作者：张小东
出版社：人民卫生出版社
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移植肾病理诊断试读：
前言
肾脏移植是医学史上最先开展的实体器官移植，也是现代医学的重大突破之一。20世纪50年代初成功的首例亲属活体移植标志着人类器官移植的开始，至今已经走过60年的历程，使无数由于肾脏衰竭几乎濒临死亡的病人在得到成功的肾移植后开始了新的人生。他们可以像正常人一样，从容地生活、工作，甚至拥有生育的能力，也就是成为“几乎”完全健康的人。
之所以在健康人的前面加上“几乎”二字，因为，他们同时也面临随时可能出现的排斥、感染、肿瘤、移植肾带功死亡的危险。对上述危险的诊断能力是防治其发生的关键。移植肾病理为临床医生提供了一个很好的诊断依据。然而，移植肾病理检查对所有患者来说都是一场噩梦，因为他们知道这个来之不易的肾脏在维系他们生命中的作用，甚至，临床医生也有同感。在大多数移植医院，临床医生的移植肾病理经验极为缺乏，更谈不上依据病理结果来指导治疗了。
本书就为这些困惑中的医生搭建一个很好的移植肾病理学习、研究的平台。在本书的编写中，我们考虑到读者群及临床工作的重点，力求体现简明扼要，紧密结合临床实际，极为重视临床需求。编写专家既有病理学专家，也有临床移植医生；既有国内在本领域工作的一线专家，也有国外长期从事本专业的知名教授。在撰写章节分配上充分考虑到作者个人的经验特长，素材全部来自作者本人的临床工作积累。
在这里，我也要感谢参与编写的所有作者，他们中不乏国际知名专家，也有许多年轻、有学术造诣的临床医生，感谢他们的辛勤工作。正是由于大家的努力，才使本书得以出版。希望使读者能够受益，也渴望同行提出宝贵的意见，便于我们商榷和改正。本书出版得到北京市医院管理局“扬帆计划”重点项目（ZYLX201408）的资助，在此一并致谢。
再次感谢本书所有作者的辛勤工作。医学博士、外科学教授、主任医师首都医科大学附属北京朝阳医院泌尿外科主任首都医科大学泌尿外科研究所所长2016年3月第一篇 移植肾病理概论第一章 肾脏移植的基本概念与发展现状一、肾脏移植的意义与价值
对于尿毒症病人的治疗，血液透析、腹膜透析和肾脏移植是相辅相成的，绝不是互相排斥。1999年全世界最具影响力的《新英格兰医学杂志》指出，整体而言：血液透析病人1年的死亡率为16.1%，接受过肾脏移植的病人则为3.8%；血液透析的病人的预期寿命平均约为10年，而肾脏移植后病人的预期寿命则为20年。这些循证医学的科学数据显示以病人福祉为中心来考虑，肾脏移植是尿毒症病人最好的治疗模式。
就医疗经济的整体考虑，在中国台湾2300万人口的全民健康保险制度下，一年有将近11%的健保总额费用必须使用在7万多尿毒症病人身上做治疗。平均而言，血液透析的病人一年要花费13万元人民币，接受肾脏移植的病人一年则要花费2.2万元人民币，血液透析的病人真正有工作机会的大约只有11%。这些简单明确的医疗经济数据，可以提供政府在制高点运用公权力做务实的规划与调整，这是中国大陆与台湾都必须很严肃面对的医疗社会问题。二、肾脏移植的来源
肾脏移植的来源有两种：来自活体亲属捐赠（活体肾脏移植）或来自心脏死亡患者的捐赠（大爱肾脏移植）。对活体肾脏移植捐赠者最重要的考虑是要做好评估，绝不能让捐赠者在未来的日子变成尿毒病人或其他疾病的病人。通常需具备的条件有：①年龄在20岁以上的健康成人；②两个肾脏功能皆正常；③无糖尿病、高血压（轻度者可视情况而定）、肺结核等慢性疾病，无肿瘤病史或高度传染性疾病（如艾滋病）；④自愿捐出肾脏，且动机纯正；⑤依台湾现行人体器官移植条例施行细则规定，活体器官捐赠者限五等血亲以内、或配偶（但是与接受器官者生有子女或结婚二年以上；但结婚满一年后始经医师诊断罹患移植适应证者，不在此限）；⑥对于捐赠者的生活、精神、心理情况等要做详细评估，确定无潜在性问题及对捐赠者的健康不会造成影响。
基本上，在台湾的大爱器官摘取的法源是依据人体器官移植条例第1条：为恢复人体器官的功能或挽救生命，使医师得以摘取尸体或他人的器官施行移植手术。所谓尸体是指心脏停搏的死亡病人，这也是中国发展心脏死亡的公民身后器官捐献的主要对象。心脏要停搏几分钟才能确定是死亡？给予急救多久才算是死亡？这就需要医界、法界与社会大众达成共识，才能够顺利完成心脏停搏器官捐赠。
在台湾进行脑死亡判定的先决条件为病人陷入昏迷指数为五或小于五的深度昏迷，且须依赖人工呼吸器维持呼吸。因为脑死亡判定程序中必须脱离人工呼吸器来观察病人是否还会自主呼吸，医护人员一定会先确认家属有器官捐赠意愿，唯有取得同意书后，才会进行脑死亡判定程序，以免引起医疗纠纷。非病死或可疑为非病死的尸体，未经检察官依法相验及最近亲属书面同意，不得摘取器官。假如病人是因为卒中、心肌梗死等疾病导致的脑死亡，移植医疗团队在取得家属同意书后，可以安排病人进行捐赠器官的手术。三、移植前免疫学的评估
肾脏移植成功与否的决定因素包括移植肾本身的健康程度、受肾者的整体身体状况等。此外，肾脏捐赠者和肾脏接受者双方的组织相容性抗原（human leukocyte antigen，HLA）相同程度，还有受肾者对抗移植肾的既存抗体。若是受肾者的血清与捐肾者的淋巴细胞的“细胞致死性”交叉试验阳性，若进行肾脏移植手术就很容易发生超急性排斥反应。HLA抗原抗体交叉试验，传统检测方法是补体依赖性细胞毒试验（complement-dependent cytotoxicity，CDC），当HLA抗体效价低时，CDC法会因敏感度不足而无法检测出阳性反应。对T细胞有阳性反应时，可能会有超急性排斥出现，而被排除进行移植。不过万一只有对B细胞有阳性反应，有可能是IgM的自体抗体的反应，试验过程可加入Dithiothreitol（DTT）再做交叉试验，若是呈现阴性反应，则可以执行移植手术。若还是同样的对于B细胞有阳性反应的病人，也可考虑给予抗排斥药物1～2个月后再重做交叉试验，有些病人则会呈现阴性反应，而可以进行移植手术。
流式细胞仪交叉配对法（flow cytometric cross matching，FCXM）是目前被西方国际器官移植检验室采用。FCXM法的优点包括：①敏感度高；②同一试管染色可检测受赠者血清对抗捐赠者T细胞及B细胞之抗体；③可分别检测IgG和IgM之HLA抗体；④同时检测细胞毒性及非细胞毒性抗体，检验价钱太高给发展中国家造成负担。四、肾移植手术的外科并发症
肾脏移植的手术技巧并不是很困难，一般而言，取肾至肾脏植入的时间约六个小时，目前的医疗水平，手术的成功率有99%以上。当植入的肾脏发挥功能而开始产生尿时，病人很可能因此脱离血液透析机而展开另一个新生命的开始。常见的手术并发症有：①血管吻合技术不当引起吻合口漏血；②移植肾动脉或静脉破裂，一般发生在术后1～3周，大多与局部感染、尿漏等侵蚀血管有关；③肾动脉血栓形成，如髂动脉硬化、动脉吻合内翻过多、插管灌注损伤内膜、术后高凝状态或低血压与肾脏摆放不当或肾动脉过长有扭曲；④肾静脉术后早期的血栓形成，常由于肾静脉扭曲、血肿和囊肿压迫肾静脉影响肾静脉；⑤肾动脉狭窄是肾移植术后常见的血管并发症，原因有受者髂内动脉因动脉硬化存在狭窄、动脉吻合技术不佳导致吻合口狭窄、动脉过长、迂曲成角、灌注时插管导致内膜损伤或排斥反应；⑥尿漏是肾移植术后发生的严重并发症之一，多见于输尿管膀胱吻合处，也见于输尿管及肾盂交界处；⑦尿路阻塞；⑧淋巴漏。五、肾移植术后感染合并症
常见的肾移植后感染的时间点有一定的规律性，不同感染有不同的发生时间，可由参考文献决定治疗方向。若发生严重复杂感染，治疗上建议应同时给予抗细菌、抗病毒、抗真菌治疗。盲目使用单纯抗细菌、抗真菌或抗病毒治疗方案，可能会延误病情。
早期以细菌性感染为主，泌尿系统感染是肾移植受者最常见的感染并发症，术后前3个月内多见。治疗主要针对革兰阴性杆菌和厌氧菌治疗，选择低肾毒性的敏感抗生素，疗程要足够，直至症状消失、微生物学检查阴性后1周才停药。
巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）是肾移植后病毒感染中最常见的致病病毒，常累及肺部，表现为间质性肺炎，也可能造成CMV肝炎、胃肠道病变、CMV脑炎、视网膜炎等。CMV血清学检测主要用于供受者分别是否感染CMV的筛选；CMV-PP65抗原血症与PCR结合已成为诊断和监测移植术后CMV活动性感染的基本方法。
真菌感染常发生于术后6个月内，亦可发生于术后多年，深部真菌感染病死率高于细菌感染。
结核分枝杆菌（Mycobacteria tuberculosis）感染的发病率在全球有明显上升趋势，肾移植受者免疫力低下，因此结核菌纯化蛋白衍生物（purified protein derivative，PPD）试验的敏感性低，阳性率也仅为50%。临床医师对结核的警觉性常太低，一旦怀疑移植病人有结核病的可能，建议做更积极的诊断方式，如支气管镜、肺部病理切片、细针抽吸以取得适当与足够的病原体，除一般的涂片染色与培养之外，并应擅用分子生物技术如聚合酶链反应等检验工具。
感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HCV）的透析患者已不是肾移植的绝对禁忌证，但是慢性肝脏疾病仍是影响肾移植患者存活率一个重要的因素。肾移植前治疗丙型肝炎不但可以降低肾移植后肾功能异常的机会，还可以降低肾移植后肝脏疾病的恶化。肾移植后使用干扰素治疗丙型肝炎则容易造成移植肾的急性排斥，除非肾移植后发生丙型肝炎所导致的肾小球肾炎、纤维化胆汁淤积性肝炎及严重的肝疾病才予以使用干扰素。干扰素合并利巴韦林（ribavirin）的治疗效果最好，但利巴韦林需要根据肾功能调整剂量。
随着乙型肝炎疫苗的普及，乙型肝炎的病患已逐渐减少，术前的评估包括HBsAg、HBV DNA及HBeAg，依照术前检测的结果，术后建议长期且规律监测。抗乙型肝炎病毒药物以恩替卡韦（entecavir）拥有较高的效价、有最低的抗药性及较低的肾毒性，因此建议当作起始治疗时的药物，对于已产生拉米夫定（lamivudine）抗药性的病患，则建议合并使用阿德福韦（adefovir）或替诺福韦（tenofovir）。
BK病毒性肾病（BK virus nephropathy，BKVN）是肾移植术后重要并发症，BKVN的治疗较为困难，目前尚无十分有效的治疗方法，控制BKV感染的基本措施是降低免疫抑制药物剂量。降低免疫抑制药物对病毒感染本身不具有治疗作用，同时会增加发生排斥反应的危险，须在密切监测的情况下进行，避免在病毒感染尚未清除的情况下发生排斥反应。
肺囊虫是一肺部机会性感染病原，肾脏移植患者若未接受预防性治疗，约有5%会感染肺囊虫肺炎。预防治疗对肺囊虫肺炎有高度防护力，建议所有接受肾脏移植及排斥过后病人预防肺囊虫肺炎，接受口服甲氧苄啶磺胺甲唑合剂（trimethoprim-sulfamethoxazole，TMP-SMZ）治疗，剂量为每日TMP 80mg、SMZ 400mg，或隔日TMP 160mg、SMZ 800mg，为期至少4个月。六、肾脏移植病患的代谢综合征
肾脏移植病患罹患代谢综合征会造成移植新肾功能降低，以及增加心脏血管疾病及新发糖尿病，甚至危害移植病患存活率。在非药物治疗方面，包括减重、加强体能活动与低热量饮食控制，均可有效改善肥胖与胰岛素抗性，成功改善代谢综合征。药物治疗方面的三大类药物，包括：血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）与他汀类（HMG-CoA reductase inhibitor）/贝特类，这些药物不但能各自改善血压、血糖及血脂肪，更可改善慢性炎症、胰岛素抗性与氧化压力，进而减少代谢综合征的发生。
皮质类固醇的应用剂量是移植后糖尿病（post-transplant diabetes mellitus，PTDM）发生的独立危险因素。在安全前提下，适当减少皮质类固醇用量或甚至停用，是预防移植后新发糖尿病有效的治疗方案，应用他克莫司治疗的PTDM患者，如果糖尿病很难控制，可以考虑将他克莫司切换成环孢素A，但是应注意任何皮质类固醇的减量或免疫抑制剂的切换都可能增加排斥反应的风险。
移植后高血压（post-transplant hypertension，PTHT）是肾移植后的常见并发症，长期的高血压会造成肾脏的灌流不良及血管病变，最后引起肾小球硬化及肾脏纤维化，而且血压愈高会造成肾功能恶化速度愈快。七、肾脏移植后的癌症
因为使用免疫抑制剂，抑制体内自我清除癌细胞的能力，所以容易发生恶性肿瘤。欧美国家以淋巴增生性疾病（淋巴癌）和皮肤癌（皮肤扁平细胞癌及卡波西式肉瘤）的发生率最高。台湾肾脏移植病人发生肝癌和泌尿道移行上皮细胞癌的几率明显的比国外高出很多，肾脏移植患者应定期接受超声检查，监测肝癌和泌尿道移行上皮细胞癌。有乙型或丙型肝炎者，应该同时追踪甲胎蛋白和肝功能，发生血尿时，应该尽快接受膀胱镜等系列检查。女性病患应该至少每年做一次子宫颈涂片检查，倘若有体重减轻、大便习惯异常、皮肤有异常病变、久咳等症状，或是乳房出现硬块都应该尽快就医。八、排斥反应的诊断与治疗
依排斥时间的早晚可大略分为急性或慢性排斥，肾脏穿刺切片的慢性排斥诊断是有间质纤维化和肾小管萎缩的情形，如果没有则是急性排斥。排斥机制则分为细胞介导性与抗体介导性排斥，细胞介导性排斥在切片镜检以单核细胞攻击肾小管为主，抗体介导性排斥则是有多形核白细胞为主，在肾小管旁的微血管壁则出现补体C4d的沉积。
单纯细胞介导性排斥的治疗，第一线以静脉注射高剂量类固醇为主，抗体性排斥的治疗目前尚无定论，可能有效的方法包括：①原用于B细胞性淋巴瘤治疗的利妥昔单抗（Rituximab）；②可以移除体内造成排斥的抗体的血浆置换术；③可吸附补体减缓排斥反应的伤害，抑制排斥抗体的作用，阻断产生抗体的机制的人类免疫球蛋白；④抗胸腺细胞抗体是以人类细胞刺激动物所产生的多株抗体，可能有结合利妥昔单抗及人类免疫球蛋白的部分疗效。九、ABO血型不兼容肾脏移植
ABO血型不兼容移植是建立在术前必须给予抗排斥药物的脱敏（desensitization）的概念。减少或去除ABO血型的抗体常用方法包括：血浆置换术（plasma exchange）、双重过滤血浆分离术（double-filtration plasmapheresis）、脾脏切除术（splenectomy）、静脉注射免疫蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）或anti-CD20（利妥昔单抗）。脾脏切除手术曾经是ABO血型不兼容的肾脏移植手术的必要的步骤，目前抗CD20抗原的利妥昔单抗注射已成为标准的治疗方2式。通常在移植手术前会注射利妥昔抗（375mg/m）一次或两次，同时在术前一至两周就开始使用他克莫司、霉酚酸酯类（吗替麦考酚酯或麦考酚钠肠溶片）及类固醇，甚至再辅助使用静脉注射免疫蛋白（IVIG）或抗CD25抗体（巴利昔单抗）等。十、配对捐赠
台湾现行法律未允许开放非亲属捐赠、有情感联系之捐赠及陌生人利他捐赠。为弥补大爱器官捐赠的不足，2015年8月立法通过活体配对捐赠，针对彼此家庭有意愿做亲属肾脏捐赠者，在无法通过免疫学交叉试验评估或是ABO血型不兼容下，可以同意做捐赠者互相交换，再做抗原抗体交叉试验。这立意是相当良好，重要的是单一医院是否有能力同时施行两组活体器官捐赠移植手术？不同两家医院是否水平均可彼此信赖？在现代医疗纷争常见的环境下是需有相当配套规划的作业要完成。十一、大爱捐赠器官分配的公平性
因为等候大爱器官捐赠做肾移植的病人很多，通常肾脏移植分配会优先考虑如何最有效益地分配至需要的病人及地区或跨区合作分享。在台湾肾脏分配的绝对因素如：①血型相同或血型相容；②有肝炎之捐赠者只能给有肝炎之受赠者。相对因素如：①HLA无错配者之等候者优先；②劝募医院优先于其他医院；③肾脏分配分成北、中、南、东四区，以区域等候者优先；④以HLA组织抗原符合配对之得分高低优先考虑，病患年龄之得分高低为第二考虑，等候时间之长短为第三考虑，最后由劝募医院以临床诊断预后最佳考虑为前提，来确认可能受赠者顺序。文明社会的医疗人权公平正义下，大爱捐赠的器官分配，要切实做好公平分配，必须仰赖政府法律公权力介入。器官摘取后至器官植入间的缺血时间要越短越好，分配制度是希望让各医院移植团队能节省交通的时间，有效率执行移植手术。中国幅员广大，一定要务实做好分区管理，才能真正发挥效益，这必须仰赖医疗专业人员放下自我本位主义来做好协调下才可以到位。十二、伊士坦堡宣言的伦理议题
伊斯坦堡宣言（Declaration of Istanbul）是国际医学界对于器官移植与器官捐赠的伦理指引方针。接受所谓旅游移植或死刑犯捐赠的移植手术，是国际移植学会与世界人权组织所强烈批判与禁止。世界移植医学学会也很明确表示医学杂志的论文中必须表明病人移植器官来源，假如移植器官来自死刑犯则当予以拒绝刊登。2014年10月底举行的中国器官移植大会上宣布中国器官移植将进入以公民自愿捐献为唯一器官来源的历史发展新阶段，也会针对违反规定的医院予以严厉处罚。
死刑犯生前悔改，愿意器官捐赠帮助器官衰竭的病人，这都是很值得尊敬的行为。因为器官移植牵涉到人的生死，移植医师的医疗行为与伦理观念更必然被高度检视，被要求是否做到公正、公平与人性尊严的尊重。针对移植器官的来源，我们可以了解死刑犯器官捐献与执行死刑有很大的讨论空间，台湾的器官移植在国际舞台已有相当优异的表现，2015年8月台湾地区也正式规定禁止使用死刑犯的器官捐赠。十三、总结
台湾这9年来，以肾脏为例，有1406人成功等到移植机会，可是却有1372人有登记却没等到移植机会就死亡；以肝脏为例，有687人成功等到移植机会，可是却有2953人有登记却没等到移植机会就死亡；以心脏为例，有577人成功等到移植机会，可是却有514人有登记却没等到移植机会就死亡，器官衰竭的病人与家属无奈等待死神的来到真是令人心疼。2014年10月来，器官捐赠移植登录中心推动“舍得”的概念，曾大爱器官捐赠者的配偶或三亲等内的血亲若是将来需要器官移植机会时，将有优先权。更是落实助人助己的大爱，也留给家人无价的健康保障。很明显看到大爱捐赠人数由2014年的223位增加到2015年的264位。血液透析病人的治疗绝不能用一般感冒、腹泻、癌症开刀等医疗行为来思考，它是政府必须严肃面对的问题。就医疗实务而言，它牵涉到太多必要的医疗、法律与伦理的层面要去整合与沟通。器官移植发展的确是必须由跨部门思考与整合才能真正解决这些问题，期待优质务实的医疗政策能带给弱势病人重获健康的保障。（李伯璋 周宗庆 李政翰）第二章 移植肾脏病理学基本概念一、移植病理学的定义、研究内容与基本诊断方法（一）移植病理学的定义
移植病理学（transplantation pathology）是将病理学的基本知识与方法应用于器官移植医疗与研究的交叉学科。其主要研究移植物中所出现的相应病理学变化及其发生机制并在此基础上与临床观察、生化检测和影像学检查相结合，以准确、合理地对移植术后并发症予以诊断与鉴别诊断，指导临床予以针对性治疗，同时开展相关的基础研究。（二）移植病理学的内容
移植病理学包括临床病理学诊断以及基础研究两个方面。移植病理学诊断应属于外科病理学诊断的范畴，是外科病理学诊断工作的一部分。其主要的研究或诊断工作贯穿于器官移植的全过程，包括：
1.供移植器官质量的评估
即借助术前活检以及术中活检（或称零点活检，time-zero biopsy）观察供者器官的质量，判断供者器官是否存在预存性病变、是否存在严重的灌注/保存性损伤。随着移植器官的日益短缺，越来越多的所谓“边缘性供者”器官应用于移植中，移植术前供者器官质量的谨慎评估显得更为重要。
2.移植术后并发症的明确诊断
即对移植器官予以活检及病理学诊断，这是移植病理学工作的核心内容。由于血液循环的中断与再通、免疫学反应等多种因素的作用，移植术后可能出现的并发症包括移植物缺血/再灌注损伤（ischemia/reperfusion injury，IRI）、排斥反应（rejection）、免疫抑制剂毒性损伤（immunosuppressive agent toxicity）、移植后感染（post-transplantation infection）、原有疾病复发（recurrent disease）或新发性疾病（de novo disease）以及移植后肿瘤（post-transplantation tumor）等，这些并发症均需要通过活检取病理学诊断进而指导临床予以针对性地治疗，以保证移植器官及受者的长期存活。
3.评估治疗效果和预后
经前述明确诊断和治疗后，可以再次活检以观察和判断各种并发症的治疗效果并评估预后。
4.对丧失功能而切除的移植物以及死后尸检中的移植物进行病理学研究
以明确造成移植物失功能和/或移植受者死亡的真正原因。
5.积累病理学资料并制定国际诊断标准
通过活检及病理学诊断，可积累病理学资料以及活检诊断经验，并通过多中心的协作研究，建立各移植器官的移植病理学诊断标准，进一步规范与指导移植物活检的病理学诊断和提高诊断的准确性。
在基础和转化医学研究方面，目前移植学的基础研究主要集中在器官移植实验动物模型的研究、免疫排斥反应机制的研究、新型免疫抑制药物研究、新型器官保存液研究、免疫耐受研究、新的无创性诊断手段的研究以及异种移植等几个方面，移植病理学在这几个方面的研究中均发挥了重要作用。（三）移植病理学的基本诊断方法
移植病理学的诊断方法与常规外科病理学基本相同，但更多的是借助活检诊断各种并发症。不仅如此，随着诊断的需要，也越来越多地应用了对移植物的动态病理学监测即所谓的“程序性/计划性活检（protocol biopsy）”方法，以对临床表现不典型的、轻微的所谓“亚临床急性排斥反应（subclinical rejection）”予以早期诊断，以预防慢性排斥反应的发生；此外，病理组织学中的多种技术如冷冻切片技术、免疫组织化学技术及原位杂交和图像分析技术等也逐渐应用于移植病理学的诊断中。二、移植病理学诊断的特殊性及其对病理医师的专业要求（一）移植病理学诊断的特殊性
移植病理学诊断贯穿于移植器官切取、保存、移植手术以及术后长期随访的全过程，其具有明显的特殊性，体现在以下几个方面：
1.移植病理学诊断直接关系到移植受者来之不易的“第二次生命”
在临床器官移植中，绝大多数移植病理学诊断均来自于术后对移植物的活检，其目的是对并发症进行明确诊断与鉴别诊断，其诊断结果直接关系到将采取何种治疗措施，也直接关系到移植物与受者的存活、直接关系到受者来之不易的“第二次生命”，不同的诊断结论可能需要采取完全相反的临床处理对策，因此其准确的病理学诊断尤为关键。
2.多种并发症并存，鉴别诊断困难
移植术后可出现多种并发症且各种并发症的组织病理学表现均缺乏病理学诊断的特异性，使得鉴别诊断往往非常困难。
3.病理组织学观察必须与临床紧密结合才能建立准确的诊断
正是由于术后并发症的多样性以及病变缺乏特异性，单纯依赖显微镜下的病理形态学诊断是不足的，病理形态学观察必须与临床各项检查相结合以建立综合性的诊断，脱离临床的移植病理学诊断是不可取的。
4.移植病理学诊断必须及时快速
与常规的病理学诊断不同，移植病理学的诊断直接关系到临床的治疗，常规的病理诊断时间概念已不适用，如急性排斥反应的治疗，必须以最短的时间完成切片的制备并提出诊断结论，在多数情况下，整个病理学诊断过程应在24小时内完成，这样才能切实的指导临床及时而有针对性的治疗。（二）移植病理学对病理医师的专业要求
正是由于移植病理学所具有的上述特殊性，其对从事移植病理学工作的病理医师提出了更高的要求。这些要求包括：
1.移植病理医生需要全面掌握相关理论 移植病理学医师应具有病理和移植两方面的知识。其首先应是一位具有良好诊断能力的病理学家，同时也必须对移植学有全面的了解。借此，才能做出正确的诊断，才能对临床治疗具有良好的指导意义。
2.移植病理医师必须具备良好的沟通能力 由于移植病理学中的病变缺乏特异性，病理医师除详尽的显微镜观察外，应主动与临床移植医师进行沟通，尽可能全面地了解移植手术及术后处理中的细节，进而结合镜下观察以建立准确的诊断。
3.移植病理医师应不断了解临床其他学科的研究进展移植病理医师应对各项生化检查、影像学检查、免疫和分子生物学检测等新进展所了解，并能主动与各相关科室建立良好的协作关系，能充分调动和合理地应用各种诊断方法以配合病理组织学检查予以明确诊断。同时，随着移植器官排斥反应活检病理学的国际诊断标准得以建立并逐渐为越来越多的移植中心所采用，这些诊断标准也是移植病理医师从事移植病理学诊断的基础之一，应对其有清晰的了解并应用到自己的临床诊断实践中。三、移植肾脏病理学的基本概念
在认识器官移植的基本内涵后，以下对移植肾脏病理学的基本定义予以阐述。（一）移植肾活检
即利用多种活检取材方法取得移植肾组织或细胞成分，以协助临床进行多种并发症的明确诊断。移植肾活检（renal allograft biopsy）方法主要为经皮肤移植肾穿刺活检。在移植肾术后并发症的诊断与治疗观察中，活检一直是最直接、最准确的诊断方法，被誉为诊断的“金标准”。但由于活检标本的合格性、活检组织的局限性以及移植肾多种并发症缺乏病理组织学诊断的特异性等因素，其活检病理学诊断必须在准确观察其病理组织学变化的基础上，密切结合临床和相关检查而予以综合诊断。移植肾穿刺活检具有直接、准确等显著优点，但也应注意其有创性等缺点。（二）零点活检
零点活检（zero-hour or time-zero biopsy）即以移植手术这一时间点为“0”点所进行的活检组织学检查，通常在移植术中血管吻合完成并开放血流后对移植肾进行穿刺活检（又称灌注后活检，post-reperfusion biopsy），但也可在开放血流前行活检。其主要的目的为观察移植肾缺血、灌注保存以及血流恢复后的再灌注损伤情况、观察供肾是否存在携带性病变如小动脉血管硬化、肾小球硬化、间质纤维化、小管萎缩、肾组织慢性间质性肾炎、或其他肾病等，并可以获得移植肾的背景组织学资料，为后续的活检病理学检查提供参考。（三）供肾获取后活检
在目前供者器官严重短缺情况下，随着越来越多边缘性或扩大标准供肾（marginal or expanded criteria donor organ）（供者年龄＞60岁、供者捐献前具有高血压、糖尿病等基础疾病，导致供肾存在不同程度的退行性病变如肾小球硬化、动脉血管硬化等）的应用，对其病理学评估显得尤为重要。其评估的基本方法为获取供肾后，在肉眼观察的基础上，进一步借助活检方法在移植术前其进行组织形态学观察，以判断供肾是否存在预存性/携带性病变、供肾有无严重的缺血/再灌注损伤，以避免应用了质量不佳的供肾导致的术后严重的移植肾功能延迟恢复（delayed graft function，DGF），甚至移植物原发性无功能（primary non-function，PNF）。（四）缺血/再灌注损伤
缺血/再灌注损伤（ischemia/reperfusion injury，IRI）全称为缺血与缺血再灌注损伤。这一损伤来源于供者器官血液中断、供者器官获取后的冷保存与运送和血管吻合后血流开放与灌流这三个连续的过程中所形成的实质细胞缺血、缺氧-再灌流损伤，并有多种细胞和细胞因子参与的病理损伤过程。这一损伤是肾移植手术过程中难以避免的、固有的损伤过程。其致病机制主要包括细胞内能量代谢障碍、氧自由基产生增加、细胞内钙超载、中性粒细胞产生的活性物质、血液的无复流现象以及细胞凋亡等。IRI的效应直接造成移植肾小管上皮细胞的变性甚至坏死，是移植术后的移植肾功能延迟恢复（delay graft function，DGF）甚至移植肾原发性无功能（primary nonfunction，PNF）的主要原因。（五）移植肾功能延迟恢复
为术后移植肾立即发生的功能失代偿，其主要的原因包括肾前因素如血容量过低、低血压或心力衰竭；肾后因素如肾盂的严重梗阻；肾实质因素如肾动静的栓塞、梗死、过长的热缺血或冷缺血时间、保存不良以及手术时间过长或血管吻合开放血流后血管再次阻断造成二次热缺血、严重感染和免疫抑制剂毒性损伤等。其往往造成移植肾大量肾小管上皮细胞的变性甚至坏死。缺血/再灌注损伤是造成DGF的最主要原因。其主要病理组织学表现为肾小管上皮细胞水变性及坏死。严重的、难以恢复的DGF则称为移植物原发性无功能。其明确诊断有赖于活检病理学诊断。（六）移植肾急性肾小管坏死
移植肾急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN）即移植肾由于缺血/再灌注损伤、血栓栓塞或严重排斥反应等因素造成的移植术后近期出现的肾小管上皮细胞坏死，导致移植肾DGF或PNF。其可以形成不同程度的组织病理学表现，包括肾小管上皮细胞刷状缘消失、空泡变性、胞核消失，严重者可见肾小管上皮细胞大量坏死、崩解脱落入肾小管管腔内（图2-0-1），形成细胞或颗粒管型导致管腔阻塞，肾小管基膜裸露；肾组织间质内可有不同程度水肿。在不伴有急性排斥反应时淋巴细胞浸润不明显，从而与急性T细胞介导性排斥反应相鉴别。图2-0-1 A：移植肾ATN，可见肾小管上皮细胞刷状缘消失，部分上皮细胞核消失（HE，×200）B：多数肾小管上皮细胞内不规则空泡变以及细胞核明显消失（HE，×200）；C：移植肾急性肾小管坏死，较多坏死的肾小管上皮细胞崩解脱落于管腔内（HE，×400）（七）供肾预存性/携带性病变
笼统而言，供肾预存性/携带性病变（pre-existing disease）是指供者器官自身在移植前已经存在的病变。这些病变包罗万象，主要涵盖了炎症和肿瘤两大方面，其中炎症性疾病占绝大部分。病变主要包括供者全身系统性疾病累及供肾，或是供肾原位的病变。前者如高血压造成的供肾细小动脉血管硬化（图2-0-2）、肾小球硬化与废弃等、糖尿病肾病等；后者如供肾各种类型的肾小球肾炎等。其明确诊断主要依靠术前供肾获取后活检或术中活检（零点活检）评估。对于边缘性供肾应特别注意预存性病变因素，严重的预存性病变有可能影响移植肾的长期存活。图2-0-2 边缘性供肾获取后活检。A：供肾小叶间动脉分支内膜明显硬化（HE，×100）；B：供肾肾小球入球微动脉全周透明样变（HE，×400）（八）排斥反应
排斥反应（rejection）是肾移植术后最主要的并发症之一，是导致移植肾失功能的重要因素。排斥反应的发病机制为供受者遗传背景的差异，移植肾所携带的移植抗原（包括主要组织相容性抗原和次要组织相容性抗原以及ABO血型抗原、组织特异性抗原等）刺激受者免疫系统予以识别、免疫细胞增殖以及产生细胞和/或体液性免疫损伤效应。既往主要依据排斥反应的发生时间并结合其发病机制、临床表现及病理变化分为超急性排斥反应、加速性急性排斥反应、急性排斥反应以及慢性排斥反应四种类型。随着排斥反应机制研究的明确，目前明确依据其发病机制分为T细胞介导性（细胞性）排斥反应以及抗体介导性（体液性）排斥反应两种类型。（九）T细胞介导性排斥反应
T细胞介导性排斥反应（T cell-mediated rejection，TCMR）简称细胞性排斥反应（cellular rejection）。是排斥反应中主要的效应机制之一，即抗原递呈细胞通过对移植抗原的递呈作用启动排斥反应，迟＋发型超敏反应性CD4T细胞通过引发迟发型超敏反应性炎症促进排＋斥反应，而细胞毒性CD8T细胞通过直接杀伤靶细胞形成排斥反应损伤，这一过程中，还有巨噬细胞、NK细胞等多种细胞的参与。TCMR的主要病理学特征为移植肾间质内数量不等的单个核细胞（mononuclear cell，包括T和B淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞等）浸润，进而可见浸润的炎症细胞攻击肾小管形成移植肾肾小管炎，严重者亦可形成移植肾内动脉血管分支的血管炎改变。部分病例可见移植肾间质水肿。部分病例在出现了典型的慢性排斥反应病变的同时，仍可见明显的急性TCMR病理学表现，提示持续存在的、活动性的急性排斥反应损伤是导致慢性排斥反应的重要致病因素。（十）抗体介导性排斥反应
抗体介导性排斥反应（antibody-mediated rejection，ABMR/AMR）亦称体液性排斥反应（humoral rejection）。近年来其在移植肾免疫损伤中的作用日益受到重视。是主要由抗体、补体等多种体液免疫成分参与所致的移植肾免疫性损伤。ABMR不仅在超急性排斥反应，而且在急性排斥反应和慢性排斥反应中均发挥了重要的致病作用。ABMR的免疫损伤主要有两种机制，其一为过敏性排斥反应，即受者体内因输血、妊娠以及前次移植等原因而形成预存的抗供者HLA抗体（预存抗体，performed antibody），与移植抗原结合后迅速激活补体，释放缓激肽等血管活性物质，损伤血管内皮，导致血管炎、血栓形成及组织出血性及缺血性坏死；另一种机制为移植后移植抗原刺激受者B细胞产生抗供者HLA抗体（供者特异性抗体，donor specific antibody，DSA），进而通过激活补体以及ADCC作用损伤移植肾而形成排斥反应。对于ABMR的诊断应遵循临床肾功能监测、病理学观察和血清供者特异性抗体（DSA）检测三者相结合的综合诊断原则。病理学上，以往通常进行免疫球蛋白IgG、IgM等和补体C3、C1q、C5b-9等成分的免疫荧光染色，但这些指标均缺乏特异性，目前主要应用补体片段C4d的免疫荧光或免疫酶组织化学染色以明确诊断ABMR，其成为诊断ABMR的病理组织学标志物。但近年发现部分病例虽然呈移植肾功能明显减退和DSA阳性，但C4d免疫组化染色却呈阴性，提示部分ABMR病例为C4d（-）的ABMR，需要在临床和病理学诊断中予以重视。（十一）超急性排斥反应
超急性排斥反应（hyperacute rejection，HAR）是指迅猛发生的、强烈的抗体介导性排斥反应，一般发生于肾移植术中血管吻合开放后数分钟至术后24小时内。其发生机制与下列因素有关：①供受者ABO血型不合；②受者体内存在抗供者的预存抗体，这些抗体往往由于受者前次移植、移植术前接受多次输血、血液透析或多次妊娠等因素而形成，也可能由于与移植抗原呈交叉反应的微生物感染所致等。由此可见造成HAR的因素主要为ABMR。移植肾HLA抗原或ABO血型抗原与受者血清中预存抗体结合后激活补体吸引中性粒细胞聚集以及血小板血栓形成造成广泛的血液循环障碍以及实质组织的破坏。病理学肉眼观察可见在血管吻合开放恢复血供后移植肾迅速肿胀甚至破裂，肾脏颜色由红润很快变为暗红色甚至呈紫黑色（图2-0-3）；光镜下可见动脉血管管壁纤维素样坏死，毛细血管内广泛的微血栓形成（图2-0-4），组织内大量中性粒细胞浸润，实质组织明显出血、水肿及大片出血性坏死，移植肾因功能迅速衰竭而不得不予以切除。随着目前对HAR机制的明确、移植术前组织配型技术的提高和针对预致敏患者处理方法进步，这种类型的排斥反应已经极少发生。图2-0-3 移植肾超急性排斥反应，图示肾脏明显肿大，肾脏表面和切面均暗红色，呈明显的出血状外观图2-0-4 移植肾超急性排斥反应，图示移植肾肾小球内大量微血栓栓塞、肾小球局部纤维素样坏死（HE，×400）（十二）加速性急性排斥反应
加速性急性排斥反应（accelerated acute rejection，AAR）表现为术后3～5天发生的、剧烈的排斥反应，病理进程快并伴有移植肾功能的迅速丧失。病理组织学改变以明显的动脉血管内膜炎症甚至管壁纤维素样坏死为主要特征，间质明显出血、水肿，实质组织出血性坏死或梗死。大多数学者认为其发病机制在本质上与超急性排斥反应类似，而只是免疫攻击的强度和损害程度稍弱而已，因此多将其归入超急性排斥反应范畴，而不单独列为一类。（十三）急性排斥反应
急性排斥反应（acute rejection，AR）是移植肾主要的排斥反应类型之一。AR的发病机制中包括T细胞介导性的细胞免疫和抗体介导性的体液免疫两种免疫效应机制，进而依据其发病机制而将其分为急性T细胞介导性/细胞性排斥反应和急性抗体介导性/体液性排斥反应两种类型。两者具有不同的病理学特征，在实际的急性排斥反应病例中，常有两种免疫反应机制同时存在。关于急性排斥反应的发生时间，既往认为其主要发生于移植术后数周至1年内，但随着多种强效免疫抑制药物的临床应用，急性排斥反应的发生的时间性已经逐渐模糊，可发生于术后任何时间段，而且典型的、严重的急性排斥反应已不多见，更多的是程度较轻、不易为临床诊断的亚临床急性排斥反应（subclinical acute rejection，SAR）。急性排斥反应的诊断应在临床观察、血生化和影像学检查的基础上，必须依靠移植肾活检的病理学诊断。（十四）急性T细胞介导性排斥反应
急性T细胞介导性排斥反应（acute T cellular-mediated rejection，ATCMR）的主要免疫效应机制为细胞毒性T淋巴细胞、活化的巨噬细胞以及NK细胞介导的细胞毒作用。移植肾可呈肿胀、严重者因局部出血和梗死可导致移植肾表面和切面呈花斑（图2-0-4）。其基本的病理组织学特征为移植肾组织间质内局灶或弥漫性的单个核细胞浸润（图2-0-5），在此基础上，淋巴细胞浸润于肾小管上皮层内形成肾小管炎（图2-0-6），随着小管上皮层内浸润的淋巴细胞的数量逐渐增多，其排斥反应程度也逐渐加重。部分文献中也称为间质-小管型排斥反应。严重者也可见移植肾各级动脉血管分支的动脉血管炎表现。浸润的炎症细胞以T淋巴细胞和巨噬细胞为主，混有少量B细胞和浆细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。间质内弥漫性炎症细胞的浸润对诊断仅具有提示作用，其确定诊断还需在此基础上，有实质细胞的损伤如移植肾肾小管炎甚至动脉炎表现，同时应排除是否同时存在急性抗体介导性排斥反应，即应行C4d免疫组化染色和DSA检测。在移植肾活检组织中，有时由于穿刺标本的局限性或者排斥反应程度轻，可以没有穿刺取得动脉血管分支或动脉血管分支表现正常，而此时肾小管炎成为诊断急性T细胞介导性排斥反应的关键。图2-0-5 移植肾急性T细胞介导性排斥反应。A：移植肾穿刺活检组织间质弥漫性淋巴细胞浸润，间质水肿和肾小管炎表现（PAS，×200）；B：移植肾间质内浸润淋巴细胞经CD3免疫组化染色呈阳性（IHC，×400）图2-0-6 移植肾急性T细胞介导性排斥反应，图示淋巴细胞浸润进入肾小管上皮层内呈肾小管炎表现（PAS，×1000）（十五）急性抗体介导性排斥反应
急性抗体介导性排斥反应（acute antibody-mediated rejection，AABMR）的主要免疫效应机制为移植物HLA抗原、血管内皮细胞抗原等移植抗原在术后刺激受者产生供者特异性抗体，后者与血管内皮上广泛分布的移植抗原相结合并激活补体导致移植肾的免疫损伤。其诊断必须将移植肾功能检查、活检组织C4d免疫组化染色和DSA检测相结合。典型的病理组织学特征为移植肾内微血管炎（microvascular inflammation，MI）和各级动脉血管分支的动脉炎表现。MI包括肾小管周围毛细血管炎（peritubular capillaritis，PTC）和肾小球炎（glomerulitis）两种病变，前者表现为肾小管周围毛细血管＋腔内CD68单核细胞／巨噬细胞为主伴淋巴细胞等炎性细胞淤积（图2-0-7）；后者可见肾小球毛细血管腔内淋巴细胞淤积（图2-0-8）。动脉炎病变包括由轻微的动脉内皮炎（图2-0-9）至动脉内膜炎（图2-0-10）形成动脉内皮空泡变，内膜水肿及大量泡沫细胞形成致内膜增厚，管腔阻塞；严重者可呈动脉平滑肌或管壁全层的纤维素样坏死（图2-0-11），亦可见肾小球毛细血管襻局灶性纤维素样坏死（图2-0-12），部分文献中又称为急性血管型排斥反应（acute vascular rejection）。进一步的C4d免疫荧光或免疫酶组化染色可见肾小管周围毛细血管内皮呈C4d阳性（图2-0-13）。急性ABMR时往往有以肾间质炎性浸润和肾小管炎为特征的TCMR合并存在。对于C4d阴性的急性ABMR而言，则必须依赖详细观察是否有中度微血管炎症（ptc＋g≥2）和外周血DSA检测情况。图2-0-7 移植肾急性抗体介导性排斥反应的肾小管周围毛细血管炎。A：移植肾穿刺活检组织内部分肾小管周围毛细血管腔内炎性细胞淤积（HE，×1000）；B：PAS，×1000；C：C4d免疫组化染色阳性的肾小管周围毛细血管腔内可见单个核炎性细胞淤积（IHC，×1000）图2-0-8 移植肾急性抗体介导性排斥反应的肾小球炎，图示移植肾穿刺活检组织内部分肾小球毛细血管腔内单个核细胞浸润（HE，×1000）图2-0-9 移植肾急性抗体介导性排斥反应中的动脉内皮炎，图示移植肾小叶间动脉分支内皮有淋巴细胞浸润，局部内皮细胞肿胀呈空泡样变（HE，×200）图2-0-10 移植肾急性抗体介导性排斥反应中的动脉内膜炎，图示移植肾小叶间动脉分支部分内皮细胞空泡变和大量泡沫样巨噬细胞沉积（HE，×200）图2-0-11 移植肾急性抗体介导性排斥反应（超急性排斥反应），图示移植肾内弓形动脉分支管壁明显纤维素样坏死（HE，×200）图2-0-12 移植肾急性抗体介导性排斥反应的肾小球毛细血管襻局灶性纤维素养坏死，图示移植肾活检组织肾小球局部毛细血管襻纤维素样坏死及肾小球炎表现（HE，×400）图2-0-13 移植肾急性抗体介导性排斥反应的活检组织C4d免疫组化染色。A：C4d的免疫荧光染色中广泛地肾小管周围毛细血管内皮基膜呈阳性；B：移植肾穿刺活检组织C4d免疫组化染色呈弥漫性染色阳性（IHC，×100）；C：移植肾穿刺活检组织C4d免疫组化染色呈弥漫性阳性（IHC，×400）（十六）慢性排斥反应
慢性排斥反应（chronic rejection，CR）是导致移植肾慢性失功能的、抗原依赖性/免疫性损伤病变的总称。随着抗体介导性排斥反应和T细胞介导性排斥反应损伤机制和病理学特征的逐渐明了，应避免笼统地诊断为慢性排斥反应，而应根据全面的临床检查和病理学观察明确地诊断为慢性活动性抗体介导性排斥反应或慢性活动性T细胞介导性排斥反应，以便临床予以针对性地治疗。其通常发生于肾移植术后6个月至1年以后，但随着移植肾活检的广泛开展，发现在术后3月的移植肾活检组织中即可观察到慢性排斥反应组织学变化，并可逐渐进展。由于近年来组织配型、器官保存、外科手术以及临床诊断技术的不断提高，尤其是强效免疫抑制剂的合理应用，急性T细胞介导性排斥反应已能够得到良好的控制，慢性排斥反应尤其是慢性活动性抗体介导性排斥反应成为导致移植肾慢性失功能的重要危险因素。在病理学上，慢性排斥反应的基本特征为慢性移植物动脉血管病，进而导致移植肾实质纤维化，移植器官功能逐渐丧失。由于慢性移植物动脉血管病是特异性免疫性损伤的结果，因此也常常作为病理学诊断慢性排斥反应的最根本依据。（十七）慢性移植物动脉血管病
慢性移植物动脉血管病（chronic allograft arteriopathy，CAA）是移植肾内动脉血管分支在T细胞介导性和/或抗体介导性免疫损伤因素作用下导致的血管内皮反复损伤、修复，进而血管内膜明显增生，管腔狭窄甚至完全闭塞，造成移植肾慢性、持续性缺血及慢性移植肾失功能。其病理特征为移植肾内动脉血管分支内膜增生并呈同心圆状/洋葱皮样增厚，形成所谓“第二中膜”，导致管腔狭窄甚至闭塞（图2-0-14），实质细胞缺血萎缩或坏死，进而纤维组织增生致移植肾广泛肾小管萎缩、间质纤维化，乃至肾小球硬化（图2-0-15）及慢性失功能。其是移植肾慢性排斥反应病变的核心部分，是慢性排斥反应在移植肾动脉血管上的具体表现。慢性T细胞介导性排斥反应和慢性抗体介导性排斥反应均可以造成该病变。图2-0-14 慢性移植物动脉血管病。A：移植肾内弓形动脉分支内膜增生增厚，局部管腔狭窄，增生的内膜内仍可见多数淋巴细胞浸润（HE，×200）；B：移植肾弓形动脉内膜增生增厚致管腔呈同心圆样狭窄（HE，×400）图2-0-15 移植肾慢性排斥反应，图示移植肾间质广泛纤维化、肾小管萎缩和肾小球硬化（HE，×200）（十八）慢性活动性T细胞介导性排斥反应
由于目前已明确慢性排斥反应是由持续存在的、不断活动的急性排斥反应进展而来，因此Banff诊断标准中又称为慢性活动性T细胞介导性排斥反应（chronic active T cellmediated rejection）。其是由细胞免疫因素所致的移植肾慢性损伤，其特征性病变同样具有慢性移植物动脉血管病表现，以及肾小球硬化、肾间质纤维化和肾小管萎缩，在慢性病变的同时往往可见不同程度的肾间质淋巴细胞浸润和肾小管炎表现（图2-0-16），其诊断需经C4d免疫组化染色和DSA检测排除了抗体介导性排斥反应因素，且应注意与非免疫因素所致病变如缺血/再灌注损伤、钙调磷酸酶类免疫抑制剂（如CsA、FK506）的药物毒性损伤、移植术后高血压、以及病毒感染等所致慢性病变的鉴别诊断。图2-0-16 移植肾慢性T细胞介导性排斥反应，图示移植肾活检组内萎缩的肾小管上皮内仍可见淋巴细胞浸润呈小管炎表现（PAS，×1000）（十九）慢性活动性抗体介导性排斥反应
随着近年来抗体介导性排斥反应在移植肾慢性失功能中的致病作用逐渐明确，慢性抗体介导性排斥反应的概念得以确立。其危险因素主要包括受者预致敏（再次或多次移植）、高群体反应性抗体（PRA）水平、HLA错配、反复多次的急性排斥反应以及对免疫抑制剂的依从性差导致的免疫抑制剂不足等。其致病机制主要为抗体、补体及多种类型炎性细胞损伤导致其靶部位—移植肾微血管内皮损伤致移植肾功能丧失（图2-0-17）。其病理学特征除具有前述慢性移植物动脉血管病表现外，近来随着研究的深入，逐渐认识到移植肾内广泛地微血管病变即肾小管周围毛细血管基膜多层（peritubular capillary basement membrane multilayering，PTCBMML） 和移植物肾小球病（transplant glomerulopathy，TG）（图2-0-18）也与慢性体液免疫损伤密切相关。其明确诊断需要对慢性失功能的移植肾活检组织内进行C4d免疫组化染色、电镜观察和血清DSA检测。其导致的TG应注意与移植肾复发性或新发型肾病相鉴别。图2-0-17 抗体介导性排斥反应致慢性移植肾损伤模式图图2-0-18 移植肾慢性抗体介导性排斥反应的慢性移植物肾小球病，图示肾小球毛细血管系膜基质增生、毛细血管基底膜增厚呈双轨样改变（A：HE，×1000；B：PASM，×1000）（二十）C4d阴性的抗体介导性排斥反应
C4d阴性抗体介导性排斥反应（C4d negative antibodymediated rejection）的定义为移植肾具有中度的微血管损伤病变（MI），包括肾小球炎、肾小管周围毛细血管炎和血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）表现（见图2-0-11）；血DSA监测阳性；但应用C4d免疫组化染色始终呈阴性或仅在极少许ptc部位呈难以确定意义的、极其微弱的阳性沉积。其既可以见于功能异常的、也可以见于功能稳定的移植肾。Colvin等报道在其临床移植肾功能异常移植肾的指征性活检病例中，其发生率近20%。由于ABMR经典的诊断指标——C4d的免疫组化染色对其失去诊断意义，目前研究显示检测抗体介导所致的血管内皮细胞活化及损伤的基因转录表达（endothelial activation and injury transcript，ENDAT）更具有特异性。（二十一）亚临床急性排斥反应
亚临床急性排斥反应（subclinical acute rejection/subclinical rejection，SAR/SCR）是指功能稳定即血肌酐值保持稳定或仅有轻微波动（血肌酐值上升范围＜基础水平的10%）的移植肾，甚至是肾功能逐渐改善的移植肾内所发生的轻微的急性排斥反应，只有对移植肾进行活检尤其“计划性/程序性活检”后才能予以发现与明确诊断。在病理组织学上，依据Banff 1997移植肾活检诊断与分级体系，其排斥反应的程度通常为“疑为急性排斥反应/临界性变化”或是“急性排斥反应ⅠA”等这样一些轻微的急性排斥反应类型，其组织学表现类型基本上属于急性小管-间质型排斥反应，少数病例呈C4d阳性的抗体介导性排斥反应甚至具有动脉内膜炎表现。简而言之，SAR/SCR是指缺乏临床表现，而经活检诊断证实的急性细胞性或体液性排斥反应，由于其隐匿存在，如果不进行计划性活检则难以发现，成为进展为移植肾慢性排斥反应的重要危险因素。（二十二）移植肾免疫抑制剂毒性损伤
免疫抑制剂的毒性损伤主要为钙调磷酸酶抑制剂类药物，即环孢素以及FK506所致的移植肾毒性损伤。环孢素毒性损伤分为急性和慢性两种类型。典型的急性毒性损伤形成肾小管上皮细胞胞浆内大量细小等大的空泡变性（图2-0-19）、巨线粒体等。在减小免疫抑制剂的剂量或转换其他类型免疫抑制剂后的再次活检观察可见空泡变随即消失。对于移植术后围手术期内出现的无尿者，由于应用大量利尿剂也可形成类似的空泡变性，其鉴别为在病理组织学观察的基础上，结合环孢素血药物浓度以及是否应用利尿剂而予以明确。慢性毒性损伤造成肾组织间质条带状纤维化（图2-0-20），肾小球入球微动脉等管壁局部的透明样变（图2-0-21）甚至管腔阻塞，肾小球因缺血而形成硬化与废弃。由于其病理学变化缺乏特异性，免疫抑制剂毒性损伤的诊断除了病理学观察外，必须结合临床血药物浓度水平检查予以综合诊断。对于部分疑难病例，需要在排除急性排斥反应等可能后，通过降低免疫抑制剂的剂量进行诊断性的治疗以最终确定诊断。图2-0-19 移植肾急性环孢素毒性损伤，图示移植肾活检组织肾小管上皮细胞内多数细小等大空泡变性（HE，×1000）
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