作者：郭继鸿,胡大一
出版社：人民卫生出版社
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中国心律学2014试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
中国心律学. 2014 /郭继鸿，胡大一主编. —北京：人民卫生出版社，2014
ISBN 978-7-117-19412-9
Ⅰ. ①中… Ⅱ. ①郭…②胡… Ⅲ. ①心律失常-诊疗 Ⅳ. ①R541.7
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Antzelevitch Masonic Medical Research Laboratory，U.S.A前 言
与历年不同，本应春天完成的中国心律学书稿，今年却拖至入夏的六月天，这使我对六月别生新感。尽管此时已骄阳高挂，酷夏峥嵘已露，但我却情有独钟地喜爱上今年的六月天，这是跨越春种夏长而兼有两季大美的时节。在这艳阳高照的六月天，大地与万物都彰显着无限生命力，辛勤挥洒的汗水顷刻就化为秋实之露。
如果把《中国心律学2014》这部专著比喻为春天播种，那确实逼真贴切。就是在甲午早春的三月，编写组就开始策划觅题，张榜求文。那百多个文题还在春寒料峭之时就播撒在肥沃的黑土地上了。历经几月，在各个撰稿人勤劳汗水的浇灌下，春苗破土，入夏疯长。多少夜以继日，精益求精的阅文绘图，一丝不苟的编审通读……。天道酬勤，开镰丰收了，一本敦厚扎实、内容前沿的专著如期面世了。在你万般辛劳之后，手捧这沉甸甸的巨著时，“云在青天书在手”的那股豪迈意境顿时从脚下升起。
事必躬亲，这是我作为主编的律己之约，故每临此刻，都要强制性“闭关”数月而专志撰稿。严实的窗户将世间的喧哗与浮躁关之于外，就像远离了滚滚红尘。暂时告别了名利场，拜金的世俗也丢在脑后。此时孤独的你，却能找到一片清幽之地，与明月清风为伴，追逐那怡静的梦幻，找回那片心灵的净土。你可在幽静中观赏水中游鱼在吹笛，聆听林中鸟儿的对歌；还可在通幽曲径行诗低吟，行到水穷处，坐看云起时；还可坐听岁月那点滴往事落在生活的琴弦上，轻弹出悠远醉人的曲律。看似孤独了，但在孤独之境，更易深思长考，意识更专注，思考更深远，思维更活跃。此时的你会深深感到，表面的孤独其实是一种大美，是一种享受。你失去的是世俗的自我，而得到的是笔下生花，行文如流。那篇篇佳作，如甘美的泉水，沁人心脾。
摆在案头那即将面世的《中国心律学2014》，文逾百万，插图近千，分明又是一本让人爱不释手的上乘佳作。这套读者深爱的心律学系列丛书，准确而言是一套中国心律学的年鉴。其每卷都要把当年基础理论的新突破、新建树，把该年出现的诊疗技术新亮点、新仪器、新方法一一展现。除此，心律学的各亚专业，包括无创心电学、心脏起搏器、ICD、CRT、射频消融术、抗心律失常药物、猝死预防等方面的新进展、新概念也都囊括其中。而该年度国内外心律学相关的专家共识及指南解析也是全书必不可缺的内容。因此，称其为中国心律学年鉴绝不为过。
当你把先后出版的七个卷本均一手在握时，每位读者在心律学领域九成以上的疑问与求索都能得到满意的解答。
2014卷本中，全书字图之比稍有变化，即插图比例略有升高。插图比例的增大更益于读者对内容的深刻理解，更能节省阅读所需时间。
2014 卷本著者的队伍明显扩大，更多的学者与业内人士欣然加盟，这里包括外资企业的技术人员，旅居欧美的知名学者，甚至国际著名学者Antzelevitch、严干新等也都撰文送稿，他们都想借此平台能与国内专业人士建立良好的学术联系，宣传学术主张、前沿观点及科研最新成果。
2014卷本编写组的水平也在提高，他们的任务繁多：初期选题、招贤求文、取舍稿件，统一格式、全书通读，清样校对等。但凭借高度的责任心，凭借日夜兼程的勤劳，最终使本书的品味再高一筹。
2014年，是中国农历的又一个甲午年。一提甲午自然让人想起两个甲子前的中日海战，虽然这不是近代史上中国蒙受的最后一次国耻，但至今仍让人感到国威丧尽的窒息。不消两个时辰，大清帝国赫然有名的北洋水师就已全军覆没，而败后丧权辱国的马关条约第三次谈判后，日方暗杀的子弹射入清政府首席代表李鸿章的面颊。还能让人想到，甲午海战完败后的五年，李鸿章再次忍辱负重，签署了再辱中华的辛丑条约，而积劳成疾的这位顾命大臣却惨死在贤良寺居所的榻前。在那败落凄凉的贤良寺正厅，只留下他“含谟吐忠”四个令人心酸落泪的大字。蒙屈受辱的历史常让人仰天长叹，低头痛泣，常能点燃我们心中那难以平复的火种，让每位中华匹夫的心中升起一股不可推卸的强国使命感，并尽杯水车薪之力，再铸我中华雄魂。
尽管两甲子已过，但是，甲午耻，犹未雪，国人恨，何时灭！国殇，何时不再来！
与上卷本一样，前言结尾既有签字，又有印章。但本卷前言最后的印章系大师崔自默赐制，自默先生是范曾先生的得意高足，曾获国学大师文沙怀“五百年一奇才”的少有评价。看过自默先生书画艺术集的人才能体会到文老点评的妙哉，你才会感到高处不胜寒，你才会在崔先生的博大精深之下感到学识的苍白，功力的菲薄。“催人自新”的感觉也油然而生。本卷也欲借自默先生的神功，“企沾仙气”。
前言收笔在际，今年与各位读者共勉的是文艺复兴时期艺坛三杰中拉斐尔的一句话：“征程上的成功者，是用脚步丈量着最初的理想，是用汗水浇灌着新的希望”。二○一四年八月十五日
第一篇 心律失常的基础研究1.心房的基因表达与变异
与心室肌细胞不同，心房肌细胞除了收缩射血功能以外，亦可以分泌神经激素信号分子，并可作为外源性神经激素信号的靶点。随着人类基因组计划的完成，基因芯片、全基因组关联研究以及测序技术的进步极大地推动了对心房基因表达的研究进程，同时研究的范围也得到了很大拓展，不仅涉及生理及病理状态下基因表达水平的改变，而且包含基因变异与心律失常的关联研究。对人类心房所特有的基因表达谱及基因变异的研究，可以帮助更好地理解心房的工作机制，并为心律失常提供潜在的治疗靶点。本文将对近年来本领域的研究进展进行总结介绍。一 正常人类心房表达谱
多年来，人们致力于心房所特有的基因表达模式的研究，以期进一步了解心房在生理及病理状态下如何行使其功能。出于伦理等方面的需要，在进行正常人类心房组织的基因表达水平研究时，心房组织多来源于心衰晚期需要心脏移植的患者，而非真正意义上处于生理状态下的心房组织。虽然心衰患者主要累及心室，但是心房在心衰过程中由于血液流变学的变化，可能也会发生功能以及结构水平的重塑，这些均会影响基因的表达水平，不过鉴于目前的研究都是集中在基因表达水平的差异比较上，这样的组织来源对结果的影响不会太大。
早期的表达谱研究主要集中于探索心房与心室表达基因的差异。早在2002年，美国德克萨斯州大学的学者们就比较了小鼠心房和心室基因表达的差异，并报道了心房组织中高表达的一些基因［肌球蛋白轻链1A、肌球蛋白轻链2A、肌脂蛋白（SLN）、结缔组织生长因子、凝溶胶蛋白等］。随后，Peter等运用Affymetrix（HG-U133A）高密度寡核苷酸探针所制成的芯片对6个心脏移植患者（心衰患者，NYHA心功能Ⅳ级）的左房及左室的两万多个转录本进行了差异表达检测，在成功检测到7115个转录本后，研究者发现心房组织中有40个基因的表达水平明显高于心室组织，这些基因包括SLN、FK506结合蛋白11、心肌肌球蛋白重链6以及钾通道亚家族［TWIK-1（KCNK1）、TASK-1（KCNK3）、Kv1.5（KCNA5）、SK2（KCNN2）］。2005年，Andreas等人则采用Affymetrix（U133A+B）芯片对17位患者的右心耳与若干例遗体捐赠者的左室组织进行了全基因组检测，此次研究不仅在芯片技术水平上有所进步，即探针数量达到了四万多个，在此基础上还对所检测到的基因进行了功能注释。共成功检测到11 740个探针，其中心房组织中特异性高表达的探针数量达到了3300个。对这些差异基因进行功能分类以后发现，心房组织中线粒体转录本的表达水平明显低于心室组织；在心房组织中高表达的基因数量较多并参与多种细胞过程，比如细胞间联系、对外刺激反应、胆固醇及蛋白糖苷类代谢，其分子功能涉及受体活性和受体信号蛋白活性。该研究不仅验证了以前报道过的心房与心室的差异基因NPPA和NPPB、ADM、TBX5、KCNA5、AGTR1，MYL3和MYL4，KCNK1和KCNK3、KCNJ3、SLN、PLN等，而且首次发现ErbB受体——ERBB2/3/4在心房中处于高表达状态。这些结果也说明心房的重要功能之一就是参与细胞间联系及信号传导，这些基因的高表达使心房可以及时对血液流变学的变化以及神经内分泌刺激作出反应。
近两年，随着对心房表达谱认识的不断深入以及表观遗传学研究的热潮，基因表达的研究内容也得到了进一步的丰富，除mRNA表达水平的差异以外，人们逐渐开始研究心房miRNA的表达水平。2012年，Hsu等对左右心耳的miRNA和mRNA的表达水平同时进行了系统研究，发现miR-143为左右房中表达水平最高的miRNAs。左右房的miRNAs表达确实存在差异，共发现32个miRNAs在左右房中的表达水平存在差异（表1-1-1）。其中18个miRNAs在左房的表达水平高于右房；另外14个miRNAs则在右房中高表达。此外，对mRNA表达水平的研究发现左右房共有746个差异基因，其中305个基因在左房中高表达，441个基因在右房中高表达。将这些差异基因根据P值排序后，排名在前20的基因见表1-1-2，这些基因中PITX2在左房高表达，经过对19个心房组织的PITX2表达水平进行RT-PCR验证后，验证结果亦显示PITX2在左房中高表达。与之相对应的是受PITX2抑制的BMP10在右房中高表达，这些都说明这次检测结果的可靠性。此次的研究还发现两个心肌特异的转录本MYL2和HCN4分别在左房和右房中高表达。研究者在分析了差异mRNA模体的基础上，发现165个心房基因的3'UTR区有miR-133a的结合位点，miR-133a与之结合以后会导致其表达水平降低，对其表达起到负调控作用。研究结果表明，这些基因在右房的表达水平均高于左房，与此相对应的是miR-133a在左房的表达水平高于右房，这也解释了其目标mRNA在左房低表达的机制。这一研究富有创新性，将mRNA与miRNA的表达水平同时进行研究，在分析差异基因的同时，又解释了部分基因差异表达的机制，这一方法在以后的研究中也被诸多借鉴。表1-1-1 左右房差异表达的miRNAs续表表1-1-2 前20个左右房的差异表达基因（根据″值排序）*在左、右心房标测的miRNA平均比值†基于EdgeR成对分析所得P值和FDRs
2014年初，Heart Rhythm又发表了一篇研究心房基因表达谱的文章，该研究将53个左房与52个右房的表达谱进行比较后发现，109个转录本所对应的106个基因在左右房组织中的表达水平存在差异。左房中表达量最高的基因为AKR1B1，右房中表达量最高的基因为SMAD6。研究者将这一结果与2012年的研究结果进行对比后发现，2012年所发现的前20个基因中有9个在这次研究结果中再次得到证实（表1-1-3），如先前报道的差异基因HAMP、BMP10、PITX2、MYL2、HCN4等在这次的研究中再次得到证实。同时两次研究结果所筛选的差异基因也存在一定的差异，如先前报道的差异基因SALL1、KRT7在这次的研究中并未得到进一步证实，其原因可能在于样本量的差异，2012年的研究其组织来源较少，仅4个心脏组织，而这次的研究样本多达53个。将差异基因进行富集分析后发现排名前三的生物过程分别为对生物过程的负向调控、解剖结构发育以及单个器官的发育过程。表1-1-3 差异基因与2012年Hsu等报道的前20个差异基因的对比结果*显示一致性：√-在本次研究中该基因也得到证实（P≤0.05）；×-在本次研究中该基因未得到证实（P＞0.05）二 病理状态下心房表达谱的改变（一）房颤时心房表达谱的改变
房颤是临床上常见的持续性心律失常，临床上多数的抗心律失常药物均为离子通道阻滞剂，但是大规模的临床试验并未发现这些药物可以降低患者的死亡率，另一方面，其致心律失常的作用也极大地限制了它们在非结构性心脏疾病患者中的应用。通过研究房颤患者基因表达水平的改变，可以帮助了解房颤发生的分子机制，为临床发现新的药物靶点奠定基础。房颤的病理生理机制涉及心脏电重构、收缩功能及结构重塑，这些进行性的改变与心脏的基因表达密切相关。有鉴于此，很多研究均试图运用候选基因的办法来研究编码离子通道以及钙稳态相关蛋白，以解释电重塑的过程。
近年来，有几项研究均从整体角度阐述了房颤时重塑的分子学基础。Kim等对26位非持续性房颤患者及26位非房颤对照进行基因表达水平的研究，共检测分析了1152个基因，发现房颤患者有30个基因表达水平上调，25个基因表达水平下调。对基因功能分析后发现氧化应激相关的基因与房颤的发生密切相关，即与氧自由基产生有关的5个基因（加单氧酶1、单胺氧化酶B、泛素特异性蛋白酶8、酪氨酸相关蛋白1及酪氨酸3-加单氧酶）表达水平升高，而抗氧化的两个基因（谷胱甘肽过氧化物酶和血红素氧化酶2）表达水平降低。由此可见，氧自由基产生与抗氧化能力的平衡失调导致的细胞损伤与房颤的发生密切相关。但是由于对照组的病理状态未知，所以这项研究的结果有待进一步验证。后期的研究表明房颤的发生确实与氧化还原平衡失调有关，有报道称NADPH氧化酶活性升高与术后房颤的发生密切相关。2005年，Peter等通过比较8位窦性心律与5位慢性房颤患者（房颤时间长于6个月）右房的基因表达水平，发现TWIK-1表达水平降低与慢性房颤的发生密切相关。
随后，Ohki-Kaneda等对7个慢性房颤患者和10个配对对照的12 000个基因进行检测分析后发现了众多差异表达基因，并最终确定了11个差异基因与房颤相关，这些基因有SGCE、HLF、RPS9、RPS11等。Barth随后对10位慢性房颤患者和20个未配对对照进行了表达谱分析，此次共分析了45 000个基因，通过对比后发现房颤患者中有1434个基因与对照组相比有显著性差异。这些研究给了我们很多的提示，但是由于前期所检测的差异基因较少，后期病例与对照未做好配对，所以研究本身有一定的局限性。随后，Guillaume将房颤病例与窦性心律对照（心脏瓣膜疾病）做了严格的配对后，采用50mer的长片段寡聚核苷酸探针对4000个与心功能相关的基因进行检测分析后，发现169个基因与房颤有关，对这些基因进行功能注释后发现，这些差异基因与基因-蛋白表达、肌节及细胞骨架的功能、免疫应答、肌肉收缩、纤维化、凝血等功能有关。这次研究还发现了多个新的房颤相关基因：GATA结合蛋白4（GATA4）、活化T细胞的核因子（NFATC1）、a2巨球蛋白（A2M）、内皮蛋白C受体（EPCR）等。（二）房颤相关的基因变异
近年来的研究表明，房颤的发生还与基因变异有关。近十年来，随着测序技术的进步以及全基因组关联研究的开展，房颤相关的单核苷酸多态性位点也在不断被发现。目前已发现的与房颤相关的SNPs位点如下：
ACE基因的3个位点M235T、G-6A和G-217A；在染色体4q25 PITX2附近的2个多态性位点；ZFHX3基因上的rs2106261位点；SCN5A基因上的H558R位点；KCNN3基因上的rs13376333位点；Cx40基因的-44（G→A）位点等。此外，钾通道基因、GJA5以及KCNQ1基因的某些突变位点均与房颤的发生有关。（三）表达数量性状座位探讨基因表达谱与单核苷酸多态性之间的联系
2014年初，Lin等在Heart Rhythm上发表了一篇文章，这篇文章首次将心房的mRNA表达水平与SNPs位点同时进行研究，并利用表达数量性状座位（eQTL）对转录组与基因变异之间的关系进行研究。研究者将已知的9个与房颤相关的染色体位点附近（500kb）的SNPs位点与心房转录本进行关联分析后，发现位于SYNPO2L基因3'UTR区的rs3740293位点与MYOZ1关系最为密切。这一结果也通过定量PCR得到了进一步的验证。这一研究将转录组学的研究与基因变异联系起来，为全方面了解心房基因的表达水平及基因变异的关系提供了新的思路。
总之，随着技术的进步，人们对心房基因表达和变异的认识也在不断的深入。从组织来源来看，最初的组织主要来源于心衰晚期的患者；近几年对心耳以及遗体捐赠者的心房组织的表达谱分析帮助我们更好地了解了生理状态下的心房基因表达情况。从研究思路上看，最初研究者只是集中于分析心房和心室组织的差异表达基因；近年来，左右房差异表达的mRNA、心房的miRNA表达水平等都逐渐被大家所了解。从实验设计上看，从最初只能检测几千个转录本的芯片到现在商业化的高通量表达谱芯片，研究对象的范围无形中被扩大了很多。尤其值得注意的是，现在的研究越来越关注mRNA表达水平差异的机制，新的技术和思路均试图从某个角度去解释这种差异产生的分子学基础，以帮助我们更好地理解心房在生理及病理状态下的工作机制。相信在不久的将来这一领域的研究成果会为心律失常的治疗提供新的靶点。（刘周英 浦介麟）参考文献
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房颤作为最常见的心律失常，在一般人群中的发病率约为1%～2%。随着人口老龄化，预计到2050年发病率将超过目前的2倍。大部分房颤伴有已知的心血管风险因素，然而，仍有10%～20%的患者不伴相关风险因素，归为“孤立性房颤”的范畴。尽管房颤的发病机制尚不完全清楚，但普遍认为多种机制及触发因素相互作用的多样性是房颤发生的基础，其中大量研究证实了基因遗传因素在房颤发病机制中的重要作用。与一般类型的房颤相比，低龄房颤排除了更多伴随因素，基因遗传影响作用更大。此外，有研究指出，低龄孤立房颤患者中P波形态已经发生显著改变，暗示了电生理特性的改变是房颤的病因而不是结果。本文对低龄房颤（本文中除特殊说明，一般指研究人群发病年龄＜40岁）及其相关基因突变、单核苷酸多态性（SNPs）的最新进展作一简要阐述。一 房颤的遗传倾向性
2004年Framingham研究发现，父母中至少一名存在房颤，其后代发生房颤的风险增加。此后，相关研究证实了家族性房颤的遗传倾向性，如丹麦的双胞胎研究显示，与异卵双胞胎相比，同卵双胞胎的房颤发生风险增加，预测房颤基因的遗传度为62%。房颤的遗传模式可分为两种：①符合孟德尔单基因遗传模式的家族性房颤，遗传因素起主要作用，表型单一，在同一个家系中有多个成员患病，临床中较少见；②散发性房颤，遗传因素与非遗传因素共同起作用，表型具有复杂性，多种易感基因参与，在临床中较常见。连锁分析法是研究家族性房颤致病基因的主要方法，而散发性房颤采用候选基因关联研究与全基因组关联研究（GWAS）。GWAS利用人类基因组大量存在的SNPs寻找与复杂疾病相关的遗传因素。SNP指在染色体DNA序列中某个位点上单个核苷酸的变异性，如果一个群体中同一位点存在两种以上等位基因并且最低基因频率≥1%，即认为具有SNP。基因突变程度可根据最小等位基因频率（MAF）划分，MAF介于5%～50%之间称为常见突变，＜1%称为罕见突变。目前，已经发现了至少25个房颤相关致病基因（表1-2-1），以及GWAS显示的9个房颤相关易感基因SNPs（表1-2-2）。表1-2-1 已发现的房颤致病基因续表续表注：AF，房颤；PAF，阵发性房颤；↑，功能增强；↓，功能减弱；LQTS，长QT综合征；SQTS，短QT综合征；CPVT，儿茶酚胺敏感性多形性室速；HOS，Holt-Oram综合征；ASD，房间隔缺损；VSD，室间隔缺损表1-2-2 已发现的房颤相关基因SNPs二 低龄房颤与相关基因突变
随着新的房颤相关易感基因及致病基因不断发现，基因突变在低龄房颤中的研究也不断涌出。如上所述，低龄房颤的遗传倾向性更大，Oyen等指出，随着患孤立房颤亲属的人数增多和年龄降低，低龄患者发生孤立房颤的风险增加。近年来一系列研究发现了可能与低龄房颤相关的基因突变或多态性，包括钾通道、钠通道、HCN通道及非离子通道等相关基因突变（表1-2-3）。表1-2-3 低龄房颤相关基因突变
1.钾通道相关基因突
变 KCNE1编码缓慢激活延迟整流性钾电流（I）的具有调控功Ks能的β亚基。一些研究已经显示I的α亚基Kv7.1与房颤相关。OlesenKs等研究指出KCNE1与低龄房颤相关。研究中发现了2个突变，分别是G25V和G60D。G25V位于通道蛋白氨基末端。有关KCNE1氨基末端的作用所知甚少。G60D位于KCNE1跨膜片段区域，与57～59残基（门控密码子）邻近，该密码子在Kv7.1通道调控中起关键作用。分析显示两种突变都导致钾电流增加。
有研究已经显示了长QT综合征（LQTS）、短QT综合征（SQTS）与房颤相关。Andreasen等对此进行了进一步的证实，研究8个影响QTc间期的SNPs是否与低龄房颤（发病年龄＜50岁）相关。研究结果显示，rs2968863（7q36.1）突变的患者低龄孤立房颤风险增加。已知该位点SNPs可使QTc间期缩短1.4毫秒。该变异与LQT2基因KCNH2邻近，KCNH2编码钾通道Kv11.1。KCNH2测序显示，rs2968863与KCNH2的非同义突变K897T相关性较高。K897T携带者可以表现为QTc延长或缩短。对具有短QTc的年轻患者，K897T可能通过缩短QTc增加房颤风险，而对老年非孤立房颤患者，可能具有保护作用。QTc间期与房颤之间是非线性关系，短QTc和长QTc都可能增加房颤风险。
KCND3编码瞬时外向钾电流（I）的核心亚基Kv4.3。有研究指to出，Kv4.3与Brugada综合征相关。Olesen等研究发现KCND3基因新的非同义突变A545P在低龄房颤中发生率增加。电生理分析显示，该突变导致峰电流密度增加，失活速度减慢。这种功能获得的Kv4.3突变与低龄房颤的关联性进一步证实了钾电流增加在房颤易感性中的作用。
KCNN3编码小电导钙激活型钾通道（SK3）。GWAS显示KCNN3内含子中的一个SNP与孤立房颤相关。Olesen等对低龄房颤与KCNN3基因突变的相关性进行研究。应用候选基因筛选，他们并没有发现KCNN3编码区突变，却发现KCNN3基因外显子同义SNP（rs1131820）与低龄孤立房颤风险相关。没有发现KCNN3编码区突变，不能除外其他原因。此外，需要指出的是，同义突变，又称为沉默突变，并不像之前想的完全没有作用。KCNN3（rs1131820）与低龄房颤的关联性仍需进一步证实。另外，Jabbari等发现KCNJ5基因的2个SNPs，rs6590357和rs7118824，与低龄孤立房颤相关。KCNJ5基因编码乙酰胆碱激活钾通道（K）。ACh
2.钠通道相关基因突变
SCN5A编码钠通道的α亚基。Olesen等对192例低龄孤立房颤患者SCN5A测序，发现8个非同义突变（T220I、R340Q、T1304M、F1596I、R1626H、D1819N、R1897W、V1951M）和2个罕见突变（S216L，F2004L）。在11名基因型阳性先证者中，6名有LQT3相关的突变。孤立房颤中LQT3相关突变的发生率比预想的高很多。因此，推测LQT3和低龄孤立房颤可能具有共同的发病机制。孤立性房颤患者携带LQT3相关变异者，致命性心律失常风险增加。关于SCN5A突变导致的钠通道电流的电生理特性的改变，不同研究报道的差异很大。Olesen等应用膜片钳记录HEK293细胞突变通道和野生型通道电流，结果显示，峰电流增加或者减少都可以增加房颤风险。此后，Olesen等又发现了该人群中SCN3B基因的3个非同义突变（R6K、L10P、M161T），电生理分析显示钠电流减少。
3.HCN通道
近日，GWAS发现了新的房颤易感位点HCN4。Macri等在527例低龄房颤患者（发病年龄＜66岁）中，发现了7个新的HCN4突变位点（图1-2-1），是对照组中的2倍多。其中一个突变p.Pro257Ser（位于第一个跨膜区的氨基端）导致HCN4蛋白向细胞膜转运缺陷，其他6个没有导致功能缺陷。表明p.Pro257Ser携带者中HCN4单倍剂量不足可能是低龄房颤的发生机制。
4.非离子通道相关基因突变
GJA5编码缝隙连接蛋白Cx40（connexin40）。Cx40仅在心房和传导系统中表达，与Cx43共同组成心房肌细胞的电耦联。一些研究提出，Cx40表达下降，通过减慢心房传导，增加房颤发生的风险。近年来大量研究表明GJA5基因与房颤具有相关性。GJA5由2个拼接转录因子A和B组成，A、B编码相同的亚基，但是含有不同的第一外显子，即外显子1A和1B，启动子序列分别是A和B。Wirka等最近发现，位于启动子B的一个调控性TATA盒中的SNP rs10465885与低龄孤立房颤（发病年龄＜60岁）相关，与Cx40的mRNA水平显著相关，等位基因不平衡检测发现，等位基因G较A关联性更强。另外2个病例对照研究进一步表现了这种关联性趋势。其中一个队列显示相对危险度（odds ratio，OR）是1.25（低龄房颤组年龄≤66岁），另一个OR是1.09（低龄房颤组年龄≤66岁）。但由于样本小，两个研究不具有显著性差异。进一步meta分析显示，OR为1.16，结果具有显著性差异。然而，当纳入所有年龄组的研究对象时，meta分析并没有发现该位点与孤立房颤的关联性，暗示了老年房颤患者共存的其他疾病可能削弱了遗传因素的影响。此外，他们还发现位于启动子A的SNP与低龄孤立房颤没有显著相关性。图1-2-1 低龄房颤组和对照组中HCN4突变位点（分别用红点和蓝点表示）
根据上述研究中年龄因素导致的关联性差异，Christophersen等入选了更为年轻的孤立房颤患者，发病年龄＜50岁。结果却显示他们并没有发现rs10465885 G等位基因与低龄孤立房颤的关联性，相比之下，等位基因A罕见突变发生率明显增高。rs10465885等位基因G 与Cx40 mRNA表达水平下降相关。推测rs10465885等位基因A携带者可能使Cx40表达增加，连接蛋白Cx40和Cx43表达失衡，影响缝隙连接整体功能，导致传导速度下降，心房房颤易感性增加，房颤风险提高。但是需要指出的是，其并不能排除这种关联的巧合性。总之，GJA5基因突变在房颤，特别是低龄房颤发生发展中具有重要作用。
随着GWAS确定的房颤相关SNPs逐渐增多，Olesen等对8个房颤相关SNPs在低龄孤立房颤的关联性进行了分析。研究发现3个相关位点，分别是4q25（rs2200733）、7p31（rs3807989）、12p12（rs11047543）。3个位点与低龄房颤风险相关，且独立于传统风险因素。
rs2200733距离最近的PITX2基因150kb，该基因编码转录因子+/-PITX2。PITX2c是人类心脏表达的主要亚基。杂合子敲除（PITX2c）小鼠显示，心脏结构功能没有变化，而钙离子连接蛋白、缝隙连接、紧密连接和离子通道表达发生改变。进一步显示，由于心房动作电位+/-和有效不应期缩短，Pitx2c缺失小鼠心脏程序刺激时容易引发房颤。与其一致的是，研究显示持续房颤患者中PITX2c表达显著减少，证明了PITX2功能缺失与房颤的相关性。Franco等指出，PITX2影响连接蛋白Cx40的表达。此外，I和I表达异常，动作电位幅度NaK1下降，静息膜电位除极，容易引发房颤。还有报道显示PITX2c与心肌袖发育相关。rs3807989与编码caveolin的CAV1基因位置邻近，在心房细胞中表达。CAV1敲除小鼠易患扩张型心肌病和肺动脉高压。rs11047543与编码转录因子的SOX5基因邻近。SOX5通过转录过程在细胞命运调控中起重要作用，但没有直接心脏作用。研究显示SOX5敲除小鼠死于心衰，表明SOX5可能与房颤相关。
LMNA位于染色体1q21，编码核纤层蛋白A和C。核纤层蛋白突变至少可以导致16种疾病，称为核纤层病，在心脏上常表现为进展性房室传导阻滞（AVB）、扩张型心肌病（DCM）、心脏性猝死（SCD），以及少见的房性心律失常。潜在机制尚不清楚。Pan等对一个大型家族LMNA突变进行了研究，该家族表现为低龄房颤、进展性AVB，并出现DCM和SCD。基因分析发现新的基因突变K117fs。研究指出，LMNA突变可能是低龄房颤和进展性传导系统疾病的潜在病因。并提出，有些低龄房颤患者可能需要密切观察有无DCM进展，并基因筛查有无遗传性心律失常。
5.罕见突变和常见突变
以上研究证实了基因突变在低龄房颤中仍然常见。Olesen等最新指出，与常见突变相比，罕见突变在低龄孤立房颤中的发生率更高。与其他研究不同的是，该研究第一次从宏观角度为罕见突变在房颤易感基因中的作用提供了定量性的证据，而不是单纯着眼于某一个突变与房颤是否有关。研究中，罕见突变在孤立房颤中的OR为1.89，高于之前任何一个GWAS关联的常见突变的OR值，并且96%的突变表现出离子通道功能异常。在房颤易感基因中，罕见突变和常见SNP可以并存，两者相互作用，导致房颤的发生。三 房颤与基因治疗
目前房颤的治疗包括药物治疗、电转复和射频消融。据报道，一种治疗手段后房颤的复发率仍可能达到40%～50%，多种治疗手段后为10%～20%。一些研究发现，SNP与药物、电转复、射频消融后房颤复发有关。进一步证实了基因遗传因素在房颤发生发展中的重要作用。研究房颤的基因基础有助于房颤的早期风险识别，从而进行风险分层和优化治疗策略。有关房颤基因突变与临床预后的相关性信息非常少。Everett等新近研究暗示了基因风险评估在房颤预后方面的作用。一些动物实验研究已经显示，针对某种导致功能改变的基因缺陷，通过导入基因，诱导基因表达，从而延缓房颤发生，为房颤基因治疗的可行性、有效性提供了依据。如Bikou等通过转基因诱导Cx43蛋白表达增加，延缓了实验组房颤发生的时间。基因治疗在房颤节律控制和心率控制上都显示了可喜的疗效。另一方面，临床工作中，针对存在功能获得或缺失的基因突变房颤患者，应谨慎应用抗心律失常药物，防止抗心律失常药物作用于缺陷基因靶点而疗效欠佳甚至加重病情。然而，基因风险评估和基因治疗最终应用于临床，统一标准的灵敏的基因检测技术是其必要条件。而已知房颤致病基因中又没有一个可以涵盖≥5%的房颤。因此，目前我国专家共识并不推荐对房颤患者进行基因检测，对于存在明显家族史、不伴明确基础心脏疾病的低龄房颤患者，可以根据具体情况采集全血，为其后的DNA分析做准备，然而是否能从基因检测中获益仍需大规模研究来证实。总之，房颤基因治疗仍有很长的路要走，有许多突出的问题需要解决。
系列研究进一步证实了，离子通道以及非离子通道相关基因突变、罕见突变及常见突变与低龄房颤仍具有相关性。这为低龄房颤这一特定人群的房颤基因研究提供了有力证据。但目前多数相关研究局限于白种人群，有关亚洲人群的研究较少。同时，由于房颤病理生理机制的复杂性和多样性，尚需大量基础与临床研究来进一步明确其相关机制，并转化应用于临床实践，从而为不伴传统风险因素的低龄房颤患者的临床治疗策略提供理论依据。（刘刚 王乐）参考文献
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