作者：李湘洲、周军、旷春桃 著
出版社：化学工业出版社
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姜黄资源高值化开发与利用试读：
前言
姜黄是姜科姜黄属的多年生草本植物，在印度、中国、孟加拉国、泰国、柬埔寨、马来西亚、印度尼西亚等均有种植。姜黄被人类利用已有四千多年的历史，由于其具有抗衰老、抗癌、抗氧化等多种药用特性，因此，姜黄长期被作为药物或保健食品。现代医学研究证实，姜黄具有防癌、排毒、抗氧化以及预防疾病等多种生理活性，因此受到广大研究人员的关注。
在我国，姜黄作为一种药食兼用的中药材，最早见于公元659年苏敬等编纂的《新修本草》，其后，历代的医学著作均有记载。姜黄根，味辛、苦，性温，无毒，入心、肝、脾经，具有行气破瘀、通经止血、降压及助消化等特性。
姜黄素在近年来被美国科学家称为21世纪最有希望的抗肿瘤成分之一。姜黄油也具有抑菌等多种生理活性，对姜黄油的研究与报道在国外持续升温。本专著是对在一系列国家和省部级课题的持续支持下，由作者研究团队历经十余年获得的有关植物姜黄的最新研究成果的体现，主要内容包括：姜黄中姜黄油和姜黄素的检测及高效提取分离，姜黄素的化学修饰与物理改性，姜黄素的抑菌、抗氧化、抗肿瘤等生物活性，姜黄提取剩余物作为饲料的价值评定及其应用等。
作为姜黄加工方面的综合性专著，本书内容涵盖了植物学、生产加工、生物技术、药理学、药物制剂学等多门学科的理论和技术。期待我们的研究成果能为促进中国的姜黄加工产业升级及其他富含多酚类与精油类物质的植物资源的加工利用起到一定的借鉴作用。
本书涉及的姜黄资源高值化开发与利用的研究得到了中南林业科技大学林业工程学科、国家“十一五”科技支撑、国家“十二五”科技支撑以及教育部博士点基金等的资助。
参与本书相关工作的人员还有李文生、张胜、张炎强、吴斌、杨军君、薛海鹏、郭远良、李瑞敏、张盛伟等，湖南省畜牧兽医研究所的戴求仲研究员对饲料的价值评定等给予了协助。在此，谨向关心和帮助本书出版及相关研究工作的各单位和参与研究的所有科研人员表示衷心的感谢！著者 2018年10月第1章 绪论1.1 姜黄的植物学特性
姜黄（Curcuma longa Linn.）为姜科姜黄属的多年生草本植物，不耐寒，喜冬季温暖、夏季湿润环境，抗旱能力差，生长初期宜半阴，生长旺盛期需要充足的阳光，土壤宜肥沃，保湿力强。姜黄植株高可达1m，其根茎具有多数圆状或指状分枝特征，形似姜，红黄色，断面鲜黄色。冬季或早春时节挖取根茎，洗净煮或蒸至透心后晒干。
姜黄在亚洲地区分布广泛，在印度、中国、孟加拉国、泰国、柬埔寨、马来西亚、印度尼西亚等均有种植。在我国，姜黄主要分布于［1］南方的四川、广东、广西、福建、湖南及台湾等地。［2］
姜黄是一种药食兼用的药材，在我国，以姜黄的根茎入药已有1300余年的历史，最早见于公元659年苏敬等编纂的《新修本草》，而后《本草图经》《植物名实图考》等古代医学著作中均有记载。姜黄在印度等国家也常被用作植物药，素有“固体黄金”之美誉。姜黄根，味辛、苦，性温，无毒，入心、肝、脾经，具有行气破瘀、［3］通经止血、降压、抗菌杀虫及助消化等特性。1.2 姜黄中的主要化学物质及其生物活性研究进展
姜黄根茎中的化学成分主要包括姜黄油和姜黄素类化学物质，此外还含有树脂类、多糖类、甾醇类、脂肪酸、蛋白类、生物碱以及一些微量元素等物质。主要活性成分姜黄素和姜黄油具有抗氧化、抗癌、抗感染和抗病毒等多种生物活性，广泛应用于食品、化妆品、医药等领域。1.2.1 姜黄油及其生物活性研究进展
姜黄油是利用水蒸气蒸馏或有机溶剂萃取等提取技术从姜黄的根茎中萃取得到的一种挥发性物质。姜黄油为橙黄色且具有辛辣芳香气味的液体。20～25℃时，姜黄油的相对密度为0.9211～0.9430，折射［4］率为1.4650～1.5130。由于品种、产地、气候及生长环境的差异，导致姜黄油的含量和成分有较大差别，姜黄中姜黄油的含量一般为4.8%～7.2%，其主要成分包括姜黄酮、去氢姜黄酮、姜黄烯、水芹烯、姜烯、樟脑、柠檬烯、莪术醇、莪术酮、莪术二酮、莪术烯醇及桉油精等，特征成分为姜黄烯、姜黄酮和去氢姜黄酮。姜黄油主要成分为单萜类及倍半萜类化合物及其衍生物，其中倍半萜类化合物的含［5～7］量高于单萜类化合物的含量。
研究表明，姜黄油具有抗癌、抑菌、降低人体皮肤粗糙度、驱虫、［8］治疗心血管疾病等多种生物活性，现已应用于食品、医药、化工等行业中。1.2.1.1 姜黄油的抑菌作用［9～
姜黄油对细菌、寄生虫、致病真菌等均具有一定的抑制作用11］［12］。Apisariyakul等的研究表明，姜黄油可有效地抑制动物皮［13］肤真菌和致病真菌的生长。Singh等的研究表明，姜黄油可以抑制念珠菌、刺孢盘等菌丝体的生长。1.2.1.2 姜黄油的消炎作用
姜黄油具有较好的消炎活性，对早期和晚期的炎症均具有抑制作［14］-1-1用。Chandra等的研究表明，口服姜黄油用量为0.1mg·kg·d时能抑制急性肿胀，并认为其抑制机理可能对肾上腺-垂体轴（adreno-hypophyseal）有兴奋作用。1.2.1.3 姜黄油的抗肿瘤作用
姜黄油对肿瘤有明显抑制作用，且能增强免疫功能。研究表明，姜黄油能抑制人急性早幼粒白血病细胞株HL-60和肝胚细胞癌细胞株［15］HepG2的增殖，并能促进BALB/C小鼠脾细胞的增殖。1.2.1.4 姜黄油的驱虫作用［16］
Tawatsin等的研究表明，姜黄油对三种蚊媒——A.aegypti、Anopheles dirus和Culex quinquefasciatus均具有一定的驱除效果，与5%的香草醛联用，驱蚊时间可达到8h。此外，姜黄油还［17］可以驱除其他害虫，Tripathi等的研究表明，姜黄油对谷蠹、玉米象（Sitophilus zeamais）和赤拟谷盗等仓储害虫的毒性、产卵驱避和种群均具有抑制活性。1.2.1.5 姜黄油的抗突变作用［18］
赵泽贞等的研究表明，姜黄油具有抗突变效应。姜黄油既能保护细胞免受损伤，又能促使已突变细胞的DNA修复；既有细胞外直接灭活致突变的抗突变作用，又有细胞内的抗突变效应。1.2.1.6 姜黄油对呼吸系统的作用
姜黄油可明显增加小鼠呼吸道酚红分泌和大鼠痰的排出量，表明其能促进呼吸道腺体分泌，发挥祛痰作用。对浓氨水诱发的大鼠咳嗽以及枸橼酸诱发的豚鼠咳嗽，姜黄油的加入能明显延长引咳潜伏期和减少咳嗽次数，达到镇咳效果。对组胺诱发的豚鼠哮喘，预先使用姜［19］黄油，可明显延长哮喘潜伏期，具有一定的预防作用。1.2.1.7 姜黄油的抗氧化活性［20］
姜黄油是一种安全无毒的天然抗氧化剂。其抗氧化作用一［21］般通过清除自由基或增强抗氧化生物酶的活性来实现。Mara.等研究了不同方法提取得到的姜黄提取物抑制脂质过氧化的能力，结果表明，单独使用姜黄油也表现出良好的抗氧化活性。Jeng-Leun等［22］采用三种不同方法研究了姜黄油的抗氧化性能，结果表明，姜［23］黄油具有清除DPPH·自由基的能力。江琰等的研究表明，姜黄油对黄豆油、芝麻油、油菜籽油、花生油等食用植物油脂均具有较强［24］的氧化抑制作用。Priyanka等的研究表明，姜黄油除可以直接对过氧化亚硝酸盐等进行清除、抑制脂质过氧化反应和DNA氧化损伤外，还可以增加超氧歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶的活性。1.2.2 姜黄素及其生物活性研究进展
姜黄色素是一类黄色的二苯基庚烃物质的统称，主要包括姜黄素（CHO）、脱甲氧基姜黄素（CHO）、双脱甲氧基姜黄素2120620185（CHO）、四氢姜黄素、脱甲氧基四氢姜黄素和双脱甲氧基四氢19164姜黄素（见图1-1）。本节主要讲姜黄素。姜黄不同部位中姜黄素含量差异较大，其中姜黄的根茎中姜黄素含量最高，而根须中一般较低。目前，姜黄素是世界上销量最大的天然色素之一，其安全无毒，且具有多种生物活性，其在食品、药品等领域得到了广泛应用。图1-1 姜黄色素的结构1.2.2.1 姜黄素的抗肿瘤活性
美国癌症研究中心（NCI）将姜黄素列为第三代化学预防药。姜黄素对直肠癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、胃癌及皮肤癌等多种肿瘤细胞的产生、增殖和转移均具有抑制作用。研究表明，姜黄素的抗癌机制包括调控癌基因和抑制癌基因、抗NO的作用、抑制环氧合酶-2（COX-2）的活性以及诱导细胞周期停止和细胞凋亡等［25］。［26］
Kuttan等的研究表明，姜黄提取物和姜黄素对CHO细胞的［27］生长具有明显的抑制作用。Kawamori等对雄性F344小鼠在致癌物质处理前、处理期间以及处理后以姜黄素进行给药，结果表明，掺入0.2%的姜黄素能有效抑制小鼠结肠癌的发生。1.2.2.2 姜黄素的抗炎症活性
姜黄素对急性、亚急性、慢性炎症均有抑制作用，因而姜黄素可用于治疗肝炎、肺炎、胰腺炎等多种炎症。姜黄素通过减少中性粒细胞的浸润、抑制脂质过氧化反应、降低丝氨酸活性来抑制结肠细胞的［28］炎症反应。Rao等的研究表明，姜黄素具有较强的抗炎作用，其疗效与非甾体抗炎药接近。1.2.2.3 姜黄素的抗氧化活性
氧自由基与人体许多疾病的病理生理过程有密切关系，活性氧自由基过量时易导致癌症、心血管疾病、阿尔茨海默病等疾病的发生［29］，同时自由基也与食物加工与储存过程中的腐败变质有关。因此，对植物抗氧化成分的筛选是近年来研究的热点问题。［30］
Masuda等的研究表明，姜黄素捕获自由基后经过氧化反应生成香兰醛、阿魏酸和姜黄素二聚体等。姜黄素二聚体具有稳定的二氢呋喃结构，在姜黄素的抗氧化过程中具有重要作用。姜黄素能提高生物体内血液及组织中抗氧化酶的活性，包括铜/锌超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶、葡萄糖-6-磷酸酶等，从而有效地清除各种自由基，减少过氧化物酶体、［31］硫代巴比妥酸盐（TBARS）等的产生，减少氧化应激反应。1.2.2.4 姜黄素的杀虫活性［32］
Su等研究了姜黄的石油醚提取物对赤拟谷盗（Tribolium -2castaneum H.）的驱避活性，采用680μg·cm姜黄石油醚提取物对赤拟谷盗进行处理，驱避率高达92.6%；处理4天后，依然表现出较强的驱避活性，驱避率仍达到67.5%。化学成分研究表明姜黄石油醚提取物主要成分为姜黄素芳香酮、姜黄酮和姜黄素等化合物。［33］
Jilani等研究了姜黄对储粮害虫的驱避、拒食和生长方面的抑制活性。结果表明：姜黄粉对谷仓象鼻虫（Sitophilus granaries L.）和谷蠹（Rhyzopertha dominica E.）的抑制活性最高；姜黄的石油醚提取物对赤拟谷盗的活性比丙酮提取物和乙醇提取物均要高。［34］
丁伟的研究表明：姜黄乙醚提取物对黏虫（Mythimna separata W.）的胃毒作用最好，48h的死亡率为65%；而其乙醇提取-1物在2mg·L的浓度下对嗜卷书虱（Liposcelis bostrychophila B.）具有明显的熏蒸活性，24h的死亡率达到95%。［35］
张永强等研究了姜黄不同溶剂提取物对朱砂叶螨的抑制活性，结果表明，姜黄正己烷提取物、苯提取物、无水乙醚提取物、甲醇提取物和水提取物对朱砂叶螨均具有良好的抑制活性。1.2.2.5 姜黄素的抗菌活性
研究表明：姜黄氯仿提取物对西红柿晚枯萎病菌（TLB）有抑制活性，其抑制率达到80%；姜黄正己烷提取物对TLB和大麦粉霉病菌（BPM）均表现出较高的抑制活性，抑制率均能达到100%，同时，其对稻鞘枯瘟病菌（RSB）和黄瓜灰霉病菌（CGM）也具有一定的抑制作用，其抑制率分别为80%和50%；而姜黄乙酸乙酯提取物和水提取物对稻瘟病菌（RCB）、RSB、CGM、TLB、小麦叶锈病菌［36］（WLR）和BPM的抑制作用不明显。［37］
杨帮采用生长速率法研究了姜黄提取物对玉米小斑病菌（Helminthosporium）、棉花枯萎病菌（Fusarium oxysporum）、柑橘绿霉病菌（Penicillium digitatum）和小麦纹枯病菌（Rhizoctonia cerealis）等病原真菌的抑制活性。结果表明，姜黄提取物对玉米小斑病菌和小麦纹枯病菌有较好的抑制作用，其中姜黄乙醚提取物对玉-1米小斑病菌的抑制效果最好，其EC为0.4688g·L；姜黄石油醚提50-1取物对小麦纹枯病菌的抑制效果最好，其EC为0.0340g·L。501.2.2.6 姜黄素的降血脂作用［38］
Asai等的研究表明，姜黄素能降低小鼠高脂血症的血脂，同时可使肝酰基辅酶A还原酶的活性明显增高，降脂作用机制可能是姜黄素改变了脂肪酸的代谢过程。［39］
Suresh Babu等的研究表明，姜黄素能有效改善糖尿病大鼠的代谢状况，其降脂作用可能与胆固醇分解代谢增强有关。1.2.2.7 姜黄素的护肝作用
姜黄素对四氯化碳、黄曲霉毒素B、对乙酰氨基酚、铁和环磷1酰胺等诱导的肝损伤具有一定的保护作用。姜黄素可显著降低酒精和多不饱和脂肪酸喂饲动物的血中碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶及组织中胆固醇、甘油三酯（TG）和游离脂肪酸的含量，使肝和肾组织中［40］的磷脂显著降低，表明姜黄素具有预防实验性脂肪肝的作用。2+
姜黄素能显著降低Fe诱发肝损伤大鼠的肝脂质过氧化物水平，［41］［42］还能有效抑制P450和谷胱甘肽转移酶的活性。刘永刚等以CCl复制肝纤维化大鼠模型，结果表明，姜黄素可显著降低肝纤维4化大鼠血清中ALT、AST的含量，减轻肝细胞脂肪变性及炎性细胞浸润；还能显著降低血清中HA、LN、NO的含量及肝组织中Hyp、MDA的含量，抑制肝脏胶原纤维的增生。阿米洛利和姜黄素对二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化和三乙酸亚硝酸铁诱导的大鼠肝纤维化均有抑［43，44］制作用，且二者有一定的协同作用。
除此之外，姜黄素还具有保护神经、心血管、肾脏，治疗眼科疾病，抗胆结石等多种生理活性。1.3 姜黄中主要活性物质的提取分离研究进展1.3.1 姜黄油的提取分离研究进展
姜黄油是一类挥发性较强的萜类混合物。目前姜黄油的提取方法主要包括传统的水蒸气蒸馏法和溶剂萃取法。姜黄油主要作为姜黄色素生产过程中的副产物。但随着对姜黄油研究的深入，姜黄油的抗氧化、抗菌、抗肿瘤等多种生物活性的发现使其逐渐引起人们的重视。近年来，姜黄油的提取分离技术也得到快速发展，一些新型提取分离技术被应用于姜黄油的提取，例如微波辅助水蒸气蒸馏、超临界萃取技术等。其中超临界萃取技术具有提取温度低、热敏性物质损失小、［45］提取时间短、分离容易、无溶剂残留、萃取效率高等优点。［46］
葛发欢等的研究发现超临界二氧化碳萃取姜黄油的成分与水蒸气蒸馏法所得姜黄油的化学成分一致，只是含量存在一定的差异，此法在工业化生产方面具有一定的可行性。［47］
李湘洲等发明了静动态结合的萃取方法，使超临界二氧化碳萃取姜黄油的技术得到进一步发展。［48］
刘树兴等对超临界流体萃取过程中的各影响因素的影响机理进行了深入探讨，并对其传质过程进行了研究，建立了传质数学模型。
虽然新型分离技术得到了快速发展，也展现出诸多的技术优势，但是传统的水蒸气蒸馏法、溶剂萃取法等提取方法具有工艺成熟、操作简单、对设备人员要求低等优势，在精油的提取方面依然占据主要地位。1.3.2 姜黄素的提取分离研究进展
姜黄素的提取方法主要包括传统的碱水提取法、有机溶剂提取法等。近年来，新型的提取技术不断涌现，主要包括酶辅助提取法、微波辅助提取法、超声波辅助提取法、超临界流体萃取法等，这些提取技术在姜黄素的提取过程中表现出不同的特点。1.3.2.1 碱水提取法［49］
冉启良等用碱水煮沸提取姜黄中的姜黄素，其得率可达5%［50］～6%，与有机溶剂提取法相比，其提取效率较低。熊国华等直接用中性水加热提取姜黄中的姜黄素，虽然姜黄素微溶于水，但在提取过程中，姜黄素与淀粉结合紧密，可随大量可溶性淀粉提取出来。1.3.2.2 有机溶剂提取法
有机溶剂提取法是最常用的提取姜黄素的方法之一，其优点是姜黄素提取得率高，但有机溶剂耗量大，提取液中除姜黄素外，还含有［51］大量的脂溶性杂质。王贤纯利用乙醇循环法提取姜黄中的姜黄素，结果表明，70%乙醇提取姜黄素的效果最好。1.3.2.3 酶辅助提取法
在活性成分提取过程中，酶可以使细胞壁及细胞间质中的纤维素、半纤维素、果胶等物质降解，破坏细胞壁的致密结构，减小细胞壁、细胞间质等的传质阻力，促进细胞内活性成分的溶出。［52］
董海丽等利用纤维素酶和果胶酶组成的复合酶辅助提取姜黄中的姜黄素，获得的优化工艺条件为：提取温度50℃、pH值4.5、-1复合酶的浓度0.35mg·mL、酶解时间120min，酶解完成后再用碱水提取3次。姜黄素提取率比传统碱水提取工艺提高了8.1%。［53］
张有林等利用淀粉酶、果胶酶以及纤维素酶复合提取姜黄中的姜黄素，姜黄素的得率为单一组分酶的2倍，比碱液提取和乙醇提取效果均好。1.3.2.4 微波辅助提取法
微波辅助提取法具有选择性高、提取时间短、活性成分得率高等［54］优点。唐课文等研究了姜黄中姜黄素的微波辅助提取工艺，获得的优化提取工艺为：75%（体积分数）乙醇为提取溶剂，料液比1∶30［质量（g）∶体积（mL）］，微波功率360W，提取时间60s。［55，56］李湘洲等系统研究了不同提取方法对姜黄中姜黄素提取率的影响，获得的优化提取工艺为：75%（体积分数）乙醇为提取溶剂，提取时间2.5min，提取温度60℃，料液比1∶12［质量（g）∶体积（mL）］。此条件下，姜黄素的得率为3.61%，其提取效果优于超声波辅助提取和有机溶剂提取。1.3.2.5 超声波辅助提取法
超声波辅助提取是一种利用外场介入强化提取过程的新型提取技术，该法不需加热，耗时短、提取率高，不影响活性成分的生理活性，适用于热敏性物质的提取。［57］
秦炜等研究了超声波对姜黄素提取过程的影响，结果表明，超声波的介入缩短了提取时间，提高了传质速率和姜黄素的得率，同［58］时确保了姜黄素的稳定性。刘树兴等以95%乙醇作为提取溶剂，利用超声辅助技术提取姜黄中的姜黄素，姜黄素的得率较传统提取方法提高35%。1.3.2.6 超临界流体萃取法
超临界流体（SCF）萃取技术具有提取效率高、萃取温度低、无溶剂残留、不破坏热敏性成分、产品稳定性好、绿色环保等诸多特点，被广泛应用于热敏性活性成分的提取分离。［59］
宿树兰等研究了超临界CO流体萃取姜黄中姜黄素的工2艺，获得的最优提取工艺为：萃取压力25MPa，萃取温度55℃，加入30%无水乙醇作为夹带剂，静态萃取4h，动态萃取5h，CO流量2-13.5L·min。1.3.3 姜黄素的纯化研究进展
经提取得到的姜黄素粗提取物中，一般还含有较多的鞣质、果胶、蛋白质及糖类等物质。这些杂质的存在会影响姜黄素的生物活性，不利于姜黄素资源的高效开发与利用，因此必须将这些杂质除去。目前，姜黄素的分离纯化研究较多，主要有吸附法、色谱法、结晶法、膜分离法等。1.3.3.1 吸附法
吸附法因使用的吸附材料不同主要分为大孔树脂吸附法、聚酰胺吸附法等。［60］
彭永芳等比较了ZTC-4、X-5、AB-8、D101-A、D10-C 5种大孔树脂对姜黄素的吸附，发现X-5大孔树脂的吸附效果较好。唐课
［54］文等研究了S-8大孔树脂色谱柱精制姜黄粗提物的工艺，结果表明S-8大孔树脂可以有效地吸附姜黄素，而对脂类物质及其他一些水［61］溶性杂质几乎没有吸附能力。张建超等对比研究了DA201、DS401、D101-A、DM301、D101等大孔树脂对姜黄素的吸附分离效果，结果表明DM301大孔树脂的吸附分离效果较好。大孔树脂吸附分离法获得姜黄素的工艺简便、经济实用，适用于小量生产，经过大孔树脂分离后的姜黄素仍需重结晶等才能获得高纯度的姜黄素。［62］
刘硕谦等对比研究了聚酰胺树脂及NKA-Ⅱ、NKA-9、S-8、AB-8等对姜黄素粗提液中姜黄素的吸附分离效果，发现聚酰胺对姜黄素的吸附及解吸能力均较好，选用85%乙醇溶液能获得较好的洗脱效果。1.3.3.2 色谱法
色谱法因使用的填料不同而主要包括硅胶柱色谱法、活性炭柱色谱法和活性白土柱色谱法等。［63］
张玉领等利用硅胶柱色谱法对姜黄素回流提取液进行分离纯化，以氯仿与甲醇的混合液（75∶25）作为洗脱剂，经两次洗脱后，姜黄素的纯度可以达到81.8%。硅胶柱色谱法试验工艺简单，节省能源，节约时间，提取效率较高，分离完全，总姜黄素的得率和纯度都较高，较适于实验室少量样品的分离提纯。［64］
王贤纯将75%乙醇的姜黄提取液直接用活性炭色谱柱处理，结果表明，活性炭对姜黄素的吸附容量为8%。对比了碱性水、碱性乙醇和碱性丙酮洗脱被吸附的姜黄素的工艺，发现碱性丙酮的洗脱效果明显优于其他洗脱剂，洗脱产品中姜黄素的纯度为92.33%，总收率为79.62%。［65］
段正康等将姜黄丙酮提取液用活性白土色谱柱处理，结果表明，活性白土对姜黄素的吸附容量为7.34%，再经碱性水、碱性乙醇和碱性丙酮作为洗脱剂洗脱被吸附的姜黄素，获得了高纯度、不吸潮的精制姜黄素产品。
利用色谱法分离纯化姜黄素，具有工艺流程简单、成本低、纯化效果好等优点，洗脱溶剂可以实现循环利用，符合绿色化学化工的要求。1.3.3.3 结晶法［66］
结晶法所使用的溶剂有正丙醇、甲醇-水等。戴汉松等对70%乙醇提取得到的姜黄提取液进行浓缩，得到姜黄粗提物，再用2.5% NaOH溶液溶解，冰醋酸调节溶液pH值至7，得到黄色絮状沉淀，过滤，得到干燥的姜黄素粗产品。将姜黄素粗产品用正丙醇重结晶2次，得到橙色针状的姜黄素纯品，其纯度大于95%，收率为2.1%。［67］
袁利佳以超声乙醇法提取姜黄素，将得到的提取液浓缩得到膏体，干燥后得到姜黄素粗提物，粗提物直接用甲醇-水重结晶2次，［68］得到精制姜黄素产品。刘保启等用甲醇-水混合溶剂对薄层色谱分离后的姜黄素粗产品进行重结晶，此法与一般重结晶方法的不同之处在于热的姜黄素甲醇浓溶液冷却后并没有姜黄素析出，而只有向热的姜黄素甲醇溶液中滴加热蒸馏水至浑浊刚出现时，再滴加甲醇使浑浊液变清，此时溶液冷却后才会逐渐析出橙黄色的细小针状晶体，晾干后变为橙色的晶体，即为精制的姜黄素。
此外，借助于姜黄提取物内姜黄油和姜黄素类化合物在溶剂中溶解性的不同和高速逆流色谱、膜分离等方法对姜黄素进行分离纯化也［8］有报道。1.4 姜黄素物理改性技术研究进展［69～
姜黄素难溶于水，不稳定，碱性条件及光照条件下易分解71］，同时，口服给药时姜黄素被吸收后大部分直接在胃肠道内被代［72］谢，导致进入血液循环中的姜黄素很少，上述原因限制了姜黄素的直接应用。因此，需要对姜黄素进行物理改性以提高姜黄素的水溶性，进而提高其生物利用度。随着制剂学技术的不断发展，新剂型和新技术为姜黄素的改造提供了基础。目前，主要有包合物制备技术、固体分散体制备技术、微囊化技术、脂质体制备技术、乳剂化技术、前体药物及药质体技术等。1.4.1 包合物制备技术
包合物制备技术是增加难溶药物的溶解度和稳定性的重要方法之一。包合物的形成取决于主体分子和客体分子的空间结构和极性大小。目前，对难溶药物具有增溶作用的载体材料主要有环糊精（CD）及其衍生物。环糊精的种类很多，常见的有β-环糊精（β-CD）、羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）等，其中，HP-β-CD是提高药物溶解度和稳定性最好的CD衍生物。
研究表明，姜黄素与HP-β-CD形成包合物后，姜黄素的稳定性及［73］［74，75］水溶性均得到改善，其包合率为96.58%。李剑明等采用包合技术制备了两种姜黄色素水溶性制剂，HP-β-CD对姜黄素-1和姜黄素-3均具有很好的增溶作用，浓度为5%的HP-β-CD溶液可分别将姜黄素-1和姜黄素-3的溶解度提高173.6倍和702.8倍，对其水溶液的稳定性则无明显影响，包合后仍无明显的毒副作用，同时能显著抑制小鼠肺腺癌移植瘤模型伴发的自发性血行转移及淋巴结转移。［76］
李香等比较研究了β-CD、HP-β-CD及取代位置不同的环糊精硫酸酯（2-β-CDS、6-β-CDS和随机取代的β-CDS）对姜黄素的增溶作用，结果表明，HP-β-CD对姜黄素的增溶作用最显著。1.4.2 固体分散体制备技术
固体分散体制备技术是增加难溶药物分散度、溶解度，提高药物生物利用度的有效途径之一。制备固体分散体时应根据药物和载体材料性质、制剂目的等来选择适宜的载体材料。目前，用于制备固体分散体的水溶性高分子材料主要有聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、泊洛沙姆以及聚氧乙烯等。［77］
许东晖等研究了聚乙烯吡咯烷酮K30对姜黄素的增溶作用，制备的姜黄素固体分散体比姜黄素单体的溶解度提高了880倍以上，且溶出速率明显增大。
研究表明，以泊洛沙姆188、壳聚糖和聚乙二醇等水溶性载体制［78～备的姜黄素固体分散体也能改善姜黄素的溶出度和水溶性81］［82］，但聚乙二醇对姜黄素的增溶效果不如聚乙烯吡咯烷酮。
姜黄素在固体分散体中以无定形形式存在，增加了其溶解时的表面积，所以制备的姜黄素固体分散体能够有效增加姜黄素的水溶性；同时载体材料大多能与姜黄素分子中的酚羟基形成氢键，通过氢键使姜黄素分子分散于大分子中，使其容易溶解。但固体分散体的载体用量大，导致生产成本高，同时以无定形形式存在的姜黄素分子在生物体内如果不能及时被吸收，容易产生重结晶。1.4.3 微囊化技术
微囊化技术是利用天然或合成的高分子材料作为囊材，将固态或液态药物包裹在囊材中制备成微囊的工艺技术，采用水溶性囊材微囊化姜黄素可提高姜黄素的水溶性。［83］
高群玉等采用环糊精、环糊精衍生物及麦芽糊精等对姜黄素进行微胶囊化，经微胶囊化后的姜黄素水溶性得到大大提高，且对热、储存时间的稳定性也有一定改善。1.4.4 脂质体制备技术
脂质体作为药物载体具有延长药物作用时间、改善水溶性、提高生物利用度以及增强靶向性等作用，因此将姜黄素制备成脂质体可提高其水溶性，改善其生物利用度。［84～87］
许汉林、孙芸等采用不同方法制备了姜黄素脂质体，得到的姜黄素脂质体具有包封率好、溶解度高的特点。用姜黄素脂质体制备的注射液分布快、消除慢、作用时间长。用姜黄素脂质体制备的口服液具有吸收快、清除慢的特点，其血药浓度远远高于姜黄素混悬液。1.4.5 乳剂化技术
微乳是由油相、水相、乳化剂和助乳化剂组成的热力学稳定的均一胶体分散体系，可以增加难溶药物的溶解度，促进肠胃吸收。［88］
王云红等研究了姜黄素自乳化制剂的制备工艺，获得的优化处方为蓖麻油∶吐温-80∶无水乙醇=28∶55∶20，自乳化制剂中姜-1-1黄素溶解度为1.93mg·mL，是姜黄素在水中溶解度（13.76μg·mL）的140.26倍。［89，90］
吴雪梅等以肉豆蔻酸异丙酯为油相，聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40为表面活性剂，乙醇为助表面活性剂制备了姜黄素自乳化药物传递系统（Cur SMEDDS），姜黄素在SMEDDS体系中的溶解度-1为107.60mg·g，比在水中的溶解度提高了7800倍，同时微乳体系稳定性好。姜黄素微乳给药后明显提高了姜黄素的吸收量、体内存留时间和生物利用度，与姜黄素混悬液相比，体内吸收加快4倍，体内半衰期延长8倍左右，相对生物利用度为1273.25%。姜黄素与泊洛沙姆、卵磷脂和油酸等制备的姜黄素亚微乳剂，稳定性提高，半衰期延长2倍左右。姜黄素微乳和亚微乳均对K562细胞具有一定的抑制作用，姜黄素微乳口服给药和姜黄素亚微乳腹腔注射给药对肝癌H22移植瘤具有明显的抑制作用。1.4.6 前体药物及药质体技术
前体药物是一类在体外活性较小或无活性，但在体内经过酶或非酶作用，可以释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。目前，利用［91～93］前体药物技术提高母体药物水溶性、稳定性和生物利用度已成为药物化学的重要研究领域。前体药物的重要制备方法之一是设计并合成含有药物结构的高分子化合物。
前体药物以共价键与高分子化合物相连接，连接键大多为酯键或酰胺键等。因此，为制备姜黄素前体药物，高分子化合物中必须有能与姜黄素形成共价键的官能团，如果没有，需引入活性功能基。
聚乙二醇（PEG）是FDA批准的能作为体内注射药物的聚合物之一，具有良好的亲水性和生物相容性。在PEG中引入活性功能基，然后与姜黄素中的酚羟基反应可制备水溶性姜黄素前体药物。厉凤霞等［94］采用二环己基碳酰亚胺/二甲氨基吡啶（DCC/ DMAP）偶联法，分别将葡萄糖和姜黄素引入双端羧基化的PEG链两端，合成了葡萄糖-PEG-姜黄素前体药物，聚乙二醇支载的姜黄素水溶性明显提高，其中PEG2000支载的姜黄素水溶性最好，负载量最高。
姜黄素与PEG及其功能化衍生物合成的姜黄素前体药物可有效提高姜黄素的水溶性，如果仅以提高姜黄素水溶性为前体药物设计目的，可采用小分子量的PEG。但是，PEG及其衍生物对姜黄素前体药物的生物利用度、半衰期、毒副作用以及生物活性等的影响还有待进一步研究。1.4.7 其他技术
改善药物的水溶性与稳定性、提高其生物利用度的其他技术还有纳米粒与亚微粒制备技术、微球制备技术等。［95］
刘占军等利用自由基聚合法合成了壳聚糖-乙酸乙烯酯共聚物，再利用超声振荡技术制备姜黄素纳米粒，结果表明，姜黄素纳米粒呈球形，其粒径均一，包封率为91.6%，且具有药物释放速率持续、稳定的特点。［96］
陈德等以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为载体，利用SPG膜乳化制备了高、中、低三种载药量的姜黄素微球，微球载药量分别为15.41%±0.40%、11.71%±0.39%和5.85%±0.21%，并研究了姜黄素微球中姜黄素的存在形式，结果表明，姜黄素以无定形的非晶体状态分散在聚乳酸-羟基乙酸共聚物中，且载药量较高的两批微球均有药物结晶现象。1.5 姜黄素化学改性技术研究进展
姜黄素的结构包括芳香环和桥链，其中桥链是β-二酮结构，所以姜黄素的结构修饰主要在以下几个方面：①1，7-位芳香环修饰衍生物，包括芳香环的改变、环上取代基位置和种类的变化；②桥链修饰衍生物，包括β-二酮结构的变化、4-亚甲基上的取代等；③姜黄素金属配合物（如图1-2所示）。图1-2 姜黄素的结构和修饰部位1.5.1 1，7-位芳香环修饰衍生物
姜黄素苯环上含有—OH、—OCH，可被酰基、烷基、糖基、3［97卤原子、酰氨基、烷氧基、烯丙氧基、硝基、磺氨基等基团取代～101］。［102］
Tong等合成了两种马来酰亚胺氨基酸基姜黄素衍生物，其诱导膀胱癌细胞死亡的活性与姜黄素相当，但诱导正常人体细胞肾小管上皮细胞死亡的不良反应更小。［103］
Dubey等合成了多种姜黄素-聚乙二醇的衍生物，虽然改善了姜黄素的水溶性，但是导致其细胞毒性增加。［104］
Singh等合成了姜黄素和二肽、脂肪酸、维生素B的系列衍生物（共五种），抗菌及抗病毒试验表明，其中四种化合物的抗菌活性比姜黄素高3.7～27倍，同时化合物二肽衍生物对疱疹性口炎病毒，脂肪酸衍生物对猫科冠状病毒、猫科疱疹病毒具有良好的抑制活性-1-1-1（EC分别为0.011μmol·L、0.029μmol·L、0.029μmol·L）。50［105］
Shi等合成了姜黄素的二聚体以及姜黄素和聚酰胺-胺（PAMAM）的多聚体，其中姜黄素二聚体比姜黄素杀死神经肿瘤细胞的选择性更高，是一种很有前景的前体药物；姜黄素多聚体可显著提高姜黄素的水溶性。1.5.2 桥链修饰衍生物
已见报道的姜黄素结构上的桥链修饰包括桥链还原修饰衍生物、桥链羰基修饰衍生物、桥链亚甲基修饰衍生物、芳香环和桥链同时修饰衍生物，以及桥链延长或缩短的姜黄素类似物等。［106］
Changtam等合成了19种桥链还原的姜黄素衍生物，并研究其对稚虫和利什曼原虫的杀灭活性。结果表明，单个烯酮结构的化合物均有显著的杀稚虫活性，其中单烯酮结构的化合物的活性最佳-1［EC=（0.053±0.007）μmol·L］，是重氮氨苯脒乙酰甘氨酸盐活50性的两倍。［107］
Simoni等对姜黄素桥链羰基进行了修饰，得到了姜黄素烯胺酮、肟、异唑衍生物等8种化合物。在体外抗肝癌细胞HA22T/VGH、乳癌细胞MCF-7及多抗药性乳癌细胞MCF-7R测试中，姜黄素异唑衍生物和双肟结构的化合物抗癌活性比姜黄素强得多。［108］
为了提高姜黄素的生物亲和性，Kumar等合成了四种姜黄素的甘氨酸和核苷结合物：①di-O-glycinoylcurcumin；②di-O-glycinoyl-C4-glycylcurcumin；③5-deoxy-5-curcumin-ylthymidine（5-cur-T）；④2-deoxy-2-curcuminyluridine（2-cur-U）。化合物②的抗菌活性几乎是姜黄素的两倍。1.5.3 具有查尔酮结构的姜黄素类似物
查尔酮类化合物广泛存在于高等植物的花、果实中，其基本结构为1，3-二芳基丙烯酮，具有多种生物活性。从结构上看，它比姜黄素少了一个α，β-不饱和烯酮结构。［109］
Robinson等做了大量的研究工作。两个苯环被苯基、1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、9-蒽基、2-吡咯基、2-呋喃基、5-苯并［1，3］间二氧杂环戊烯基等单或双取代。姜黄素也可被其他烃基或H部分取代，成为不对称的半姜黄素（half-curcumin）。［110］［111］
Woo等和Ahn等用香草醛、邻氨基苯乙酮缩合制得不对称查尔酮，并进一步对查尔酮上的氨基进行修饰。1.5.4 姜黄素金属配合物
姜黄素由于含有两个由亚甲基连接的α，β-不饱和烯酮结构，其双羰基可和多种元素或其氧化物形成配合物，常见的有铜、钯、镓、［3］铟、硼和五氧化二矾。
通过对姜黄素的化学结构进行修饰，筛选得到的姜黄素衍生物可以有效改善姜黄素的水溶性、提高姜黄素的生物活性，这是促进姜黄素资源高效利用的基本方法和有效途径。1.6 姜黄剩余物资源化利用研究进展
随着我国中药产业的发展，中药提取过程中剩余物的排放日益增多。现行的对剩余物采取的堆放、填埋和焚烧等粗放的处理方式，不仅是对资源的巨大浪费，同时也会对环境造成极大的污染。因此，中药提取剩余物的生态化、资源化利用研究势在必行。
姜黄经提取姜黄素和姜黄油后，会产生大量的剩余物，这些剩余物中不仅残留有一定量的姜黄素，还含有淀粉、粗蛋白、粗脂肪、粗纤维、生物碱以及微量元素等物质。如何有效地对姜黄提取剩余物进行合理的利用，使其不污染环境，又能变废为宝，实现废弃物资源的［112］再利用，已成为研究的热点问题之一。［113］
张旭等研究了姜黄渣对蛋鸡生产性能、蛋品质及蛋黄胆固醇和丙二醛含量的影响。结果表明，饲料中添加1.5%的姜黄渣能有效提高蛋鸡的合格蛋率，降低次品蛋率和软破蛋率，同时，饲料中添加0.5%、1.0%和1.5%的姜黄渣能有效降低鸡蛋蛋黄中胆固醇和丙二醛的含量。［114］
Chen等将姜黄渣添加到饲料中喂养中华鳖，探讨其对中华鳖存活率及抗高温应激能力的改善作用。结果表明，饲料中添加姜黄渣对中华鳖具有增强抗高温能力的功效，能有效提高中华鳖的存活率，拓宽了姜黄渣在水产饲料添加剂方面的应用。1.7 研究目的与意义
我国南方的四川、广东、广西等地区的姜黄资源非常丰富，然而，由于生产水平低、资源消耗高、主要产品为姜黄素粗提物等初级产品和半成品、产品质量较差，导致其缺乏市场竞争力。加工技术的落后严重影响了广大农民种植的积极性，因此，改进姜黄生产技术、提高姜黄素等产品的质量、提升生产企业的经济效益是促进姜黄产业良性循环发展的首要任务。
姜黄中的主要成分姜黄素具有抗氧化、抗肿瘤和抗菌等多种生理活性，在食品、药品及化工等领域具有广阔的应用前景。然而，姜黄素在酸性或中性环境中水溶性差、不稳定及生物利用度较低等天然缺陷成为姜黄素类产品开发的技术瓶颈，严重制约着姜黄素的广泛应用。药物制剂技术是提高药物水溶性和稳定性的有效途径；以姜黄素为先导化合物，利用化学改性技术合成姜黄素类似物，筛选生物活性更高的活性化合物是从根本上解决姜黄素天然缺陷的有效技术手段。因此，对姜黄素进行物理化学改性，可有效解决姜黄素水溶性差、不稳定及生物利用度较低等问题。
目前，国内对姜黄的加工利用还较粗放，以单一的姜黄素或姜黄油的提取、分离为主，而对姜黄素和姜黄油的综合高效利用，以及提取姜黄油和姜黄素后得到的姜黄渣进行循环利用的集成技术的研究相对较少。姜黄作为一种食药兼用的植物，全身是宝。因此，实现对姜黄的全资源化利用，不仅可以有效提高加工企业的经济效益，同时也可减轻姜黄加工剩余物对环境造成的污染。加工企业经济效益的提高，势必将带动姜黄种植业的快速发展，延长姜黄产业链，实现姜黄资源的高值化利用，助力精准扶贫，具有显著的社会效益。参考文献［1］ 肖小河， 苏中武， 乔传卓， 等. 姜黄属药用植物研究进展［J］. 中草药， 1997， 28（2）： 114-119.［2］ Govindarajan V S. Turmeric-chemistry， technology and quanlity ［J］. Critical Reviews in Food Science and Nutrition， 1980， 12（3）： 199-301.［3］ 旷春桃. 姜黄素的包合、结构修饰及姜黄饲料添加剂研究［D］. 长沙： 中南林业科技大学， 2012.［4］ 韩刚， 霍文， 李秋影， 等. 姜黄素的稳定性研究［J］. 中成药， 2007， 29（2）： 291-293.［5］ Natarajan C P， Lewis Y S. 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