药物合成反应(txt+pdf+epub+mobi电子书下载)

作者：刘鹰翔

出版社：中国中医药出版社

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药物合成反应试读：

前言

为落实《国家中长期教育改革和发展规划纲要（2010-2020年）》《关于医教协同深化临床医学人才培养改革的意见》，适应新形势下我国中医药行业高等教育教学改革和中医药人才培养的需要，国家中医药管理局教材建设工作委员会办公室（以下简称“教材办”）、中国中医药出版社在国家中医药管理局领导下，在全国中医药行业高等教育规划教材专家指导委员会指导下，总结全国中医药行业历版教材特别是新世纪以来全国高等中医药院校规划教材建设的经验，制定了“‘十三五’中医药教材改革工作方案”和“‘十三五’中医药行业本科规划教材建设工作总体方案”，全面组织和规划了全国中医药行业高等教育“十三五”规划教材。鉴于由全国中医药行业主管部门主持编写的全国高等中医药院校规划教材目前已出版九版，为体现其系统性和传承性，本套教材在中国中医药教育史上称为第十版。

本套教材规划过程中，教材办认真听取了教育部中医学、中药学等专业教学指导委员会相关专家的意见，结合中医药教育教学一线教师的反馈意见，加强顶层设计和组织管理，在新世纪以来三版优秀教材的基础上，进一步明确了“正本清源，突出中医药特色，弘扬中医药优势，优化知识结构，做好基础课程和专业核心课程衔接”的建设目标，旨在适应新时期中医药教育事业发展和教学手段变革的需要，彰显现代中医药教育理念，在继承中创新，在发展中提高，打造符合中医药教育教学规律的经典教材。

本套教材建设过程中，教材办还聘请中医学、中药学、针灸推拿学三个专业德高望重的专家组成编审专家组，请他们参与主编确定，列席编写会议和定稿会议，对编写过程中遇到的问题提出指导性意见，参加教材间内容统筹、审读稿件等。

本套教材具有以下特点：

1.加强顶层设计，强化中医经典地位

针对中医药人才成长的规律，正本清源，突出中医思维方式，体现中医药学科的人文特色和“读经典，做临床”的实践特点，突出中医理论在中医药教育教学和实践工作中的核心地位，与执业中医（药）师资格考试、中医住院医师规范化培训等工作对接，更具有针对性和实践性。

2.精选编写队伍，汇集权威专家智慧

主编遴选严格按照程序进行，经过院校推荐、国家中医药管理局教材建设专家指导委员会专家评审、编审专家组认可后确定，确保公开、公平、公正。编委优先吸纳教学名师、学科带头人和一线优秀教师，集中了全国范围内各高等中医药院校的权威专家，确保了编写队伍的水平，体现了中医药行业规划教材的整体优势。

3.突出精品意识，完善学科知识体系

结合教学实践环节的反馈意见，精心组织编写队伍进行编写大纲和样稿的讨论，要求每门教材立足专业需求，在保持内容稳定性、先进性、适用性的基础上，根据其在整个中医知识体系中的地位、学生知识结构和课程开设时间，突出本学科的教学重点，努力处理好继承与创新、理论与实践、基础与临床的关系。

4.尝试形式创新，注重实践技能培养

为提升对学生实践技能的培养，配合高等中医药院校数字化教学的发展，更好地服务于中医药教学改革，本套教材在传承历版教材基本知识、基本理论、基本技能主体框架的基础上，将数字化作为重点建设目标，在中医药行业教育云平台的总体构架下，借助网络信息技术，为广大师生提供了丰富的教学资源和广阔的互动空间。

本套教材的建设，得到国家中医药管理局领导的指导与大力支持，凝聚了全国中医药行业高等教育工作者的集体智慧，体现了全国中医药行业齐心协力、求真务实的工作作风，代表了全国中医药行业为“十三五”期间中医药事业发展和人才培养所做的共同努力，谨向有关单位和个人致以衷心的感谢！希望本套教材的出版，能够对全国中医药行业高等教育教学的发展和中医药人才的培养产生积极的推动作用。

需要说明的是，尽管所有组织者与编写者竭尽心智，精益求精，本套教材仍有一定的提升空间，敬请各高等中医药院校广大师生提出宝贵意见和建议，以便今后修订和提高。国家中医药管理局教材建设工作委员会办公室中国中医药出版社2016年6月

编写说明

本教材根据各编写单位的教学计划和课程学时安排，参考并借鉴国内外已经出版的相关教材，明确药物合成在新药研究与开发过程中的重要作用，通过阐述药物合成的实例以及所涉及的相关反应类型，使读者更好地理解合成路线设计的依据。由于药学类专业和制药工程类专业的人才培养目标不同，对药物合成理论和实践的侧重点存在差别，因此在编写本教材中尽量在内容上有所兼顾。

本教材以化学合成药物作为研究对象，在第一章绪论部分介绍了药物合成反应的研究内容和任务，第二章介绍了逆合成分析方法，第三章至第九章介绍了药物合成常用的卤化、烃化、酰化、缩合、氧化、还原和重排等反应类型的反应机理、反应底物结构、反应条件与反应方向、反应物之间的关系、反应的主要影响因素、试剂特点、应用范围与限制等。为适应现代药物合成的发展趋势，在第十章介绍了合成路线设计以及国内外科学家完成的若干天然药物的全合成，在第十一章增加了相转移催化、固/液相组合合成、微波辅助合成、手性诱导不对称合成、多组分反应、串联反应、点击化学和绿色合成等药物合成新技术。

本教材作为药学类本科专业教材，建议学时数为48～60学时，供药学、药物制剂和制药工程等专业的教学使用，各教学单位可根据各自实际情况对内容进行取舍。同时本教材也可以作为高等院校的药物化学、有机合成、应用化学等相近专业的教学参考书。

本教材由国内十三所中医药高校从事药物合成反应教学和科研的教师编写而成。参加本教材编写的人员全部来自教学第一线的高等学校教师。本教材的编写分工是：刘鹰翔负责编写第一、二章，李念光负责编写第三章，彭彩云负责编写第四章，刘鹰翔和赵鹏负责编写第五章，刘鹰翔和周文负责编写第六章，潘晓丽和胡春玲负责编写第七章，刘玉红和刘元艳负责编写第八章，陈桂荣和牟佳佳负责编写第九章，王治明负责编写第十章，余宇燕和张京玉负责编写第十一章。王治明、李念光、彭彩云、刘玉红负责审定各章，刘鹰翔负责最后统稿。

由于学科的发展，本教材难免存在不足和疏漏之处，恳请广大师生在使用过程中提出宝贵意见，以便再版时修订提高。刘鹰翔2017年5月于广州第一章绪 论一、药物合成反应的研究内容与任务

药物合成反应是药学、药物制剂和制药工程等药学类专业的专业基础课，是药学本科课程体系中有机化学、药物化学和制药工艺学之间的桥连课程，它与药物化学、药物设计学一同构成药物化学课程群。

药物合成属于化学学科一个分支，众所周知，化学是一门中心科学，化学的核心问题之一是合成。药物合成的主要任务是研究小分子药物合成中反应底物内在的结构因素与反应条件之间的辩证关系，探讨药物合成反应的客观规律和特殊性质，并加以逻辑分析，用以指导合成方法。本课程以化学小分子合成药物作为研究对象，研究它们的逆合成分析、反应机理、反应底物结构、反应条件与反应方向、反应物之间的关系、反应的主要影响因素、试剂特点、应用范围与限制等。

药物研究与开发与药物合成密切相关。在药物开发的早期就需要鉴定候选分子的生物学活性和选择性，同时评价药代动力学性质和毒性，保证化合物在确定为候选药物分子之前具有高质量的类药性。这样的策略往往需要大量的化合物进行筛选，这并不仅仅是单纯化合物数量的增加，而是需要合成大量的新颖的和具有特性的分子骨架。因此，为了能够在更短的时间内获得更好的药物，就必须革新传统的药物研发技术和合成方法，寻找更加便捷、有效的合成方法来合成大量结构新颖的活性化合物。

药物研究与开发为人口与健康做出了巨大贡献，各类药物的大规模制备都离不开药物合成方法和技术。另外，药物合成与我国传统中医药相结合，逐渐推进中药现代化，青蒿素等一系列中药和天然产物活性成分的全合成和新药开发就是例证，为继承和发展中医药这一祖国悠久历史遗产发挥重要作用。

目前人类社会可持续发展成为一个显著的发展趋势。绿色化学受到高度关注，高度重视以原子经济性为基础的高选择性化学调控合成，注重突破经典合成反应范畴的新概念和新方法不断出现，为药物合成向前发展提供了巨大的支撑。

本教材内容包括十一章，按照逆合成分析、官能团的引入、官能团的转化、碳骨架的形成与转换以及药物合成反应类型的顺序来编排，教学侧重点倾向于应用。二、药物合成反应的类型和重要问题

有机合成在新药开发中起着重要作用。新药发现早期，须合成大量的化合物来建立化合物库，以便对于某一特定的靶标进行筛选。对那些中靶的或命中的化合物，需要确定一个合适的先导化合物做下一步研究。然后对先导化合物进行类似物合成，即先导化合物修饰，目的在于确立构效关系以及用于先导化合物优化。一旦获得活性、最小副作用和适宜的药代动力学性质最佳平衡的结构，开展的合成研究就要确立在制药企业合成这个化合物的最便宜、最安全和对环境最友好的方法。作为临床使用的药物是种类繁多、结构各异的有机化合物，因此，药物合成方法内容丰富，涉及大多数有机反应。

当合成一个药物时，首先要考虑几个结构特征，这些特征应正确的构筑或合并。这些特征的数目多少经常指明合成的复杂性。

药物的分子骨架或片段决定了它的分子形状和大小，换言之，也决定了它是否与药物靶蛋白的结合位点相互作用。某些药物的分子骨架包含多环系统，组成了明显定义的刚性结构。例如，天然产物吗啡就有五环系统，其中两个环的角度与其他三个环几近垂直，构成一个T型分子。刚性分子若是靶蛋白的结合位点的理想形状，那么就具有良好的活性，并且包含活性必须的药效团。然而，多环系统也有不足之处，那就是合成起来较为困难。在某些情况下，构筑这样分子的骨架或片段在经济上是不可行的，需从自然界寻找已经含有所需要骨架的天然产物更为合适。

相反，其他大部分药物是线型骨架（用粗线表示），分子中具有若干个可旋转键，其结果这些分子是柔性的，并且能够采取多种不同的形状或构象。这样的分子易于合成，但是活性不如刚性分子。

值得一提的是，药物在其结构中含若干个环，仍可视为是线型分子和具有柔性的。例如，吗啡和抗病毒药物茚地那韦（indinavir）都含五个环，但茚地那韦更易于合成，原因是这些环并不是多环系统的一部分，而是由一个线型柔性骨架连接在一起。

分子骨架的性质在药物的药代动力学性质中也起着重要作用。例如，具有平面芳环或者杂环体系的药物的水溶性低于含饱和的非平面环系统的药物。而且，含有过多可旋转键的药物在胃肠道吸收不佳。

官能团对药物的活性和作用机制是重要的。化学上存在大量的官能团，但是仅有一部分在药物结构中更为常见，例如醇、酚、胺、酰胺和芳环较为常见。例如吗啡和茚地那韦的结构中就出现了这样的官能团。

不同的药物所含的官能团数目和种类不同，但是，一般地，药物中存在的官能团越多，合成的挑战可能越大。

药物分子骨架连接的取代基的种类是合成容易进行与否的另一个影响因素。取代基包括整个分子骨架外周的所有官能团，例如醇、酚、腈或卤素以及烷基和侧链。已知官能团在药物的活性和药代动力学性质中起重要作用。通常，取代基存在的越多，合成的挑战可能越大。

大约30%的上市药物是手性的。手性分子本质上是不对称的，这就意味着分子存在两个互为镜像但不重叠的对映异构体。由于体内药物靶标也是手性的，它们通常可以识别两个对映异构体，这就意味着一个对映异构体比另一个对映异构体更加有效。另外，两个对映异构体的副作用也不相同，这可能会导致一个对映异构体的毒性大于另一个对映异构体。例如，镇静药沙利度胺的一个对映异构体具有致畸作用，而另一个则没有这样的副作用。某些手性药物例如普萘洛尔（propranolol）可以作为外消旋体上市，而有些就必须作为单一的对映异构体上市。合成一个对映异构体相对其他而言在合成挑战性上又增加一个维度。

手性分子通过它们所含的不对称中心来确定。通常，手性药物含的不对称中心越多，合成起来就越复杂。不对称中心一般是连有四个不同取代基的碳原子，但也有的手性药物并不含不对称中心，例如抗病毒药物奈韦拉平（nevirapine）。个别情况下，不对称中心也可以是非碳原子，例如抗溃疡药物奥美拉唑（omeprazole）的不对称中心是硫原子。

由于药物分子是由碳骨架构成的，因此，有机反应可分为构成碳骨架的反应和官能团转变的反应。构成碳骨架的反应主要涉及碳-碳键的成键反应，按照成键方式和反应本质，可进一步细分为极性反应、自由基反应、周环反应、元素有机和金属有机试剂参与的反应。

官能团转变的反应在药物合成反应中指的是氧化反应、还原反应、取代反应、加成反应、消除反应。

极性反应：包括亲核-亲电反应，用于构筑、装配分子骨架，即形成碳-碳键和碳-杂键，在药物合成反应中指的是取代反应、加成反应、重排反应和周环反应。

自由基反应：自由基反应又称游离基反应，是自由基参与的各种化学反应。自由基电子壳层的外层有一个不成对的电子，对增加的第二个电子有很强的亲和力，故能起强氧化剂的作用。

周环反应：在化学反应过程中，能形成环状过渡态的协同反应统称为周环反应。

金属有机试剂参与的反应：合成反应方法学上的一个重大进展是大量合成新试剂的出现，特别是元素有机和金属有机试剂及催化剂。

极性反应在药物合成中，尤其是构筑碳骨架的反应中占据重要的地位。极性的亲核体和亲电体参与的亲核反应最为典型。在亲核取代反应中，亲核试剂作为进攻试剂带有一对孤对电子，用这对电子形成新的化学键，而离去基团带一对电子离去，反应涉及的四大要素包括亲核体、亲电体、离去基团和碱，其中碱作为催化剂。

药物的大量合成方法在文献中被报道。某些方法简单，某些方法非常复杂。值得一提的是，合成一种药物可以有多种不同的合成路线，每一个路线都有优点，也存在不足。为进行各种药物的合成，使用了大量的反应和试剂。

我们已经意识到官能团在药物合成中的重要性，原因是反应要么在官能团上发生，要么在官能团附近发生。官能团经历具体类型的反应，并且官能团经常作为反应的结果在转化成另外的官能团。

药物合成的目标是从一个或更多个合成砌块合成一个靶分子。通常，合成砌块都是市场上可以得到或者可以提供的更简单的分子，并且具有能够进行的合适的反应所必需的官能团。很显然，它们应该与靶分子或者靶分子的某一部分具有结构相似性。

寻找高选择性试剂和反应已成为药物合成中最主要的研究课题之一，其中包括化学选择性控制、区域选择性控制和立体选择性控制等。

合成的每一阶段进行的反应理想情况下应得到单一产物而非产物的混合物。如果合成砌块或者合成中间体存在若干个官能团，做到这一点是非常具有挑战性的。理想情况下，反应仅在一个官能团上发生，而其他官能团保持不变。这称之为化学选择性（chemoselectivity）。另一个反应选择性的形式是区域选择性（regioselectivity）。即当一个官能团上存在多个反应位置时，反应只在其中一个位置上发生，而其他位置不反应。能够发生区域选择性的官能团的例子主要包括芳环、杂芳环、环氧化物和α，β-不饱和酮。

立体选择反应：凡是在一个反应中，一个立体异构体的产生超过或是大大超过另外其他可能的立体异构体，就叫作立体选择反应。这种反应常与作用物的位阻、过渡状态的立体化学要求以及反应条件有关。

按照有机官能团的演变分类，我们把药物合成反应分为多个单元反应，例如本教材的反应分为卤化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、氧化反应、还原反应和重排反应等单元。三、现代药物合成的发展趋势

一个多世纪以来，合成在药物发现中发挥了关键作用。起初，化学反应被用于建立临床重要天然产物的类似物。这样的类似物被定义为半合成药物，因为它们衍生于天然产物而不是通过简单的起始原料经全合成得到的。进入20世纪以后，制药企业的合成化学家在寻找新药的过程中生成了大量的新的合成化合物。通常这些合成化合物经过试错法筛选，但是对药物是如何起效的茫然不知。然而，从20世纪60年代至今，随着对药物与人体内分子靶标是如何相互作用的逐步了解，以及包括化学和生物学在内的科学技术的革命性进展，使得药物发现进入了合理药物设计的阶段，促进了药物设计和合成的发展。

制药工业的诞生和发展仍然是相对现代的事情。人类历史上离不开草药和来自天然产物的提取物，它们用于治疗多种疾病。19世纪，化学家主要从天然产物中分离和提取纯的化合物，得到临床有效的活性成分，例如吗啡（morphine，1816）、古柯碱（cocaine，1860）和奎宁（quinine，1820），这些源自天然产物的活性成分含碱性的氨基官能团，因此可与酸形成水溶性盐。其他的生物碱活性成分包括秋水仙碱（colchicine，1820）、咖啡因（caffeine，1821）、阿托品（atropine，1833）、毒扁豆碱（physostigmine，1864）、东莨菪碱（hyoscine，1881）和茶碱（theophylline，1888）。

但是，这些活性成分须注射给药，同时存在许多副作用，有的甚至危害患者生命。于是，化学家开始合成天然活性成分的类似物，试图改善它们的临床性质来发现新药。这就导致先导化合物（lead compound）的概念出现。

19世纪，全合成化合物也作为药物进行试验。化学家成功发现了全身麻醉药和巴比妥类药物，从而证明天然产物并不是药物的唯一来源。

20世纪上半叶，人工合成的化合物和天然产物作为先导化合物进行研究，合成了大量的类似物。这期间在局部麻醉药和阿片类似物的合成方面取得突出进展。参与人体生物化学的重要的神经递质和激素也被鉴定出来，例如肾上腺素、甲状腺素、雌酚酮、雌二醇、孕酮、可的松、组胺和胰岛素。这些内源性化合物当中的某些物质被作为先导化合物进一步研究，结果导致发现了临床有效的抗哮喘药、避孕药、抗炎药和抗组胺药。这期间最大的进展当属抗感染药物领域。磺胺类药物是第一批上市的合成抗菌药，其先导化合物是市售合成染料百浪多息。20世纪40年代，真菌代谢物青霉素成功纯化，临床证实比磺胺类药物更为有效。人们意识到真菌可能是有用的抗生素的来源后，开展了真菌培养液的全球性广泛研究，鉴定了许多临床有用的抗微生物药物。20世纪中叶是抗菌药物研究的黄金时期。

20世纪60年代可以看作是合理药物设计诞生的时期。在这一时期，抗溃疡药物、肾上腺素β受体阻断剂和抗过敏药物取得重大进展。这些进展都与理解药物在分子水平上是如何起效的以及某些化合物有效而另一部分化合物则无效的推测理论相关。更具靶向的药物合成方法开始凸显。

随着化学和生物学进展，合理药物设计得到进一步发展。分子遗传学的发展导致人类基因组学序列分析，进而导致先前分离的蛋白质的结构和功能鉴定并且用作潜在的新的重要靶标。例如，近年来已经证实酪氨酸蛋白激酶是新型抗肿瘤药重要靶标。类似的，病毒基因组图谱测序导致鉴定病毒特异性蛋白，其可用作新型抗病毒药的新的靶标。高通量筛选和高内涵筛选加快了潜在药物的筛选试验。在化学方面中，X射线晶体学和核磁共振波谱技术使科学家能够研究药物的结构和它们的作用机理。分子模拟软件用来帮助人们了解药物是如何与靶标作用位点相互作用的。各种新的合成方法不断涌现，使得合成化学家制备小分子药物更加得心应手。使用机器人系统开展的组合和平行合成为得到大量的化合物成为可能。

药物化学家经常忽视（有时是有理由的）的另一点是药物的合成最终必须经得起放大规模生产时成本的考验，要使得它在经济上是可行的。这正是研究生产工艺过程的化学家起重要作用的地方。在下面的章节中，只要有相关文献资料支持，我们就将其列入生产工艺合成路线。

绿色化学又称环境无害化学、环境友好化学和清洁化学等，它们表达的是同一个概念。绿色化学是用化学的技术和方法减少或消除那些对人类健康、社区安全和生态环境有害的原料、溶剂、催化剂、试剂、产物和副产物等的使用和产生，是拒绝使用有毒有害物质、不产生废物、废水，无需三废处理、从源头上防止污染的环境友好化学。绿色化学不仅可以从源头上解决环境污染问题，还可以大大提高经济效益，节约能源和资源，是人类社会可持续发展的需要。具体地来说，这些绿色化学的原理和概念包括：原子经济性、手性合成、环境友好的“洁净”的反应介质。

新型合成方法的出现使得化学家们能够以更集中更有效的方式合成药物，这个主题在本课程中将反复出现。因此，对制药工业中的化学家来说，了解文献是非常必要的。

有机合成反应是药物合成的基础。目前已经研究得较为清楚的合成反应有1000多个，其中广泛应用的反应有200多个，即使是同一反应，其合成方法也不止一个，但研究过程一般是查阅文献、设计合成路线、实验和总结。

查阅文献是进行药物合成的首要工作。用计算机查阅资料已普遍得到采用。通过认真、细心地查阅文献，弄清被查阅的课题或化合物哪些是已知的，哪些是未知的，研究的方法和动向如何，做到对研究对象心中有数。这样做一方面可帮助我们下决心设计合成路线，另一方面可以避免在研究工作中走弯路，借鉴前人的经验进行改良与创新，节省人力、物力，又快又好地达到预期目标。

设计合成路线是在查阅文献的基础上，对所获资料认真分析研究，根据实际条件制定出合理的合成路线。一个好的路线设计，不仅要熟悉有机化学的理论知识和有机反应，而且要考虑实现的难易，包括原料的来源、反应的安全性等问题，这样设计出来的合成路线实现的可能性会大一些。逆合成分析法是进行药物合成设计的重要方法，特别是对复杂分子的合成有很大帮助。

实验是对合成路线设计正确与否的唯一检验标准，通过实验达到预期目的，证明合成路线设计合理可行，否则可能是路线设计不合理或实验技术有问题。进行合成实验时，应注意采用新技术、新方法。一个好的合成工作者，往往也是一个好的合成路线设计者。实验工作既辛苦又费时，没有科学的态度和奋斗精神是万万不能完成的。借助于紫外光谱、红外光谱、核磁共振谱、质谱、电子自旋光谱、气相色谱、X射线晶体衍射等仪器能够确定有机化合物的结构，它们促进了有机合成化学的发展。计算机应用于药物合成会进一步改变药物合成化学的面貌。

总结就是把研究的结果，以科学的态度和方法再分析研究，经归纳综合最后以文字的形式写出来是怎么做的，哪些是成功的、创新的，哪些还有问题，为他人也为自己继续研究提供经验，因为药物合成的概念、方法和策略发展是永无止境的。第二章逆合成分析

有机合成是从简单的起始化合物经过一系列化学反应构建复杂的有机化合物，自然界合成的化合物称之为天然产物。自然界提供了大量的有机化合物，它们当中有许多具有重要的化学和药用性质。天然活性产物的实例包括胆固醇、咖啡因和吗啡等。

有机分子的合成是有机化学最重要的方面。在有机合成领域中存在两个主要研究领域，即全合成和方法学。全合成是从简单的、市场上可以得到的或者天然前体化学全合成复杂的有机分子。方法学研究通常包括三个主要阶段，即发现、优化以及适用范围及局限性的研究。

合成的化合物可以具有小的碳骨架，例如香草醛，它是一种食品业和制药业常用的矫味剂；或者具有更复杂的碳骨架，例如青霉素G和紫杉醇，前者是一种天然来源的抗生素，后者是一种抗肿瘤药物，可以治疗乳腺癌和卵巢癌。然而，设计合成一个特定的化合物过程中需要面对三个挑战：①意欲合成的化合物中存在的碳原子组成的骨架必须能够被装配；②官能团必须能够被引入或者在合适的位置上由其他基团转化；③如果存在手性中心，它们必须被以合适的方式固定。

因此，为理解复杂分子的合成，我们需要理解形成碳-碳键的反应、官能团相互转换和立体化学因素。

形成碳-碳键的反应是构建有机分子的最重要工具。其中一个官能团转换成另一个官能团称之为官能团转换（functional group interconversion，FGI）。取代基的空间排布对其分子的反应性和相互作用具有明显的影响。已制备许多具有高对映体纯度的手性药物，因对映体分子在生物活性、代谢和毒性机理上都不同，往往一种旋光异构体有效，而其他的对映体可能是无活性的或者具有副作用。因此，需要发展合成单一纯度对映体的有机化合物的方法，并且这些技术的用途指的是不对称合成。

因此，形成碳-碳键的反应、不对称合成、新手性配体的设计、环境友好反应和原子经济性合成是目前研究的主要目标。

Corey建立了一种更加正式的合成设计方法，称之为逆合成分析（retrosynthetic analysis）或者反向合成分析。这一以反向方式合成的分析方法也称作切断法（disconnection approach）。逆合成分析是用来解决合成计划中问题的技术，具体地，指的是那些复杂结构呈现的问题。在这一方法中，合成被计划从一个相对复杂的产物作为起点反向逆推导至市售相对简单的起始原料。这个方法需要构建靶分子（targetmolecular）的碳骨架，引入官能团和立体化学的合适控制。

逆合成分析的思维方式与正向反应的方式不同，在逆合成分析中，逆合成计划中使用的箭头与正向合成路线中使用的不同，这是为了避免逆合成分析计划与实际的合成路线之间存在的混淆。

如何通过缜密的逻辑思维设计合成路线，是药物合成的一大任务。通过学习本章内容，将能够通过一系列逆向思维对靶分子恰当的切断，寻找到合理的技术路线，而不是盲目地合成靶分子。这种逆向思维的方法就是切断法。第一节　切断法和合成子

逆合成分析的基本过程是通过一定的策略，将靶分子转化为合成子。用下面苯乙酮这个分子作为例子，经切断（disconnection）后得到乙酰基正离子和苯基负离子两个离子型的合成子，它们的等价体分别是苯乙酮和乙基溴化镁，将苯乙酮与乙基溴化镁试剂进行加成反应，即可得到靶分子。

逆合成分析过程中常常涉及多个常用术语，其中靶分子（targetmolecular）指的是任何所需要合成的有机分子，或者是有机合成中某一中间体，或者是最终产物。合成子（synthon）是指组成靶分子或中间体骨架的各个单元结构的活性形式，即进行切断时得到的概念性碎片，它是不能直接应用的；与合成子相对应的化合物是等价试剂（equivalent reagent）或等价体（equivalent），它们两者之间并没有本质的区别，一般可直接购买得到的等价体可称为等价试剂，需要自行合成的等价体可称为等价中间体。

逆合成分析主要包括切断、连接、重排和官能团转换等四种方法，其中切断和官能团转化经常采用。下面主要叙述切断和官能团转化。一、切断法

切断（disconnection，Dis）是一种分析方法，即断裂一个化学键，把一个分子转变成可能的起始物。

在药物合成的路线设计中，对靶分子的逆合成分析只是图纸分析。由于靶分子属于有机分子，分子中各原子或基团之间通过化学键连接，因此，逐级剖析靶分子前必须首先分析它的特点，寻找出靶分子的某一部分可以通过合适的反应形成其中一个或几个化学键，然后，把靶分子中的相关化学键进行切断，产生较为简单的分子片段，这个片段即为靶分子的前体，也是下一步分子的亚目标分子。再用同样的方法切断这个前体的结构，又得到它的前体，以此类推，直到推导出简单的分子。这些简单的分子是这一条合成路线的起始原料。这样，就把一个复杂分子的合成问题归结为简单分子片段的合成装配。

例如，吡非尼酮（pirfenidone）是一个抗肺纤维化药物，通过分析它的结构可以发现，其结构中含吡啶环和苯环，并且包含一个酰胺官能团。根据骨架特征，选择其中的酰胺键进行切断，这样就得到了两个合适的起始原料吡啶酮和卤代芳烃。

目前，逆合成分析的概念与方法已经成为复杂分子的合成路线设计不可或缺的工具。

判别一个合成路线的优劣及可行性有如下几点：（1）反应步骤尽可能少；（2）每一步的产率尽可能高；（3）反应条件尽可能温和，易于达到；（4）中间产物和最终产物的分离纯化容易进行；（5）起始原料、试剂尽可能廉价易得，反应时间尽可能少；（6）新理念：绿色、原子经济效率等。

在对目标分子进行逆合成转化时，要求靶分子中存在某种必要的结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地简化目标分子并推导出易得的起始原料。逆合成子是逆合成分析时，靶分子中易于转化的结构单元。那么，生成逆合成子的反应就称之为变换（transform）。变换是逆合成分析的核心问题，逆合成子和合成子则是这一核心问题的两个方面，前者是变换的必要结构单元，后者是变换将要得到的结构单元。

最常用的反合成子是以经典有机化学反应为依据的反合成子。经典的有机反应大约有500多个，下面阐述几个最为常见的实例。1.Michael逆合成子

Michael反应是活泼亚甲基化合物与α，β-不饱和羰基化合物发生1，2-加成或1，4-加成的反应，其逆合成子的结构特征。2.Claisen逆合成子

Claisen反应是羧酸酯与另一个含α-活性氢的酯进行缩合的反应，其逆合成子的结构特征是β-酮酸酯。3.Robinson逆合成子

Robinson反应是脂环酮与α，β-不饱和酮的共轭加成产物发生的分子内缩合反应，其逆合成子的结构特征是环己烯酮。4.Mannich逆合成子

Mannich反应是具有α-活性氢的化合物与醛、胺的反应生成氨甲基衍生物的反应，其逆合成子的结构特征是一个羰基与一个氨基之间相隔两个原子。5.Cope逆合成子

Cope重排反应是1，5-二烯经[3，3]σ迁移，异构化成另一个双烯化合物的反应，其逆合成子的结构特征是两个烯键之间相隔两个碳原子，至少一个双键末端须有CN、COOH、C H等基团。656.Diels-Alder逆合成子

Diels-Alder反应是己二烯与烯烃的周环反应，其逆合成子的结构特征是环己烯结构或可转化为环己烯的结构。7.Wittig逆合成子

Wittig反应是醛或酮与Wittig试剂反应生成烯烃的反应，其逆合成子的结构特征是烯烃。8.Fischer逆合成子

Fischer反应是苯肼与醛或酮在酸催化下加热重排消除一分子氨，得到2-或3-取代的吲哚反应，其逆合成子的结构特征是吲哚。

值得注意的是，当变换生成逆合成子时，产物可能会有新的立体化学产生，这时可能需要批判性评价。

切断是逆合成分析最常用的手段，是从复杂的靶分子逆推至结构简单的等价试剂，切断的关键是寻找反合成子，这就要求对有机化学的单元反应非常熟悉。例如，莨菪碱类化合物托品酮经结构剖析，可以寻找到Mannich反应逆合成子，故而可将其切断为三个等价物：丁二醛、甲胺、丙酮二甲酸。

特定的骨架片段主要是与靶分子的某一骨架片段结构相似的天然产物或易得试剂。例如，东罂粟碱的结构中一部分骨架片段与蒂巴因这一天然产物结构相似，就可以尝试通过合适的切断，最后推衍得到蒂巴因这个等价试剂，从而能以蒂巴因作为起始原料，设计出一条制备东罂粟碱的合成路线。

策略键（strategic bonds）是逆合成分析中须考虑切断的优选化学键，通常也是化学键稳定性较低的化学键。例如，下面几个化学键就属于策略键：（1）C—X旁侧的C—C键；（2）C—Z键：酰胺键、酯键、键；（3）C＝C键；（4）稠合环的“共同原子”连接键。

例如，2-甲基-6-苯基-3-己酮的结构如下，试进行逆合成分析，并给出最佳切断方案。其中切断a（用波浪线标明）给出的是溴代乙苯与甲基异丙基酮的负离子的反应；切断b给出的是碘甲烷与6-苯基己酮的碳负离子的反应；切断c给出的是丙基负离子与苯基丁酰基的碳正离子的反应；切断d给出的是4-甲基戊烯酮与苄基的负离子的反应。综合分析，切断d是最合适的。

对于复杂稠合环的逆合成分析而言，应首先考虑如何最大可能地简化环系结构。人们把环系之间的“共同原子”作为寻找策略键的线索。例如下面分子具有C、C、C和C四个“共同原子”。在五种1267切断之后方式中，只有两种切断“共同原子”之间的连接键的方式可得到最大简化的中间体。由于比制备起来容易，可直接采用Robinson增环策略得到，所以，碳碳键成为策略键。

逆合成分析切断的基本原则：（1）对称部分优先切断，可简化合成路线；（2）不稳定结构优先切断，或者先转化官能团；（3）影响反应活泼性或者选择性的基团先转化；（4）切断点优先选择中间部分，可提高合成汇聚性；（5）C—C键优先切断多分叉点；（6）策略键优先切断。二、C—C键切断

逆合成分析的目的是从简单的起始原料出发，确定对复杂靶分子有利的合成途径。因此，逆合成分析必须不可避免地包括一个或多个切断阶段，其中靶分子被切断成两个更简单的分子。例如：结构B切断成结构C和D。必须再次强调逆合成分析术语中的切断不是一个断裂分子的实际的化学反应。事实上，可尝试确定两个结构C和D能够连接在一起，形成结构B。初始理解切断是困难的，这可以结合下面一个实例来学习这个概念。

假设靶分子是苯乙酮，其在许多药物合成中经常使用。为确定简单的起始原料，我们进行切断打开碳骨架，那么如何切断这些键呢？这里，我们不考虑切断芳环上键的任何可能性，原因是从简单的起始原料合成芳环是不容易的。这样只存在两个位置的切断，即切断羰基与芳环之间的键，或者切断羰基与甲基之间的键。须依次思考每一个切断。

首先，切断羰基与芳环之间的C—C键。生成的两个片段称作合成子。其中之一给出负电荷，另一个给出正电荷。因为大多数反应包括两种试剂，其中一种作为亲核试剂起作用，另一种作为亲电试剂起作用。然而，应该意识到这里确定的合成子不是真正的物质或试剂，这就是它们被描述为合成子的原因。因此，假若这两个合成子确须在反应中出现，那么就需要确定试剂。

这样，向亲核性合成子加氢或金属原子，向亲电性合成子加离去基团如卤素或羟基。在这个例子中，向亲核试剂加氢就得到苯，同时向亲电试剂加氯得到乙酰氯。

这些合适的试剂相互反应是否可以得到要求的靶分子苯乙酮，答案是肯定的。乙酰氯含亲电的酰氯基团，而苯事实上是一个亲核基团。因此，它们可以相互反应。在此，可以确定其正向反应是Friedel-Crafts酰化反应，因此这个切断对逆合成分析流程是正确的。

现在，已经注意到这一反应能够给出合成子的变化形式，其中电荷发生交换。这也能够分析观察是否存在相应的试剂。

再次开始，向亲电性合成子加卤素，同时向亲核性合成子加氢。这样就得到一个芳基卤化物和一个醛。

那么这些试剂可能代表要求的合成子吗？如果芳基卤化物作为亲电试剂起作用，它可能须经历亲核取代。但是芳环不易于经历这一反应，除非环上存在其他的吸电子取代基。因此，芳基卤化物作为一个合适亲电试剂可能是不合适的。

再来看醛，如果醛作为亲核性合成子起作用，就必须丧失醛的质子。换言之，醛的质子必须是带有弱酸性。然而，酸的质子实际上存在于甲基上，于是醛更可能在甲基碳而不是在醛基上作为亲核试剂起作用。羰基可以极化以至于氧稍显负电性而碳稍显正电性。这使得羰基碳亲电性大于亲核性。因此，如何能够逆转天然的极性是困难的。分析结果是这些试剂没有一种可能出现在反应中，这一方法可以不加考虑。

这个实例说明对每一逆合成步骤分析如何有利于正向反应是重要的。第一对合成子能够容易用常用试剂表示，并且使用这些合成子进行切断是有意义的。相反，另一对合成子难以用常用试剂表示，因此可以忽略。

以上对苯乙酮的逆合成分析进行的是芳环和羰基之间的切断，但是羰基和甲基两者之间的切断会发生什么情况？尝试切断与甲基相连的化学键，就可以产生下面两对合成子。

首先，向亲电性合成子加氯得到酰氯，其确实作为亲电试剂起作用并可经历亲核取代。若向亲核性合成子加氢，会得到甲烷，其肯定不能作为亲核试剂，这一方法是不可行的。但是，如果用金属取代氢来连接甲基，金属可使键极化，以至于甲基碳稍显正电性并能作为亲核试剂起作用。因此，有机金属试剂是合适的。现在可以考虑几种可能的有机金属试剂，例如Grignard试剂、有机锂试剂或有机铜试剂。但是，实践中应选择使用一种最合适的有机金属试剂。

对于这一问题，须通过合成实验和查阅文献。有机金属试剂与酰氯反应的知识告诉我们，Grignard试剂和有机锂试剂与酰氯反应两次，得到最终产物叔醇。相反，有机铜试剂与酰氯仅反应一次，得到要求的酮。

那么第二对合成子是否可行呢。亲电性合成子优选是可行的并且能够通过简单的烷基卤化物表示。然而，另一个合成子包括碳上带有负电荷的羰基。前面我们已经观察到羰基键的天然极性与之是相违背的，于是这一方法应被忽略。三、官能团转换

官能团转化是指在逆合成分析中，通过取代、加成、消除、氧化和还原等反应类型，把一个官能团转换成另一个官能团的操作。官能团转化的主要形式包括：官能团互换（functional group interconversion，FGI）、官能团添加（functional group addition，FGA）、官能团移位（functional group transpose，FGT）和官能团消除（functional group removal，FGR）。

官能团转化的主要目的包括：

1.将靶分子变换成更易于制备的前体即替代目标分子。

2.为了实现切断、连接和重排等变换，应将靶分子中原有不合适的官能团转换成所需要的形式，或者暂时添加某些需要的官能团。

3.添加某些活化基团、保护基团、阻断基团或诱导基团，以提高化学选择性、区域选择性和立体选择性。

下面以一个简单的分子3-甲基丁醛的合成途径为例，说明逆合成分析的系统使用，利用官能团转换可以产生下面多种替代目标分子。

上述替代目标分子中，通过官能团消除得到的等价体无法实现正向合成。官能团添加得到的两个等价体能否用于合成3-甲基丁醛存在疑问，其他等价体均可以顺利合成靶分子。

逆合成的优势之一是它可帮助合成化学家提出不同的合成方法。在前面使用苯乙酮的例子中，已经采用不同的试剂确定了两个可能的合成子。合成计划的目标产物有一个酮基，问题是能否通过官能团转化从另一个结构得到苯乙酮。已知仲醇易于氧化成酮，于是合理地经逆合成官能团互换将使酮基团变化为仲醇。

确定了仲醇，我们就能够研究这一结构可能的切断。对应于确定的四个合成子的试剂显示如下。

值得一提的是，两个亲电性合成子引入离去基团会产生醛的等价试剂。两个亲核性合成子可用Grignard试剂表示。

因此，苯乙酮的另外两个可能的路线能够包括与醛的Grignard反应，接着将产物氧化成酮。

例如，下面化合物是合成抗肿瘤药的一个重要中间体，试进行逆合成分析，并给出最合适的切断方式。

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