作者：唐蕾,任斌,符忠,郑志华
出版社：人民卫生出版社
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超药品说明书用药诉讼案例分析试读：
版权页
图书在版编目（CIP）数据超药品说明书用药诉讼案例分析/ 唐蕾等主编.—北京：人民卫生出版社，2017
ISBN 978-7-117-24941-6
Ⅰ. ①超… Ⅱ. ①唐… Ⅲ. ①用药法-民事诉讼-案例-中国 Ⅳ. ①D925.105②D922.165
中国版本图书馆CIP数据核字（2017）第190974号人卫智网 www.ipmph.com 医学教育、学术、考试、健康，购书智慧智能综合服务平台人卫官网 www.pmph.com 人卫官方资讯发布平台版权所有，侵权必究！超药品说明书用药诉讼案例分析主 编：唐 蕾 等出版发行：人民卫生出版社有限公司 人民卫生电子音像出版社有限公司地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号邮 编：100021E - mail：ipmph@pmph.com制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司制作时间：2019年1月版 本 号：V1.0格 式：mobi标准书号：ISBN 978-7-117-24941-6策划编辑：张春月责任编辑：周密打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ@pmph.com注：本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。序
超药品说明书用药的管理是一个全球性的课题。一方面，药品说明书是经过严格临床试验，并经过药品监督管理部门审核通过，具有重要法律地位的用药依据；另一方面，由于药品说明书内容的局限性及修订的滞后性，临床超药品说明书用药往往难以避免，某些时候超药品说明书用药甚至是患者获得救治的唯一选择。如何在保障患者得到合适治疗的同时，使临床医师和药师担负的法律风险降到最低，是医药界必须面对的重要课题。
当前，超药品说明书用药受到社会舆论的广泛关注，其引发的医疗纠纷也不时见诸报端。对于超药品说明书用药的合理性，不仅民众看法不一，医药界与法律界也存在分歧。医药界与法律界如果能在超药品说明书用药上形成一致看法，既使医务工作者在临床实践中规范化地超药品说明书用药，同时又让法律工作者能充分认识到临床诊疗工作的复杂性、超药品说明书用药的必要性，在涉及到相关案件的处理时会更加切合临床实际，无疑对构筑良好的医患关系、维护社会和谐安定将大有裨益。
广东省药学会一群热心的中青年药师，联合了临床医学专家和律师，结合我国涉及超药品说明书用药的典型案例，编成本书。书中着重分析了临床超药品说明书用药过程中容易出现的用药问题及法律风险，提出了一些改进和应对措施。相信本书的出版，将对促进我国医药界和法律界的有效沟通、规范临床超药品说明书用药行为起到重要作用。
身为一位临床医学工作者，本人深感规范超药品说明书用药的重要性和必要性。期盼能与广大医务工作者、法律工作者一起共同为我国医药卫生事业的健康发展做出贡献！中山大学附属第一医院院长、党委书记2017年5月于广州前 言
长期以来，超药品说明书用药在国内外临床实践中都是一个普遍存在的现象，但部分超药品说明书用药缺乏合理的医学证据，甚至存在临床随意超药品说明书用药危及患者健康甚至生命的现象。近几年随着医院等级评审工作的深入开展，对超药品说明书用药行为进行全面、规范管理成为医院药事管理的一项重要任务。
超药品说明书用药是一把双刃剑，应用得当，在给患者带来获益的同时也促进了临床医学的发展；应用不当，则会对医患双方造成危害。临床实践中，医务工作者往往更关注超药品说明书用药的有效性及合理性，医师认为患者病情需要，为了患者利益，超药品说明书用药既合情又合理。但是，随着《侵权责任法》的广泛施行和民众法律意识的提高，超药品说明书用药行为在患者、法官和律师眼里是否也同样合情、合理与合法？对于不良反应相对比较多且比较严重的药物，超药品说明书用药带给患者的安全风险是否引起了广大医务工作者的足够重视？超药品说明书用药有哪些方面是临床医师和临床药师需要特别关注的？我们将通过本书对相关案例的分析，尽量阐明这些问题。
2016年我们从浩瀚如烟的医疗损害责任诉讼案例中收集了近70例涉及超药品说明书用药的医疗纠纷案例，通过案例回溯以及临床药师、临床医师和律师的观点从不同视角展示临床用药问题及法院判决思路。虽然这些法院判决文书并非专门的病例资料，诊疗过程记录也不够详细，甚至一些术语可能与我们的医学习惯用语不同，但为了保持案例的真实性，我们也没有做改动。我们的重点并非集中在具体案例的诊断和治疗上，而是关注超药品说明书用药带来的医疗安全问题。因此，尽管案例内容不甚完整，我们也采纳了这些案例资料，甚至个别案例并非典型的超药品说明书用药，但是作为警示案例，我们也单列一章加以讨论。未来，我们希望医务工作者能从本书所收集的案例中吸取经验教训，避免类似悲剧重演。同时也希望法律工作者和患者能通过本书更加理解医学的专业性、不确定性和风险性，法官在未来的医疗损害责任诉讼审判中能更加专业化，充分理解医学领域的特殊性，使审判更加公平、公正，让法律的天平维护医患双方共同利益。
最后，要感谢广东省药学会搭建的良好合作、沟通、进取的学术平台，感谢中山大学附属第一医院院领导的大力支持，感谢广东省十余家医院的药学部主任、临床药师、临床医师和广东经纶律师事务所的律师，在大家的共同参与下，经过一年的不懈努力，本书终于通过人民卫生出版社跟大家见面了。由于时间仓促，我们的临床药师队伍也还处于起步阶段，本书的疏漏之处还请广大读者见谅。未来我们会努力完善，同时也期待临床药师在患者诊疗过程中同临床医师一起，为广大患者筑起一道坚强的壁垒，共同守护患者的生命和健康。同时也希望通过规范临床医师的超药品说明书用药行为，让超药品说明书用药能够更好地服务于患者，为健康保驾，为生命护航。编委会2017年5月于广州第一章 总 论第一节 超药品说明书用药国内外现状
超药品说明书用药（以下简称超说明书用药）是指药品使用的适应证、剂量、适应人群和给药途径等不在药品监管部门批准的说明书［1］范围之内的用法，也称药品未注册用法或药品说明书之外的用法。随着人类疾病谱不断变迁和现代医药学持续发展，目前超说明书用药在世界范围内已是非常普遍的现象，有些是国际和国内诊疗指南、专家共识推荐的应用，有些则是缺乏相关循证医药学证据的盲目应用，合理的超说明书用药在一定程度上有利于患者疾病治愈并推动现代医药学发展，但同时若不对此现象加以严格监管，其潜在的危害不容忽视。鉴于超说明书用药“双刃剑”的性质，本节从临床应用现状、用药依据来源、超说明书用药的原因、潜在风险等四个方面，对国内外超说明书用药现状进行综合阐述，以便广大医疗同行、法律工作者、患者及其家属对此现象有客观、正确的了解。一、超说明书用药国内外临床应用现状（一）国内超说明书用药临床应用现状
在我国，药物治疗中超说明书用药现象非常普遍，普通成人用药中占7.5%～40%，在孕妇、儿童等特殊用药对象中更为常见，有统［2］计表明在住院儿科患者中高达50%～90%。此外，一项涉及1652［3］张处方的全国范围超说明书用药调查显示：
1.超说明书用药按药理作用分类，排名依次为抗肿瘤药物（388项，23.5%）、调节免疫功能药物（315项，19.1%）、循环系统药物（177项，10.7%）、消化系统药物（125项，7.6%）、激素及调节内分泌功能药物（139项，8.4%）和抗微生物药物（103项，6.2%），占全部上报超说明书用药的75.5%（1247/1652）；
2.给药途径超说明书用药，入选154项，其中105项（68.2%）为注射剂超给药途径用药，口服剂型和外用剂型的超给药途径用药分别为14项（9.1%）和9项（5.8%），还有部分药品同时存在两个或两个以上超给药途径用药的情况。
超说明书用药在儿童、老年人、妊娠期妇女和肿瘤患者等特殊人群身上发生率较高，这与特殊人群用药研究资料不充足、疗效不确定等因素相关。（二）国外超说明书用药临床应用现状
英国一项来自利物浦妇女医院的研究显示，该院孕妇用药中58%的药品和55%的处方属于孕妇慎用或禁用，其中，有16%的药品和［4］10%的处方属于高危超说明书用药。
美国对160种常见药品的1亿5千万张处方调查发现，约有21%的处方存在超说明书用药，其中，治疗心脏疾病的药物（46%，不包括降脂、降压药）和抗惊厥药物（46%）超说明书用药现象最常见，加巴喷丁（83%）和盐酸阿米替林（81%）超说明书用药现象在特殊药［5］品中占比最高。抗肿瘤药物超说明书用药现象在美国同样严重，一项2005年的报道指出，5种使用最广泛的抗肿瘤药物占被提及的肿［6］瘤超说明书用药处方的50%。
瑞典一项来自全国医疗机构儿童门诊处方记录的调查显示，219万张处方中有13.5%是超说明书用药，其中激素类药物超说明书用药［7］现象最常见。
欧洲一项来自5个国家（英国、瑞典、德国、意大利、荷兰每个国家各1所医院）的儿科用药调查显示，2262张处方中有1036张（46%）属于超说明书用药处方；调查的624名儿童患者中超说明书［8］用药达421人（67%）。二、超说明书用药依据来源
人类疾病的多样性和复杂性注定了临床上百分之百遵循药品说明书用药是不实际的，也不利于患者疾病治愈，尤其对于肿瘤患者这类人群而言，其治疗方案离不开医师的临床经验。但无论何种情况下超说明书用药，医师都应遵循用药依据科学、全面的原则。对于超说明［9］书用药依据来源的认可世界各国有不同要求：美国和澳大利亚以药品信息手册为主，如《AHFS Drug Information》（AHFS 用药手册）、《Australian Medicines Handbook》（澳大利亚医药手册）和美国医院药师协会（ASHP）、社区癌症医疗中心协会（ACCC）等学术组织的指南手册；英国以处方集为主，如《British National Formulary》（英国国家处方集）；日本和爱尔兰以原研药说明书、厂家提供的信息和政府发布的相关新药安全信息为主；中国和南非以研究文献、临床实践经验为主。此外，在美国，临床实践中被证实可使患者受益的超说明书用药，药品监管机构已建立激励机制，将其从超说明书用药的范围内移除以扩大药品的适应证范围，同时亦提倡收集［10］和传播具有准确性和科学性的超说明书用药信息。这些措施均使医师能更及时获取最新的药品信息。三、超说明书用药的原因
超说明书用药的原因比较复杂，是多方面因素共同影响的结果。虽然世界各国国情不同，超说明书用药原因也存在一定差异，但仍可概括为以下几点。（一）医学发展过程的必然需要
医学的进步对治疗药品提出了新要求，超说明书用药无可避免。目前许多疾病在全世界范围尚未找到有效治疗药物，然而救死扶伤又是医师的天职，为治病救人将现有药物扩大使用范围进行探索性治疗，实属不得已，但这一行为又在一定程度上推动了医药学发展，阿司匹林和米索前列醇适应证的扩大就是超说明书用药探索的结果之一。（二）药品说明书的局限性
药品说明书是由国家药品监督管理部门予以核准，内容涵盖药品名称、成分、规格、性状、适应证或功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、批准文号、生产企业等各类信息，但说明书本身不可避免存在缺陷，从而影响对临床的指导作用。例如，同一种药品不同企业的说明书存在表述不一致、用法用量不相符合等现象。另外，由于医学伦理学、政府政策、说明书内容修改流程复杂和生产企业趋利性等因素影响，导致药品上市前安全性评价难免存在局限，上市后说明书内容更新滞后，这些因素都是导致超说明书用药的原因。（三）医师用药的决策
现代医学信息更新较快，医师因工作繁忙或受限于工作环境，未必能全部及时获取最先进的医学信息，可能在诊疗过程中出现不合理的超说明书用药情况。其次，医师受药品生产企业宣传影响、对用药的潜在风险认识不足、过于依赖临床用药经验等因素，也可能导致超说明书用药。此外，部分患者较易受到外界（如药品广告、其他患者经验）影响，干涉医师决策，导致医师开具超说明书用药处方。四、超说明书用药的潜在风险
超说明书用药较说明书内用药具有更大的风险，当超说明书用药的依据未经严格的评价，有限的资料将无法揭示其潜在的高风险。（一）患者安全风险
超说明书用药的疗效存在不确定性，临床应用风险增加，这也是造成严重药品不良反应的主要因素之一。2005年4月—2008年10月间，美国FDA共收到38例使用硫酸奎尼丁引起的严重不良事件，其中仅1例是说明书内用药，其余37例均为超说明书用药（含2例死亡报告，）［11］。超说明书用药成为安全用药的一大隐患。（二）公共医疗风险
在我国，超说明书用药现象中不乏存在未经过药品监督管理部门审批而进行的科研创新的试验性应用，部分医师对超说明书用药认识上的模糊性和随意性也增加了用药风险。而且目前我国医患关系较为紧张，因此当治疗未达到目的，甚至引发药品严重不良反应或高昂医药费用支出时，这必将增加医患之间的不信任感，加剧医患矛盾，给社会公共安全带来危害。（三）法律风险
对超说明书用药有相关立法的国家至少有7个，这些国家分别是：美国、德国、荷兰、意大利、新西兰、日本和印度。7个国家里有6个国家允许在合理的情况下超说明书用药，而印度明令禁止超说明书
［9］用药。在我国，虽然广东省药学会率先印发了《药品未注册用法专家共识》，但该共识未经立法机关和卫生行政部门认可通过，缺乏足够的法律效力，迄今《处方管理办法》《中华人民共和国药品管理法》（以下简称为《药品管理法》）、《中华人民共和国药品管理法实施条例》（以下简称为《药品管理法实施条例》）、《药品说明书和标签管理规定》《药品不良反应报告和监测管理办法》《医院处方点评管理规范（试行）》等法律法规均未对超说明书用药做出相应规定或规范要求。因此，当因超说明书用药而出现医疗纠纷时，医师的权益难以得到法律的有效保障，也给医院和医师在执业过程中增加了风险。
超说明书用药的法律风险除了体现在医院和医师的执业风险中，还体现在医学伦理中的患者知情同意权。该权利是临床治疗和研究中保障患者人身安全的重要举措。在美国、意大利、荷兰、澳大利亚等对超说明书用药有相关立法的国家中，其法律效力在每个国家中均有不同，但在中国至今仍停留在专家共识的层面而非法律规范。实施超说明书用药治疗方案前若不能确保患者及其家属知情同意权落实到位，则日后一旦出现纠纷，想要判明责任，就会出现无法可依的局面。
综上所述，临床中超说明书用药现象是各种主、客观因素共同影响的结果，它的存在有着一定的合理性和必要性，然而其中的风险又使得我们不得不时刻警惕。为保障患者用药安全，同时避免医疗机构和医务人员的执业风险，建议修订诊疗规范、出台相应措施来指导和规范超说明书用药行为。参 考 文 献
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目前国内外尚无一套科学、系统的评价超说明书用药的体系方法，［1］而且我国尚无明确立法来规范超说明书用药的行为。广东省药学会的《药品未注册用法专家共识》明确提出了超说明书用药的五大原［2］则：
1.在影响患者生活质量或危及生命的情况下，无合理的可替代药品；
2.用药目的不是试验研究；
3.有合理的医学实践证据；
4.经医院药事管理与药物治疗学委员会（组）及伦理委员会批准；
5.保护患者的知情权。
这里提到的“有合理的医学实践证据”需要对超说明书用药的医学循证证据进行科学评价。参考兄弟医院经验，结合循证医学评价系统方法，笔者单位对超说明书用药的循证评价体系进行探讨，摸索制定了一套系统的超说明书用药循证评价方法流程，并采用该循证评价流程对临床的超说明书用药申请进行评价，为药事管理与药物治疗学委员会及伦理委员会审批超说明书用药提供证据，以尽可能地避免因用药不当引起的医疗纠纷。一、超说明书用药循证评价流程
超说明书用药的具体评价流程如下（见图1-1）：图1-1 超说明书用药循证评价流程
1.临床科室提交超说明书用药申请。
2.药学部（药剂科）对提交资料进行筛查和补充。
3.查看原研国药品说明书是否有该超说明书用药方法。如有，则不进行以下的循证流程，直接填写超说明书用药评价表。
4.如果原研国说明书未有该超说明书用法，则应用MICROMEDEX循证数据库进行超说明书用药查询。若MICROMEDEX收载该超说明书用药，则引用其有效性等级、证据等级以及相关的文献证据，并填写超说明书用药评价表。
5.若MICROMEDEX循证数据库没有收载该超说明书用药方法，则要进行相关的循证医学文献查询，包括系统评价、临床研究、指南、专家共识等，综合所搜索的结果，进行有效性、证据等级的评定，并对所引用资料的质量进行方法学评价。
6.填写《超说明书用药评价表》，提出药学部（药剂科）初步建议，将相关资料提交药事管理与药物治疗学委员会进行审核。
7.伦理委员会审核。二、超说明书用药循证评价体系
超说明书用药循证评价体系包括证据来源、证据质量、证据等级和有效性等级四个方面的内容。（一）证据来源
1.原研国药品说明书
原研国药品说明书需查看包括美国食品药品监督管理局、欧洲药物管理局和日本药品与医疗器械管理局等政府机构批准的药品说明书。
2.MICROMEDEX数据库
MICROMEDEX数据库是由美国Thomson Healthcare（汤姆生卫生保健信息集团）制作的数据库。目前世界上已有超过90个国家、9000多个医疗机构、药学院、医药大学、医药研究单位、药厂使用此数据库。MICROMEDEX不同于一般文摘索引型或全文型数据库，是世界上顶尖的事实型临床医药知识数据库之一，其内容是由医药学专家针对全世界2000余种医药学期刊文献进行分类、收集、筛选后，按照临床应用的需求，编写为基于实证的综述文献，直接提供给专业人士使用。MICROMEDEX数据库季度更新，提供的信息具有准确、时效性强等特点，已成为广大医疗界人士广泛使用信息资源的重要工具。
MICROMEDEX数据库包含了药物安全知识库、健康与疾病管理知识库、毒物知识库、病患卫教知识库、辅助与替代医学知识库。MICROMEDEX药物安全知识库可用于查找国家食品药品监督管理总局（CFDA）未批准的超说明书用法、证据来源、证据等级和有效等级，是超说明书用药评价体系的重要循证工具。
3.医学文献
检索相关的循证医学文献，检索文献的证据级别从高到低依次为：系统评价、随机对照试验、非随机试验、专家意见、专家共识和个案报道。
检索范围应覆盖专业的数据库和指南网，包括EMBASE、PubMed、Cochrane协作网等大型的医学文献数据库，以及美国国家指南文库、加拿大医学会临床实践指南、英国国家卫生与临床优化研究所和苏格兰校际指南网、中国循证医学网等高质量的循证指南网，以及中国学术期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台等。（二）证据质量
医学文献可能存在方法学上的缺陷，势必会影响循证医学结果的［3］［4］可靠性。因此，需采用Jadad量表和AMSTAR量表对随机对照试验（RCT）和非Cochrane系统评价进行质量评价，以明确引用文献证据质量的高低。（三）证据等级和有效等级
对于原研国药品说明书已收载但中国药品说明书未收载的超说明书用药，不再进行证据等级与有效性等级判定。
对于MICROMEDEX数据库已经收载的超说明书用药，可直接引用其中的证据等级和有效等级。
对于MICROMEDEX数据库没有收载的以及原研药药品说明书亦未增加的超说明书用药，其证据等级与有效性等可根据Thomson分级定义进行判定。Thomson分级详见表1-1。表1-1 Thomson分级系统的证据等级和有效等级三、实例
吉西他滨（健择，Lilly France）说明书中CFDA批准的适应证包括：局部晚期或已转移的非小细胞肺癌；局部晚期或已转移的胰腺癌；吉西他滨与紫杉醇联合，可用于治疗经辅助/新辅助化疗后的复发、不能切除的、局部复发或转移性乳腺癌（除非临床上有禁忌，否则既往化疗中应使用过蒽环类抗生素）。CFDA未批准吉西他滨用于治疗胆道恶性肿瘤。
吉西他滨治疗胆道恶性肿瘤属超说明书用药，对于该超说明书用药循证评价主要包括4方面：国外说明书的查询、循证医学数据库资料审核、临床试验资料审核、临床指南与专家共识审核。
1.国外说明书查询结果
FDA未批准吉西他滨用于胆道恶性肿瘤的治疗。
2.循证医学数据库资料审核结果
循证医学数据库MICROMEDEX中，吉西他滨治疗成人胆道恶性肿瘤疗效等级为Class Ⅱa，证据等级为B级，推荐强度为Class Ⅱb（在某些情况下推荐使用）。
3.临床试验资料审核结果
现有临床证据表明，对于不能手术切除或伴有转移的进展期胆管［5-7］癌，吉西他滨具有较好的临床疗效。在多中心的临床Ⅱ期试验中，吉西他滨对行姑息疗法的晚期胆管癌患者是有效的、安全的且耐［5］受性良好。对无法进行手术的胆管癌患者，给予顺铂+吉西他滨治疗的临床Ⅱ期试验结果表明：顺铂+吉西他滨治疗效果好，且耐受
［7］性好。
4.临床指南与专家共识审核结果《NCCN临床诊疗指南——肝胆肿瘤》（2014年版）推荐吉西他滨联合顺铂或以吉西他滨为基础的化疗方案用于不能手术切除或伴有［8］转移的进展期胆管癌。
BSG（英国胃肠病学会）2012年发布了《胆管癌诊治指南》（更新版），该指南推荐吉西他滨联合顺铂可用于不能手术切除或伴有转［9］移的进展期胆管癌（A 级证据）。《胆管癌诊断与治疗——外科专家共识》（2014年版），该指南推荐吉西他滨联合铂类抗肿瘤药治疗不能手术切除或伴有转移的进展期［10］胆管癌。
5.吉西他滨治疗胆道恶性肿瘤临床疗效的循证评价结果
循证医学数据库、临床试验研究、临床指南与专家结果表明吉西他滨对不能手术切除或伴有转移的进展期胆管癌有较好的疗效，可推荐用于成人不能手术切除或伴有转移的进展期胆管癌，但尚无证据支持吉西他滨用于儿童不能手术切除或伴有转移的进展期胆管癌患者。参 考 文 献
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由于医学研究的不断进展和医疗实践的动态性，许多已上市药品的注册用法可能并未包含当前最佳治疗方案，无法满足临床需求，超说明书用药现象在临床上广泛存在，特殊人群药物临床试验的缺位也使孕产妇、儿童的超说明书用药现象尤为突出，因此对超说明书用药进行规范化管理尤为必要。
目前全球已有多个国家对药品超说明书使用进行了立法，但我国尚无明确立法，此外还有多个国家的政府部门或学术组织发布了与超［1］说明书用药相关的指南或（和）建议。其中医疗机构的监管包括：①获取超说明书用药相关信息与证据支持；②患者知情同意；③经伦理委员会或（和）药事管理与药物治疗学委员会批准；④记录超说明书用药的原因及疗效；⑤监测超说明书用药的不良反应。2014年11月6日，广东省药学会印发《医疗机构超药品说明书用药管理专家共［2］识》，首次对超药品说明书用药的管理做出规范。参考兄弟医院［3］的实践经验，结合笔者单位的多年探索，摸索制定了一套超说明书用药规范化管理的流程与策略，以尽可能的规避不合理的超说明书用药，为患者的生命保驾护航。一、超说明书用药的规范化管理流程
超说明书用药的规范化管理流程（见图1-2）主要包括：图1-2 超说明书用药的规范化管理流程
1.临床科室经讨论后，向临床药学科（室）提交超说明书用药申请，并附超说明书用药方案、可能出现的不良事件/药物不良反应、相关的应急预案和患者知情同意书模板，同时还需提交证明该超说明书用药方案合理的详尽的循证医学证据。
2.临床药学科（室）初审，首先审核资料是否齐全、有效，再根据超说明书用药的循证评价方法对临床科室提交的循证医学证据进行补充与论证。
3.初审未通过者（即提供的研究资料不相关或可信度低的或研究证实无效的）联系临床科室建议不得使用，并提交药事管理与药物治疗学委员会审核。
4.经临床药学科（室）论证通过的超说明书用药方案，需根据超说明书用药的循证评价方法确定证据分级，并填写《超说明书用药评价表》，一同提交药事管理与药物治疗学委员会审议。
5.临床科室需派代表参加药事管理与药物治疗学委员会会议，陈述超说明书用药理由。
6.经药事管理与药物治疗学委员会审核未通过的超说明书用药方案需全院公示，临床科室不得使用。
7.经药事管理与药物治疗学委员会审核通过，但超说明书用药方案证据级别低的，需递交至医学伦理委员会审批。
8.经医学伦理委员会审批未通过的需全院公示，临床科室不得使用。
9.经药事管理与药物治疗学委员会审核通过且证据级别高的或经医学伦理委员会审批通过的超说明书用药方案在医务处统一备案，在全院公示其处方权限，临床科室按规定使用，用药前需与患者签署知情同意书，用药后需有详细的病程记录。
10.对于未通过药事管理与药物治疗学委员会或医院伦理委员会审批的超说明书用药，临床药学科（室）应密切监控，必要时予以干预措施。
11.对于已经在医务处备案的超说明书用药方案，临床药学科（室）应密切监控超说明书用药方案的执行情况，监控超说明书用药方案临床使用的有效性、安全性、经济性和适当性，定期更新《超说明书用药评价表》。二、超说明书用药的标准化管理策略
超说明书用药的标准化管理策略主要包括：
1.临床科室自主申请备案；
2.明确超说明书用药的管理部门由药事管理与药物治疗学委员会和医学伦理委员会主导，具体操作由药学部（药剂科）、临床药学科（室）落实；
3.经药事管理与药物治疗学委员会或医学伦理委员会审批不通过的超说明书用药方案需全院公示，临床科室不得使用；
4.经药事管理与药物治疗学委员会或医学伦理委员会审批通过的超说明书用药方案需在医务处备案、医院公示后，临床科室按规定使用；
5.超说明书用药方案需规定明确的用药权限，用药前需与患者签署知情同意书，用药后需有详细的病程记录；
6.监控未通过备案的超说明书用药方案的临床使用情况，予以干预措施；
7.监控通过备案的超说明书用药方案的执行情况；
8.监控通过备案的超说明书用药方案临床使用的有效性、安全性、经济性和适当性；
9.超说明书用药方案的再评价。三、举例
盐酸氨溴索注射剂超说明书剂量用于心胸手术围手术期：盐酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）是在临床上使用已久的黏液溶解药，其说明书规定的最大日剂量为90mg。某院胸外科提交了有关盐酸氨溴索注射剂超剂量使用的超说明书用药申请。（一）临床科室提交超说明书用药申请
超说明书用药申请材料包括超说明书用药申请书、超说明书用药方案、可能出现的不良事件/药物不良反应、相关的应急预案、患者知情同意书模板和详尽的循证医学证据6个部分。
胸外科提交的超说明书用药方案是盐酸氨溴索注射剂每日1000mg用于合并慢性肺部疾病、肺功能差、戒烟时间短等高危手术患者的胸部手术围手术期（术前3天至术后2天）。可能出现的不良事件/药物不良反应是药物过敏，出现药物过敏时立即停药、并按常规处理。知情同意书模板略。循证医学证据主要包括：原研药德国药品说明书、国内专家共识、系统评价、RCT研究。（二）临床药学科（室）初审
药学部（药剂科）临床药学科（室）收齐电子版和纸质版资料后，首先审核资料是否有效。
2009年，我国《胸外科围手术期术后肺部并发症防治专家共识》［4］
推荐将盐酸氨溴索用于术前呼吸道准备，且对于合并高危因素的患者，术前预防剂量应增至1g/d；此外，大剂量（即1g/d）盐酸氨溴索还被推荐用于术后常规处理，但该专家共识无参考文献。同年，陈
［5］渊等的最新系统评价结果显示：围手术期静脉用盐酸氨溴索可有效改善术后呼吸系统症状，减少肺不张等术后肺部并发症的发生，术前应用还能减少手术时机械损伤造成的肺表面活性物质下降，起到良好的肺保护作用，但纳入的8项研究均存在方法学上的局限性。此外，［6］［7］Romanini等和Refai等的临床研究虽用药疗程不同，但都证实了盐酸氨溴索注射剂每日1000mg在胸部手术围手术期所发挥的肺保护作用及患者的良好耐受性。
临床药学科（室）初审通过了该超说明书用药方案，补充了少量的循证医学证据，形成《超说明书用药评价表》。（三）药事管理与药物治疗学委员会审核
临床科室派代表参加药事管理与药物治疗学委员会会议，陈述超说明书用药理由；临床药学科（室）准备审核材料。药事管理与药物治疗学委员会通过了胸外科提交的超说明书用药方案，但由于证据级别低，提交至医学伦理委员会审批。（四）医学伦理委员会审批
经药事管理与药物治疗学委员会审核通过后，将相应材料递交医学伦理委员会。医学伦理委员会通过了该超说明书用药方案，在医务处备案，全院公示如下：（五）超说明书用药的监控
药学部（药剂科）临床药学科（室）定期监控超说明用药方案的执行情况，包括用药患者一般情况、处方医师职称、患者是否签署超说明书用药知情同意书和是否写入病程记录。发现不符合规定时，提醒并干预。
药学部（药剂科）临床药学科（室）定期监控超说明书用药方案［8］的疗效和不良反应。通过横断面调查研究，该院临床药师发现盐酸氨溴索注射剂的超说明书用药现象在全院各科室广泛存在。随后的［9］大样本回顾性研究并未显示出大剂量盐酸氨溴索注射剂可以改善Stanford A型主动脉夹层患者开胸手术的预后。
在用药过程中未发生与药物相关的不良事件或不能耐受的药物不良反应。（六）超说明书用药方案的再评价
2014年欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）的药物警戒风险评估委员会（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）启动了有关氨溴索的综合评价项目，并于2015［10］年在其网站发布了评估报告，重点强调了氨溴索的潜在过敏风险与皮肤表现，提出修改说明书中相关内容的建议，同时指出其疗效相关研究的终点指标难以确定，且缺乏科学的临床试验方法。但该评估报告并未讨论盐酸氨溴索注射剂的用药剂量与用药疗程等问题。［11］
同年，Wang等的研究纳入56例既往无肺部疾病的患者，对比发现肺叶切除术术后静脉给予氨溴索1g/d较60mg/d能显著改善肺癌患者的肺部症状（痰性状与咳出的难易程度）、减少术后肺部感染和肺不张的发生率。（七）结语
虽然目前已有多个临床研究结果显示大剂量盐酸氨溴索注射液可以预防和治疗心胸手术的术后肺部并发症，但仍缺乏高质量的大样本多中心临床试验。EMA的PRAC在对氨溴索的综合评价项目中所指出的研究终点指标难以确定是盐酸氨溴索的用药剂量与用药疗程存在争议的主要原因。该院应根据目前正在收集的临床资料，对该药使用情况进行再次分析与评价。参 考 文 献
1.张伶俐，李幼平，曾力楠，等.15国超说明书用药政策的循证评价.中国循证医学杂志，2012，12（4）：426-435.
2.广东省药学会.医疗机构超药品说明书用药管理专家共识. 2014.
3.劳海燕，杨敏，曾英彤，等.广东省人民医院超说明书用药临床管理方法与流程研究.中国循证医学杂志，2014，14（9）：1025-1029.
4.中国医师协会胸外科医师分会，“胸外科围手术期肺部并发症”研讨会.胸外科围手术期肺部并发症防治专家共识.中华胸心血管外科杂志，2009，25（4）：217-218.
5.陈渊，马彬，杨克虎，等.围手术期使用盐酸氨溴索对肺保护作用的系统评价.中国循证医学杂志，2009，9（5）：558-564.
6.Romanini BM，Sandri MG，Tosi M，et al. Ambroxol for prophylaxisand treatment of bronchopulmonary complications after chest surgery. Int J Clin-Pharmacol Res，1986，6（2）：123-127.
7.Refai M，Brunelli A，Xiume F，et al. Short-term perioperative treatment with ambroxol reduces pulmonary complications and hospital costs after pulmonary lobectomy：a randomized trial. Euro J Cardio Thorac Surg，2009，35（3）：469-473.
8.周婧，陈文颖，劳海燕，等. 广东省人民医院2012年盐酸氨溴索注射剂超说明书用药情况调查. 中国循证医学杂志，2014，14（9）：1030-1037.
9.周婧，陈文颖，劳海燕，等. 广东省人民医院2005—2014年Stanford A型主动脉夹层患者围手术期盐酸氨溴索注射剂超剂量用药的回顾性研究. 中国循证医学杂志，2016，16（9）：1014-1019.
10.EMA/PRAC. Assessment report as adopted by the PRAC and considered by the CMDh with all information of a commercially confidential nature deleted：Ambroxol and bromhexine containing medicinal products. 09 January 2015.
11.Wang X，Wang L，Wang H，et al. Perioperative lung protection provided by high-dose ambroxol in patients with lung cancer. Cell Biochem Biophys，2015，73（2）：281-284.编写人员临床药师：周 婧 广东省人民医院 主管药师校阅人员：曾英彤 广东省人民医院 主任药师第四节 超药品说明书用药与司法评判冲突的现状
长期以来，在国内外临床实践中，超说明书用药是比较普遍的现象。由此引发的不良事件进行司法诉讼的案例也时有报道，但引起医学界、法律界及相关监管部门真正开始重视“超说明书用药”这一现象的是2010年3月上海第一人民医院眼科超适应证为多名患者眼内注射自费药品贝伐珠单抗注射液（Avastin，又名安维汀，是瑞士罗氏公司研发生产的一种抗肿瘤药）引发的“眼药门”事件。此后，针对超说明书用药所发表的著述逐渐增多，但在对超说明书用药的认识上存在着不同的见解。一方面，医学界从合理性出发认为超说明书用药是临床医学实践发展中药物治疗的客观需要。临床医学是一门经验性学科，是在不断探索、发现甚至是不断纠错中前进的，随着病理、药理、分子生物、基因分析、精准治疗等领域的飞速发展，研发人员也不断地开发新的药物或在已有药物中发展新的用途（包括适应证、给药途径、用法用量等），在这个过程中超说明书用药是难以或不可避免的。事实上超说明书用药在某种程度上促进了临床药物治疗学的发展。另一方面，法学界从药品管理相关法律法规的立法精神和立法原则出发，均不反对符合患者利益的超说明书用药，但更关注行为的合法性和操作程序的规范性，以及以药养医体制下可能过度用药所带来的潜在危害，反映到具体案例的裁决、评析上，基本上是负面评价和结果。药品行政监管部门在具体工作中也以药品说明书为主要执法依据，医疗机构及医师如超药品说明书用药将面临行政查处等风险。
广州市多家医疗机构的临床医师、药师通过收集已生效的民事判决书，结合经法院审理查明的事实经过和判决理由，从临床医师、药师的角度分析和阐述观点。并通过律师团队，从相关法律视角浅析对超说明书用药的相关意见。一、药品说明书的法律属性、约束力
各国均对药品监督管理配置专门机构和制定相应的法律法规，我国《药品管理法》第32条赋予国务院药品监督管理部门即国家食品药品监督管理总局组织药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订，实践中每5年更新颁布一次《中华人民共和国药典》（以下简称为《中国药典》）、《中华人民共和国药典临床用药须知》，规定生产药品必须符合国家药品标准。
据此，相关职能部门为规范药品的开发、生产、经营流通、临床使用等，制定了《药品管理法实施条例》《药品说明书和标签管理规定》《处方管理办法》《药品不良反应报告和监测管理办法》《医院处方点评管理规范（试行）》等多部行政规章。（一）药品说明书应属生产企业按国家药品标准编制的含有使用指南的技术性资料《药品说明书和标签管理规定》明确规定药品说明书和标签由国家食品药品监督管理总局予以核准，内容涵盖药品名称、成分、规格、性状、适应证或功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、批准文号、生产企业等各类信息。主要目的在于指导安全、合理用药。
由于药品的生产必须严格遵守国家标准，说明书编制后需国家药品监督管理部门核准，整个过程均受到法律法规制约；且在《中华人民共和国侵权责任法》（以下简称为《侵权责任法》）实施后，临床实践中因药品产生的医疗纠纷诉讼、行政查处、鉴定程序中，评判的主要标准是以药品说明书、《中华人民共和国药典》《中华人民共和国药典临床用药须知》来界定医院用药是否有误。所以，国内临床医师和医疗机构在观念上常把药品说明书笼统地视同为“法律法规”。在面向临床医师举办的各种培训中，授课人员也从实际案例的处理结果出发，表达或提倡类似的观点，这事实上是对药品说明书属性的误解。
法学界认同的行政规范有两类。一是“有名规范”，指在宪法和法律中有明确规定，按照《中华人民共和国立法法》和《规章制定程序条例》的要求通过立项、起草、审查、决定和公布的行政立法程序制定的法律、法规、规章，包括国务院制定的行政法规和国务院各部委制定的规章，以及地方各级人民代表大会和地方各级人民政府制定的地方性法规。二是“无名规范”，即上述法律、行政法规和规章之外的在宪法或法律体系中未予以定位和规定名称的行政规范，相比前者而言称为“无名规范”。
药品说明书实质是由药品生产企业依据药典规定的国家药品标准编写并由国家食品药品监督管理总局审批核准通过的技术性资料，其没有行政规范制定规定中的公布程序，结合临床医学和药学实践性、科学性、经验性、专业性的特点观察，其更符合《标准化基本术语》中“技术标准”的定义：“以科学、技术和实践经验的综合成果为基础，经有关方面协商一致，由主管机构批准，以特定形式发布，作为共同遵守的准则和依据”。
所以，药品说明书从编制主体、制定公布程序观察，均不符合规章制定的标准和法定程序要求，不应列入法律行政规范，其本质应属于技术性资料。（二）药品说明书具有实际约束功能
依法制定的行政规范，能够规定行为人的权利义务，对行为人具有约束力。尽管笔者认为药品说明书本质上属于技术性资料，法学界对药品说明书的法律属性存有争议，但药品在治疗疾病的同时往往伴随着潜在的不良反应，从药品使用的安全、有效原则出发，从建立药品使用行为规范的角度分析，在实践层面多数意见基本认同说明书具有类似或等同于法律行政规范的约束力。
首先，相关行政部门制定的规章条款已明确药品说明书的特殊地位。2007年5月施行的《处方管理办法》第十四条规定：医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应证、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。2010年3月印发的《医院处方点评管理规范（试行）》第十八条规定：有下列情况之一的，应当判定为用药不适宜处方：（一）适应证不适宜的；（三）药品剂型或给药途径不适宜的；（五）用法、用量不适宜的；（六）联合用药不适宜的；（九）其他用药不适宜情况的。两部药品临床使用行政规范的具体条款，均采用“应当”表述，属于强制性规范，前一条明确药品说明书是医师开具处方的主要依据，后一条是数年后实行的处方点评规范条款，其内容与药品说明书内容相互联结，而药品说明书包含药品安全性、有效性等重要科学数据、结论和信息，并经国家药品监督管理部门核准，可以认为是指导安全、合理使用药品的法定技术资料，也是实践层面评判用药行为是否适宜的重要依据。
其次，药品说明书通过药理学、毒理学、药效学、医学等信息的分析，对药品临床使用的适应证、用法用量均有规定，实质上对临床医师、药师构成了更为细致直接的约束，产生了类似于法律行政规范化的效果。实践中医师虽有医学理由超说明书开具处方，但如果致使患者产生药害事件或损害结果，由于《处方管理办法》第四十六条和五十七条对不按规定开具处方造成严重后果的行为制定了相应的罚则，在医疗纠纷鉴定或诉讼中，极易被评为违规或不适宜处方导致败诉，医疗机构或相关行政机关据此可对医师归责，可根据内部奖惩规定、《药品管理法》 《中华人民共和国执业医师法》（以下简称为《执业医师法》）等给予相应处罚。
第三，医疗卫生作为关系民生的特殊行业，医疗机构的设立、医师执业资格的取得、药品的生产经营等，都需要经过行政许可的审批程序，事实上导致民众普遍习惯于从狭义角度对医疗卫生（药品）法律法规进行解释和适用。具体到各级药品行政管理机关对合格药品使用、治疗引发的行政调查中，对是否存在违法事实的认定标准主要是依据药品说明书，因为药品说明书编制的基础是药典规定的国家药品标准。唯以药品说明书作为认定标准，才能保证执法公正公平性，药品说明书对各级药品行政管理机关也产生了事实上的约束。（三）《处方管理办法》将诊疗规范列为临床用药的首要依据
虽然药品说明书在实践层面具有类似于行政规范的约束力，但《处方管理办法》第十四条明确将诊疗规范作为临床药品使用的首要依据，排列于药品说明书前，是符合医学科学发展规律的。诊疗规范来源于临床实践，根植于基础医学和现代科学。而医学兼有自然科学和社会科学的成分，是具有很强的未知性和探索性的一门经验性学科，进而也决定了诊疗行为的特点。
首先，诊疗行为具有探索性。虽然现代科学、医学迅猛发展，但对生命、疾病的许多现象仍无法解释。人类个体差异，更是造成了诊疗活动中有许多无法预知、无法控制的情况。例如，有的患者青霉素过敏试验都可以导致过敏性休克死亡。近年来，随着检测技术的进步和认识水平的深入，许多新的病症不断出现，作为一线临床医师不能回避治疗义务，其必须在现有的已批准使用的药品中，根据临床综合情况（或参照已有的诊疗规范）选择具体的治疗药品和用法用量，在这种情况下超说明书用药是不可避免的现象，有时甚至是应当鼓励的行为。
其次，诊疗行为具有高风险性、治疗结果的不确定性以及侵袭损害性，且俗话“是药三分毒”的观念深入人心，致使民众普遍更关注诊疗行为的规范化，强调药品说明书的约束力。在现行医药体制和个体维权意识提高的背景下，片面追求治疗结果的有效性，因超说明书用药引发的医患矛盾很难得到患方理解，更难妥善化解。
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]