作者：钟惟德,江新青
出版社：人民卫生出版社
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膀胱癌的临床分子诊断试读：
前言
膀胱癌（bladder cancer，BCa）是泌尿外科常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内，膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第十一位，其中在男性排名第七位，女性排名第十位之后。近年来发病率呈明显上升趋势，早期诊断和有效的病情发展变化监测，病理分期判断等是保证治疗效果，提高生存率的关键。膀胱癌作为泌尿系统里面是最常见的肿瘤，血尿为最常见的症状，早期也有以尿频、尿急，排尿困难等为首发表现。手术治疗是临床上治疗膀胱癌的有效手段，往往分期，肿瘤浸润程度，是否存在转移等因素成为决定手术方式，治疗方式的重要参考。目前，膀胱癌的诊断主要依靠影像学检查（超声、静脉尿路造影、计算机断层成像、磁共振成像等），尿细胞学及肿瘤标志物检查、内镜检查等。治疗主要依靠手术治疗和联合放、化疗。约70%的患者在首诊时具有局限于上皮结缔组织或上皮下结缔组织的癌症，这些肿瘤的复发率达到50%～70%，其中10%～15%会在5年内进展为肌肉浸润性膀胱癌，在大多数情况下需要终身检测。因此，膀胱癌的早期诊断及监测复发十分重要。常规检查方法如尿常规分析、影像学检查等缺乏敏感性和特异性，作为非侵入性检查的尿细胞学检查，虽能识别尿中脱落的肿瘤细胞，对膀胱癌的特异性很高，但敏感性较低，对低分级肿瘤的敏感性仅为20%～40%。膀胱镜检查仍然是检测膀胱癌的金标准。鉴于膀胱癌具有复发和进展的倾向，作为侵入性检查的膀胱镜检不仅使患者感到不适并且产生昂贵的费用。随着分子生物技术的发展，我们可以从基因组学、转录组学、蛋白组学检测膀胱癌，通过对基因改变、端粒酶及对微卫星不稳定等的检测，鉴定出许多有力的可以用于膀胱癌诊断和预后的早期检测的生物标记，来帮助指导临床医生对膀胱癌的早期诊断，制定治疗策略的有力依据。
2011年，我们成功建立了广东省医学临床与分子诊断重点实验室，在诊断的临床与基础方面都具备了良好的基础。我们与膀胱癌方面的专家，特别是与美国哈佛大学、德州农机大学健康科学中心、南加州大学等国外一流专家共同合作，对最前沿的现代膀胱癌的临床与分子诊断学进行了总结，并将结果与我国膀胱癌的临床与流行病学特点结合，使得广大临床医务工作者对膀胱癌临床分子诊断的知识和新进展有了较为全面的了解，为推动我国泌尿外科膀胱癌诊断学的发展做出了贡献。钟惟德 江新青2018年6月第一章 膀胱解剖第一节 膀胱的解剖结构及特点
膀胱（urinary bladder）是存储尿液的肌性囊状器官，通常正常成人的膀胱容量平均为350～500ml，最大容量约800ml。新生儿约是成人的1/10，女性容量小于男性。老年人因膀胱肌张力下降而容量增大，但膀胱形状、大小、位置和膀胱壁厚度随尿液充盈程度而改变。当膀胱容量超过500ml时，会因膀胱壁张力过大而产生疼痛，同时排尿时平滑肌收缩力下降。膀胱空虚时位于小骨盆腔内，耻骨联合及耻骨支的后方，故耻骨骨折易损伤膀胱，充盈时则上升至耻骨联合上缘以上，儿童膀胱空虚时也达到耻骨联合上缘以上。空虚的膀胱呈三棱锥形，大体可分为4面——上面、后面和两下外侧面，分为尖、体、底和颈部4部分，各部分无明显界限。膀胱尖（apex of bladder）朝向前上方，由此沿腹前壁至脐之间有一皱襞为脐正中韧带（median umbilical ligament），该韧带为胚胎脐尿管遗迹。脐尿管下部的管腔终生存在，其管壁内衬以移行上皮，可与膀胱相通。两下外侧面之间的部分为膀胱体（body of bladder），膀胱的后面朝向后下方，呈三角形，称膀胱底（fundus of bladder）。膀胱的最下部，即膀胱后面与左右下外侧缘的汇合处称膀胱颈（neck of bladder），与男性的前列腺底或女性的盆膈相毗邻。膀胱远端开口称尿道内口，与尿道相接。膀胱上面、下外侧面和底部的汇合处为外侧角，其稍下方为输尿管穿入盆腔之处。一般情况下，盆腔仅存有少量尿液时为圆形，而充盈的膀胱可向前上方扩展，呈卵圆形。膀胱内有两个与输尿管相同的开口，称输尿管开口。膀胱镜经尿道外口进入尿道，在通过尿道内口时，要以膀胱三角为镜检标志。研究表明，从左输尿管口到尿道内口的距离为（22.89±10.59）mm，右侧输尿管口到尿道内口的距离为24.88±10.86mm，左右输尿管内口的距离为（27.21±11.11）mm。男性精索从腹股沟管浅环中穿出后下降进入阴囊，浅环位于耻骨联合上缘两侧，从左精索到左输尿管口的距离为（79.66±10.49）mm，右精索到右输尿管口的距离为（80.27±10.75）mm，在进行膀胱手术或膀胱穿刺的过程中，应注意不要伤及男性精索。
1.膀胱三角（trigone of bladder）
在膀胱底的内面，位于两侧输尿管口与尿道内口之间的三角形区域。两侧输尿管口之间的黏膜形成一横行皱襞，称输尿管间襞。膀胱镜下见一苍白带，为膀胱镜检查时寻找输尿管口的标志。膀胱三角是肿瘤、结核和炎症的好发部位，是膀胱镜检查的重点区域。随着膀胱疾病的日益增加，在膀胱三角开展的手术也日益增加。只有详尽地了解膀胱三角及其与周围结构的位置关系，才能做到有的放矢，减少并发症。
2.膀胱的黏膜、肌层及外膜
膀胱的黏膜丰富，排空时呈皱襞状，充盈后黏膜展平，皱襞消失。黏膜的上皮为移行上皮，其层次的多少与功能和位置有关。膀胱收缩时上皮增厚可达6～8层，表面细胞呈大立方形，细胞核1～2个，胞质游离面壳层增厚；膀胱充盈时上皮变薄。细胞层减至2～3层，表面细胞变成扁平；基膜不明显。固有膜为紧密结缔组织，黏膜内有少量的淋巴结，黏膜深部组织疏松，似黏膜下层。膀胱颈近尿道口处可见小型黏液腺，与尿道腺相似。电镜观察黏膜上皮表层细胞游离面有许多排列致密的微皱和沟。胞质浅层分散，并有梭形或管状囊泡。表面质膜和外侧增厚，冰冻标本发现此层膜内蛋白颗粒聚集，排列致密，而内侧颗粒疏散，紧贴内侧下方的胞质内有成束的微丝分布，构成壳层。相邻细胞顶端紧密连接发达，其连接脊线较多而且网致密，这种结构是膀胱黏膜防止大分子物质渗透的屏障。膀胱收缩时，微褶升高，质膜下陷形成大小不等的囊泡；膀胱充盈时，微褶展开，囊泡减少。胞质内退化的囊泡被溶酶体分解和消化，再由粗面内质网合成新膜结构。细胞内退化囊泡被溶酶体分解和消化，再由粗面内质网合成新膜结构。细胞基部有排列致密的质膜内褶，以适应膀胱的收缩和扩张。
膀胱肌层比较厚，肌束之间结缔组织丰富。肌纤维相互交错，但大致可分为内纵、中环和外纵3层。在尿道内口处，中层肌纤维增厚，形成尿道内口括约肌。肌层内含有丰富的副交感神经纤维。
膀胱的外膜主要为纤维膜，纤维排列疏松，内含血管神经和淋巴管。膀胱的后上方则为浆膜。
膀胱的肌肉由平滑肌组成，根据其功能、结构及胚胎发育不同，分为逼尿肌和三角区肌两部分。（1）逼尿肌。膀胱逼尿肌通常被描述为3层肌肉，但实际上，逼尿肌是由直径较大的平滑肌细胞交织排列成相对紧密的肌肉束，各束之间自由地交叉，没有固定方向，可以是纵行也可以是环形；也没有明显的肌肉层次，肌肉束可以从一个平面到另一个平面，如从膀胱内层起源，走向中层，出现在外层，又回到膀胱内层，完成肌束波浪网状的行程，除膀胱颈外，整个膀胱壁犹如肌束所编织的复杂网状物。逼尿肌肌束是富含胶原纤维的网状结构，只是在膀胱出口处才不太规则地分为3层，其他部位无明显肌肉层次。平滑肌肌束自由交叉移动，调整膀胱腔内容积压力变化，实现尿液存储和排出功能。在膀胱的下半部，肌纤维逐渐集中成由外向内的外纵行肌、中环形肌及内纵行肌，与输尿管肌肉层次大致相同。（2）三角区肌。三角区肌通常分为深浅两层，浅层又称Bell肌，是输尿管内纵行肌向膀胱延续下来的，在输尿管口处分出并不间断向膀胱扇形展开，延续到膀胱基底，形成浅三角。两侧输尿管肌纤维向对侧输尿管口相互发散交叉汇集，左右两侧肌束增强融合在一起，形成输尿管间脊即三角区的上界；另外，有一些肌纤维呈扇形分布聚集于尿道内口。这些向尿道内口集中的肌纤维形成三角区的两侧缘，汇合并越过膀胱颈后唇，并向下延伸到尿道后壁中线，男性止于精阜并可能融入射精管肌肉组织，女性止于尿道远端1/3或尿道外口处。
浅层肌之下是三角区肌深层，起源于输尿管的Waldeyer鞘的肌纤维，肌肉在此处变平，肌纤维更加紧密地绞合在一起，呈扇形不间断地连续下行至膀胱底部，形成深三角。其中上部的肌纤维向中线靠拢与对侧融合，参与输尿管间脊的形成。下部的肌纤维斜行与对侧融合，与浅层肌肉排列方向一致。最后其尖端以致密的肌肉纤维胶原结构终止于尿道内口，构成膀胱颈后唇，不向尿道内延伸。深浅三角两层肌肉互不交叉，解剖上可以清楚地分离。两层三角区肌肉与逼尿肌来源明显不同，均直接由输尿管下端不间断延续而来。可以说，输尿管肌肉并不是终止于输尿管开口，而是形成扁平结构代替管状结构，并赋予了三角区特定的功能。（毕学成 陈俊旭）第二节 膀胱与周围脏器的解剖关系及特点
成人的空虚膀胱位于盆腔前部，耻骨联合后方。在胚胎发育过程中，膀胱沿腹前壁自脐区向盆腔下降。新生儿膀胱的大部分位于腹腔内，尿道内口的高度可达耻骨联合上缘水平。随着年龄增长，膀胱逐渐进入盆腔。女性膀胱比男性略低，尿道内口的高度约与耻骨联合下缘相平。膀胱前方与耻骨联合相邻，其间为耻骨后隙；膀胱的下外侧面与肛提肌、闭孔内肌及其筋膜相邻，其间充满疏松结缔组织等，被称为为膀胱旁组织，内有输尿管盆部穿行。
男性膀胱底上部借直肠膀胱陷凹与直肠相邻，在腹膜返折线以下的膀胱底与输精管壶腹和精囊相邻（图1-1）；女性的膀胱与子宫及阴道前壁相邻。膀胱上方与小肠袢相邻，女性还与子宫相邻。膀胱的下部即膀胱颈，下接尿道，男性相邻前列腺，女性与尿生殖膈相邻（图1-2）。膀胱底的后方，女性邻子宫颈和阴道上段，男性邻直肠、输精管壶腹和精囊。膀胱充盈时呈球形，可升至耻骨联合上缘以上，腹膜返折线也随着上移，此时，膀胱前外侧壁与腹壁相贴，可在耻骨联合上方作穿刺或手术切口，以避免腹膜损伤和腹腔污染。图1-1 男性膀胱正中矢状断面图1-2 女性膀胱正中矢状断面
膀胱主要固定部分为底部、两侧和前面。膀胱底部固定在前列腺和尿道上，而前列腺和尿道则与尿生殖膈相连；前面有耻骨前列腺韧带固定于前列腺和耻骨后面；侧面由提肛肌反折所组成的侧韧带固定于盆腔边缘。此外，还有三个假韧带，是脐尿管的残余，为一束带状结构，在胚胎时期，它将膀胱和腹壁，在脐孔处连接在一起，在膀胱排空、降至耻骨联合时，起一定牵拉作用。脐尿管近端为管状组织，远端为筋膜结构，并分为三个韧带，中韧带和脐相连，两个侧韧带则与其动脉残支相连。脐尿管为腹膜外游离膀胱时首先遇到的一个障碍组织。腹膜在盆腔两侧的反折边缘也称为假韧带，对固定膀胱所起的作用不大。膀胱后，两侧膀胱上的动脉蒂为一坚强的纤维组织，有助于固定膀胱底部和两侧。腹膜自腹壁前面和侧面反折，遮着膀胱前面和两侧壁，后面在男性则向直肠反折，成为直肠膀胱间隙，在女性则向子宫反折，成为子宫直肠窝。腹膜和膀胱顶部有一小块面积紧密粘着，其余部分较易剥离。膀胱空虚时，腹膜下降到耻骨联合处，充盈时随着膀胱上升，使大部分膀胱位于腹膜以外（图1-3）。
膀胱空虚时位于盆腔内，受盆腔以及周围的筋膜和韧带等保护，故除贯通伤或骨盆骨折外，很少因外界暴力发生损伤。膀胱挫伤指仅伤及黏膜或肌层，局部出血或形成血肿，可出现血尿。严重损伤可致膀胱破裂：①腹膜外型破裂，多为骨盆骨折引起的膀胱前壁破裂，腹膜完整。尿液渗入耻骨后间隙和膀胱周围的腹膜外组织，可沿输尿管周围疏松结缔组织蔓延至肾区。②腹膜内型破裂，多为膀胱后壁或上壁破裂，尿液流入腹膜腔，引起腹膜炎。膀胱破裂伴有尿外渗和出血，需尽早施行膀胱修补手术。图1-3 膀胱位置的变化（戴奇山）第三节 膀胱的血液供应及淋巴引流
膀胱的主要血液供应来自髂内动脉前支之膀胱上下动脉。膀胱上动脉供应上侧壁，下动脉供应底部、前列腺及上1/3尿道。次要血液供应来自痔中、闭孔及阴部内动脉等。在女性，除膀胱动脉以外，尚有阴道及子宫动脉供应膀胱。膀胱静脉网状分布于膀胱壁层，其主干走向膀胱底部静脉丛，在男性与膀胱及前列腺之间的静脉丛相汇合。
膀胱上动脉起自髂内动脉的脐动脉近侧部，向内下方走行，分布于膀胱上、中部。膀胱下动脉起自髂内动脉前干，沿盆侧壁行向内下，分布于膀胱下部、精囊、前列腺及输尿管盆部等。膀胱的静脉在膀胱下面形成膀胱静脉丛，最后汇集成与动脉同名的静脉，再汇入髂内静脉（图1-4）。图1-4 男性膀胱血管供应图片来源《人体解剖彩色图谱》，人民卫生出版社，1999年11月第1版
膀胱的脉管系统与膀胱手术密切相关，在膀胱颈部或前列腺手术时，应注意控制静脉出血；在保留膀胱的手术中，游离膀胱壁时需注意过多分离影响膀胱血运可能。在治疗膀胱肿瘤，行膀胱全切除时，沿膀胱自前向后分离，显露膀胱侧方膀胱后侧韧带。钝性分离一侧膀胱后韧带，其中有膀胱上、下动脉及静脉丛，将韧带夹持于两钳间，切断后行贯穿缝合结扎，以便确实止血。图1-5 膀胱血管与淋巴结分布图片来源《人体解剖彩色图谱》，人民卫生出版社，1999年11月第1版
膀胱前部的淋巴管注入髂内淋巴结；膀胱后部及膀胱三角区的淋巴管，多注入髂外淋巴结，亦有少数注入髂内淋巴结、髂总淋巴结或骶淋巴结（图1-5）。膀胱肿瘤淋巴转移常见，浸润浅肌层者约50%淋巴管内有癌细胞，浸润深肌层者几乎全部淋巴管内有癌细胞。膀胱癌浸润至膀胱周围组织时，多数已有远处淋巴结转移。膀胱肿瘤手术中，淋巴结处理是重要一环。Smith等在1981年较为系统地分析报道了浸润性膀胱癌发生区域淋巴结转移的情况，闭孔、髂外淋巴结的转移最为常见，髂总、骶前淋巴结转移少，能够治愈的转移性病变一般不超过髂总淋巴结。因此，业界普遍认可的根治性膀胱全切术标准淋巴结清扫（standard pelvic lymphadenectomy，SPLND）范围包括髂外、闭孔、髂内三组，范围上至髂总动脉分叉平面，下至髂外血管出盆平面，外界为生殖股神经，是为膀胱，底为盆内筋膜壁层。（邹 钧）第四节 膀胱的神经解剖及调节 一、膀胱的神经解剖
支配膀胱的神经包括自主神经和躯体神经的感觉和运动纤维。其中膀胱的运动神经主要来源于上腹下丛、下腹下丛的交感神经和盆神经的副交感神经节，交感及副交感神经纤维在膀胱周围及膀胱壁内分别组成膀胱侧丛和固有膀胱丛，共同支配膀胱的运动及感觉（图1-6）。副交感神经起自S-S脊髓灰质内的骶中间外侧核，发出节前24纤维经盆神经丛至膀胱壁内的神经节，再发出节后神经纤维支配膀胱。逼尿肌由胆碱能运动神经末梢营养，每个逼尿肌细胞至少由一根这类副交感神经末梢支配。交感神经起自交感神经干的T和L11-121-2节，经腰部椎旁神经节、肠系膜间丛、上腹下丛和下腹下丛神经纤维，沿腹膜后、髂内动脉内侧和骶交感干前面到达盆腔，发生突触交换后成为节后神经纤维到达膀胱底部，与膀胱上、下动脉伴行到达膀胱壁，支配膀胱底的逼尿肌、尿道内括约肌和近段尿道。下腹下丛发出分支参与输尿管丛及睾丸丛。尿道外括约肌位于尿道膜部，由来源于S2-3神经节段的阴部神经支配，还有一些运动神经元可能是通过盆神经分布到尿道外括约肌，协助控制排尿。膀胱的感觉神经含有痛觉和本体感觉等纤维，伴随交感和副交感神经走行。传导膀胱痛觉的纤维经脊髓丘脑束上行，传导本体感觉的纤维经脊髓后索上行。在为减轻膀胱疼痛而行脊髓前外侧索（主要是脊髓丘脑束）切断后，患者仍会有膀胱充盈感和尿意。图1-6 交感神经的腹部主要分支二、膀胱的神经调节
虽然膀胱的平滑肌（逼尿肌及内括约肌）受交感及副交感神经的双重支配，但膀胱的正常充盈及排空主要由副交感神经控制（图1-7）。在副交感神经支配区，乙酰胆碱及N受体介导了从神经节前到节后神经纤维的传递，而乙酰胆碱和M受体介导了从节后神经元到2膀胱平滑肌的传递。副交感神经兴奋可促进膀胱逼尿肌收缩，抑制膀胱颈尿道内括约肌活动，松弛膀胱颈，利于膀胱排空。在交感神经支配区域，交感神经兴奋分泌去甲肾上腺素作用于β肾上腺素能受体促2使逼尿肌松弛或作用于α肾上腺素能受体促使尿道内、外括约肌收缩，1利于膀胱储尿。脊柱、椎间盘及盆腔腹膜后手术损伤上腹下丛和下腹下丛神经纤维，会导致膀胱颈关闭不全、逆行射精。尿道外括约肌为骨骼肌，主要由阴部神经分布，其活动可受意识支配，有随意控制排尿作用。阴部神经兴奋时，外括约肌收缩；反之，外括约肌舒张。
膀胱的主要生理功能是储尿和排尿，其正常生理功能的实现需要中枢神经及外周神经的感觉和运动成分的相互协调作用。排尿反射在脊髓水平就能完成，大脑高级中枢的控制能有意识地抑制或加强其反射过程。当膀胱尿液充盈达一定程度时（正常400ml左右），膀胱壁的牵张感受器兴奋，冲动沿盆神经传达骶髓及脑桥、大脑皮层的排尿反射中枢，产生尿意。高级中枢产生的冲动沿盆神经传到膀胱，副交感神经兴奋，引起逼尿肌收缩，尿道内括约肌松弛，产生排尿。尿液进入尿道后，刺激尿道黏膜感受器，再次刺激骶髓中枢，加强排尿反射。脑桥中枢通过与骶髓中枢的联系，发出兴奋或抑制的冲动来调节排尿反射。图1-7 膀胱及尿道的神经支配摘自：朱大年等.生理学，第8版.北京：人民卫生出版社，2013：p267.（黄亚强）第二章 膀胱胚胎发育
成熟精子与卵子在输卵管受精后形成受精卵，受精卵形成后进行卵裂，受精后72小时桑葚胚进入子宫腔内。在受精卵分裂到第4～5天时，卵裂球数目增至100个左右，细胞按一定的规律排列，形似胚泡，其周围的细胞排列成单层，称为滋养层，胚泡中的腔称为胚泡腔。受精后5～6天，胚胎植入子宫内膜，植入后迅速分裂，形成合体滋养层和细胞滋养层。
第2周时，内细胞群的细胞逐渐形成圆盘状的胚盘，由两个胚层组成（上胚层和下胚层），又称为二胚层胚盘。在此期内还将形成卵黄囊、羊膜腔和胚外中胚层。在第三周初，胚胎的上胚层细胞增殖，形成了原条和原结，原结中央凹陷成为原凹，原凹的上胚层细胞不断向下增殖，并向头端迁移，在内、外胚层之间形成一管状突起，该突起经过复杂的变化，形成一条单独的细胞索，称为脊索。在脊索的头端和原条尾端各有一个内、外胚层直接相贴形成的薄膜区，分别称为口咽膜和泄殖腔膜（在尿囊的尾侧，尾肠盲端膨隆形成泄殖腔，与外界相隔一层薄盘状组织，位于外胚层凹陷处，称为泄殖腔膜）。
在妊娠第3周，泄殖腔膜仍然是双层即内外胚层结构，在妊娠第4周，神经管和胚胎尾端向背侧、尾侧生长并穿过泄殖腔膜，在尿囊和后肠汇合之处，这种胚体分化生长导致一个新月形胚胎褶的形成。它从两侧突入泄殖腔，向尾端生长，最终互相融合，并与泄殖腔膜相连，这个新月形胚胎褶被称为尿直肠隔。此时泄殖腔膜转向胚胎的腹侧，内胚层源性卵黄囊的尾端膨胀形成泄殖腔。
妊娠第5～6周，通过泄殖腔膜两侧嵴在中线的融合和尿直肠隔的下降，泄殖腔分隔形成前方的泌尿生殖窦和后方的肛管直肠管。妊娠第24天，午非管与泄殖腔融合，并在泄殖腔分离过程中形成泌尿生殖窦。午非管进入原始泌尿生殖窦的入口可作为从泌尿生殖窦尾侧辨别头侧膀胱尿道管的标志物。膀胱尿道管形成膀胱和盆腔尿道，而尾侧的泌尿生殖窦在男性形成阴茎部尿道，在女性形成阴道前庭。妊娠第33天，共同排泄管（午非管中远离输尿管芽起源的部分）扩张吸收进入泌尿生殖窦。左右的共同排泄管与中线融合形成一个三角区域，即原始的膀胱三角。妊娠第37天时，输尿管口外翻并进入膀胱，在膀胱底向头端和侧方移位。
胚胎第6～7周时，尿直肠隔将泄殖腔分隔为腹、背两部分。尿直肠隔发育时，泄殖腔膜发生逆向旋转，因此外胚层面不再朝向发育着的前腹壁，而是逐渐转向尾侧且稍后，这种改变促进了泄殖腔的再分隔，这主要是由于前腹壁脐部的发育和胚胎尾部的退化所致，使泄殖腔的分隔变得更加容易。经过泄殖腔周围的中胚层到脐带的尾侧附着处增殖生长，形成一个表面隆起，称为生殖结节。起初生殖结节连至脐带根部，随着脐部的进一步发育，不断地把脐带和生殖结节分开。在泄殖腔膜破裂之前，完成了泄殖腔膜的分隔，因此它的两部分有单独的开口，腹侧是原始尿殖窦，呈长柱状，头端和尿囊连续，外侧开口是尿殖孔。背侧部分为直肠，开口是肛门。腹侧部分为原始膀胱和尿生殖窦，中肾管（Wolff管）开口于此窦的两侧。位于输尿管芽远端的中肾管逐渐被扩大的尿生殖窦吸收，使尿生殖窦壁的内胚层中混入了一部分中胚层组织。第7周时，中肾管和输尿管芽在尿生殖窦形成了独立的开口。随着进一步发展，中肾管的开口（将发育成射精管）向下向中间迁移，输尿管芽的开口向两侧迁移。同时，来源于中肾管、融入尿生殖窦的那部分中胚层组织扩展，占据了输尿管开口之间剩余的空间，这部分中胚层将发育成膀胱三角区，也是膀胱区内胚层组织中唯一混入的中胚层。
尿生殖窦被分成3部分：①膀胱部：与尿囊延续且在窦结节中肾管入口处远端延伸部的部分形成膀胱尿道管；②骨盆部：较狭窄的中间部参与构建形成尿生殖窦的骨盆部；③初阴部，又称真尿生殖窦。两侧米勒管融合后，其末端与尿生殖窦的背侧壁相连，在这里形成一个盲端突起，称为米勒结节。米勒结节将尿生殖窦分为两个主要的部分：①尿生殖窦的腹侧与盆侧与输尿管相通，将形成膀胱，同时在男性发育成尿道的一部分，在女性发育成尿道的全部。②尿生殖窦的尿道及阴茎部与中肾管、融合的米勒管相连通，在男性将发育成为尿道的另一部分，在女性发育成阴道的下1/5和阴道前庭。
胚胎发育第3个月时，尿生殖窦的腹侧壁膨隆，形成一个上皮囊，为原始的膀胱。尿生殖窦的盆侧仍保持细管状，将发育成女性尿道的全部或男性前列腺尿道精阜之上的部分。包绕在尿生殖窦周围的内脏中胚层开始分化，形成相互交错的平滑肌组织及纤维结缔组织。胚胎第12周时，具有成人特征的膀胱及尿道外层已可辨认。
膀胱主要由尿生殖窦上部内胚层发育而来，其顶端与尿囊相连，两侧下部有中肾管开口，向下为尿生殖下部。当膀胱迅速扩大时，输尿管起始部以下的中肾管尾段被吸收为膀胱背侧壁。中肾管和输尿管分别独自开口于膀胱。
近端尿管及三角区由在中肾管末端合并时的中胚层形成。这部分平滑肌开始独立发育、增厚，尤其在膀胱顶及三角区下面，发育更快，肌层特别丰富，同时，肌层在膀胱颈部形成环行肌层，逐步形成膀胱内括约肌。膀胱逐渐扩大时，中肾管靠近膀胱的一小段也参与形成膀胱壁的一部分，两侧输尿管直接开口于膀胱。两开口与尿道内口之间，于膀胱背侧壁上，形成膀胱三角。膀胱三角区的黏膜最初由中肾管的中胚层细胞构成，但随之由尿生殖窦的内胚层上皮所取代。
位于米勒管开口处尾端的尿生殖窦在女性将发育成阴道的下1/5和阴道前庭，在男性将发育成男性前列腺尿道的精阜之下的部分和尿道黏膜。在男性，位于生殖结节腹侧的尿道褶相互融合形成尿道阴茎部，而在女性，这部分尿道褶仍彼此分开形成大阴唇。尿道板再通将形成男性的尿道腺部。起初膀胱与脐相连，与尿囊相通。第15周时，尿囊消失。第18周时，膀胱开始下降，与脐相连的末端被拉伸，形成一个又长又窄的管道，称为脐尿管。20周时，脐尿管闭锁，称为脐正中韧带，至此膀胱与脐已被完全分隔开。（陈清标）第三章 膀胱的生理
膀胱的主要生理功能为储存尿液和排泄尿液，完成这两种功能需要依靠膀胱肌肉的收缩和神经系统的调节。一、储存、排泄尿液的生理基础
1.膀胱肌肉
膀胱要储存足够的尿液，需要自身具备伸展和重构的功能，即膀胱壁必须有很强的顺应能力，以应对增多的尿液和增高的膀胱内压力。位于输尿管开口以上的膀胱体部主要由膀胱逼尿肌组成，逼尿肌是由平滑肌细胞交织排列而成相对紧密的肌肉束，各束之间没有固定的方向；除膀胱颈外整个膀胱壁犹如一个网状物，肌束之间可以交叉移动，直至膀胱的下半部分才形成所谓的外纵行肌、中环形肌、内纵行肌三层结构。输尿管开口以下的三角区肌分为浅深两层，与逼尿肌的来源不同，直接由输尿管肌肉延续而来。这两层肌肉在解剖上可以清楚分离。膀胱与尿道交接处称为膀胱颈，该部位的肌肉主要起约束尿液的功能，现普遍认为由膀胱逼尿肌和三角区肌共同延续形成。
2.尿道肌肉
男性后尿道与女性的近1/3段尿道，由平滑肌和横纹肌组成。其中，尿道外括约肌由会阴深横肌在尿道周围环绕而成，具有控制排尿的作用。
平滑肌细胞具有3个重要特点：①由多个小纺锤状细胞以特殊的结构连接，肌细胞内含有肌球蛋白、肌钙蛋白和骨架纤维，并相互连接在细胞间的连接复合体上；②在周围环境的刺激下能够做出相应调节；③可在更大的范围内调整自身的长度。这些特点使膀胱壁能够应对增多的尿液和增高的膀胱内压力，并且协同完成膀胱的排空过程。
3.间质
膀胱壁间质的主要成分是胶原蛋白和弹性蛋白，主要细胞是成纤维细胞。在膀胱的充盈阶段，膀胱壁随尿液增多逐渐展开，这种顺应性主要取决于膀胱良好的弹性和间质的黏弹性，从而保证膀胱能扩张到一定程度而不引起膀胱内压力升高。研究证明，间质的黏弹性和逼尿肌的松弛是膀胱在储尿期时维持正常顺应性的基础。
4.神经系统
排尿运动由神经系统调控，包括中枢神经系统、外周神经、神经受体及递质。详细见第一章介绍。二、储尿反射
在膀胱充盈的早期，膀胱的容量增多随着膀胱内压微小的上升，表现出良好的顺应性；当膀胱内容量及压力达到一定水平后，神经反射起主要的作用，表现为交感神经反射的抑制、阴部运动神经的兴奋及大脑对副交感神经的抑制。
1.交感神经兴奋
膀胱充盈引起盆底神经兴奋，传入胸腰段的交感神经节前神经元，交感神经兴奋后传出至膀胱，引起：①兴奋膀胱体部的β受体，膀胱肌肉松弛，保持膀胱内低压力；②兴奋膀胱颈和后尿道的α受体，从而控制尿液外溢；③抑制盆神经节对副交感神经的传出，阻滞排尿阈值以下的副交感神经兴奋。
2.副交感神经抑制
膀胱膨胀后神经兴奋由盆神经传入骶髓，一部分上传至大脑皮层，在无排尿指令的情况下，抑制骶髓逼尿肌中枢的活性；另一部分经返回支直接抑制骶髓逼尿肌中枢。另外，交感神经的兴奋同时也对副交感神经产生抑制作用。
3.阴部运动神经兴奋
膀胱膨胀后引起：①冲动传入骶髓，经过中间神经元传入阴部神经核；②牵拉尿道外括约肌的肌梭和肌腱，兴奋阴部神经核后，经α运动神经元收缩括约肌；③在无排尿指令或延迟排尿时，大脑皮层会发出信号兴奋阴部神经核，产生随意性尿道外括约肌收缩。三、排尿反射
当膀胱储尿达到一定程度后，膀胱内压力上升，刺激膀胱壁内的牵张感受器，神经冲动经盆神经传入骶髓的排尿中枢，再经盆神经运动神经纤维传出，引起逼尿肌收缩，膀胱颈开放。另外，排尿中枢发出的抑制性冲动减少了阴部神经的兴奋传出，导致尿道外括约肌松弛。四、排尿周期及调节
排尿运动分为储尿期和排尿期两个周期。储尿期：尿道关闭，膀胱松弛，尿液储存在膀胱内。排尿期：尿道松弛，膀胱收缩，排出尿液。膀胱和尿道相互协调，完成排尿过程，神经系统、相关肌肉在其中起着至关重要的作用。
在储尿期间，膀胱无逼尿肌收缩，膀胱颈肌肉收缩，尿道内口紧闭，尿道外括约肌处于紧张状态，膀胱内压力维持在≤15cm水柱，低于尿道内压力，此时不会出现明显尿意；当尿量达到300～400ml，膀胱内压升至60～70cm水柱左右时，逼尿肌受到膨胀刺激，发生阵发性有力收缩，克服尿道压力和阻力，从而排空尿液。储尿期间的调节主要依赖膀胱壁内的弹性物质减少副交感神经的传入冲动来实现；交感神经、阴部运动神经对尿道内、外括约肌的张力调节增加膀胱出口阻力也起一定的作用。
膀胱排空过程涉及交感神经、脊髓躯体神经反射的抑制及膀胱副交感神经的激活。尿液引起膨胀刺激的冲动，对平滑肌加强以后，排尿感觉由副交感神经感觉纤维，反应到脊髓骶部反射弧，再由传入神经传导到大脑中枢，随后高级排尿中心，将运动冲动，由降皮质调节束，通过盆神经、副交感神经输出纤维，到达膀胱，使膀胱逼尿肌收缩、膀胱颈开放、尿道外括约肌松弛。同时，肛提肌和会阴肌肉的松弛，膈肌和腹肌的收缩都可以协助排尿。排尿结束后，尿道外括约肌立即收缩，膀胱颈逐渐关闭，逼尿肌松弛，膀胱内压下降至静息期，开始新一轮储尿过程。
正常人在一定程度内能够通过意识对储尿和排尿进行干预。排尿反射的初级中枢位于脊髓段，受大脑皮层、延髓、脑桥及下丘脑的调节。大脑皮层对脊髓排尿中枢起抑制作用，当膀胱膨胀到一定程度，引起大脑皮层兴奋后，通过上述的神经反射机制产生逼尿肌的收缩和尿道外括约肌舒张来完成排尿。但是，在不适合的情况下，大脑皮层可以发出抑制逼尿肌的收缩，加强尿道关闭的神经冲动，最终停止排尿。因此，排尿是一种受意识控制的高级神经反射活动。（梁宇翔）第四章 膀胱癌流行病学
流行病学（epidemiology）是一门古老而年轻的、发展十分迅速的学科。它不仅是预防医学中的主导学科，也是现代医学的一门重要的基础学科。现代流行病学强调流行病学作为应用学科在预防中的应用，以及作为方法学在医学中所起的不可替代的作用。流行病学是扎根于生物学、逻辑学和哲学的一门科学。流行病学作为工具学科，未来的研究重点将以系统流行病学为设计原则，深度挖掘现有的大数据资源，促进转化研究和知识整合，深入揭示暴露疾病这一过程中分子机制，加快实现科学研究向人群健康促进的终极目标转化。第一节 概述
流行病学是一门建立在概率论、统计学和可靠研究方法基础之上进行定量研究的科学，也是一门从生物学角度对健康相关状态和事件提出可能假设并加以验证的因果推理方法。国内流行病学界在多年实践的基础上，提炼出来的比较公认的流行病学定义为：“流行病学是研究在人群中疾病（包括伤害）和健康状态的分布及其影响因素，借以制订和评价预防、控制和消灭疾病及促进健康的策略与措施的科学。”其定义的基本内涵有4点：①它的研究对象是人群，是研究所关注的具有某种特征的人群；②它的研究内容不仅是研究各种疾病（包括伤害），而且研究健康状态；③它的研究方法的重点是研究疾病和健康状态的分布规律及其影响因素；④最重要的是，它的研究目的落实在为控制和消灭疾病及促进健康提供科学的决策依据。《流行病学词典》中“流行病学”的定义为：“研究特定人群中与健康相关的状态和事件的分布和决定因素，并应用研究结果控制健康问题。”这与国内的定义是一致的。近年来，国内外有些学者提出与人类健康相关的“卫生事件（health events）”，甚至有些超出卫生事件范畴的自然和社会问题，如全球气候变暖、厄尔尼诺与拉尼那现象、人口“爆炸”与人口老龄化等现象，均是不可忽视的影响疾病和健康状态及其分布的重要因素。定义中特别强调了研究健康状态的分布以及促进健康的问题。疾病和健康是生命过程的两种现象，仅仅研究疾病是不全面的。把保持和促进健康的因素作为流行病学研究的主题，与把疾病流行的因素作为流行病学研究的主题同等重要。只有这样，流行病学才算完整，同时也才能真正体现流行病学是以全人群为对象的一门医学基础学科。
随着社会的进步，人们对健康概念的重新认识，健康现象及其相关因素在医学科学发展中的价值以及在人的生命过程中的重要性逐渐显示出来，从而要求流行病学拓展研究领域，着眼健康及健康相关因素的探讨，以增进人群健康。第二节 流行病学的研究方法
流行病学的研究方法分类有多种，按研究性质可分为三大类，分别为：观察性研究或观察流行病学、实验性研究或实验流行病学和理论性研究。
观察性研究或观察流行病学（observational study）是指在自然状态下对研究对象的特征进行观察、记录，并对结果进行描述和对比分析。观察性研究分为描述性研究和分析性研究。描述性研究是流行病学研究方法中最基本的类型，主要用来描述人群中疾病或健康状况及暴露因素的分布情况，目的是提出病因假设，为进一步调查研究提供线索，是分析性研究的基础；还可以用来确定高危人群，评价公共卫生措施的效果等。描述性研究包括两方面：横断面研究和生态学研究。
横断面研究是指研究特点时点或时期与特定范围内人群中的有关变量（因素）与疾病或健康状况的关系，即调查这个特定群体中的个体是否患病和是够患病组的暴露情况。由于研究所得的疾病率，一般为在特定时点或时期与范围内该群体的患病频率，故也称为患病率研究（prevalence study）。
生态学研究（ecological study of epidemiology）是一种描述性研究，它是在群体水平上研究某种暴露因素与疾病之间的关系，以群体为观察和分析单位，通过描述不同人群中某因素的暴露情况与疾病发生或死亡频率，分析该暴露因素与疾病之间的关系。
流行病学生态学研究可应用常规资料或现成资料（如数据库）来进行研究，因而节省时间、人力和物力，可以很快得到结果。生态学研究对病因未明的疾病可提供病因线索，以进行深入研究，这是生态学研究最显著的优点。当研究的暴露因素在一个人群中变异程度很小，很难测量其与疾病的关系，这种情况下，更适合采用多个人群比较的生态学研究。在疾病监测工作中，可应用生态学研究来估计监测疾病的发展趋势，为制定疾病预防与控制的策略和措施提供依据。
流行病学生态学研究最主要的缺点是生态学谬误，它是由于生态学研究以各个不同情况的个体“集合”而成的群体为观察和分析单位，以及存在的混杂因素等原因而造成研究结果与真实情况不符。生态学研究在进行两变量之间的相关或回归分析时采用的观察单位为群体，暴露水平或疾病测量准确性相对较低，且暴露或疾病因素是非时间趋势设计的，其时序关系不易确定，故其研究结果不可作为因果关系的有力证据。
分析性研究包括两方面：病例对照研究和队列研究。
病例对照研究（case-control study）：
病例对照研究是肿瘤病因学研究的常用方法之一。通过比较患某种肿瘤的病例和不患某种肿瘤的对照相对于研究因素的暴露情况，提示该因素是否可能是相应肿瘤的可疑危险因素。病例对照研究可以人群为基础，也可以医院为基础；可以在一个地区或人群中实施，也可以是大规模、多中心的研究。通过肿瘤的病例对照研究，已经发现了大量有价值的危险因素线索，如吸烟与肺癌、乙型肝炎病毒感染与肝癌、高脂肪膳食与大肠癌等。值得注意的是，由于肿瘤危险因素的复杂性和病例对照研究方法学上的局限性，在解释病例对照研究的结果时，必须充分考虑可能存在的偏倚、混杂和不同因素间的交互作用。主要作用是检验或验证科研的假设。
队列研究（cohort study）：
是指将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子之间有无因果关联大小的一种观察性研究方法。观察的结局主要是与暴露因子可能有关的结局。又称前瞻性研究（prospective study）、发生率研究（incidence study）、随访研究（follow-up study）及纵向研究（longitudinal study）。
实验性研究或实验流行病学（experimental study）是指将研究人群随机分为实验组与对照组，向实验组施加研究者所能控制的某种干预措施，而对照组则否，然后随访观察一定时间，并比较两组人群之间效应的差别，从而判断该措施效果的一种方法。实验性研究分为三部分：临床试验、现场试验、社区干预项目。
观察性研究与实验性研究的本质区别在于实验性研究可以人为地确定暴露因素。当干预因素是有害因素，例如我们要研究二手烟对于婴幼儿呼吸系统发育的影响，就不能采用实验性研究了，因为它不符合伦理学的要求。也就是说，对于实验性研究，我们必须要求暴露因素是无害的，必须要符合伦理要求。当暴露因素有害的时候，只能采取观察性研究。因此须根据不同的情况采取不一样的研究方法来研究。
理论流行病学（theoretical epidemiology）又称流行病学数学模型（mathematical model），它使用数学公式明确地和定量地表达病因、宿主和环境之间构成的疾病流行规律，同时从理论上探讨不同防制措施的效应。流行病学数学模型广泛应用于流行病学研究的各个领域，按照其研究内容、目的、用途模型大致可分为3类：研究疾病流行特征的模型、用于疾病预测的模型和用于效果评价的数学模型。第三节 流行病学的研究设计
研究设计（study design）即有关科学研究的具体内容、方法的设想和计划。一般来说，流行病学研究的目的不外乎揭示研究实践的特征及其与研究因素的联系，并对研究因素的效应做出科学评价。研究设计的目的是提高研究的准确性（accuracy），以真实反映研究时间的客观规律。在流行病学研究中，无论是观察性研究还是实验性研究，从研究设计、实施、分析至结果揭示、推论的整个过程中，研究的准确性可收到许许多多因素的影响，使研究结果与真实情况存在偏差，有时甚至会得出与实际情况完全相反的结论。造成这种偏差的原因归纳起来有二：一是随机误差（random error）；二是系统误差（systematic error），即偏倚。流行病学研究设计的原则与策略，就是如何减少这两类误差，以达到准确的真实性（validity）。
流行病学研究的方法、方式有多种，诸如现场研究、实验室研究、流行病学史料研究、理论性研究等。在实际工作中，应用最多的是现场研究。一项流行病学研究设计的基本内容大体如下：（1）查阅有关文献提出研究目的。（2）根据研究目的确定研究内容。（3）结合具体条件选择研究方法。（4）按照研究方法确定研究对象（要区别目标人群、源人群、研究对象之间的关系）。（5）根据研究内容设计调查表格。（6）控制研究过程，保证研究质量。（7）理顺分析思路得出正确结论。第四节 流行病学与临床医学的关系
流行病学（epidemiology）是研究疾病和健康状态在人群中的分布及其影响因素，以及制定和评价预防，控制和消灭疾病及促进健康的策略与措施的科学。流行病学是从群体水平研究人类的健康，而临床医学则是从个体的角度研究。流行病学不仅是一门预防和控制疾病、促进健康的实用学科，而且作为一门方法学，其原理和方法已在多个学科广泛应用。对临床医师而言，流行病学不仅能协助临床医师诊断、治疗、估计预后及判断药物不良反应等，而且能为临床医师开展临床医学研究提供重要的方法。
临床医学是以单个病人为研究单位，即症状和体征明显的病例。流行病学的研究对象是群体，所研究的不仅仅是单个明显症状和体征的病人，也研究与病人同一范围内的亚临床人和非病人。临床医学的任务是对病人进行诊断和治疗。流行病学不仅要考虑病人，也要考虑未病的人及环境因素，其任务是确定流行的存在，判断疫情的动态，预测未来的趋势，分析疾病与各种因素的关系，拟订防制对策并考核其效果。因此，要做疾病的流行病学研究，必须具有所研究疾病的临床医学知识。
临床工作在诊断疾病、分析病因时，常需使用流行病学有关知识。临床医生掌握流行病学的基本理论和方法，可以结合临床经验，去探索疾病的人群现象和病因；在治疗效果考核时，能得出正确的、科学的结论。
流行病学与临床医学关系极为密切，它们是互相支持、互相补充的。第五节 膀胱癌流行病学
掌握疾病分布、发生、发展规律及其影响因素是临床科研和医疗工作的需求，临床流行病学是医学的一门重要学科，已经越来越被临床医疗工作者所重视和应用。
膀胱癌是泌尿外科最常见的肿瘤之一，长期威胁着患者的健康。它是一个国际公共卫生问题，是第九种最常见的癌症，全世界第十四种因癌症死亡的主要原因。由于人口老龄化，这种癌症的发病率正在上升。在2012年全世界总共有429 793例膀胱癌发病病例和165 084例膀胱死亡病例发生。2012年世界各年龄层标准化发病率最高的5个国家为（表4-1）：比利时17.5/10万，黎巴嫩16.6/10万，马耳他15.8/10万，土耳其15.2/10万和丹麦14.4/10万。2012年世界各年龄层标准化死亡率最高的5个国家为：土耳其6.6/10万，埃及6.5/10万，伊拉克6.3/10万，黎巴嫩6.3/10万和马里5.2/10万。膀胱癌的发病率在发达国家和非洲部分地区更高，而最高的死亡率在北非和中东地区，在亚洲、美国中部和中部非洲的死亡率最低（3 Neda Mahdavifar，2016）。2012年中国各年龄层标准化的年发病率为3.03/10万，死亡率为1.38/10万。因此，在我国进行大样本的膀胱癌流行病学调查迫在眉睫。随着人类基因组学、精准医学、大数据等领域的快速发展，给膀胱癌流行病学提供了新的发展机遇和挑战。表4-1 2012年全世界74个国家各年龄层标准化的年发病率与死亡率（1/10万）数据来源：《GLOBOCAN 2012》
膀胱癌流行病学是流行病学一个新的分支学科，是应用流行病学方法研究膀胱癌在疾病发生，发展中的作用机制，监测人群健康状态，制定的评估人群健康研究的科学。后续两个章节将会详尽介绍以膀胱癌的流行病学调查为基础，逐层深入地介绍膀胱癌的危险因素、膀胱癌的既往研究与男性、女性膀胱癌发病率差异及特点。（刘绍友 吴永定 陈雁如）第五章 膀胱癌的危险因素第一节 吸烟
吸烟被认为是白种人群患膀胱癌最重要的致病危险因素。Zeegers等人估计，在欧洲，37.4%的女性和50%的男性泌尿系统肿瘤患者跟吸烟有关。
已知在香烟烟雾中含有4800多种的化合物质。我们可以评估这些化合物质（下文简称为“化合剂”）的致癌能力，其中具有“增加恶性肿瘤发生率、减短它们的潜伏期或者增加它们的恶性程度和多样性的能力”的化合剂称为致癌物。国际肿瘤研究机构（IARC）根据致癌能力大小将化合剂划分为五组。第1组化合剂，有足够证据证明其为人类的致癌物质。当前在烟流中找到的11种化合剂可以归于这组（烟流是指吸烟者吸烟时将烟雾吸入的部分）（表5-1）。第2a组是指可能是人类致癌物的化合剂。这组化合剂在人类身上具有较低的致癌性，但在动物实验中却有明显的致癌作用。在烟流中可以分辨出14种化合剂属于这组（表5-1）。2b组的化合剂也可能是人类的致癌物，跟2a组的区别在于，2b组化合剂在动物实验中的致癌性没有2a组明显。在烟流中可以找到56种化合剂属于2b组（表5-1）。第3组的化合剂不能归类为人类致癌物；第4组化合剂可能没有人类致癌作用。IARC并没有将烟草烟雾中的化学物质逐一进行检测，因此，可能有更多的致癌物存在于香烟里边。属于第1组（表5-1）中的2-萘胺和4-氨基联苯可以引起人类膀胱癌的发生。
戒烟者比现吸烟者患膀胱癌的风险要小，因此证明了戒烟可以降低膀胱癌的患病几率。然而，戒烟者的患病率仍然高于不吸烟者。Zeegers等人运用荟萃分析发现，戒烟者比不吸烟者，患膀胱癌的危险性高出1.71（95% CI：1.51～1.94）倍；而现吸烟者则高出2.57倍于不吸烟者（95% CI：2.20～3.00）。因为吸烟对健康的危害知识的普及，过去十年西方国家的吸烟人数有所下降。相反，中国的吸烟人数却在上升。在中国，平均每人每天的吸烟数量，在1952年是1根，1972年是4根，1992年是10根，1996年是11～15根，到了2000—2001年是20根。2000—2001年，估计在中国有70.8%的男性和8.9%的女性曾经是烟民，现在仍然是烟民的分别为60.2%和6.9%。表5-1 在吸入的香烟中含有的致癌物（第一、二a和二b组）*最初发现于Eptam灭草剂。★由杀虫剂热分解而来
被动吸烟包括烟的主流部分和侧流部分，主流部分指由吸烟者呼出的烟流，侧流部分指由香烟末端释放出来而没有被吸烟者吸入的部分。IARC已经将无意中吸入的香烟归纳到被动吸烟的范畴，归类为人类的一种致癌物质。但是只有充分的证据证明被动吸烟能引起肺癌。被动吸烟中也包括了一些人类的致癌物，如能致膀胱癌的4-氨基联苯1，但研究表明被动吸烟跟膀胱癌的关系有限。自2008年6月以来有10篇已经发表的有关被动吸烟与膀胱癌之间关系的文章。其中的3项研究表明至少有1种明显的危险因素，升高最明显的危险因素是由Chen等人观察男性吸烟者得出的。从29例实验组与84例对照组中统计出的优势比是28.56，而明显增加的危险因素（优势比7.16）是从非吸烟人群的6例实验组与33例对照组中统计出来的。Jiang等人分别分析了男、女在以下几种被动吸烟对人的影响：①从小在家里被动吸烟；②成年后在家里被动吸烟；③到社会上后被动吸烟；④在职业上被动吸烟。这些调查发现，在大量遭受被动吸烟的女性和从小家里有多于1个吸烟者的女性中有明显增高的优势比（3.08）。Samanic等人分析了被动吸烟的以下几种情况：①从小在家里被动吸烟；②从成年开始在家里被动吸烟；③在职场上被动吸烟。研究表明，从未吸烟的而在职场上经常被动吸烟的女性中有明显的优势比（3.3，95%CI：1.1～9.5）。Gu等人估计在中国2000年至2001年期间，有51.3%的不吸烟女性和12.1%的不吸烟男性在家里遭受被动吸烟的危害，他们的年龄介乎35～74岁。而在职场上遭受被动吸烟的比例分别为26.2%和26.7%。总的来说，有49.2%的不吸烟者在家或者在工作中遭受被动吸烟。
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