAD的发生）中一个关键的分子是生电性的钠钙交换器，它负责舒张期的钙离子从肌浆网泵出。DAD是儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）以及缺血性或者肾上腺能应激引起的局灶性心律失常的重要机制，而早期后除极化（EAD）发生在心脏完全复极完成之前，它的可能机制是通过L型钙电流介导的钙窗电流。EAD似乎多发生在动作电位时程（APD）延长时，可见于LQTS或心力衰竭患者。
波长通过可兴奋组织中大的环路传播时引起的折返性心动过速是房扑和室速的原因。能够引起解剖学上折返的固定折返环可能也是先天遗传的（如预激综合征），这些大折返环的功能特性允许单向传导阻滞，与缓慢传导区合在一起会改变不应性，就形成一个可兴奋时间间隔（图1-2-2B）。除了这种解剖学意义上的折返环，折返性兴奋也可以使用功能性折返环路，亦即这一环路不是解剖意义上的，而是由于其他原因瞬间形成的，这些功能性折返环路可导致如螺旋或卷轴的模式随着去极化蔓延至整个心脏。已有许多证据支持这种螺旋波折返在房颤或室速中所起的作用（图1-2-2C）。
从本质上讲，一旦心律失常被触发，那么它在基质中的进程就会遵从折返的模式。它可以是稳定的过程，也可以是不太稳定的，比如采用螺旋波或者卷轴波的形式。恢复曲线（restitution）描述的就是触发因子和基质之间频率依赖性的相互作用，它能帮助解释相对良性的快速性节律与室颤之间的过渡转换。七 房颤的机制
目前有两种假说，其一是多重子波学说，基于在犬和患者身上标测的结果提出，认为是几个非局灶性相互作用环路沿着整个心脏传播。另一个是局灶性起源假说，认为快速传导的搏动［如来自于局灶的，DAD介导起源的或者是螺旋波（转子）］与相应基质的相互作用。最近提出的是肺静脉起源学说，不仅有许多患者肺静脉隔离后房颤有效终止的证据支持，最近还有证据提示螺旋波靶向消融可有效终止房颤（图1-2-2C）。图1-2-2 心律失常的传统电生理学机制A.心肌细胞动作电位（AP）上观察到的后除极是在细胞动作电位发生或发生后出现的细胞膜除极活动。延迟后除极（DADs）发生在细胞复极化完成之后（动作电位4相期），而早后除极（EADs）则发生在细胞复极化过程中（动作电位2、3相期）；B.环形折返环活动是指电活动沿着优势解剖通路下传并激活先前兴奋过的组织。折返环依赖于传导减慢和不应期缩短引起的单向阻滞；C.利用FIRM（快速放射状传导的局灶点激动或快速折返环）消融术快速将房颤转复为窦性心律。左图：一位60岁老人发作房颤时，逆时针激动的左房转子（由红到蓝）和杂乱无章的右房。右图：在左房转子处行FIRM消融，1分钟内便将房颤转复为窦性节律。植入心脏监控设备在1年多的时间内未记录到房颤的再次发作。螺旋波的存在以及它们在人类房颤发生中的重要作用为房颤消融提供了一种潜在的可广泛应用的合理方案
房颤的基质随时间而改变。最初只有动作电位（AP）和有效不应期缩短，随后在许多患者可接着发生结构性变化，如瘢痕和纤维化。这种时间上的演化被称为心脏重构（塑）。在这一过程中，甚至功能性和解剖学两方面的特点对发生心律失常的贡献也在改变。重塑在不同的个体表达相差很大，其中起作用的因素也很多，包括遗传学因素、个体特性以及治疗手段。快速的心率无疑会促进重构，这一步被用来制作房颤的动物模型，不过心脏重构的确切机制还不完全清楚。八 系统生物学的模型系统
利用方程式描述各个离子通道或转运子来模拟心脏功能的计算机模型已经建立起来。然而，收集全物种高质量数据来充实模型的工作却很困难。理想情况下，这些数据应该包括个体蛋白功能与表达谱之间相互作用及代谢状态。由于得到人类的心肌组织很困难，所以功能研究多用野生型和遗传修饰动物进行。
细胞生物学的进展有可能使用来源于iPS分化成的人心肌细胞来研究其电生理特点。这些细胞虽然很难获得非常稳定的表型，但是目前已经可以具有相对稚嫩表型，有肌节结构、离子通道概貌、钙掌控以及符合临床预期的药物反应。目前为止已报道的模型有LQTS的几种亚型和CPVT（图1-2-3）。图1-2-3 诱导多能干细胞（iPS）——研究离子通道病的细胞模型A.已经建立起长QT综合征（LQTS）和儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）的iPS细胞模型（图中显示了相应疾病的特征性心电图表现）；B.步骤1～2：利用能表达4种转录因子（OCT4、SOX2、KLF4和MYC）的逆转录病毒转染成纤维细胞或其他体细胞，使其重编程为iPS。步骤3：定向分化得到的心肌细胞则为生理评估提供了细胞模型。得到的心肌细胞来源于带有基因KCNQ1突变p.Arg190Gln的LQTS患者，这些心肌细胞具有相应疾病的临床表型；C. LQT1患者模型细胞上记录到的QT间期延长；D. CPVT患者模型细胞上记录到的早后除极（EADs）和触发活动（RYR2上带有Ser406Leu突变）；E.显示5个起搏心跳后延迟后除极（DADs）和触发活动（TA）（箭头所指）九 开发新的治疗方法
建立疾病模型的主要目的就是要评估对于治疗干预的反应。联合使用系统方法学中的各个侧面，新的模型有可能识别出抗心律失常的靶标分子。这些见解来自家系遗传学或者群体遗传学，促进了心律失常信号路径的实验室研究。某些靶标的潜在相关性可在野生型或遗传修饰的生物中或iPS来源的心肌细胞上进行评估。比如，一种Ⅰc类钠通道阻滞剂氟卡尼显示能直接阻断RyR2介导的钙释放。随后有报道氟卡尼在CASQ2基因敲除鼠CPVT模型和临床CPVT研究中能有效抑制其心律失常。这些就为医生临床治疗这种罕见疾病提供了更多的选择。在类似的CASQ2-/-突变鼠研究中，卡维地洛及其类似物也显示能抑制自发和诱发的心律失常。另外，在人iPS细胞模型上普萘洛尔和硝苯地平可以分别纠正LQT1和LQT2的心律失常表型，类似结果显示舍曲林（一种抗抑郁药物）可以在iPS细胞模型上纠正CPVT表型。还有一些工作利用iPS技术来筛查非心脏科用药的潜在毒性。除了这些实验方法，计算机模型也用来描述药物-组织相互作用，以便预测药效和不良反应。
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