作者：唐金海
出版社：江苏科学技术出版社
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乳腺癌综合诊治规范化手册试读：
前言
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，全世界每年约有130万妇女患乳腺癌，有50万妇女死于乳腺癌。发达国家的发病率明显高于发展中国家。我国为乳腺癌低发地区，但是近年来发病率有上升趋势。
近20年来，乳腺癌的诊断技术不断推陈出新，免疫组化、分子生物学等一系列新技术的临床应用不但提高了早期乳腺癌的检出率，而且对临床分期、治疗和预后的评估具有指导意义。乳腺癌的临床治疗理念发生了根本性的改变，治疗模式已从单一的手术治疗发展到现在以手术为主的多学科综合治疗模式。手术切除的范围在缩小，保留乳房手术逐渐被医患所接受。新辅助化疗已由最大耐受剂量，逐步转变为毒副反应最小而最有效的治疗。放射治疗作为根治性乳房切除术，尤其是保留乳房手术中，为加强局部控制、减少复发、转移发挥了不可替代的作用。针对特定分子的靶向治疗在治疗中发挥了独特的作用，如抗c-erbB-2的单克隆抗体曲妥珠单抗可显著抑制有c-erbB-2蛋白过度表达的人类乳腺癌细胞的生长，有望进一步提高疗效。乳腺癌的综合治疗提高了疗效，极大地改善了患者的生活质量。
该手册共十七章，前六章简要介绍了有关乳房的形态、结构，乳腺癌发生、发展、转移机制，诊断及预后等方面的基础理论；第七至十四章阐明了乳腺癌手术、放疗、化疗等各种治疗手段及其适应证；最后三章为乳腺癌的预防、监测、随访和相关的重要的临床试验。附录中还介绍了各种医疗文件书写格式。综观全书，内容丰富、文字朴实，实用性强，可为肿瘤工作者，尤其是乳腺癌临床医师案头查阅，也可供本病研究者、兴趣爱好者参阅。
该手册是由江苏省肿瘤医院长期从事乳腺癌临床、科研的专家、学者集体编写而成。但由于编者经验和水平有限，疏漏及错误之处在所难免，敬请指正。我们也将根据乳腺癌临床工作的发展和读者的反馈意见进行定期修改和完善。
本手册承蒙黎介寿院士亲自作序，沈振宙教授、雎元庚教授等专家给予热忱的关心和支持，在此表示衷心感谢。唐金海第一章 乳腺癌的应用解剖学
乳房是人类哺育新生命的物质基础，乳房的发育和生理变化受体内性激素水平的调控。同样，体内性激素平衡的紊乱可导致乳腺的病理改变。了解乳房的解剖和组织学结构，对于理解和治疗乳腺疾病具有重要的意义。一、乳房的位置和形态
乳房位于胸前部，胸大肌和胸筋膜的表面。上起自第2～3肋骨，下至第6～7肋，内侧至胸骨旁线，外侧可达腋中线。乳头平第4肋间隙或第5肋。成年女性未产妇的乳房呈半球形，紧张而有弹性。乳房中央有乳头，其顶端有输乳管的开口。乳头周围有色素较多的皮肤区，称为乳晕，表面有许多小隆起，其深面为乳晕腺，可分泌脂性物质滑润乳头。乳头和乳晕的皮肤较薄，易于损伤。妊娠和哺乳期乳腺增生，乳房明显增大。停止哺乳以后，乳腺萎缩变小。老年妇女乳腺萎缩更加明显。二、乳腺的组织结构
乳腺组织是由汗腺演化而来的复管泡状腺，是汗腺的变异。乳腺组织随着性的成熟和内分泌功能的影响逐渐发育。在不同性别、不同年龄和不同生理状态下，乳房“正常”形态结构有明显的变化。青春期前的乳腺为不成熟的静止期乳腺；生育期女性乳腺组织可分为两个期：活动期即妊娠、授乳期；静止期即非妊娠和哺乳期。活动期乳腺为发育完全至分泌功能活跃的乳腺组织；静止期乳腺随月经周期而发生变化。绝经后乳腺为退化的乳腺组织。
成年女性静止期具有代表性的乳腺组织结构为每侧乳腺各由15～25个锥体形的腺叶构成，每个腺叶又被分隔成15～20个小叶，腺叶间及小叶间为较致密的纤维结缔组织，胶原含量较多。每个小叶内含有5～15个管泡状小管，称为终末导管或腺泡，衬以单层立方上皮细胞。小叶内终末导管由疏松的黏液样纤维结缔组织包绕，这种小叶内间质随内分泌功能状态变化而发生周期性变化。小叶内终末导管汇集并延伸到小叶外称为小叶外终末导管。小叶和小叶内、外终末导管组成终末导管小叶单位（terminalduct-lob-ularunit，TDLU），它既是乳腺组织的基本构成和功能单位，又是绝大多数乳腺癌（包括导管型和小叶型癌）的原发部位。相邻小叶的小叶外终末导管汇集成小叶间导管。小叶间导管再汇合形成更大的叶间导管或称输乳管。各条输乳管互不相通，向乳头部集中，在乳头基底部呈梭形扩张形成输乳窦，供作乳汁贮存处。近乳头表面的输乳管变成圆锥状壶腹部，开口于乳头表面，未受孕时在其腔内充塞上皮碎屑，可有效地阻塞导管开口。
乳腺的整个导管系统从集合管的移行区到小叶内腺泡都为特别分化的两种细胞所被覆，即具有分泌吸收功能的内层上皮细胞和外层肌上皮细胞。整个乳腺上皮系统均附着于连续的基底膜上。肌上皮细胞位于内层上皮细胞和基底膜之间，呈梭形或卵圆形，核圆形或卵圆形，核周胞浆较空淡，免疫组化同时表达上皮和平滑肌两种细胞的表型。乳腺组织中还散在少量神经内分泌细胞。从终末导管至输乳窦，随着导管变大变粗，其内衬上皮细胞依次由终末导管的立方状变为低柱状、柱状，及至输乳管变为高柱状。肌上皮细胞层逐渐变得明显，至较大的导管处，上皮细胞与肌上皮细胞形成清晰的双层细胞构象。输乳管的壶腹部，被覆复层鳞状上皮与乳头的皮肤表皮相延续。
乳头呈特殊的组织学形态，除有输乳管壶腹开口于乳头表面外，还含丰富的皮脂腺，乳头的致密结缔组织内含散在的平滑肌束，与乳头勃起和排出输乳窦内的乳汁等功能有关。三、乳腺的血管（一）乳腺的动脉
1.胸廓内动脉的穿通支 胸廓内动脉在胸骨旁各肋间均发出分支，穿过肋间肌和胸大肌分布至乳腺内侧部分，乳腺根治术时应注意处理，以免回缩引起出血。
2.肋间血管分支 前肋间血管的第2～4肋间血管发出的肋间分支穿过肋间肌和胸肌供应乳腺。
3.腋动脉的分支 腋动脉供应乳腺外侧及上部的血供。分别是胸最上动脉、胸肩峰动脉胸肌支、胸外侧动脉和肩胛下动脉。（二）乳腺的静脉
乳腺的静脉回流分为浅、深两组。
1.浅组 乳腺皮下静脉位于浅筋膜浅层的深面，分横向和纵向两种，纵横交织成网。横向汇集至胸骨旁，穿过胸壁注入胸廓内静脉；纵向汇集至锁骨上窝，注入颈根部的颈浅静脉。
2.深组 与同名动脉伴行（1）内乳静脉的穿支：是乳腺最大的引流静脉，注入同侧的无名静脉，部分与对侧静脉相吻合（胸廓内静脉肋间穿支）。（2）腋静脉各属支：汇流于腋静脉各属支的血液经腋静脉注入锁骨下静脉和无名静脉。（3）肋间静脉：汇流于肋间静脉的血液注入奇静脉和半奇静脉。
上述三条静脉回流途径均可将癌细胞或癌栓经无名静脉或奇静脉汇入上腔静脉，发生血行转移。（4）椎静脉系统：与相应平面的肋间静脉丛广泛交通。椎静脉丛内压力低，又无静脉瓣，故此静脉内血液容易发生倒流。腹压略有变化，椎静脉系统和腔静脉系统的血液可相互倒流。
当癌细胞侵入肋间静脉，即可直接转移至脊柱及其他骨骼、脑等部位。四、乳腺的淋巴引流
乳腺的淋巴网甚为丰富，其淋巴液的引流有以下主要途径。（一）腋窝淋巴系统
乳腺大部分淋巴液经胸大肌外侧缘淋巴管引流至腋窝淋巴结，腋淋巴结是上肢最大的一群淋巴结，总数约30～60个。腋窝淋巴结分组方法有传统的解剖学与临床应用（Berg）分组两种方法。
1.解剖学分组 根据解剖学原则，一般将其分为以下6群。（1）外侧群：位于腋窝外侧壁，在肩胛下血管远侧沿腋血管分布。（2）前群：又称胸肌群或乳腺外侧群，位于腋窝内侧壁，沿胸外侧动、静脉分布。（3）胸肌间淋巴结（即Rotter淋巴结）：位于胸大、小肌间，沿胸肩峰动脉的胸肌支排列。（4）后群：又称肩胛下淋巴结，位于腋窝后壁，沿肩胛下动、静脉分布。胸背神经有时穿过该群。（5）中央群：位于腋窝中央，多埋于动、静脉后下方脂肪组织内。胸长神经上段，部分胸背神经起始部穿过该群。（6）尖群：位于腋窝顶部，在胸小肌内侧，沿腋静脉近侧端的前面和下面分布。
2.Berg分组 Berg按照淋巴结群的部位与胸小肌的关系，将腋窝淋巴结分为3群。该分组法简单、明确，临床应用方便，有助于选择治疗方法和估计预后。（1）胸小肌外侧群：又称低位群或Ⅰ水平（LevelⅠ）淋巴结。（2）胸小肌深面群：又称中位群或Ⅱ水平（LevelⅡ）淋巴结。（3）胸小肌内侧群：又称高位群或Ⅲ水平（levelⅢ）淋巴结。
高位群淋巴结输出淋巴管组成锁骨下淋巴干。
右侧锁骨下淋巴干注入右淋巴导管或直接汇入右颈静脉角，左侧锁骨下淋巴干注入胸导管或直接汇入左锁骨下静脉。右高位群约80%输出淋巴管与锁骨上淋巴结相通，左高位群约92%输出淋巴管与锁骨上淋巴结相通。高位群淋巴结作为最后的过滤站如果受累，提示锁骨上淋巴结转移的可能性很大，也预示可能已有血行转移。（二）直接通路
乳腺上部淋巴液直接穿过胸大肌的淋巴管流入锁骨下淋巴结，继而汇入锁骨上淋巴结。（三）内乳淋巴系统
一部分乳腺内侧淋巴液，经肋间淋巴管流向胸骨旁淋巴结，又称内乳淋巴结。位于胸骨两旁，肋软骨后，距胸骨外缘约0.8～1.25cm，沿胸廓动、静脉分布，以1～3肋间为主，继而引流至锁骨上淋巴结。（四）皮下交通
经两侧乳腺间皮下的一些交通淋巴管，一侧乳腺淋巴液可流向对侧。（五）向下途径
乳腺深部淋巴网可与腹直肌鞘和肝镰状韧带的淋巴管相通，从而可使乳腺深部的淋巴液引流向肝脏。五、乳腺的神经分布
乳腺受交感神经与脊神经的支配。（一）交感神经
其节前神经元的胞体位于脊髓的第2～6胸节段侧角内，节后神经元的纤维随血管或脊神经走行，分布于乳头、乳晕和乳腺组织，支配乳腺腺体的分泌和平滑肌收缩。（二）脊神经
乳腺上皮皮肤感觉来自颈丛第3～4颈神经。下部外侧和内侧的皮肤感觉来源于第2～6肋间神经的内侧皮支和外侧皮支。前皮支至胸骨旁穿出胸大肌支配乳腺内侧皮肤，外侧皮支在腋前线穿出前锯肌，支配乳腺外侧部皮肤。胸前神经是胸大肌和胸小肌的主要支配神经，该神经一旦受损，将导致胸大肌和胸小肌萎缩。胸长神经支配前锯肌，该神经受损，将导致前锯肌瘫痪，表现为“翼状肩胛”。乳头及乳晕的神经末梢丰富，感觉敏锐，在乳头皲裂时疼痛剧烈。哺乳时，婴儿吸吮经乳头的神经末梢传入中枢，产生射乳反射。第二章 乳腺癌的发生和转移机制
乳腺癌绝大多数发生自乳腺腺管上皮细胞，极少发生自腺泡，可为单源性或多源性发生。乳腺癌的发生与演进是一个复杂的多阶段过程，由遗传和表型改变引起的癌相关基因表达异常，它们编码所产生的变异蛋白使细胞具有恶性特征，促使细胞分化和无限制生长。优势生长癌细胞被选择，最终转移癌灶形成。一、乳腺癌的侵袭与转移的临床规律（一）乳腺癌的局部浸润和扩展
1.原位癌 乳腺癌的初始阶段，癌细胞在局部生长，称原位癌。有些原位癌可持续不发生浸润达10年之久，甚至少数原位癌可以自然发生逆转而恢复为正常上皮组织。乳腺原位癌是否也可以出现此种过程，目前尚未证实，然而原位癌向浸润性癌发展的趋向是肯定的，这种演变过程究竟需要多长时间，以及其中哪些病灶将会发展成浸润性癌还有待研究。近年来分子生物学研究表明，有些癌基因和肿瘤标志物的表达有可能成为预测癌瘤发展的参考指标。
2.局部浸润 乳腺癌细胞向周围组织呈浸润性生长。在癌细胞向周围组织蔓延过程中，由于沿导管腔或在脂肪组织中生长阻力较小，而筋膜的抗浸润能力则较强，因此常可见到癌在紧靠筋膜一侧已有明显生长，而另一侧却没有任何浸润的现象。癌细胞侵犯到邻近的神经束，则会穿透神经膜，沿神经纤维间蔓延；侵犯并穿透了淋巴管或血管壁，则会进入淋巴或血液循环，发生远处播散。癌灶与周围组织无明显边界，且由于各个方向生长速度不一而形成了不规则形状，或为团块，或似条索，或呈大片弥散，难以触清。
乳腺癌原发灶一般具有恶性度较低和生长发展较慢的生物学特性。研究表明乳腺癌原发灶平均倍增时间为166.3天，一个癌细胞增殖至109个癌细胞，体积达到1cm3，需数年甚至更长的时日。虽然这一研究结果只能作为临床工作的参考，但至少说明乳腺癌在发展到临床较易被发现的肿块之前，有一段较长的生长过程，这一发展阶段为早期发现提供了充裕的时间。
癌灶向周围浸润，可引起一系列临床症状或体征。（1）皮下受累：癌瘤累犯皮下时，常使联系皮肤和腺体的库柏韧带短缩，牵拉该处皮肤向深面凹陷，形成酒窝征。该症状的出现并不一定表明癌瘤已属晚期，有时较早期的小癌灶因位置表浅也引起此种征象。
如果癌瘤侵犯皮下淋巴管，常因淋巴循环不畅而引起该区域皮肤水肿，毛囊相对深陷，毛孔粗大，形成皮肤橘皮样变，此实为局部晚期症状。（2）皮肤侵犯：属局部晚期表现，局部皮肤正常结构被破坏，循环系统失常而造成表皮水肿，萎缩变薄，潮红发亮，进而会发生坏死溃破，并常伴有渗液和感染。（3）皮肤卫星状结节：多因癌细胞沿皮下淋巴管向四周扩散，在主癌灶周围生成新的皮内结节，其间有正常皮肤间隔，属局部较广泛的扩散；如继续进展，则大片散在结节渐融成一体，整个乳房皮肤变得粗糙厚实，暗红坚硬，形同铠甲。（4）乳头受累：癌细胞沿乳腺导管向乳头方向蔓延生长，可累犯乳头皮肤而产生乳头Paget病。癌细胞向深面浸润超出乳房范围时，则会侵犯胸肌的筋膜和肌肉，甚至侵犯肋骨和肋间组织，形成相互融合的固定肿块。（二）乳腺癌的淋巴道转移
乳房主要有三条淋巴引流途径，三条引流网之间存在着广泛的交通支，因此淋巴液可交互流动，这也是乳腺癌可向不同方向发生淋巴转移的原因之一。
1.转移机理及途径（1）侵入淋巴管：癌细胞进入间质后，可侵犯邻近的淋巴管，尤其小淋巴管、基膜不完整、内皮细胞间有裂隙利于癌细胞的侵入。至于癌细胞进入淋巴管的动力学研究，目前尚不多，但动物实验显示，癌细胞是以类似白细胞运动的方式伸出胞质突起，穿过淋巴管内皮细胞间隙进入淋巴管。淋巴管内的淋巴液因周围肌肉运动的压缩，动脉传送的波动和淋巴管自身的节律收缩而流动。癌细胞则随淋巴流运行，以散在癌细胞或小癌细胞团形式，经输入淋巴管到达相应淋巴结，其运动速度与上述诸因素有一定关系。有的癌细胞还会停留在淋巴管内原地生长繁殖，形成扩散转移的瘤结；或阻塞淋巴管造成淋巴循环受阻甚至反流，形成乳房皮肤水肿。（2）侵入淋巴结：癌细胞进入淋巴结后先停留在输入淋巴管侧的边缘窦内，而后继续分裂增殖，向内可侵犯中间窦和髓质，逐渐蔓延，使整个淋巴结被癌组织取代。向外可穿破包膜侵入淋巴结外的结缔组织，多个这种淋巴结则会融合成团。除上述增殖浸润过程外，部分癌细胞有不同转归，或因自身代谢障碍及宿主免疫机制的作用而凋亡，或“冬眠”状态暂时潜伏，或经输出淋巴管向远站淋巴结转移。另外，进入胸导管和右淋巴导管的癌细胞则可进入血循环。
2.区域淋巴结转移规律 乳房淋巴引流约75%流向同侧腋窝淋巴结群，是乳腺癌最常见的淋巴结转移部位，另25%流向内乳区淋巴结。（1）腋窝淋巴结转移：按淋巴引流方向，癌细胞大多先侵犯外侧淋巴结，再循逐站渐进式向下一组淋巴结进犯。按常用的腋淋巴结三级分组法，从胸小肌外缘以外的第Ⅰ级，向胸小肌前后的第Ⅱ级，至胸小肌内缘以内的第Ⅲ级淋巴结，转移率依次递减。如果外侧组未受累犯，则跳跃转移至第Ⅱ、Ⅲ级者较少见。
病理组织学类型不同的乳腺癌有着不同的生物学特性。我国将乳腺癌分为非浸润型、早期浸润型、浸润性特殊型和浸润性非特殊型四种组织学类型，经全国乳腺癌协作组统计分析4396例乳腺癌，腋淋巴结转移率分别为9.3%、23.3%、43.5%及60.8%，表明浸润性越强的癌瘤淋巴结转移率越高。（2）内乳淋巴结转移：内乳淋巴结虽然也属乳房淋巴引流第1站，但其转移率明显低于腋淋巴结，天津肿瘤医院报道，两者分别为38.7%和60.0%。另有研究显示：①内乳淋巴结转移与原发瘤部位关系密切，位于乳房内半侧和乳晕区者转移率高，外半侧较低。②内乳淋巴结转移与临床分期呈正相关，病期越晚，转移率越高。上海医科大学肿瘤医院的1242例乳腺癌术后病理分析，TNM分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期组的内乳转移率分别为2.6%、13.5%和28.0%。③内乳淋巴结转移与腋淋巴结转移关系也呈正相关。内乳淋巴结转移者多半同时伴有腋淋巴结转移，反之则不然，单独发生内乳淋巴结转移者更为少数。（3）锁骨上淋巴结转移：主要是癌细胞自腋尖部淋巴结处逆行转移而发生，也可经相通淋巴管直接注入，或直接来自乳房内上部淋巴管。该组淋巴结输出淋巴管连接胸导管或右淋巴导管而汇入静脉，因此该处一旦发生转移，癌细胞极易进入全身血循环而发生远处转移，预后恶劣。腋淋巴结转移较严重时，常发生该处转移，但临床触诊不一定能发现。Haagensen曾对110例乳腺癌患者行锁骨上淋巴结活检，检出临床隐性锁骨上转移23例（21%）。由此可见，凡腋淋巴结转移者，尤其受累淋巴结数目较多或靠腋尖处淋巴结受累时，均应警惕有隐性锁骨上转移的存在。（三）乳腺癌的血行转移
在过去较长一段时间里，人们认为乳腺癌到晚期病变较严重时才发生血行转移，并且在区域淋巴结转移之后。近些年研究表明，血行转移在癌症早期即可发生，不少未见有淋巴结转移的乳腺癌先发生了血行转移，估计该情况在确诊时约在半数患者中已存在。乳腺癌是一种全身性疾病已成共识，这一理论已成为现代诊疗学发展的基础。
1.血行转移的机理 癌细胞的远处血行转移是侵入血管后随血流运载到某处组织或器官内而发生的。癌细胞进入血管的方式和途径可有不同，最直接的方式是癌瘤向四周浸润生长的过程中，浸透邻近的血管壁进入血管腔，而管壁最薄弱的小静脉是最易被侵入的脉管，这在对乳腺癌手术标本的病理检查中与淋巴管被侵入一样颇为常见。第二条途径是已侵入淋巴循环系统的癌细胞随淋巴液运行，最终经胸导管或淋巴导管汇流入上腔静脉而转移到全身。这种先累犯区域淋巴系统，而后再发生血行转移的理论，过去一直被认为是对大多数晚期远处转移的发生最合情合理的解释。但现代研究表明，乳腺癌在早期即完全有可能发生血行转移，而且其几率比过去想象的要高。这一概念已使人们从一开始便注意到患者全身治疗的重要性。
2.血行转移的好发部位 人体凡有血运的部位，皆有发生转移的可能，但以血运丰富的组织或器官中发生率较高，尤以肺、肝、骨等为好发部位。
肺为乳腺癌最常见转移脏器，占所有转移的半数以上。临床多见在双侧下肺，呈多结节状，随肿瘤发展，可引起胸闷、憋气、咳嗽、痰中带血等症状，累及脏层胸膜时，可发生胸疼或胸腔积液。胸膜转移也较常见，多因胸疼或胸腔积液而被发现。
肝转移约占全部转移的半数，略次于肺转移，也多以多灶性发生，早期不易察觉，病情进展较快，可迅速恶化，晚期则产生肝肿大、疼痛、腹水等一系列症状，治疗困难，患者常在数月内死亡。
骨转移率与肝转移率不相上下，常因症状不显著而易被忽视。乳腺癌转移至骨可通过体循环和直接经肋间静脉进入锥前静脉丛两条途径，因而椎骨、骨盆和肋骨等是最常见转移部位。临床多因转移部位疼痛而被检出，影像学手段是检查骨转移的最有效方法。二、乳腺癌侵袭与转移的影响因素（一）侵袭与转移的相关临床病理学因素
乳腺癌治疗失败的主要原因是肿瘤的扩散和向重要脏器的转移。因此，研究其可能发生的扩散方式和途径，阻断转移的通道及延迟扩散的时间，是提高乳腺癌患者的生存率、降低死亡率的关键所在。
1.与侵袭和转移相关的临床因素 乳腺癌转移的途径包括局部浸润、淋巴结转移和血行播散。影响转移的因素主要有：临床分期、生长速度、组织学分化程度、机体的免疫状态、机体的内分泌状态及激素水平和精神状态等因素。
2.与癌细胞浸润能力相关的因素 浸润是恶性肿瘤扩散的主要原因或起始过程，是转移的基础。主要相关因素有：增殖能力、运动能力、黏着力、接触抑制的丧失和代谢改变等。（二）侵袭与转移的相关分子生物学因素
大量研究表明，癌基因扩增及表达增加，抑癌基因的失活、丢失或表达下调与乳腺癌的发生、发展及预后有关。
1.癌基因与乳腺癌（1）HER-2：HER-2（human epithelial receptor 2，也称为HER-2/neu或c-erbB-2）基因定位于17q21.1，编码185kDa跨膜酪氨酸激酶生长因子受体，是单链磷酸化糖蛋白。HER-2是跨膜受体酪氨酸激酶家族的成员，另3个成员是HER-1（ERGF）、HER-3和HER-4。HER-2受体的细胞膜外区为糖基化的N端，可与配体结合，还有跨膜疏水区和细胞内C端的蛋白质酪氨酸激酶区。通常特异性配体的结合激活生长因子受体，但亦可自激活，此时高度密集的受体足以二聚化并自磷酸化，然后通过多种途径的信号转导，如丝裂原（MAP）激酶和3激酶（PI3K）/Akt途径等，最终引起细胞增殖、抗凋亡、血管生成、改变细胞间相互作用，增加细胞运动和转移。实验研究亦证实，用HER-2转染细胞具有更恶性的表型，刺激细胞增殖、侵袭与转移等。
临床检测HER-2/neu基因的扩增多用荧光原位杂交（FISH）和PCR技术，应用免疫组织化学（IHC）评估HER-2/neu的表达水平。大量的研究结果表明，约有20%～30%的原发性乳腺癌组织存在HER-2/neu基因的扩增或过度表达。多数研究证实，具有HER-2/neu基因异常改变的乳腺癌患者通常预后不良，表现为生存期短、复发率高，化疗和激素治疗效果不佳，尤其是对CMF方案反应差。
曲妥珠单抗（赫赛汀，trastuzumab，herceptin）是重组人源化的、针对HER-2蛋白细胞外区表位的单克隆抗体，临床前试验表明，单独应用有显著的抗肿瘤活性，与某些化疗药有协同作用。这一特殊生物药1998年在美国已获准治疗HER-2阳性的转移性乳腺癌，在这一部分患者进行的临床Ⅱ期和Ⅲ期试验表明，作为一线、二线和三线单药治疗均有临床疗效；在与其他化疗药联合使用时，可提高存活率。应用曲妥珠单抗治疗的患者通常可以耐受，但有心脏毒性，尤其是与蒽环类药物合用时应引起关注。目前对其疗效和毒性仍在进一步观察和研究中。（2）c-Myc：c-Myc是Myc癌基因家族的重要成员，另外2位成员是N-Myc和L-Myc。c-Myc基因定位于染色体8q24.12—24.13，编码磷酸化蛋白，最初在胞质中合成，与其他蛋白形成寡聚体转移至核内，并结合在特异性的DNA序列上，通过抑制或激活靶基因的转录，参与细胞增殖、分化和凋亡的调节。
c-Myc是乳腺癌相关基因，该基因的扩增或过度表达见于15%～25%的乳腺癌，并是第一个被证实与乳腺癌转移相关的基因改变。原发性乳腺癌c-Myc扩增多见于年轻患者，激素受体常为阴性，较未扩增者术后局部更多复发。还有一组研究表明，c-Myc基因扩增和过度表达与不良预后相关；并在对激素的反应性和化疗的耐药中发挥作用；在一些乳腺癌细胞系中，反义c-Myc能抑制细胞的生长。
c-Myc在基因联合协同致癌中起重要作用。体外研究表明，Rb和p53肿瘤抑制基因的灭活，在癌蛋白Myc和Ras以及hTERT协同下可诱发许多正常体细胞癌变；c-Myc基因扩增参与BRCA1相关乳腺癌的演进，并可能与其侵袭性组织病理学特征相关。
2.肿瘤抑制基因与乳腺癌（1）BRCA1/BRCA2：家族性或遗传性乳腺癌仅占全部乳腺癌的5%～10%，绝大部分乳腺癌为散发性的。在20世纪90年代初先后发现了乳腺癌易感性基因BRCA1和BRCA2之后，将家族性乳腺癌综合征的发病机制、处理和预防的研究提高到新的水平。
BRCA1（breast cancer susceptibility gene 1）和BRCA2基因分别定位于染色体17q21和13q12.3，各自编码220kDa和380kDa的蛋白质。在细胞周期进程和DNA损伤应激反应中，两者的表达接受共同的调节，有着类似的功能。近些年来研究表明，BRCA1蛋白具有许多功能结构域，能与多种生物学过程或途径的蛋白质相互作用，BRCA1缺陷能引起细胞S期、G/M和纺锤体关卡异常，以及中心体复制，产2生基因组不稳定性；同时引发对DNA损伤的反应，阻断细胞增殖，诱发细胞凋亡，和进一步的发育异常；如遗传不稳定性引发其他癌相关基因的改变，就会使细胞癌变。
40%遗传性乳腺癌是由BRCA1种系突变引起，25%由BRCA2种系突变引起，它们表现为常染色体显性遗传。BRCA1/BRCA2种系突变基因携带者患乳腺癌的风险，随年龄增长不断提高，在70岁时高达85%。不同于产生遗传性肿瘤的其他肿瘤抑制基因，BRCA1/BRCA2的突变很少在散发性乳腺癌中发现，但近年来在具有正常BRCA1序列的散发性、家族性乳腺癌或卵巢癌的病例中发现，BRCA1表达下调是由于启动子区高甲基化的结果。余下约1/3的遗传性乳腺癌是由其他肿瘤抑制基因的种系突变引起，主要有p53、PTEN、ATM和CHK2等。遗传性乳腺癌具有发病年龄年轻化、家族中有多人患乳腺癌或卵巢癌等相关肿瘤的共同特点，但不同肿瘤抑制基因引发的遗传性乳腺癌还有各自的特征，如BRCA1种系突变携带者更易患卵巢癌，其癌细胞激素受体（ER、PR）和HER-2比散发性乳腺癌更多为阴性，但有较多p53基因突变；BRCA2突变携带者增加了患男性乳腺癌的风险，而激素受体和p53基因的表达状态则与散发性乳腺癌无明显差别；PTEN突变携带者多为Cowden综合征患者；p53突变携带者多为Li-Fraumeni综合征患者等。（2）p53：肿瘤抑制基因p53具有重要而多样的功能。该基因定位于染色体17p13.1，长20kb，编码53kDa的核磷酸化蛋白质，其N端和C端均有磷酸化位点，中央是一个能与DNA相互作用的锌指结合区，C端还有一个四聚体化的域和核心定位区。这些结构域与p53的功能密切相关。多种应激状态如DNA损伤、低氧和促生长信号等可激活p53基因，进一步调节下游的不同靶基因决定细胞的命运。例如在DNA损伤时p53基因被激活，稳定的P53蛋白促进p21基因的表达，进而将细胞阻断在G期，使细胞有足够的时间修复损伤的DNA；如1DNA损伤不能被修复，P53增加促凋亡基因Bax基因表达，通过凋亡的线粒体途径引发细胞凋亡。P53还能抑制血管的形成。正因为正常的P53的功能使具有损伤的DNA不能被复制，细胞不能被传代，防止了细胞的癌变，故被称为“基因组卫士”。
p53是第一个在肿瘤组织中发现有突变的基因，20%～40%的原发性乳腺癌存在该基因突变，变异蛋白能与野生型蛋白质形成异四聚体，其构象使之具有“负效应显性”（dominant-negative）的作用，即突变P53蛋白能抑制正常P53蛋白功能；突变P53蛋白还抑制了与Mdm2的结合，使其不被降解而在核内积累；一些病毒蛋白如SV40、HPV16的E6和E1B等亦可通过与P53蛋白结合使其失去正常功能；若p53的错义突变伴发第二个等位基因的缺失，常无P53蛋白的表达。上述P53蛋白的异常改变，使其失去了维护基因组稳定的作用，增加细胞癌变的几率。
种系p53基因的突变引发Li-Fraumani综合征，虽然发病率低，但有高比例的早发乳腺癌的风险。在原发性乳腺癌p53基因的突变多发生在基因保守的核心区，结果使其DNA结合能力和基因的反式激活作用均下降。p53突变发生率与疾病分期相关，一般淋巴结转移阴性乳腺癌患者的p53突变率低于阳性患者；肿瘤体积大的晚期乳腺癌患者比体积小者有更高的的突变率。研究分析表明，p53突变是乳腺癌患者的不良预后指标。
3.肿瘤转移相关基因 肿瘤转移是恶性肿瘤的重要生物学特征，也是癌症患者死亡的主要原因。癌细胞的侵袭、转移是一个复杂的多阶段过程，许多基因参与其中，并决定了癌细胞的恶性特征，这已成为目前活跃的研究领域。
肿瘤转移是肿瘤细胞从原发灶向远处组织器官播散，并继续生长、增殖成转移灶的全过程，其结果取决于肿瘤细胞本身的恶性特性及其与细胞外基质、机体免疫系统和癌细胞微环境等的相互作用，不同肿瘤的发生与转移经历大致相似的过程。（1）癌细胞进入血管或淋巴管，在免疫系统和血流应力等作用下，绝大多数循环癌细胞死亡，极少数转移能力强的癌细胞存活，据估计不足0.01%的癌细胞能成功转移，并形成微小癌栓。（2）癌细胞逸出管壁，在适合的组织器官中生长、增殖，形成转移癌灶；初转化的癌细胞快速增殖，形成异质性的微小癌灶，并扩张生长；在多种生长因子作用下转移灶内形成新生血管网络，常伴有恶性程度的提高，进而在这将促进癌细胞增殖并使新一轮转移成为可能。（3）癌细胞基因组的不稳定性，导致转移相关基因的遗传学和表遗传学改变，使癌细胞不断获得新的恶性特性，细胞间黏附能力下降，降解细胞外基质，癌细胞从瘤体脱落；脱落癌细胞的迁移能力增强，进一步破坏胞外基质和基底膜，在正常组织中形成侵袭性生长。
多个信号转导途径的基因参与肿瘤转移，与转移相关的基因除一些在肿瘤中频发改变的肿瘤抑制基因如pRb、p53、p16、PTEN和maspin等，以及癌基因如HER-2/neu和c-Myc等外，还有与转移过程较密切相关的一些基因。
Nm23：Nm23是第一个被发现的转移抑制基因，定位于人染色体17q21.3—22，编码17kDa的核苷酸二磷酸激酶（NDPK），通过调节细胞内微管状态，减少癌细胞的运动等机制，抑制转移。Nm23基因家族有8个成员，但有肿瘤转移抑制基因功能的可能仅为Nm23-H1。一组实验表明，恢复Nm23-H1基因的表达可降低乳腺癌的淋巴结、肝和肺转移的发生率。临床研究亦证明，Nm23-H1表达是乳腺癌患者预后良好的指标。
黏附分子：细胞间黏附作用的下降，有利于癌细胞的转移，与肿瘤转移相关的黏附分子主要是钙黏素（cadherin）、整合素（inte-grin，一组细胞表面受体）和CD44等，其中腺上皮的E钙黏素是跨膜蛋白，胞外部分能连接邻近细胞，胞内部分与cateinn相连，介导细胞间信号的传递；已有研究表明，在转移性乳腺癌中该基因（CDH-1）表达下调。CD44是细胞表面跨膜糖蛋白质，能与胞外基质中的层黏蛋白和骨架蛋白等结合，促进癌细胞迁移，在高度侵袭性和淋巴结转移的乳腺癌细胞中，其变体CD44v6呈现高表达。
蛋白酶：胞外基质和基底膜是癌细胞脱落转移的主要障碍，癌细胞通过多种蛋白酶降解这些成分，其中金属基质蛋白酶/金属基质蛋白酶组织抑制剂（MMP/TIMP）系统在乳腺癌的研究引人关注。已有研究表明，MMP-2和MMP-9是降解基底膜的主要MMP，在乳腺癌组织中它们的编码基因过度表达，并与转移相关。
促血管内皮细胞增殖的因子：肿瘤组织获得充分的血液供应，是癌细胞生存、生长和转移的先决条件。新形成转移灶内的缺氧，诱导血管内皮细胞活化；肿瘤细胞产生的血管生成因子通过与血管内皮细胞表面受体的结合，使其迅速增殖并向肿瘤组织定向迁移，最终新血管生成。血管内皮细胞生长因子（VEGF）是最强的促血管内皮细胞增殖的因子，研究表明，VEGF及其受体的高表达是乳腺癌血管转移的重要因素。第三章 乳腺癌的诊断一、临床诊断（一）病史
1.病史和危险因素（1）家族有患乳腺癌者，尤其BRCA1和BRCA2基因携带者。（2）月经初潮较早或绝经较晚者。（3）未婚、未育或高龄初产者。（4）一侧乳腺癌经治疗后者。（5）有乳腺导管内增生性病变及小叶肿瘤病史者。（6）长期接触放射性物质。（7）曾患功能性子宫出血或子宫体腺癌者。
2.风险评估 目前有一些模型用于评估发生乳腺癌的风险，Gail模型应用最为广泛（表3-1）。（二）症状和体征
1.乳腺肿块 患乳出现无痛性并呈进行性生长的肿块是最常见首发症状。
65%的患者体检时表现为乳腺无痛性肿块。肿块绝大多数位于乳腺外上象限。一般单侧乳腺的单发肿块较常见，偶见2～3个，肿块大小形态不一，一般为不规则形，亦可见圆形、卵圆形等。肿块质地大多为实性，较硬，甚至为石样硬。但富含细胞的髓样癌及小叶癌常较软，黏液癌质地韧，囊性乳头状癌则呈囊状有波动感。肿块可活动，较晚期时活动度较差。
2.乳头溢液、乳头和乳晕改变 乳头溢液可为乳汁样、水样或血性，一般多为良性病变，乳腺癌发生率较低，一般在10%以下，但50岁以上患者的乳头血性溢液，患乳腺癌可达64%。乳腺癌以乳头溢液为唯一症状者少见，多数伴有乳腺肿块。正常乳头双侧对称，直向前方略向外下。癌灶侵及乳头或乳晕时，牵拉乳头，使乳头偏向肿瘤一侧，病变进一步发展可使乳头扁平、回缩、凹陷，直至乳头完全回缩到乳晕下。Paget病的典型症状是乳头糜烂、结痂等湿疹样改变。
3.乳房皮肤改变 根据乳腺癌病期的早晚可出现不同的皮肤改变。肿瘤侵犯乳腺悬韧带，或与皮肤粘连使皮肤外观凹陷，出现“酒窝征”；癌细胞堵塞皮下淋巴管，出现皮肤水肿，呈“橘皮样变”；肿瘤侵入皮内淋巴管，可在肿瘤周围形成卫星结节，如多数小结节成片分布，则出现“铠甲样变”；晚期癌患者皮肤与肿瘤粘连可出现完全固定甚至破溃，呈“菜花样”改变。局部皮肤颜色由淡红到深红，同时伴有皮肤水肿，触之感皮肤增厚、粗糙、皮温增高，则是炎性乳癌特征表现。
4.乳房轮廓改变 由于肿瘤浸润，可使乳房弧度发生变化，出现轻微外凸或凹陷。亦可见乳房抬高，使两侧乳头不在同一水平面上。
5.乳房疼痛 当乳腺癌发展到一定阶段时，可有不同程度的乳房疼痛，表现为持续性或阵发性乳房刺痛、钝痛或隐痛不适。
6.区域淋巴结肿大 乳腺淋巴回流第一站为腋窝和胸骨旁淋巴结，第二站为锁骨上和纵隔淋巴结。临床上腋窝淋巴结转移最常见，发生率为50%～60%。值得注意的是，隐性乳腺癌往往以腋下或锁骨上淋巴结肿大为首发症状，而乳腺内原发病灶很小，临床难以扪及。（三）体格检查
乳腺的体格检查包括视诊和触诊两部分。检查前需要充分暴露前胸及两侧乳房，并根据检查的要求采用坐位及卧位两种体位。坐位时让患者两手下垂于膝上，上肢放松；仰卧位有时需要加垫一个枕头使肩部和胸部适当抬起，这样乳房可在比较平坦的情况下作检查，不易遗漏病灶。
1.视诊 观察双侧乳房是否对称，双侧乳头是否在同一位置，乳头是否有糜烂、回缩、溢液，乳房皮肤有无异常等。检查中可嘱患者双手高举以显示乳房侧下方和乳腺尾部。
2.触诊 通常患者取仰卧位接受检查。用两手指腹平坦地在乳房表面按象限或按时针方向作扪诊，注意不能用手指抓捏乳房，以免使正常乳腺组织误认为肿块。触诊乳腺肿块时应注意肿块的部位、大小、边界、质地、活动度。检查皮肤有无凹陷时可用手轻轻地托起乳房或增加皮肤的张力作轻微的牵拉动作。为了检查肿块和深部组织的关系，可要求患者两手叉腰，使胸肌处于收缩状态，如果肿块侵犯胸肌筋膜或胸肌时则在胸肌收缩时患侧乳房抬高，活动受限。
触诊腋窝时，将患者手臂轻轻托起并使腋窝自然松弛，以利检查。检查锁骨上淋巴结时患者宜取坐位，此时可用双侧拇指轻触患者的锁骨上窝。（四）影像学检查
1.乳腺X线检查 是乳腺癌诊断的最基本方法。可见密度增高、边缘不规则的肿块影。微小钙化灶在乳腺癌早期诊断中具有十分重要的临床意义。通过该检查进行筛查，能早发现、早治疗，从而降低乳腺癌死亡率。
2.超声显像检查 是X线摄影最重要的补充和释疑方法。可见形状不规则低回声区。超声显像检查无损伤性，可以反复应用。对乳腺组织较致密者应用超声显像检查较有价值，但主要用途是鉴别肿块系囊性还是实性，协助X线诊断不能明确其性质的病变。
3.CT检查 可用于不能扪及的乳腺病变活检前定位，确诊乳腺癌的术前分期，检查乳腺后区、腋部及内乳淋巴结有无肿大，有助于制订治疗计划，是乳腺癌随诊的重要检查方法。
4.MRI检查 乳腺癌在病灶形态、边界、信号强度以及内部结构上与乳腺良性病变有较大差异，根据乳腺MRI平扫可对多数良、恶性病变作出较准确的诊断。（1）病变的形态和边界：大多数乳腺癌形态不规则，呈星芒状、蟹足样或毛刺样，与周围组织分界不清；而良性病变形态规则，呈圆形、卵圆形或分叶状，边缘无毛刺，有的具有完整包膜，与周围组织分界清楚。分析病变形态与边界有助于对乳腺良、恶性病变的鉴别，但少数乳腺癌可表现为形态规则、边界清晰，或边界部分清晰，部分呈细小毛刺样，与良性病变难以区分。（2）病变的信号强度：病变组织内部细胞、纤维成分及水的含量的不同导致其在T2WI上呈现不同的信号强度。纤维成分含量高的病变信号强度低，细胞和水含量高的病变信号强度高。大多数乳腺癌的细胞和水含量较高，故T2WI呈高信号，少数乳腺癌纤维成分较高，T2WI也可呈较低信号。（3）病变的内部结构：乳腺癌病灶内多有液化、坏死、囊变或纤维化，有的可合并出血，因此表现为高、中、低混杂信号；而良性病变内部结构较均一，因此信号较均匀。（4）肿块周边结构的改变：靠近乳头的癌灶可合并有乳头的内陷，乳头及乳晕皮肤的增厚、水肿等；近胸壁的癌灶可浸润破坏胸肌，表现为乳腺后脂肪间隙中断或消失，胸肌与乳腺之间分界不清，以及胸肌的信号改变等。但是，乳腺癌与良性病变之间存在一些重叠表现，使少数患者难以用平扫MRI作出准确的诊断，此时需结合动态增强MRI。
5.ECT 有助于骨转移的诊断。
6.正电子发射计算机体层成像（PET-CT）检查 有助于乳腺癌的分期和制订治疗计划，并可用来评价肿瘤对治疗的反应。对诊断乳腺癌原发病灶和转移灶具有重要的诊断价值，并可发现隐匿性乳腺癌病灶和进行良恶性鉴别诊断。
7.近红外线扫描 利用红外线透过乳腺不同密度组织显示出各种不同灰度影，从而显示乳腺肿块。乳腺癌常有局部血运增加，附近血管变粗，红外线对此有较好的图像显示，有助于肿块的诊断，但不能定性。（五）活组织检查
活组织检查结果是乳腺癌诊断和治疗中极为重要的依据。术前进行病理学检查，明确诊断，有利于术前化疗等整体的综合性治疗方案的制订和实施。有时术前难以取得病理学检查结果，有些病例不适合进行术前病理学检查，需要进行手术探查并进行术中快速病理学检查。术中进行快速冷冻切片病理学检查，可以在术中明确肿瘤诊断，帮助确定手术方式和手术范围，判断切缘是否达到阴性标准。这对保乳手术尤为重要。但是，由于其技术特点的限制，术中快速冷冻切片病理学检查存在着假阳性和假阴性结果的问题，有可能影响对肿瘤性质的判断。术后常规病理学检查通常是进行乳腺癌诊断的最终依据，但由于术前化疗等综合治疗方案的广泛实施和术前活检有可能消除肿瘤病灶等原因，存在着一定比例的假阴性结果，这种情况下需要依据术前病理学诊断。
1.乳腺立体定位空芯针活检（stereotactic core needle biop-sy，SCNB） 相对于乳腺细针针吸（FNA）对诊断乳腺亚临床病灶更具优势，可以进行组织学分型。此外，过去对于这些影像检查有异常的患者，医生在选择随诊观察还是手术活检时有很多顾虑，SCNB使医生和患者有了选择的余地。
2.切除活检 是获得组织学诊断最常用的方法。术中快速冷冻切片检查的优点是活检与治疗一期完成，但当分型困难时，石蜡切片诊断才是最终的诊断。（六）细胞学检查
1.乳头溢液的脱落细胞学检查 溢液涂片的细胞学检查，阳性率可达50%。涂片中可见大量散在或成团的癌细胞，细胞核明显异型性。Paget病的阳性率可达70%～80%。
2.乳腺细针针吸（FNA）细胞学检查 具有简便、快速、经济、准确等优点，诊断敏感性一般在90%左右。但乳腺癌很难凭涂片分型，故不能代替组织学活检。（七）肿瘤标志物检测
1.癌胚抗原（CEA） 为非特异性抗原，无鉴别诊断价值。常联合其他肿瘤标志物检测，对肿瘤进行监测和疗效评估。
2.CA15-3 是一种多形上皮黏蛋白，是乳腺癌监测的主要标志物，随病期增高其阳性率增高。CA15-3是乳腺癌复发监测的最佳指标。
3.组织多肽抗原（TPA）和组织多肽特异性抗原（TPS） 是肿瘤非特异性抗原。TPS有助于晚期转移性乳腺癌的诊断，尤其在有骨转移时更显著。
4.HER-2/neu 是一种转化基因，该基因的扩增或过度表达与乳腺癌的发生、生物学行为及预后有一定关系。血清HER-2水平与肿瘤负荷呈正相关，转移性乳腺癌高于早期乳腺癌。动态观察血清HER-2蛋白对于乳腺癌术后的治疗监测及肿瘤细胞的微小转移和复发的早期发现很有价值。二、病理学诊断
一份完整的乳腺癌病理诊断报告应包括：①大体标本的描述；②镜下所见；③乳腺癌的分型、组织学分级、癌周浸润、标本切缘和区域淋巴结转移情况及受体等免疫组化检测结果。如已行化疗应报告疗效的组织学评定结果。
乳腺癌切除标本的病理检查对了解病变范围及进行最终临床病理分期起决定性作用，标本应及时经10%中性福尔马林溶液充分固定后，仔细观察、记录，必要时，可进行照相。（一）标本大体检查
1.首先确定是哪种手术方式切除的标本。常用手术方式有乳腺癌根治术、乳腺癌改良根治术、乳腺癌扩大根治术、单纯乳房切除术及保留乳房的乳腺癌切除术等。
2.根据胸肌及腋窝组织位置确定乳腺原先位于患者身体的位置（左侧或右侧）和乳腺象限的划分：将乳腺标本置于板面上，标本的背侧（即不带有皮肤和乳头的一面）朝向取材者，该标本便相当于患者与取材者同方向站立，此时，标本的胸肌手术断面指示乳腺的上方，腋窝脂肪组织所指示的取材者侧位即是该乳腺在患者身体上的侧位。以腋窝脂肪为外标记、肌肉的手术切缘为上标记，分别以该外、上标记为起点，经乳头做两条相互垂直线（设想线或用防水笔画出），从而将乳腺分为外上、外下、内上和内下四个象限。
3.测量标本三维长度（长×宽×高）及测量皮肤二维长度（两条相互垂直的最大径线的长度）。
4.观察乳腺皮肤颜色，有无水肿、橘皮样、丹毒样表现，观察有无卫星状结节、凹陷、溃疡隆起及手术切口或瘢痕等，记录相关病变的部位、长度和范围。
5.检查乳头和乳晕有无凹陷、固定、糜烂、溃疡、变形，有关病变的部位、长度和范围；挤压有无分泌物溢出（仅限于新鲜标本），并注意分泌物性状。
6.触摸乳腺外上、外下、内上、内下各象限和乳晕区有无肿块或囊肿，描述记录其形状、大小、硬度，与皮肤和深部组织有无粘连。（二）标本切面观察
通过乳头和肿块中心切开标本，然后向两旁按其平行方向每隔0.5～1.0cm，作“书页状”切开检查，仔细观察每一个切面。
1.观察肿瘤与乳管及乳窦部关系，是否侵犯乳头。
2.观察肿瘤大小、数目及切面性状。测量肿瘤三维空间的最大径（长×宽×高）。观察边界是否清楚，颜色、质地、有无囊腔及出血、坏死，挤压病灶有无粉刺样物溢出，是否侵犯皮肤及胸肌，病变是单发还是多灶性。
3.观察癌旁病变及并发病变。观察肿块旁组织性状，有无囊腔或颗粒状物及弥漫或局限性的灰白色质韧区等。（三）乳腺标本取材
1.常规取材 肿块的不同区域取3～5块，应包括肿块中央及其周围乳腺组织，如肿块直径＜1cm，可每隔0.2～0.3cm作连续切面，全部取材。乳头及其下方组织取l块，肿块基底切缘l块，保留乳腺的乳腺癌切除标本除基底切缘外，还应取检四边切缘。
2.特殊情况取材（1）隐性乳腺癌：全乳腺按每隔0.5cm厚度作“书页状”切开，在可疑病变处多取材。有条件者可做全乳腺大切片。（2）多灶性癌：多灶性癌是指一个以上癌灶存在于不同象限内或同一象限内有互不相连的癌灶相距3cm以上，癌灶间有正常乳腺组织分隔，互不相连。各癌灶区除按常规取材外，癌灶间乳腺组织应按1cm厚度连续平行切开，标记取材。（3）副乳腺癌：最常见于腋窝（诊断时应排除原发于正常乳腺尾叶的癌），除常规取检肿块外，肿块与正常部位乳腺组织之间，每隔lcm作“书页状”切开，分别标记取材。（四）腋窝淋巴结的检查及取材
腋窝淋巴结正常时体积小，仅粟粒至绿豆大，难以查找，有肿瘤转移或炎症反应性增生时，淋巴结肿大，易于发现。淋巴结的分组，必须由外科医生事先做好标记。一般采用Berg临床分组方法分组取材。乳腺癌扩大根治标本还包括胸骨旁淋巴结。取检所触到的全部淋巴结，经过淋巴结门部横向切开，分组标记，全部取材制片。三、鉴别诊断（一）乳腺腺病
乳腺腺病是乳腺组织良性增生性病变。乳腺腺病常同时或相继在两侧乳腺发现多个大小不等，质地较坚实，界限不清的结节。触诊乳腺腺体组织呈不均质的结节状改变。（二）乳腺纤维腺瘤
乳腺纤维腺瘤是一种双相分化的良性肿瘤，很常见，好发于青年女性，多为单发，也可多发。触诊境界清楚，边缘整齐，表面光滑，部分患者肿物表面呈光滑的“羊角”状凸起，活动度大，质硬。（三）导管内乳头状瘤
常在乳晕下或乳晕边缘摸到一圆形质地较软的肿物，直径一般在0.3～1cm，多数伴有乳头溢液。（四）乳腺导管扩张症
又名浆细胞性乳腺炎。此症常表现为边界不清，质地较硬的包块，边缘不整，表面欠光滑，多位于乳晕深处，大小常在3cm以内。可伴有皮肤粘连及橘皮样改变，也可出现乳头内陷及腋窝淋巴结肿大等酷似乳腺癌的症状。因此常被误诊为乳腺癌，石松魁等报道术前32.6%误诊为乳腺癌。乳腺癌导管扩张症急性期常伴有疼痛，或出现乳腺炎表现，但对抗感染治疗反应较差。肿大腋窝淋巴结可随病程延长而缩小，而乳腺则疼痛较小，腋窝淋巴结随病程延长逐渐长大加重，穿刺细胞学检查是较好的鉴别方法。前者可查到炎性细胞浸润，后者可查到癌细胞。（五）乳腺结核
初起时多为孤立结节，逐渐形成一个至数个肿块，边界不甚清楚，易与皮肤粘连。（六）乳腺恶性淋巴瘤
较少见，分为原发性和继发性。原发性属结外淋巴瘤，继发性为全身疾病的一部分。乳腺淋巴瘤好发于年轻女性，25%病变表现为双侧乳腺弥漫性肿大。年老者，以单侧乳腺受累多见，表现为边界清楚，质软的多个或单个肿块。X线不能确定性质，最终通过病理检查确诊。（七）乳腺脂肪坏死
多见于肥胖、乳房较大的中年妇女。乳腺受外伤、感染等因素作用后导致局部脂肪组织坏死、纤维组织增生、局部钙化而形成的小结节。表现为质地偏硬、边界欠清楚、活动度差的无痛性肿块，大小约2cm左右。由于多数脂肪坏死在临床及影像学上表现为乳腺癌的特征。故常需手术活检方能明确诊断。（八）乳腺叶状肿瘤
乳腺叶状肿瘤是一种呈分叶状结构、由乳腺纤维组织和上皮成分组成的纤维上皮性肿瘤，不是一种纯粹的单一疾病，它是由具有不同临床过程和病理组织学特点的、可以表现为从良性有局部复发的风险到表现为恶性有远处转移风险的一系列的纤维上皮性肿瘤的总称。以中年女性多见，病史较长。就诊时肿块较大，呈圆形或不规则形或分叶状，质地硬韧有弹性。肿瘤生长较慢，少数肿瘤生长较快，短期内突然增大。多数肿瘤可将乳腺皮肤膨胀呈菲薄透明状，有扩张的皮下血管显露。肿瘤可破溃，有分泌物溢出并伴恶臭，病程较长者可有腋窝淋巴结肿大。四、乳腺癌诊断的基本流程图
乳腺癌诊断的基本流程图参见图3-1、图3-2。图3-1 因肿块就诊病例诊断流程图图3-2 因乳头溢液就诊病例诊断流程图第四章 乳腺癌的分期一、乳腺癌的TNM分期（一）乳腺癌TNM分期类型
乳腺癌TNM分期包含下列三种类型。
1.临床TNM分期 在治疗开始之前，依据临床体格检查、影像学检查所见、活检、手术探查等进行的临床分期。
2.病理TNM分期 依据手术标本所见，病理、免疫组化及分子生物学检查结果，对疾病进行病理分期。
3.再次治疗TNM分期 患者初次治疗后，经历无病生存，在疾病复发时进行的分期。
临床分期是选择治疗方案的基础，而病理分期则为治疗方案的评估、调整及预后判断提供更多的信息。两者不可偏废，均需记录在病历中。（二）AJCC的乳腺癌TNM分期标准
目前临床TNM分期采用的是美国癌症联合会（American Joint Committeeon Cancer，AJCC）2002年版分期标准。
原发肿瘤（T）
如果肿瘤的大小是由体格检查得到的，可用T、T或T来表示。123如果是由其他测量方法，如乳腺X线片或病理学测量得到的，那么可用T亚分类。肿瘤大小应精确到0.1cm。1
T 原发肿瘤无法确定x
T 没有原发肿瘤证据0
T 原位癌is
T（DCIS） 导管原位癌is
T（LCIS） 小叶原位癌is
T（Pagets） 乳头Paget病，不伴有肿块T肿瘤最大直径≤2cmis1
T 微小浸润癌，最大直径≤0.1cm1mic
T ＞0.1cm，≤0.5cm1a
T ＞0.5cm，≤1cm1b
T ＞1cm，≤2cm1c
T ＞2cm，≤5cm2
T ＞5cm3
T 不论肿瘤大小，直接侵犯胸壁（a）或皮肤（b）4
T 侵犯胸壁，不包括胸肌4a
T 患侧乳腺皮肤水肿（包括橘皮样变）、溃破或卫星结节4b
T T与T并存4c4a4b
T 炎性乳腺癌4d
区域淋巴结（N）
N 区域淋巴结无法评价（包括术后）x
N 区域淋巴结无转移0
N 同侧腋窝淋巴结转移，可活动1
N 同侧腋窝淋巴结转移，固定或相互融合或缺乏同侧腋窝淋2巴结转移的临床证据，但有临床明显的同侧内乳淋巴结转移
N 同侧腋窝淋巴结互相融合或与其他组织固定2a
N 仅有临床同侧内乳淋巴结转移，而无腋窝淋巴结转移的临2b床证据
N 同侧锁骨下淋巴结转移伴或不伴腋窝淋巴结转移；或临床3上有同侧内乳淋巴结和腋窝淋巴结转移的临床证据；或同侧锁骨上淋巴结转移伴或不伴腋窝淋巴结转移。
N 同侧锁骨下淋巴结转移3a
N 同侧内乳淋巴结及腋窝淋巴结转移3b
N 同侧锁骨上淋巴结转移3c
病理学分类（PN）
PN 区域淋巴结无法评估（过去已切除或未作病理检查）x
PN 无组织学上区域淋巴结转移，没对孤立肿瘤细胞（ITC）0行进一步检查
PN 无组织学上区域淋巴结转移，IHC阴性0（i-）
PN 无组织学上区域淋巴结转移，但IHC阳性，0（i+）
IHC族直径不超过0.2mm
PN0 无组织学上区域淋巴结转移，分子生物学方（mol-）
法测定阴性（RT-PCR）
PN0 无组织学上区域淋巴结转移，分子生物学方法（mol+）
测定阳性（RT-PCR）
PN 1～3个腋窝淋巴结转移和（或）通过步哨淋巴结活检发现1内乳淋巴结有微小转移灶，但临床不明显
PN 微小转移灶（＞0.2mm，＜2.0mm）1mi
PN 1～3个腋窝淋巴结转移1a
PN 通过前哨淋巴结切除发现内乳淋巴结有微小转移，但临1b床不明显
PN 1～3个腋窝淋巴结转移以及通过前哨淋巴结切除发现内1c乳淋巴结微小转移，但临床不明显
PN 4～9个腋窝淋巴结转移或内乳淋巴结临床明显，但腋窝淋2巴结无转移
PN 4～9个腋窝淋巴结转移，其中至少一个转移灶直径＞2a2.0mm
PN 内乳淋巴结临床明显，但腋窝淋巴结无转移2b
PN 10个或10个以上淋巴结转移；或锁骨下淋巴结转移；或临3床明显的同侧内乳淋巴结同时有1个或更多腋窝淋巴结阳性；或多于3个腋窝淋巴结转移同时内乳淋巴结临床阴性但有微小转移；或同侧锁骨上淋巴结转移
PN 10个或10个以上腋窝淋巴结转移或锁骨下淋巴结转移3a
PN 临床明显的同侧内乳淋巴结同时有1个或更多腋窝淋巴结3b阳性；或多于3个腋窝淋巴结转移同时前哨淋巴结活检发现内乳淋巴结微小转移，但临床不明显
PN 同侧锁骨上淋巴结转移3c
注：“临床明显”是指影像学或临床体检或肉眼病理异常。“临床不明显”是指影像学或临床体检未发现异常。
ITC（isolated tumor cell）：单个肿瘤细胞或小细胞簇但最大直径≤0.2mm，通常需要由免疫组织化学或分子生物学方法检测，苏木精和伊红染色方法证实。ITCs通常不表现恶性特征，如增生或间质反应。
IHC（immunohis to chemical）：免疫组织化学。
远处转移（M）
M 不能肯定有无远处转移x
M 无远处转移0
M 有远处转移1
临床分期：
0期 TisNM00[1]
Ⅰ期 T1NM100
ⅡA期 TNM010
T*NM110
TNM200
ⅡB期 TN21M0
TNM300
ⅢA期 TNM020
T*NM120
TNM220
ⅢB期 TNM40～20
ⅢC期 任何TNM30
Ⅳ期 任何T任何NM1
注：如果诊断时无疾病进展的证据，未接受过术前化疗，而检查是在4个月内进行的话，术后影像学研究发现存在远处转移，分期可能会改变。（三）乳腺癌的哥伦比亚（Columbia）分期
A期：无皮肤水肿、溃疡，肿瘤不与胸壁固定，临床腋淋巴结不大。
B期：无皮肤水肿、溃疡，肿瘤不与胸壁固定，腋淋巴结肿大＜2.5cm，与皮肤及腋窝深部组织无粘连。
C期：凡有以下5个症状中的任何一个：①乳腺皮肤水肿＜乳房表面1/3；②皮肤溃疡；③肿瘤与胸壁固定；④腋淋巴结肿大＞2.5cm；⑤腋淋巴结与皮肤及腋窝深部组织粘连固定。
D期：包括以下情况：①C期5个症状中的2个；②乳腺皮肤广泛水肿＞乳房表面1/3；③皮肤有卫星结节；④炎性乳腺癌；⑤临床有锁骨上淋巴结侵犯；⑥胸骨旁结节（临床为内乳淋巴结转移）；⑦同侧上肢水肿；⑧远处转移。[1]T1包括微小浸润癌（T1mic）。二、乳腺癌的组织学分类与分级
乳腺癌患者的手术标本取材后，经过脱水、透明、浸蜡、石蜡包埋、切片、苏木素伊红染色等一系列过程，制备成高标准的组织学切片，进行光学显微镜观察，从而进行组织学分类、分级、淋巴结转移、切缘情况的判断。（一）乳腺癌组织学分类
乳腺癌的组织形态较为复杂，类型众多，可见两种以上的病理学类型同时存在，根据乳腺癌的实质细胞的形态、排列方式和间质情况参照WHO乳腺肿瘤组织学最新分类（2003年版）进行组织学分类。
1 浸润性导管癌（非特殊性）
1.1 混合型癌
1.2 多形性癌
1.3 伴有破骨样巨细胞的癌
1.4 伴有绒癌特征的癌
1.5 伴有黑色素瘤特征的癌
2 浸润性小叶癌
3 小管癌
4 浸润性筛状癌
5 髓样癌
6 黏液癌和其他伴丰富黏液的肿瘤
6.1 黏液癌
6.2 囊腺癌和柱状细胞黏液癌
6.3 印戒细胞癌
7 神经内分泌肿瘤
7.1 实性神经内分泌癌
7.2 非典型类癌
7.3 小细胞/燕麦细胞癌
7.4 大细胞神经内分泌癌
8 浸润性乳头状癌
9 浸润性微乳头状癌
10 大汗腺癌
11 化生性癌
11.1 纯上皮化生性癌
鳞状细胞癌
伴梭形细胞化生的腺癌
腺鳞癌
黏液表皮样癌
11.2 上皮/间叶混合性化生性癌
12 富于脂质的癌
13 分泌性癌
14 嗜酸细胞癌
15 腺样囊性癌
16 腺泡细胞癌
17 富于糖原的透明细胞癌
18 皮脂腺癌
19 炎症性癌
20 小叶性肿瘤
20.1 小叶原位癌
21 导管内增生性病变
21.1 普通导管增生
21.2 平坦型上皮非典型性
21.3 非典型导管增生
21.4 导管原位癌
22 微浸润导管癌
23 导管内乳头状肿瘤
23.1 中央型乳头状瘤
23.2 外周型乳头状瘤
23.3 非典型乳状瘤
23.4 导管内乳头状癌
23.5 囊内乳头状癌（二）乳腺癌的组织学分级
浸润性导管癌和其他类型浸润癌均通过对腺管或腺体形成、核多形性和核分裂计数的评估来进行分级。
对于浸润性导管癌，许多研究证实其组织学分级与预后有明显的相关性。作为有价值的预后指标，目前认为应将组织学级别包括在常规的病理组织学报告中。由Bloom和Richardson首先提出的、近来被Elston和Ellis改进的Patley和Scarff方法，使乳腺浸润癌的组织学级别评估变得更为客观，具体分级方法主要依据3个肿瘤特征进行：表现腺体分化程度的腺管形成情况、核多形性和核分裂计数。应用计分系统对每个因素进行独立的评估。
1.腺管形成（考虑肿瘤组织的总体形态） 在评判腺管和腺泡时，只有当腺性结构具有明确的中央空腔时才被计数。
1分：腺管形成占肿瘤的75%以上；2分：腺管形成占肿瘤的10%～75%；3分：腺管形成区占肿瘤的10%以下。
2.细胞核的多形性 评判核的多形性，是以邻近乳腺组织正常上皮细胞的形态和核的大小、规则性作为参照标准。核外形不规则性增加以及核仁的大小和数量，在对核的多形性进行评判计分时都是有用的附加特征。
1分：细胞核大小和形状仅有轻度改变；2分：细胞核大小和形状呈中等度改变；3分：细胞核大小和形状有明显改变。
3.核分裂计数 应仔细观察，仅对明确的核分裂进行计分。
由于核深染和核固缩更多的代表细胞凋亡，因此不能计数。应以标准化的固定视野区域来进行核分裂计数，计数每10个高倍视野总的核分裂数。应从肿瘤外周的主要区域选择计数核分裂的视野，如果存在多种多样变化，则选择核分裂频率高的区域。计数者应在所选定的区域内随意选择视野，只有当所选择的视野具有代表性时，才能对核分裂计分进行评判。2
10个高倍视野核分裂像（视野直径0.59mm/0.274mm）：0～11个评为1分；12～22个评为2分；＞23个评为3分。
累计上述三项得分，其相应的组织学级别分配如下：Ⅰ级（grade1）——高分化，3～5分；Ⅱ级（grade2）——中分化，6～7分；Ⅲ级（grade3）——低分化，8～9分。第五章 乳腺癌常用生物学标志及临床意义
同其他肿瘤一样，乳腺癌也是涉及多因素、多基因和多阶段发生的疾病，许多生物因子与乳腺癌发生、发展、浸润和（或）转移等在某种程度上存在着关联。乳腺癌肿瘤标志的开发利用亟待提高，为乳腺癌的诊断、复发或转移监测、预后及治疗等提供某些相关性的有用信息，但如何合理选择并提高它们的临床应用价值一直是困扰人们的难题。
一些研究组织已对乳腺癌血清和组织学标志物的临床应用制定了有益性的推荐，主要包括：①CA15-3和BR27-29是目前最有参考价值的乳腺癌血清标志物，已获美国食品和药品管理局（FDA）批准，可用于乳腺癌临床病程监测。不过，它们对于乳腺癌早期诊断还缺乏一定的特异性和敏感性，对预后判断是否有价值也存在着分歧；另外它们作为乳腺癌无症状复发标志也有一些障碍，如早期诊断阳性率较低、对复发患者缺乏有效的治疗选择以及检测方法的敏感性偏低等。虽然目前并不推荐单独使用CA15-3或BR27-29作为治疗疗效的监测指标，但美国临床肿瘤协会（ASCO）指南认为可利用它们来反映治疗无效。②欧洲肿瘤标志专家组（EGTM）和“标准、任选和建议计划”（SOR）指南推荐在乳腺癌中CEA的使用；不过SOR特别强调在患者CA15-3水平无异常增高情况下对CEA的检测。③对所有患者，无论处于经前还是经后期，乳腺癌原发灶组织雌激素和孕激素受体状态的测定都可用作内分泌治疗疗效的判断指标；对转移性乳腺癌，如患者的受体状态对于治疗方案的确定具有举足轻重的影响，则须进行受体含量检测。④乳腺癌组织HER-2/neu（c-erbB-2）基因过度表达可作为患者选用曲妥珠单抗治疗的决定性指标。
上述列举的是目前临床推荐的常用乳腺癌肿瘤标志，但临床实践证明，仅凭这些指标作出的判断其敏感性、全面性和准确性均受到一定限制，在实际应用中还应结合患者个体、病程以及肿瘤自身的特性进行综合考虑，积极发展利用其他的新标志或联合检测若干其他标志，以提高肿瘤标志的临床实用价值。一、糖链抗原类标志物
糖链抗原是一类高分子量的黏蛋白（mucin）或血型抗原。在肿瘤细胞癌变时，由于细胞膜上的蛋白酶和唾液酸酶活性增高，细胞骨架破坏，导致细胞表面糖链抗原脱落。这些脱落抗原的碳水化合物部分结构稳定，仍保持其抗原决定簇，因此易被相应抗体所识别。利用糖链抗原的这一特性，可以检测血中这些抗原含量的变化，间接反映肿瘤的存在和发展进程。由于糖链抗原不是肿瘤组织所特有的，这类标志物一般特异性不强。
多形性上皮黏蛋白（mucin-1，MUC-1）属糖链抗原，由MUC-1基因编码，存在于腺上皮细胞的顶端表面，它包括一个跨膜的抗原决定簇、胞内的抗原决定簇和富含糖基的胞外抗原决定簇，胞外抗原决定簇因由20个氨基酸纵向重复排列而成（具有VNTR多肽性的特征），故具有多形性。在大多数乳腺癌细胞中它有过量表达而且发生异常糖基化，形成了有明显抗原性的分子并被剪切进入循环，这种肿瘤标记分子可以被多种抗体所识别，如CA15-3、CA27-29、CA549和MCA的检测等。这些糖链抗原类标志物具有相似的灵敏度和特异性，使用一种以上进行组合检测并不能提供更多的临床信息，仅使用单项检测即可。据此，欧洲肿瘤专家组建议将CEA与任意一种黏蛋白标志物进行组合使用。
1.CA15-3 是肽段表位在短糖链mucin-1的糖链抗原，由Kufer和Hilkens于1984年发现，可被针对人乳腺脂肪小叶细胞膜的单克隆抗体115D8和针对人乳腺癌肝细胞转移株的膜的单克隆抗体DF3所识别，故称为CA15-3。CA15-3存在于乳腺、肺、卵巢和胰腺的恶性肿瘤细胞和正常上皮细胞中，细胞恶变时含量明显增高。其水平不受妊娠和性周期影响，且在其他肿瘤时阳性率较低，是目前临床应用最普遍的对乳腺癌较为特异的肿瘤相关标志物。
对于原发性乳腺癌患者，单项检测CA15-3的敏感性仅在20%左右，而且在乳腺良性病变和正常人中亦可见到阳性结果，因此其对乳腺癌的早期诊断无实际意义。不过，随着肿瘤病情的进展，血清CA15-3的浓度和阳性率也在逐步增高，转移患者可达69%，诊断转移的敏感性与其转移部位、转移灶数目和大小有关，其中肝和骨转移最高，其次为肺转移，如浓度＞100U/L则几乎可认定有转移。对于复发肿瘤，血清CA15-3的升高要比临床和影像学检测早1～18个月出现。因此，CA15-3的测定对转移性乳腺癌的早期诊断，尤其是经治疗后无症状的Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者病情复发的早期诊断具有重要意义，1997年美国食品药物管理局（FDA）批准mucin-1（CA15-3）作为Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌复发的检测指标。
治疗后血清CA15-3水平因病情而异，无症状患者、病情稳定患者和病情恶化者CA15-3差别很大。当血清CA15-3比原来水平升高25%时，预示病情进展或恶化；无变化则意味病情稳定；CA15-3降低超过25%或持续阴性，表示病情缓解、预后较好。因此CA15-3还被建议用于跟踪乳腺癌患者的临床治疗情况。
不过，CA15-3也有其局限性，约20%～30%的转移性乳腺癌患者CA15-3并不升高；另外还有20%非恶性乳腺患者CA15-3可升高，鉴此，ASCO临床实践指导原则规定不能单独使用CA15-3进行乳腺癌的诊断和病情确定。
2.BR27-29（CA27-29） 属于黏蛋白类乳腺癌肿瘤标志物家族的成员，由黏蛋白抗原（MUC-1）产生的不同类型的单克隆抗体BR27-29所识别。其临床作用和CA15-3相同，仅仅是在诊断转移性乳腺癌的特异性和敏感性上略有差别。美国FDA认为BR27-29判断转移的敏感性为81%，ASCO乳腺癌应用指南中提出：BR27-29发现复发的敏感性高于CA15-3，对预测Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌复发的特异性（99%）和准确性（88%）较高，它能在复发确诊前3～5个月即出现升高。不过，某些良性肿瘤或生理情况下（如怀孕前3个月）也可升高。
3.CA549 CA549是一种等电点为5.2的酸性黏蛋白，用SDS PAGE电泳，CA549可分为两个分子量分别为400kDa和512kDa的片段。CA549和CA15-3是来自相同复合物分子中的不同抗原决定簇，所以两者特性有许多相似之处。
95%的健康妇女血清CA549水平低于11KU/L。怀孕妇女和良性乳腺瘤、肝病患者CA549略微升高，非乳腺癌如卵巢癌、前列腺癌、肺癌患者CA549也可上升。作为乳腺癌标志物，CA549在肿瘤早期阳性率较低，阴性预期值仅为0.51，所以它和CA153一样都不宜作为普查指标；但CA549有很高的特异性，阳性预期值达0.93，临床常把CA549升高看成乳腺癌复发转移的信号，如果CA549已处于稳定或下降时，突然的升高通常意味着转移。
4.MCA 由于类黏蛋白癌相关抗原（MCA）对局部性乳腺癌的临床敏感度太低，而且良性乳腺疾病和其他器官癌症时亦可升高，因此MCA不适用于乳腺癌的筛查及诊断。MCA有助于对转移性乳腺癌的病程监测。不过，在乳腺癌的监测中，所有的黏蛋白标志物（包括MCA）均应与其他肿瘤标志物如CEA结合，尽量不单独进行检测。
5.BCA225 乳腺癌相关抗原225（BCA225）是以人乳腺癌细胞株T47D为免疫原制成的糖蛋白，可被CU18、CU46单克隆抗体识别。
据报道乳腺癌BCA225阳性率在Ⅰ、Ⅱ期为8%～22%，Ⅲ、Ⅳ期为39%～100%，复发病例可达68%，尤以骨、肺转移患者阳性率较高。乳腺良性病变未见增高，其他恶性肿瘤则缺乏反应性，是乳腺癌特异性较高的分子标志（TM）。但应注意，妊娠33周血清BCA225可出现上升。
6.CA125 是由单克隆抗体OC125识别的高分子量糖蛋白，临床常用于卵巢癌和子宫内膜癌的辅助诊断及治疗反应观察。虽然CA125对于乳腺癌的敏感性较卵巢癌低，但是乳腺癌患者若发生肺转移或出现恶性胸膜渗出液，则CA125显著增高。二、胚胎性抗原类标志物
癌胚抗原（CEA）是以人大肠癌组织提取物为免疫原而发现的癌性胚胎抗原，作为一种广谱肿瘤标志物，主要存在于管腔脏器如消化道、呼吸道、泌尿道等肿瘤细胞中，由肿瘤细胞分泌入血，引起血清CEA异常升高。
CEA不能用于乳腺癌的诊断，98%局限性乳腺癌及60%转移性乳腺癌患者血清CEA正常。一旦乳腺癌患者出现血清CEA持续升高，复发转移的几率约为98%，而且CEA阳性患者似乎预后不佳；这种情况提示，对于这类患者，CEA的动态监测是预测转移和评估预后的有效指标。CEA对乳腺癌的特异性也远不如CA15-3，不只是消化系统肿瘤和肺癌，非肿瘤性肝脏疾患、胆石症、吸烟者及高龄者有时也可见CEA浓度升高。
对于乳腺癌，CEA通常被建议与CA15-3联合应用。虽在早期诊断上无明显改善，但同时使用CA15-3和CEA比单独使用CA15-3能够检测出更多的早期复发或转移患者，且对于预后判断也具有较好的临床价值。三、蛋白质及多肽类标志物
1.乳腺癌特异蛋白 利用蛋白芯片技术在乳腺癌患者血清中发现的一种28.3KDa蛋白，因其仅存在于乳腺癌患者样本中而得名。已有研究者设计出NMP66试剂盒，用于对可疑患者进行检测，结果发现该蛋白对乳腺癌早期诊断（无腋下淋巴结转移）及晚期转移性乳腺癌的诊断方面特异性达100%，排除肿瘤的特异性为96%，远高于临床其他检测手段如乳腺钼靶摄片及红外线检查，且比目前美国食品药物管理局（FDA）批准的CA15-3、CA27-29的敏感性和特异性更好；在导管性原位癌（DCIS）的诊断敏感性也能达到80%，可作为预测DCIS术后复发的重要监测指标。虽尚未用于临床常规检测，但有望成为比以往发现的其他各种分子标志更好的乳腺癌诊断标志物。
2.组织多肽抗原或组织多肽特异性抗原（TPA或TPS） TPA在正常肝细胞、胰腺导管、多数内分泌细胞、近端肾小管、甲状腺及泌尿生殖道等均有表达，但上皮来源的恶性肿瘤和转移瘤则高度表达，是一种反映肿瘤细胞分裂增殖活性的标志物。TPA或TPS的组织器官特异性不强，但敏感性较高。TPS是TPA在血循环中的特异部分。
血清TPA对早期乳腺癌的诊断价值不大，主要用来反映肿瘤的动态生长；TPA浓度和阳性率均随临床分期的进展而增高。TPS是检出转移性乳腺癌最为敏感的标志物，尤其是骨转移的患者，有远处淋巴结转移者亦明显升高，此外，TPS还与疗效、预后有关，其水平增高表明病情进展、预后不良。
与CA15-3相比，TPA敏感性更高，而特异性偏低，两者联合检测可以取长补短，是监测转移性乳腺癌，尤其是骨转移的最佳组合。TPA与传统反映肿瘤负荷的标志物如CA15-3、CA125、CEA等联合应用，还可增加检出复发的敏感性。Barak在2004年21届国际肿瘤标志学术会议上报告：TPS和CA125是乳腺癌化疗最好的预后标志，TPS和HER-2是曲妥珠单抗治疗最好的监测指标。
3.胰岛素样生长因子系统（IGFs） IGFs系统是一个庞大的家族，目前已知其包括两类生长因子（即IGF-1和IGF-2及其相应的两类受体IGF1R和IGF2R），以及8种胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）。IGFs是一类强力细胞分裂素，参与许多类型细胞的增殖生长，包括正常细胞的生长与分化。
IGFs与乳腺癌的发病机制密切相关。乳腺癌患者血清、体液和组织中IGFs及其调控蛋白（IGFBPs）的变化可直接或间接反映肿瘤恶性表型、内分泌微环境状态和恶性生物学行为，是对乳腺癌内分泌治疗、化疗和手术等治疗进行监测的一种理想的、很有潜力的标志物，亦可能是新的内分泌治疗途径。其具体用途为：①早期乳腺癌便可出现IGF-1增高，乳腺癌恶性表型与IGF-1浓度相关；②高浓度IGFs水平促进乳腺癌细胞增殖、转移，抑制细胞凋亡，因此血浆高浓度IGFs是乳腺癌的高危危险因素；③IGFs系统与乳腺癌内分泌环境变化关系密切，IGF-1影响雌激素及其受体，雌激素使IGFsmRNA增多2～3倍，并通过IGF-1刺激恶性细胞增生，雌激素受体（ER）介导IGF-1的基因转录，参与IGFs的调控和生物效应；④IGFBPs是IGFs除受体外的最重要的调控蛋白，与IGFs具有很强的亲和力。IGFBPs与IGFs结合可以延长其半衰期，保持IGFs生物活性。IGFs、IGFBPs、IGFRs与ER、孕激素受体（PR）系统以及相关因素构成十分复杂的网络联系和调控关系，它们在乳腺癌的发病机制上均扮演重要角色，值得进一步深入探讨。
4.血管内皮生长因子（VEGF） VEGF又称血管渗透因子，是一种相对分子量为40～45kDa的分泌性糖蛋白。VEGF作为一种多功能性细胞因子，以旁分泌方式特异性地作用于血管内皮细胞，促进内皮细胞的增殖、增加内皮细胞的通透性。人类VEGF基因经转录水平的剪切可产生VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189和VEGF2065种转录子，其中VEGF165最具特征性、含量最高，是主要效应因子，通过与细胞膜受体结合介导细胞内酪氨酸激酶磷酸化而发挥一系列生理功能。
VEGF是目前所知的活性最强、特异性最高的促血管生成因子，在人类许多肿瘤细胞中高表达，被认为是肿瘤形成与发展、肿瘤细胞转移、血管内成分向瘤周渗出等生物学行为的物质基础。
乳腺癌是典型的血管生成依赖性肿瘤，血管生成参与了从乳腺癌原发灶的发生到远处转移灶形成和发展的全过程。肿瘤内血管生成（即微血管密度）是乳腺癌的独立性预后指标，VEGF被认为是肿瘤内血管生成的重要基础，是主要的正调节因子。研究表明VEGF高表达患者，易转移复发、预后不良，且内分泌治疗和化疗的效果差，建议对VEGF高表达者采用联合抗血管生成治疗的综合方案。
5.NCC-ST-439 是一种以人低分化胃癌ST-24作为免疫原制成的单克隆抗体，可识别高分子糖蛋白。其阳性见于胰腺癌、肝癌、胆管癌、大肠癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌、胰腺炎和慢性肝炎等，闭经前也可增高。
NCC-ST-439在乳腺癌中的阳性率在Ⅰ、Ⅱ期为25%～30%，Ⅲ～Ⅳ期为40%～42%；复发病例为55%。在进展期乳腺癌以及骨、肺转移时阳性率较高，但特异性低。
6.其他 骨骼唾液酸蛋白（BSP）作为骨转移标志物，在预测骨转移方面优于肿瘤大小和淋巴结状态，它的升高提示术后2年内发生骨转移的风险特别高，对这些患者，术后尽早给予防止骨破坏的药物（如帕米膦酸二钠等）则可明显降低骨转移的发生率。热休克蛋白（HSP）普遍存在于细胞内，在应激状态下被诱导表达，可以诱导机体产生免疫逃避现象从而促进肿瘤增殖和转移。HSP高表达者无瘤生存率降低、复发率增高，提示预后不良，与腋窝淋巴结转移数目和肿瘤分级呈正相关。E钙连接素主要分布于各种上皮组织中，与肿瘤转移关系最密切，它是一个独立的预后指标，低表达者预后不良，尤其对淋巴结阴性患者预后价值更大。S100A4是钙结合蛋白S100家族成员，S100A4阳性者预后不良，这种相关性在随诊6个月时就能显示出来，且随诊时间越长相关性越明显，在随诊19年后仍有明显的相关性。此外还有诸如层粘连蛋白、上皮生长因子受体（EGFR）、纤维蛋白溶酶原活性抑制剂和血浆血小板反应蛋白等也在一定程度上与乳腺癌的恶性转化有关。四、酶类标志物
1.尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA） 是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，能催化无活性纤溶酶原成为纤溶酶，后者是一种广谱性蛋白酶，能催化细胞外基质（ECM）中多种底物的降解并激活部分基质金属蛋白酶（MMP）；另外uPA还能直接降解部分ECM蛋白如纤维结合素、激活胶原酶Ⅳ和部分细胞生长因子，促进细胞的迁移和分裂，而这些都是肿瘤转移的重要基础。
2.组织蛋白酶D（cathepsinD，CathD） 是一种雌激素调节的溶酶体蛋白酶，在酸性环境下可降解细胞基底膜和细胞间质，并介导雌激素对肿瘤生长和侵袭的作用，在乳腺癌的发生，尤其是浸润、转移中发挥重要作用。
3.酒石酸盐抗酸性磷酸酶（TRACP） 骨转移常表现为骨质破坏，而TRACP是唯一一个可反应骨细胞功能的标志物，它位于破骨细胞内，在骨骼被吸收过程中分泌出来，可以比较准确地反映是否存在骨转移、病变范围、病变发展及治疗效果。五、激素受体类标志物
1.雌激素受体和孕激素受体（ER和PR） 雌激素受体是一种分子量35～90kDa的糖蛋白，存在于雌激素的靶器官如乳腺、子宫、阴道和脑垂体等，当细胞发生恶变时，受体得以保留的肿瘤细胞，其功能仍受体内内分泌所调节，故也属雌激素的靶器官，被称为激素依赖性肿瘤细胞。ER能特异性地与雌激素及其类似物结合，亲和力高，只需少量的雌激素就能达到饱和性结合；激素受体结合后形成新的分子构型，它能够进入细胞核结合在染色体上，影响DNA的转录，其结果为基因被激活，形成新的RNA并合成新的蛋白质如PR等。PR是雌二醇作用的最终产物，ER、PR表达有其相关性，但也会出现ER（-）/PR（+）这种表达不一致的类型。
ER在肿瘤细胞内分布并不均匀一致，原因可能为：①不一定是所有的细胞均含有受体；②并非所有能合成受体的细胞其合成能力均相同；③肿瘤组织内受体无绝对阴性或绝对阳性，只有富裕受体和贫乏受体。
ER、PR在乳腺癌组织的阳性率分别为50%～60%和40%～50%。受体含量是反映乳腺癌激素依赖性的有效指标，可作为选择内分泌治疗的客观指标。一般受体含量越高，内分泌治疗的疗效越明显，以ER和PR均阳性者疗效最佳，而两者均缺乏者疗效最差（表5-1和表5-2）。ASCO临床实践指南认为建议对绝经前和绝经后的乳腺癌转移患者进行ER和PR的定量测定，以帮助制订临床治疗方案。
ER、PR临床应用原则：（1）ER、PR是选择治疗方案的重要指标。ER和PR阳性者，内分泌治疗敏感性高于阴性者；ER和PR阴性者对化疗的敏感性高于阳性者；多种内分泌治疗药物同时应用与单用有效率相近，但内分泌治疗和化疗序贯应用可提高有效率，不过生存率和生存期并无明显提高；肿瘤发展较快者应选择化疗为主，不适合内分泌治疗。（2）有助于评估乳腺癌的预后，但不推荐单独使用。乳腺癌分化程度与受体有关，ER（+）和（或）PR（+）的乳腺癌往往分化较好，生物学行为相对良好，复发率相对较低，临床预后优于ER（-）和（或）PR（-）乳腺癌。（3）指导乳腺癌的综合性治疗。目前对大多数可手术的乳腺癌患者采取局部与全身相结合的综合性治疗以提高疗效，如对绝经后患者或ER（+）患者术后进行他莫昔芬（三苯氧胺，tamox-ifen，TAM）3～5年治疗，可以明显降低乳腺癌的复发率和死亡率，并能预防对侧乳腺发生乳腺癌。
2.雄激素受体（AR） AR检测水平与孕酮类药物有效率呈正相关，而与PR水平无关。乳腺癌中AR含量≥20fmoL/mg蛋白的样本占30%～50%。乳腺癌中AR大多与ER、PR同时表达，只有＜10%的癌组织单独表达AR。一般来说，若肿瘤表达AR，预后较好。原发性乳腺癌中AR的表达水平是预测肿瘤对甲孕酮（MPA）反应的持续时间和可能性的独立指标。六、基因及其蛋白产物类标志物
原癌基因HER-2/neu是人类表皮生长因子受体（EGFR）家族的第二个成员，定位于染色体17q21.3上，cDNA克隆有7个外显子，转录4.8kb的mRNA，其编码蛋白质被称为HER-2蛋白，为185KDa的跨膜糖蛋白，故又称P185蛋白、p185HER2、p185erb-2、p185neu、或HER-2/neu。该蛋白具有内在酪氨酸激酶活性，主要在胚胎发育时期表达，参与调控细胞的生长、增殖及分化；在成人正常组织中，此基因常以单拷贝存在，主要表达在乳腺、胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道上皮，表达水平较低；在乳腺的表达可能与正常乳腺组织的生长发育和乳腺中泌乳细胞的分化密切相关。
在许多上皮性肿瘤如乳腺癌中，HER-2/neu基因异常扩增和（或）基因产物过表达，其DNA或mRNA拷贝数明显增加，过表达的蛋白通过在细胞表面聚合而自身活化。活化后的HER-2/neu蛋白通过不同的信号传导途径以及诱导肿瘤坏死因子α抗性等途径，最终导致细胞的恶性转化，是目前公认的、非常重要的肿瘤表达标志物之一。
乳腺癌监测HER-2/neu的临床意义：
1.早期诊断 在人类乳腺癌的研究中，HER-2/neu基因扩增和（或）过度表达约占90%，其中原发性浸润性乳腺癌占20%～30%、乳腺导管原位癌，尤其是高级别或粉刺型导管原位癌中HER-2/neu基因扩增和（或）过度表达高达50%～60%。但在小叶原位癌的表达却非常低。在从导管原位癌发展至浸润癌的这一过程中，其表达率呈降低趋势，因此HER-2/neu在乳腺癌的自然发生中起重要作用，似乎选择性地与导管内癌早期向浸润性癌转化有关（表5-3）。
2.复发和预后判断 HER-2/neu过表达的水平影响着肿瘤的分化程度及恶性行为。监测血清HER-2/neu蛋白可作为肿瘤复发的指标，是较CA15-3、CEA和NCC-ST-439等更为敏感的肿瘤标志物。
1987年Slamom首次发现HER-2/neu表达增高与乳腺癌预后不良相关，引起了广泛关注，现大量临床试验已经证实，对于腋淋巴结阳性者，HER-2/neu过表达易复发，并且无复发生存率（DFS）和总生存率（OS）均较低，是独立性的预后判断因子，其预后意义仅次于腋淋巴结阳性数。不过，对于腋淋巴结阴性患者，HER-2/neu的预后判断价值尚存在分歧，有待进一步研究证实。另外，HER-2/neu水平正常的乳腺癌患者平均生存期是HER-2/neu过表达患者的2倍（30个月）。
3.化疗疗效预测 HER-2/neu是目前少数几个已在临床应用的化疗疗效生物学预测指标之一。大量研究已证实，HER-2/neu过表达的乳腺癌患者对蒽环类药物比较敏感；蒽环类药物使HER-2/neu过表达的乳腺癌患者达到了和HER-2/neu阴性患者相似的且较长的生存期。HER-2/neu过表达可能对烷化剂（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）耐药，CMF方案难以收到预期的效果，HER-2/neu阴性患者治疗后DFS明显延长，而HER-2/neu阳性患者治疗后DFS无明显变化。至于紫杉醇类药物是否受影响有待进一步证实，但多数研究认为HER-2/neu过表达，乳腺癌细胞对紫杉醇药物的耐药性也增加。
4.指导内分泌治疗 HER-2/neu过表达患者无论ER、PR状态如何，对内分泌治疗反应均不佳。ER阳性而HER-2/neu阴性的患者接受他莫昔芬（TAM）辅助治疗后，DFS和OS明显延长，ER阳性而HER-2/neu过表达的患者DFS和OS无延长，这说明HER-2/neu表达水平与乳腺癌TAM治疗的抗性有关。
5.为临床应用曲妥珠单抗靶向治疗提供依据 曲妥珠单抗是一种直接针对HER-2/neu（c-erbB-2）的人源化单克隆抗体，与HER-2/neu结合后可干扰后者的自身磷酸化并阻碍HER-2/neu与HER-2/neu异源二聚体形成，抑制信号转导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖，在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中都得到了可喜的结果。美国FDA和欧洲分别在1998年和2000年正式批准曲妥珠单抗上市，用于HER-2/neu高表达、进展迅速而难治的乳腺癌患者，获得良好疗效，联合化疗具有协同作用可进一步提高疗效。其作用机制主要表现为：①下调HER-2/neu基因；②拮抗HER-2家族的促生长作用；③诱导抗体依赖的细胞毒作用和使血管内皮细胞生长因子减少；④增强化疗所致的细胞毒性。
以HER-2/neu蛋白为靶点的治疗策略还有其他几种：①以抗HER-2/neu单克隆抗体作为载体连接毒素可特异性杀死过表达的HER-2细胞；②双特异抗体增加细胞因子TNF、IL在血循环中的水平；③针对HER-2/neu蛋白胞内区酪氨酸激酶的抑制剂。
6.为观察手术或激素治疗疗效提供依据 近年来的研究发现，HER-2/neu胞外区可通过蛋白水解的方式从细胞表面脱落，形成可溶性HER-2/neu；另外，HER-2/neu阳性乳腺癌还可通过自分泌方式释放HER-2/neu蛋白进入组织间隙和血液，因此在部分乳腺癌患者血清中可检测到HER-2/neu蛋白。对于HER-2/neu过表达患者，术后监测血清HER-2/neu水平，在早期判断复发方面具有重要意义。
在应用曲妥珠单抗进行靶向治疗的患者中，血清HER-2/neu高水平的患者曲妥珠单抗的半衰期缩短，而HER-2/neu低水平的患者其半衰期要长2～3倍。因此在曲妥珠单抗治疗前测定血清HER-2/neu水平对决定曲妥珠单抗的最初剂量十分重要。
美国临床肿瘤协会（ASCO）2000年5月会议提出，利用激素治疗的转移性乳腺癌患者，若血清HER-2/neu水平增高，则疗效较差，病情在短期内进展，总生存率小于HER-2/neu水平正常者。因此转移性乳腺癌患者治疗前测定血清HER-2/neu水平能预测激素治疗效果。
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