作者：石汉平,李薇,陈公琰等
出版社：人民卫生出版社
格式: AZW3, DOCX, EPUB, MOBI, PDF, TXT
肿瘤恶液质试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
肿瘤恶液质/石汉平等主编. —北京：人民卫生出版社，2015
ISBN 978-7-117-20188-9
Ⅰ. ①肿… Ⅱ. ①石… Ⅲ. ①肿瘤-恶病质-诊疗Ⅳ. ①R73
中国版本图书馆CIP数据核字（2015）第008164号人卫社官网 www.pmph.com 出版物查询,在线购书人卫医学网 www.ipmph.com 医学考试辅导,医学数据库服务,医学教育资源,大众健康资讯
版权所有,侵权必究!肿瘤恶液质
主 编：石汉平 李 薇 陈公琰 区俊文
出版发行：人民卫生出版社有限公司
人民卫生电子音像出版社有限公司
地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号
邮 编：100021
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制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司
排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
制作时间：2018年1月
版 本 号：V1.0
格 式：mobi
标准书号：ISBN 978-7-117-20188-9
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袁 曦前 言
说到恶液质，人们脑海里顿时会闪现出瘦骨伶仃、骨瘦如柴、形同骷髅、皮包骨头等形容词；一幅两眼深陷、双颧高耸、支枕而卧、奄奄待尽的患者景象仿佛立即浮现在眼前。《梁书•武帝纪》就有这样的描述：“高祖形容本壮，及还至京都，销毁骨立，亲表士友，不复识焉。”长期以来，医学界一直把恶液质描述为疾病的终末状态，等同于药石罔效，等同于行将就木。春秋鲁•左丘明《左传•成公十年》：“公疾病，求医于秦。秦伯使医缓为之。未至。公梦疾为二竖子，曰：‘彼良医也，惧伤我，焉逃之？'其一曰：‘居肓之上，膏之下，若我何？'医至，曰：‘疾不可为也。在肓之上，膏之下，攻之不可，达之不所及，药不至焉，不可为也。'”《三国演义》第五二回：“吾观刘琦，……病入膏肓，现今面色羸瘦，气喘呕血，不过半年，其人必死。”在这种观点的影响下，人们对恶液质抱着一种消极、应付的态度，将恶液质视为病入膏肓、百死一生，觉得束手无策、无力回天。
西方医学对恶液质的认识已经有多个世纪的历史。公元前400年前后，古希腊医学之父希波克拉底曾经写道，“the flesh is consumed and becomes water，... the abdomen fills with water，the feet and legs swell，the shoulders，clavicles，chest，and thighs melt away... The illness is fatal.”目前知道最早使用Cachexia来描述疾病大约是在1535—1545年，有人认为是1538年。但是，不知道是谁最先将Cachexia用于描述慢性疾病的非自主性体重丢失。PubMed上能够查阅到的恶液质最早文献为1840年的Dalrymple J. On the rapid organization of lymph in cachexia. Med Chir Trans，1840，23：205-220，438. 在该文中，作者列举了梅毒、坏血病、肿瘤、绞窄性腹股沟疝、创伤、结核病、急性与慢性炎症等病例终末期的临床表现。
Cachexia（恶液质）是一个后拉丁语名词，来源于希腊语名词kachexia，意义为“坏状态”（bad condition），是一个合成词，由两个词根κακός kakos“bad坏”和ξις hexis“condition状态”组成。Cachexia在中国大陆有两种不同的翻译：恶液质与恶病质，究竟是谁最先将Cachexia引进中国？是谁最先翻译了这个名称？为什么会有两种不同的翻译？恶液质与恶病质的中文翻译哪个在前，哪个在后？笔者手头掌握的资料无法考证。本书之所以采用“恶液质”而不是“恶病质”，出于以下几点考虑：①恶液质出现在先，恶病质在后。恢复高考后的第一版教材（全国高等医药院校试用教材）采用的名称就是“恶液质”，而不是“恶病质”。②恶液质比恶病质使用频率更高。笔者于2014年8月16日10：57分别以“恶液质”“恶病质”在中国知网上检索，分别检出1672、177条结果，前者几乎是后者的10倍。③恶病质的“恶病”二字容易误导读者，让人望文生义，以为是恶性疾病（肿瘤）所特有，实际上它既可见于恶性肿瘤，也可见于良性疾病。尽管，恶性肿瘤患者有更高的恶液质发生率，但是，就恶液质的患者总数而言，良性疾病导致的恶液质更多。④恶液质的“液”更能准确反映其病理生理及发病机制中体液的变化及其中多种因子的作用。肿瘤恶液质英文有cancer cachexia 及oncologic cachexia两种不同表述，笔者于2014年10月1日23：46分别以cancer cachexia和oncologic cachexia从PubMed上进行检索，发现二者的文献数量比为3831∶38，前者是后者的100多倍；而且cancer cachexia是标准的医学主题词，而oncologic cachexia则不是；所以，本书的书名《肿瘤恶液质》采用的英文为“cancer cachexia”。
2011年是恶液质历史进程中的一个革命之年。这一年，英国爱丁堡大学Fearon K等欧洲姑息治疗研究协作组（the European Palliative Care Research Collaborative，EPCRC）专家发布了国际恶液质专家共识，提出了肿瘤恶液质的最新诊断标准：①无节食条件下，6个月内体重下降＞5%，或②BMI＜20（中国人＜18.5，笔者注）和任何程度的体重下降＞2%，或③四肢骨骼肌量指数符合肌肉减少症22标准（男性＜7.26kg/m，女性＜5.45kg/m）及任何程度的体重下降＞2%（Fearon K，Strasser F，Anker SD，et al. Definition and classification of cancer cachexia： an international consensus. Lancet Oncol. 2011；12（5）：489-495.）。恶液质的这个诊断标准将恶液质由原来的一种疾病终末期状态变为一个可发生于疾病早期的病症，将恶液质的诊断大为放宽，将恶液质的出现大为前移，使更多的患者符合恶液质的诊断标准，更使得恶液质变成一种可以提前预防和治疗的疾病，从而使更多的患者有机会得到早期干预，客观上阻断或延缓了疾病的进程，进而减少了难治性恶液质的发病率，极大地改善了患者的临床结局。
肿瘤恶液质是一种被严重低估、远未认知的严重临床症候群。就单个病种而言，恶性肿瘤具有最高的恶液质发病率，文献报告60%～80%不等。正是由于恶液质诊断标准的变化，使得恶液质变成了一种可防可治的临床病症，才使我们有了编写《肿瘤恶液质》专著的冲动；近十年来恶液质基础研究的日新月异、临床治疗的飞跃发展，更使我们认识到编写《肿瘤恶液质》专著的必要性与迫切感，从而促使我们将冲动变为行动。2013年9月3日，我们写出了第一份目录，随后修订规范、编写样稿、邀请作者，编写工作自此正式启动。从2013年9月3日到2014年10月3日，历时13个月，我国第一部《肿瘤恶液质》专著正式脱稿，并即将付之梨枣。全书分为16章，共100余万字。从肿瘤恶液质的历史起源到发展现状，从传统医学到现代医学，从发病机制到病理生理，从临床表现到诊断标准，从院内就诊到家庭护理，从医生施治到患者保健等问题进行了系统而全面、理论与实用的叙述。本书注重学术水平及理论基础，力求反映肿瘤恶液质基础研究的最新成果；本书强调临床应用与实操指导，力图展示肿瘤恶液质临床治疗的最新方法。《肿瘤恶液质》是一本高级参考书，以临床工作者、基础研究人员、研究生为读者对象，广泛适用于不同等级医院及相关机构。
本书是中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会对肿瘤事业的又一个贡献，是中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会对肿瘤患者的又一份爱心。中山大学、吉林大学、哈尔滨医科大学、暨南大学、昆明医科大学、第二军医大学、第三军医大学、上海交通大学、中南大学、中国医科大学、北京协和医学院、中国医学科学院、天津医科大学、四川大学、福建医科大学、河北医科大学、南方医科大学、美国约翰•霍普金斯大学、美国罗格斯大学等单位近百位专家，不同程度地参与了本书的编写工作，因此，本书是国内外学者共同努力的结果，是学会内外专家集体智慧的结晶。本书得到亚太肿瘤研究基金会的热情帮助与大力支持。在此，一并表示衷心感谢。由于水平有限、经验不足，本书一定存在许多不足，恳请广大读者批评指正，以便再版更新。
最后，特别声明，本书部分图表引自国内外文献，请原作者看到后，及时与我们联系。本书全体编者衷心感谢原作者的无私奉献。2014年10月3日第一章 恶液质概述第一节 基本概念一、 本书有关名词的统一
本书将“恶病质”统一为“恶液质”，将“病人”统一为“患者”，将“癌症”统一为“肿瘤”，将“体重指数”统一为“体质指数”，将“体质量”统一为“体重”。将“calorie”由“热卡”“热能”“热量”统一为“能量”，将“weight loss”统一翻译为“体重丢失”，将“sarcopenia”统一翻译为“肌肉减少症”，将“wasting”统一翻译为“消耗”，将“lean body mass”翻译为“瘦体组织”将“myostatin”统一翻译为“肌肉抑制素”，将“ghrelin”统一翻译为“食欲刺激素”。
之所以采用“恶液质”而不是“恶病质”，出于以下几点考虑：①恶液质出现在先，恶病质在后。恢复高考后的第一版教材采用的名称就是“恶液质”，而不是“恶病质”。②“恶液质”比“恶病质”使用频率更高。笔者2014年8月16日10：57分别以“恶液质”“恶病质”在中国知网上检索，分别检出1672、177条结果，前者几乎是后者的10倍。③“恶病质”的“恶病”二字容易误导读者，让人望文生义，以为是恶性疾病（肿瘤）所特有，实际上它既可见于恶性肿瘤，也可见于良性疾病。尽管，恶性肿瘤患者有更高的“恶液质”发生率，但是，就恶液质的患者总数而言，良性疾病导致的恶液质更多。④“恶液质”更能准确反映其病理生理及发病机制中的体液因子的作用。二、 恶液质的定义
Cachexia是一个后拉丁语名词，来源于希腊语名词kachexia，意义为“坏状态”（bad condition），是一个合成词，由两个词根κακός（kakos）“bad坏”和ξις（hexis）“condition状态”组成，拉丁语“echein”相当于英文的“have”，中文的“有”。Cachexia的同韵语有alexia、dyslexia、pyrexia。Cachexia的变异形式为cachexy，所以它的复数形式有ca•chex•ias及ca•chex•ies两种。
从希波克拉底时代算起，我们认识到恶液质的存在已经有2400年历史，但是，对于“什么是恶液质？”这样一个简单的问题我们仍然显得力不从心。而且随着我们对恶液质认识的加深，恶液质的定义一直在变化之中。尽管我们曾经给予恶液质很多不同的定义，但是这些定义对于恶液质的本质来讲仍然是盲人摸象。不同的人从不同的角度定义恶液质，在所有这些定义中，以欧洲肠外肠内营养学会（European Society of Parenteral and Enteral Nutrition，ESPEN）教育与临床实践委员会主席、英国营养杂志主编Alessandro Laviano教授的定义让人印象最为深刻，他认为恶液质是一种“你唯一能吃的就是你自己”的状态（Cancer anorexia-cachexia syndrome—when all you can eat is yourself）。
中国于2002年接受并开始使用疾病和有关健康问题的国际统计分类（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD，也作International Classification of Diseases，th国际疾病分类），Cachexia在ICD第10版（ICD 10 Revision，ICD-10）中的排列情况如下：
从上面的疾病国际分类，我们不难看出，恶液质归类于一种症状、体征、实验室及临床异常，是一种临床综合征或一种临床症候群，而不是一个独立的疾病。不同的词典对它的解释有一些的差异。
2003年版《柯林斯英语词典》（Collins EnglishDictionary）对cachexia 的定义为“（Pathology） a generally weakened condition of body or mind resulting from any debilitating chronic disease.”即任何慢性消耗性疾病造成的身体或心理虚弱状态。
2005年版《美国传统科学词典》（The AmericanHeritage® Science Dictionary）对cachexia的定义为“Severe weight loss，anorexia，and general debility that occur as a result of chronic disease. Cachetic patients exhibit signs of malnutrition，including muscle wasting.”即慢性疾病导致的严重体重丢失、厌食及整体衰弱，恶液质患者表现出营养不良，包括肌肉消耗。
2008年版《盖尔医学百科全书》（The GaleEncyclopedia of Medicine）对cachexia的定义为“General physical or mental poor health；weakness or malnutrition.”即生理及心理的恶劣状态，虚弱及营养不良。
2009年第4版《美国传统英语词典》（TheAmerican Heritage® Dictionary of the English Language）对cachexia的定义为“Weight loss，wasting of muscle，loss of appetite，and general debility that can occur during a chronic disease.”即慢性疾病过程可能发生的体重丢失、肌肉消耗、食欲下降以及身体虚弱。
2010年版《兰登Kernerman韦氏大学词典》（Random House Kernerman Webster's College Dictionary）对cachexia的定义为“General ill health with emaciation，usu. occurring in association with a disease.”即与疾病相关的整体衰弱病态。
2012年版Wordnet 3.0 Farlex Clipart Collection 对cachexia的定义为“Any general reduction in vitality and strength of body and mind resulting from a debilitating chronic disease.”即慢性消耗性疾病造成的任何体力及智力的全面减弱。
最新韦氏在线词典（Merriam-Webster online dictionary）对cachexia的定义是“General physical wasting and malnutrition usually associated with chronic disease.”即与慢性疾病相关的全身消耗和营养不良。
最新维基百科（Wikipedia）对cachexia的定义为“cachexia or wasting syndrome is loss of weight，muscle atrophy，fatigue，weakness，and significant loss of appetite in someone who is not actively trying to lose weight. The formal definition of cachexia is the loss of body mass that cannot be reversed nutritionally：Even if the affected patient eats more calories，lean body mass will be lost，indicating a primary pathology is in place.”即恶液质或消耗综合征是非主动减重者的体重丢失、肌肉萎缩、乏力、虚弱及严重食欲下降。Cachexia的正式定义为营养不能纠正的组织块减少，即使患者摄入更多能量，瘦体组织仍然下降，提示原发病在发挥作用。
2011年Fearon K等专家发布了国际恶液质专家共识，将肿瘤恶液质（cachexia）定义为“A multifactorial syndrome defined by an ongoing loss of skeletal muscle mass （with or without loss of fat mass） that cannot be fully reversed by conventional nutritional support and leads to progressive functional impairment.”以骨骼肌块（skeletal muscle mass）持续（ongoing）下降为特征的多因素综合征，伴随或不伴随脂肪块（fat mass）减少，不能被常规的营养治疗逆转，最终导致进行性（progressive）功能障碍。其病理生理特征是摄食减少、代谢异常等因素综合作用引起的蛋白质及能量负平衡。三、 相关名词
在历史上，cachexia曾经有很多不同名称，如wasting（消耗）、wasting syndrome（消耗综合征）、hypercatabolism（高分解代谢）、protein-energy wasting（蛋白质-能量消耗）、protein-energy wasting syndrome（蛋白质-能量消耗综合征）、anorexia（厌食）、anorexiasyndrome（厌食综合征）、cachexia syndrome（恶液质综合征）、anorexia-cachexia syndrome（厌食-恶液质综合征）、systemic inflammatory/metabolic dysfunction （SIMD，全身炎症代谢功能不全）等。一些临床学家及研究人员曾经或仍然把它们当成cachexia的同义词，但是，目前倾向于统一用cachexia。
目前，与cachexia相关的其他名词有weight loss（体重丢失），malnutrition（营养不良）、sarcopenia（肌肉减少症）、wasting（消耗）。但是，它们有不同内涵。营养不良（malnutrition）：2013年3月1日出版的卫生部“十二五”规划教材《肿瘤学概论》第1版对营养不良的定义为：“营养不良是指营养物质不足、过量及比例异常，与机体的营养需求不协调，从而对细胞、组织、器官的形态、组成、功能及临床结局造成不良影响的综合征，包括营养不足和营养过度两个方面，涉及摄入失衡、利用障碍、消耗增加三个环节。”本书中提及的营养不良全部特指营养不足。体重丢失（weight loss）泛指任何原因的非自主性体重下降。消耗（wasting）指非自主性摄入不足造成的体重丢失，瘦肉块及脂肪块的成比例下降。肌肉减少症（sarcopenia）：2010年欧洲老年人肌肉减少症工作组（The European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP）对肌肉减少症的定义为：“Sarcopenia is a syndrome characterised by progressive andgeneralised loss of skeletal muscle mass and strength witha risk of adverse outcomes such as physical disability，poor quality of life and death.”肌肉减少症是一种以进行性、广泛性骨骼肌重量及力量下降，伴随不良结局风险如身体障碍、生活质量差及死亡为特征的综合征，其诊断要求满足骨骼肌重量下降及肌力下降或身体活动能力下降。
在临床实际工作中，要区别恶液质、营养不良及肌肉减少症是非常困难的，因为它们常常相互重叠、同时存在、联合作用。MacDonald N认为恶液质与饥饿导致的营养不良有非常明确的区别，二者没有任何的交叉重叠，但是与急性、慢性疾病导致的营养不良有部分交叉与重叠；恶液质与肌肉减少症也有明确区别，因为肌肉减少症没有全身炎症代谢功能失调（systemic inflammatory/metabolic dysfunction SIMD），他认为肌肉减少症一旦出现SIMD时，就应该称为恶液质，而不再是肌肉减少症。恶液质，特别是肿瘤恶液质的一个最重要特征是对常规治疗不反应或反应不良，疾病进程不能被扭转。从发病机制上，恶液质是由三个要素：即潜在疾病、代谢变化（疾病相关的）以及营养素摄取减少（reduced nutrient availability，某些情况下、不同程度上的摄入减少、吸收障碍、丢失增加，或二者、三者联合）共同作用并相互影响的结果。营养不足是能量、蛋白质消耗、营养不良及肌肉减少症的特征。和（或）其他营养素的缺乏或不平衡导致的组织、身体组成（体形、体态及成分）、功能及临床结局的可检测性不良状态。营养素摄取下降（reduced nutrient availability）尽管在恶液质发病过程及病理生理中发挥一定的作用，但它不一定是恶液质的始动因素。而营养素摄取下降一定是营养不足的始动原因。并不是所有的营养不良患者都是恶液质，但是，所有的恶液质患者一定都有营养不良。此外，根据体重、骨骼肌及脂肪的丢失比例可以区别营养不良、恶液质、消耗及肌肉减少症。表1-1-1比较了恶液质、表1-1-1 恶液质、消耗、肌肉减少症及营养不良的比较续表注：BCM，体细胞块；REE，静息能量消耗；代谢因子特指脂肪动员因子及蛋白水解诱导因子；CHF，慢性心力衰竭
此外，恶液质患者的身体组成与非恶液质患者有很大的差别，Fearon KC比较了这些差别 （表1-1-2）。表1-1-2 不同人身体组成比较第二节 发病情况
恶液质是一种被严重低估、远未认知的严重临床症候群。它的发病率因原发病不同而异，从慢性充血性心力衰竭及慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）的5%～15%到进展期肿瘤的60%～80%不等。Farkas J等列举了几种常见疾病的恶液质发病率，见表1-2-1。按发病人口绝对数多少排序，最常见的恶液质类型为COPD恶液质、心脏病恶液质、肿瘤恶液质及慢性肾病恶液质。在发达国家和地区如北美、欧洲、日本，恶液质的发病率在逐渐上升，目前的发病率大约为1%，这意味着上述发达国家有900万人患恶液质。亚洲的恶液质发病率相对较低，但是也在逐渐上升中。尽管亚洲恶液质的发病率较低，但是由于其人口数量大，所以恶液质患病人数实际上与西方国家相当；即使在南美洲、非洲，恶液质同样是一个严重的医疗问题，但是数据较少。恶液质的发病率不仅存在地区差异，其人群分布也有一些特点：男性比女性多，老年人及儿童比成年人多。表1-2-1 不同疾病的恶液质发病率注：CHF，chronic heart failure，慢性心力衰竭
2007年，美国保健研究与质量机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）报告了一项全国住院患者的调查研究结果，该研究目标人群为129 164例（权重数据）住院患者，在26 325例非权重的住院患者中，恶液质是14个最常见的诊断编码之一（即14个最常见的住院诊断之一），详细参见http：//www.hcup-us.ahrq.gov/nisoverview.jsp。门诊患者是另外一番景象，美国CDC的全国非住院患者医疗护理调查（The CDC National Ambulatory Medical Care Survey，NAMCS）最新报告，在32 778次非权重的医院门诊接诊中（即门诊患者中），在有记录的三个门诊诊断里面，都没有恶液质这个诊断。由此可见，恶液质患者的病情严重性与分布特点——恶液质患者病情严重，均需要住院治疗，所以门诊中鲜见恶液质患者。在美国，继发于所有疾病的恶液质患者总数大约超过500万人，分布情况见表1-2-2。表1-2-2 美国不同疾病的恶液质发病情况
在Fox KM等人报告的8541例不同的肿瘤患者里面，患者平均年龄63.5岁，男性占60%，前列腺癌占39%，乳腺癌占25%，肺癌15%，结直肠癌占11%，头颈癌占3%，胰腺癌占3%，肝癌占2%，胃癌占2%，食管癌占1.4%。与非恶液质肿瘤患者相比，恶液质患者年龄更大，平均年龄比非恶液质患者大2.8岁，男性肿瘤患者发生恶液质比例更高。另外，肿瘤恶液质患者分期较晚，远处转移较多，合并症见多，最常见的合并症为冠心病、心力衰竭、高血压及COPD。他们观察到的不同肿瘤里面，乳腺癌的恶液质发病率最低，为0.8%。但是，由于美国乳腺癌的患者总数量非常大，所以，乳腺癌恶液质患者非常多，占全部恶液质的26.5%，高于前列腺癌、肺癌，居首位。尽管胃癌、胰腺癌、食管癌恶液质发生率很高，但是由于发病率低，其患者数量很少，所以，这些肿瘤的恶液质患者数量实际上比乳腺癌少。肺癌是美国的第一肿瘤死亡原因，前列腺癌、乳腺癌分别是美国男性、女性的最常见恶性肿瘤，它们也是最大的恶液质人群，三者加起来占全部恶液质患者总数的72.5%，也就是说，三分之二的肿瘤恶液质患者为乳腺癌、前列腺癌及肺癌患者。见图1-2-1及表1-2-3。由于各个国家及地区的肿瘤发病谱不一样，其恶液质患者的组成也会有较大差异。表1-2-3 肿瘤恶液质与分期的关系注：*与非恶液质肿瘤患者相比，P＜0.05。说明恶液质患者分期较晚，远处转移较多图1-2-1 美国肿瘤恶液质患者中不同肿瘤的分布情况（″=1975）本图说明在肿瘤恶液质患者中，乳腺癌、前列腺癌、肺癌患者占绝大多数
有人报告，对恶性肿瘤而言，超过30%的患者死于恶液质，超过50%的患者死亡时有恶液质存在，每年有200万肿瘤患者死于恶液质，相当于每15秒有一个肿瘤患者死于恶液质。对其他疾病而言，30%的患者死亡时有不同程度的恶液质存在。恶液质的每年死亡率各不相同，因病而异，COPD为10%～15%，慢性心脏病及慢性肾脏病约20%～30%，恶性肿瘤高达80%。Tisdale MJ认为，当患者的体重丢失大于平时稳定体重的30%时，则死亡开始出现，而且不可避免。
恶液质的发病率因恶液质的定义及诊断标准不同而异。Fox KM等采用4个不同的恶液质定义与诊断标准：①ICD-9诊断编码799.4（恶液质）（ICD-9 diagnostic code of 799.4，ICD-9-CM 799.4）；②ICD-9恶液质、厌食、异常体重丢失或摄食困难诊断（ICD-9diagnosis of cachexia，anorexia，abnormal weight loss，or feeding difficulties，ICD-9-CM 783.3）；③开具下列任何一种处方药：甲地孕酮醋酸盐、氧甲强龙、生长激素、屈大麻酚（at least one prescription for megestrol acetate，oxandrolone，somatropin，or dronabinol）；④体重丢失≥5%。对1999 年1月至2004年12月新确诊的8541例不同肿瘤患者进行分析：按第一条标准，即ICD-9-CM 799.4，恶液质的发病率为2.4%；按第二条标准，即ICD-9扩展诊断（ICD-9-CM 783.3），恶液质的发病率为5.5%；按第三条标准，即处方药标准，恶液质的发病率为6.4%；按第四条标准，即体重丢失≥5%，恶液质的发病率为14.7%。23%的患者符合上述4项诊断标准中的其中一项。上述4个恶液质定义（诊断标准）之间的重叠部分非常有限。根据处方药标准（即第三个定义）诊断为恶液质的患者，小于22%的患者也符合ICD-9编码标准（第一个定义）或≥5%体重丢失标准（第四个定义）。处方药标准和ICD-9 编码标准的吻合率是93%，和ICD-9扩展诊断标准的吻合率是91%，和体重丢失标准的吻合率是81%。作者认为恶液质的发病率因恶液质诊断标准不同而异，提示急需制定一个统一标准的恶液质定义与诊断标准。第三节 历史回顾
人类对恶液质作为一种症状或体征的认识已经有几个世纪的历史，公元前460—前377年，古希腊医学之父希波克拉底（Hippocrates of Cos或Hippokrates of Kos）曾经写道“the flesh is consumed and becomes water，... theabdomen fills with water，the feet and legs swell，theshoulders，clavicles，chest，and thighs melt away... Theillness is fatal.”已知最早使用cachexia大约是在1535～1545年，有人认为具体是1538年。但是，不知道是谁最先将cachexia用于描述慢性疾病的非自主性体重丢失。
PubMed上能够查阅到的恶液质最早文献为1840年的Dalrymple J.On the rapid organization of lymph in cachexia. Med Chir Trans，1840，23：205-220，438。在该文中，作者列举了梅毒、坏血病、肿瘤、绞窄性腹股沟疝、创伤、结核病、急性与慢性炎症等病例，讨论这些情况下血液、淋巴液渗出后的机化问题，作者的结论为渗出的血液中的可机化物质在消耗性、恶液质性个体中比在健康人中更容易机化。作者还观察到恶性肿瘤患者的生存时间更短。
1850年，英格兰诺福克郡（Norfolk）斯沃弗姆（Swaffham）伯明翰（Birminghan）皇后医院Rose医生报告：斯沃弗姆（Swaffham）监狱的囚犯特别容易患淋巴结核病（scrofulous），囚禁时间越长，发病率越高，其死亡率也非常高。Rose观察到，囚犯的淋巴结核与日常临床上见到的淋巴结核不同，Rose称其为淋巴结核恶液质（scrofulous cachexia）。囚犯在囚禁6个月、多数是8个月后开始出现症状：患者苍白，消瘦，情绪低落，食欲下降，睡眠障碍，大汗淋漓，腹泻，脉搏细快、微弱、不稳，颈部淋巴结肿大，而且迅速增大，并发肺结核、结核性腹膜炎。Rose还发现，在患者出现症状时，立即给他们口服鳕鱼肝油，患者症状立即改善，面色红润、富有活力，犹如入院前一样。两个病情严重者，监狱本计划将他们因病提前释放，服用鳕鱼肝油1个月后，患者完全恢复，被迫继续服刑。这是笔者见到的鱼油用于治疗恶液质最早的文献报告，详细见参考文献Rose C.Remarks on the Use of cod-liver oil in jail cachexia.Prov Med Surg J，1850，14（24）：657.
1873年，英国皇家外科学院院士Lane SA，FRCS.在伦敦St. Mary医院做学术讲座，介绍了三期梅毒，即梅毒恶液质，他第一次阐述了二期梅毒与三期梅毒（即梅毒恶液质期）的区别。他报告：梅毒恶液质期患者表现为：骨膜炎，骨疡及骨坏死，关节炎，睾丸炎，巩膜炎，脓疮样梅毒疹，皮肤恶性溃烂，软腭、咽喉、直肠、阴道、阴唇等快速溃疡及结痂。尸体解剖发现肝、脾、肾、肺及其他内脏淋巴组织异常机化。他认为三期梅毒没有传染性。此期的治疗应该用sarsaparilla（撒尔沙植物，由撒尔沙根中提炼的药）、碘化钾，而不应该用水银，此时水银反而有损伤作用。与二期梅毒显著不同，二期梅毒有传染性，水银有效，而碘化钾无效。
1890年，美国宾夕法尼亚医院的Da Costa医生报告了一例22岁水手疟疾恶液质患者，合并一过性弱视、双侧偏盲。同年，伦敦大学医学院Horsley V报告了甲状腺切除术后碘缺乏性恶液质黏液性水肿的治疗方法，在其他人的实验基础上，他提出用羊的甲状腺移植治疗黏液性水肿。
1935年，Shaw M医生报告了一例垂体恶液质（Simmonds病），患者Laurence B，出生于1916年10 月16日，因为极度消瘦两个月入院，体重由平时的84磅（1磅≈0.454千克）下降为57磅，减少了32%，同时合并便秘及食欲下降。服用士的宁（番木鳖碱）、鱼肝油、垂体等后，患者体重增加、食欲恢复。
2014年1月28日美国东部时间0：00am，笔者以cachexia从PubMed上搜索文献，一共搜索到文献6604篇，按发表时间排列见表1-3-1。表1-3-1 PubMed恶液质文献检索情况续表
由表1-3-1可以看出，进入20世纪50年代后，恶液质的文献开始迅速增加，几乎每10年翻一番，这些数字反映了医学界对恶液质的重视。
早期，恶液质顾名思义是一种恶性或良性但是不可治愈的疾病的终末期状态，指人体显著消瘦、贫血、精神衰颓等全身功能衰竭现象。此时，机体代谢发生改变，机体不能从外界吸收营养物质，而从人体固有的脂肪、蛋白质夺取营养构建自身，故机体丢失了大量营养物质，特别是必需氨基酸和维生素。与此同时，体内氧化过程减弱，营养物质不能被充分利用，造成以浪费型代谢为主的状态。患者食欲缺乏，只能少量饮食或根本不能进食，能量摄入不足，极度消瘦，皮包骨头，形如骷髅，贫血，无力，完全卧床，生活不能自理，极度痛苦，全身衰竭等。
Cachexia在国内有两种不同的翻译：恶液质与恶病质。究竟是谁最先将cachexia引进中国，是谁最先翻译了这个名称？笔者手头掌握的资料没有办法考证，也无法考证恶液质与恶病质的中文翻译哪个在先，哪个在后，为什么会有两种不同的翻译。
Cachexia之所以翻译为恶液质，据称这个译名来源于体液病理学的概念。体液病理学认为疾病的本质在于体液的异常，原文出自希波克拉底和盖伦。现在是指肿瘤、结核、血友病等疾病晚期所出现的全身衰竭状态，可看作是由于全身多脏器功能障碍导致的一种中毒状态，患者表现为消瘦、贫血、乏力、皮肤呈污秽黄色。
笔者倾向于第一种翻译名称，所以本书全部采用“恶液质”而非“恶病质”。第四节 分类
恶液质是人体在原发疾病基础上出现的显著消瘦、贫血、精神衰颓等全身功能衰竭现象，按其成因及原发病，恶液质有不同的分类方法。一、 按发病原因分类（一） 原发性恶液质
特指恶性肿瘤引起的恶液质，其主要发病原因为肿瘤本身导致的代谢紊乱（代谢方面、神经内分泌方面和营养合成方面）。最容易引起恶液质的肿瘤包括胃癌（85%）、胰腺癌（83%）、非小细胞肺癌（61%）、前列腺癌（57%）和肠癌（54%）。（二） 继发性恶液质
指良性疾病或状态条件下发生的恶液质，如：①营养不良：经口进食减少、消化系统吸收下降；②基础疾病：慢性疾病或者继发感染；③长期卧床：肌肉萎缩。二、 按疾病性质分类
根据原发疾病的良性、恶性，可以将恶液质分为两类：良性疾病恶液质与恶性肿瘤恶液质。尽管良性疾病与恶性肿瘤均可以导致恶液质，但是这两种恶液质仍然有很大差别，主要在于原发疾病的性质及其病理生理的差别。（一） 良性疾病恶液质
各种良性疾病的终末期常常出现恶液质，尤其是心、肺、肝、肾等重要生命器官的疾病更容易导致恶液质。在美国，COPD恶液质、心脏恶液质的发病人数分别占居第一、二位就是一个最好的说明。另外，慢性感染如结核病、AIDS等慢性消耗性疾病也是导致恶液质的另外一个重要原因。（二） 恶性肿瘤恶液质
恶性肿瘤导致的恶液质是目前临床上关注的重点问题，各种恶性肿瘤都可以导致恶液质，但是临床上以消化系统肿瘤，尤其是上消化道肿瘤、胰腺肿瘤引起的恶液质最为常见。恶性肿瘤恶液质与良性疾病恶液质的一个重要区别在于恶性肿瘤本身产生的各种代谢因子如脂肪动员因子（lipid mobilizing factor，LMF）、蛋白水解诱导因子（proteolysis-inducing factor，PIF）及其导致的代谢变化，而良性疾病恶液质缺乏或较少有这些代谢因子的参与，见图1-4-1。图1-4-1 良性疾病与恶性肿瘤恶液质的发病机制
恶性肿瘤又分为实体肿瘤与非实体（血液）肿瘤两类，总体上，实体肿瘤（除外乳腺癌、甲状腺癌）更容易发生恶液质，而血液肿瘤恶液质发病率比较低。二者导致的恶液质也有一些差异，血液肿瘤恶液质患者白蛋白下降较少，白蛋白水平高于实体肿瘤患者；实体肿瘤患者体重下降较多，二者有显著差异，见表1-4-1。表1-4-1 实体肿瘤、血液肿瘤恶液质区别三、 按病理生理分类
按病理生理机制，可以将恶液质分为两类，即激素型恶液质与疾病型恶液质。（一） 激素型恶液质
顾名思义是由激素缺失引起的，如垂体恶液质、卵巢缺失恶液质。尽管导致激素缺失的原因也是疾病，但是，这种原发病不是导致恶液质的直接原因。原发病导致的激素缺失才是恶液质的发病始动因素。如垂体恶液质的核心病理生理是腺垂体功能障碍导致的肾上腺皮质功能不全。这类恶液质在临床比较少见，其重要性有限，也不太为大家所关注。（二） 疾病型恶液质
各种疾病是导致恶液质的直接原因，如恶性肿瘤、COPD、AIDS、结核病、慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）、慢性肾功能不全、营养不良、梅毒、疟疾等，这种恶液质多数是疾病的终末期表现，是目前临床上关注的重点问题。四、 按原发疾病分类
恶液质可见于多种急性、慢性疾病如肿瘤、AIDS、COPD、多发性硬化、充血性心力衰竭、家族性淀粉样神经病（familial amyloid polyneuropathy）、风湿性关节炎、卒中、慢性肾病、阿尔茨海默病、囊肿性纤维化、汞中毒、激素缺乏、肝硬化、克罗恩病、严重创伤、手术后、吸收不良、败血症、结核病、梅毒、疟疾等多种急性及慢性消耗性疾病或状态，因此，临床上有不同的名称，如肿瘤恶液质、心脏恶液质、卵巢缺失性恶液质（cachexia ovariopriva）、肺性恶液质（pulmonary cachexia）、疟疾恶液质（malarial cachexia）、垂体恶液质（pituitary cachexia）、肾脏恶液质。（一） 肺恶液质
肺恶液质（pulmonary cachexia）是指继发于任何良性肺疾病的恶液质，其原发病主要为COPD，是最常见的恶液质类型，按患者绝对数量来说，肺恶液质在恶液质家族中排列第一。研究发现，在COPD患者中，以粉喘型（pink puffer，PP）患者的营养不良最为突出；25%～50%以上的稳定期患者，其体重低于理想体重，患者一旦出现体重进行性下降即是肺恶液质的一个重要征象。此时，患者临床症状恶化，死亡率升高。
肺恶液质的发病机制与COPD患者的气流阻塞程度无关，而与呼吸肌群功能和力量的下降以及对感染的易感性升高有关。COPD患者除了呼吸做功的增加可引起体重下降外，代谢率增高的其他因素——儿茶酚胺、皮质激素、甲状腺素、细胞因子和药物治疗等也需考虑。糖皮质激素是COPD治疗的常规手段，但是皮质激素可抑制蛋白合成、促进蛋白分解，从而加重肌肉丢失，降低呼吸肌功能。细胞因子有调节能量消耗、氨基酸代谢和肌肉蛋白分解代谢的效应。此外，老年COPD患者体内肌肉组织减少，并伴有动态和静态肌肉强度降低，从而影响了运动功能，呼吸肌群组织的萎缩将进一步损害通气功能。
肺恶液质有其特殊性，与一般恶液质或单纯饥饿不同。疾病早期，患者呼吸做功增加导致能量消耗增加，随着病情进一步发展，患者因为呼吸困难、乏力、进食过程缺氧等而摄入减少，此时，通过增加能量供给（口服、肠内营养、肠外营养）可以满足这种能量需要。随着病情进展，骨骼肌（包括呼吸肌）不断消耗，肌肉氧化代谢能力下降，呼吸肌无力，肺通气功能和潮气量下降，活动时呼吸困难更为明显，此时患者运动减少而造成肌肉更进一步萎缩，并使蛋白合成下降。
由于肺通气不足和心功能障碍的影响，COPD患者的组织常处于缺氧状态。高脂配方虽然有降低肺通气负担的优点，但脂肪在无氧情况下不能氧化供能，因此，高脂饮食对肺功能储备处于边缘状态的患者可能有利，但在其他COPD患者中的效果还有待于进一步研究。值得说明的是，细胞代谢是糖、脂肪及蛋白质整体代谢的结果，不应过分强调某种营养素的作用而忽视另外一种营养素的作用。
研究发现，COPD患者肌肉群中谷氨酰胺及谷胱甘肽水平降低，棕榈酰肉毒碱转移酶是体内脂肪氧化的限速步骤，因此，补充谷胱甘肽或左旋肉碱可以更好地改善COPD患者的营养状况。（二） 心脏恶液质
心脏恶液质（cardiac cachexia）是CHF的一个严重并发症，是不良预后的一个独立危险因素。2003年Anker等报道，在门诊治疗的CHF患者中，随访48个月，34%的患者发生恶液质。在排除其他导致营养不足的因素如治疗、感染、甲状腺功能减退等后，心脏病患者6个月内体重下降＞6%，即可诊断心脏恶液质。心脏恶液质的病理生理机制仍然不清楚，但是有越来越多的证据表明心脏恶液质与食物消化障碍、胃肠道异常以及代谢、神经内分泌激素及免疫异常等多种因素有关。低盐饮食及抗心脏病药物的影响使患者摄入减少、消化障碍；胃肠道充血、水肿使肠壁增厚，肠壁胶原成分增加，使肠道营养吸收障碍；肠道菌群的变化也使营养素吸收异常；患者血浆肾上腺素、去甲肾上腺素、皮质醇、肾素、醛固酮水平升高、活性增强，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及其他炎症细胞因子升高。机体消耗程度、恶液质严重程度与神经/激素、免疫异常密切相关。心脏恶液质患者人体组成成分的丢失虽然以骨骼肌为主，但是涉及身体脂肪组织、瘦肉组织及骨组织，是一种全面丢失。在多种因素作用下，骨骼肌细胞增殖、分化、凋亡及代谢异常，骨骼肌重量与质量的下降，使患者更加虚弱，更容易疲劳。
心脏恶液质的治疗措施包括营养疗法、神经激素阻断、减轻水肿、细菌移位预防、食欲刺激、免疫调节、纠正贫血、同化激素及体力活动。
营养疗法是心脏恶液质的核心措施，Heymsfield SB及Casper K报告，肠内营养途径给予35kcal/ （kg•d）安全有效，可以增加瘦体组织重量。但是，Aquilani R等推荐，心脏恶液质患者的能量摄入应该控制在28kcal/（kg•d）以内，过高的能量摄入可以升高胰岛素及儿茶酚胺水平，胰岛素可以增加钠及水的重吸收，儿茶酚胺可以提高身体应激水平，从而更加有害心脏。一般情况下，液体不一定需要限制，水钠潴留患者才需要限制液体量。蛋白质摄入量推荐正常成人水平，即1.0～1.2g/（kg•d），如果有肾脏丢失或肠道吸收障碍，应该提高蛋白质供给。除了宏量营养素外，微量营养素如电解质、维生素的摄入量应该给予特别重视，对中度CHF患者，推荐钠3～4g/d；严重CHF患者，推荐钠0.5～2.0g/ d。水溶性维生素，特别是维生素B，应该1补充充足。对肠道吸收障碍的患者，应该补充脂溶性维生素。
中等强度运动训练可以逆转CHF患者的肌肉代谢、肌肉丢失，改善血流及神经内分泌异常，从而提高活动能力。但是，对于心脏恶液质患者，由于活动能力受限，所以体力活动的益处有限。（三） 肿瘤恶液质
尽管肿瘤恶液质（cancer cachexia）的患病人数位列肺恶液质、心脏恶液质之后，但是，肿瘤恶液质的发病率是最高的，恶性肿瘤伴发的恶液质最为常见。
大约50%的肿瘤患者发生恶液质，上消化道肿瘤、胰腺肿瘤的恶液质发生率最高，终末期上消化道、胰腺肿瘤恶液质的发生率高达80%。Vaughan VC等报告，在生命的最后1～2周，86%的肿瘤患者存在恶液质；在整个疾病过程中，45%的患者丢失10%以上的体重。
恶液质是肿瘤患者的一种严重并发症，它加重化疗毒副作用、缩短化疗疗程、削弱化疗反应性、降低生活质量，增加并发症及死亡率，是22%～44%肿瘤患者的直接死亡原因。Reid J等发现，除外生理影响，肿瘤恶液质对患者本人、对患者家属及医护人员的心理也带来巨大的冲击，使他们感到痛苦、压抑、沮丧、焦虑、失望、无助，并导致亲人们的感情冲突，增加医患矛盾；使药物及其他治疗的依从性降低，疗效下降。恶液质、体重丢失导致的体形、面貌变化以及由此带来的他人负面评价，使患者自信心受挫、自我感觉恶劣。McClement S发现，恶液质、疼痛是严重影响肿瘤患者心理健康的两个最主要原因。Vaughan VC报告10%～30%的肿瘤患者存在压抑，显著高于普通疾病人群的5%～10%。
肿瘤恶液质的发病原因及病理生理机制非常复杂：①原发病——恶性肿瘤是恶液质的始动因素；②肿瘤细胞本身分泌的各种代谢因子诱导如LMF、PIF是核心环节；③恶性肿瘤发生后，机体对恶性肿瘤的抵御与适应、斗争与妥协过程中产生的神经、内分泌调节及其产物如神经肽、瘦素等是基础；④恶性肿瘤诱导产生的炎症细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6及过氧化物（如活性氧家族），以及它们引起的炎症反应、氧化还原反应是关键。这些因素共同作用，使机体逐步地、不停顿地走向衰竭。
曾经有人认为单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms，SNPs）与恶液质有关，Solheim TS等比较了1797例严重恶液质、中度恶液质、无恶液质的肿瘤患者的基因型，发现SNPs与恶液质无任何关系，也就是说恶液质无遗传因素。但是，作者发现恶液质患者的酰基肽水解酶（acylpeptide hydrolase，APEH）基因表达显著升高，而APEH基因编码APEH，APEH在泛素系统的终点产物即蛋白质分解成为游离氨基酸中发挥重要作用，可能与恶液质广泛肌肉降解及肝脏急性期蛋白合成增加有关。
正是由于肿瘤恶液质发病机制的复杂性，才决定了其治疗的复杂性与艰巨性。肿瘤恶液质的治疗要打一套组合拳，包括原发病控制、营养补充、炎症控制、免疫调节、代谢调理、氧化还原反应修饰、体育锻炼、症状治疗等。
治疗恶性肿瘤原发病传统手段有手术、化疗、放疗，其他物理疗法、生物疗法近年来得到很大的发展。生物靶向治疗由于疗效显著、毒副作用小，成为新宠，但是其不菲的价格限制了生物疗法的受益面。营养对恶液质患者是一种治疗手段，而不是可有可无的补充措施。要求满足患者的目标需要量，提供全面、平衡的营养治疗，达到能量及蛋白质双达标。提倡低糖、高脂肪、高蛋白质配方，肿瘤恶液质患者的蛋白质供给量要求提高至1.5～2.0g/ （kg•d）。Ho VW等报告低糖、高蛋白质配方可以减少肿瘤动物的体重丢失，延长生存时间。支链氨基酸可以与色氨酸竞争通过血-脑屏障，减少5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的形成，从而改善厌食及早饱。与整蛋白相比，蛋白质水解物（水解蛋白：短肽及少量游离氨基酸）吸收更快，能够更快改善氮平衡。Attaallah W等发现乳清蛋白水解物还可以预防肿瘤的发生，而乳清蛋白整蛋白本身没有这种作用。尽管肠内营养是首选的途径，但是补充性肠外营养是肿瘤恶液质患者的一种重要途径，在肿瘤患者不愿吃、不能吃、吃不下、吃不消的情况下，Shang
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