作者：中国临床肿瘤学会指南工作委员会
出版社：人民卫生出版社
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中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2019试读：
前言
基于循证医学证据、兼顾诊疗产品的可及性、吸收精准医学新进展，制定中国常见癌症的诊断和治疗指南，是中国临床肿瘤学会（CSCO）的基本任务之一。近年来，临床诊疗指南的制定出现新的趋向，即基于诊疗资源的可及性，这尤其适合发展中或地区差异性显著的国家和地区。中国是幅员辽阔，地区经济和学术发展不平衡的发展中国家，CSCO指南需要兼顾地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值三个方面。因此，CSCO指南的制定，要求每一个临床问题的诊疗意见，需根据循证医学证据和专家共识度形成证据级别，同时结合产品的可及性和效价比形成推荐等级。证据级别高、可及性好的方案，作为Ⅰ级推荐；证据级别较高、专家共识度稍低，或可及性较差的方案，作为Ⅱ级推荐；临床实用，但证据等级不高的，作为Ⅲ级推荐。CSCO指南主要基于国内外临床研究成果和CSCO专家意见，确定推荐等级，便于大家在临床实践中参考使用。CSCO指南工作委员会相信，基于证据、兼顾可及、结合意见的指南，更适合我国的临床实际。我们期待得到大家宝贵的反馈意见，并将在更新时认真考虑、积极采纳合理建议，保持CSCO指南的科学性、公正性和时效性。中国临床肿瘤学会指南工作委员会2019年1月CSCO诊疗指南证据类别（2019）CSCO诊疗指南推荐等级（2019）CSCO乳腺癌诊疗指南（2019）更新要点一、乳腺癌的诊断及检查（三）分子分型8
注释：替换“建议对初次检测为三阴性乳腺癌重新复核免疫组化指标”为“对初次检测为三阴性乳腺癌，应采取标准诊断方法对ER、PR、HER-2进行复核。”二、乳腺癌的术前新辅助治疗（二）术前新辅助治疗
标题：删除“适应证”（三）HER-2阴性乳腺癌术前化疗
标题：从“术前化疗”调整为“HER-2阴性乳腺癌术前化疗”5
注释：删除“HER-2阳性患者无论是否达到pCR，推荐术后应继续使用曲妥珠单抗，总疗程达1年”，将相应内容调整至HER-2阳性术前治疗章节内。将“根据术前分期、病理细胞学分级、经充分考虑后，可予术后辅助卡培他滨治疗”，更改为“根据CREAT-X研究结果，术后可给予6～ 8周期的卡培他滨治疗”（四）HER-2阳性乳腺癌术前治疗
Ⅱ级推荐：删除“部分具有高危因素的患者，可考虑进入双靶向临床研究”TCbH由Ⅰ级推荐调整为Ⅱ级推荐4
注释：删除“无论患者是否手术，都可以换用AC治疗”5
注释：替换“曲妥珠单抗联用帕妥珠单抗的双靶向抗HER-2治疗也是可选的治疗策略。”为“因此对于HER-2阳性患者，若行术前新辅助，可考虑双靶向治疗”6
注释：增加7
注释：删除TH-AC方案（五）激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗
替换“无须手术的激素受体阳性患者”为“无须即刻手术的激素依赖型患者”
1：增加“部分不适合芳香化酶抑制剂的患者（如骨密度T<-2.5），可考虑使用氟维司群”三、乳腺癌的术后辅助治疗（一）辅助治疗前评估及检查
肿瘤相关评估：增加“70基因MammaPrint”（二）HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗
Ⅱ级推荐：替换“双靶向治疗如帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗”为“AC-TH+P”5
注释：增加“TH+P双靶向治疗的安全性在新辅助、辅助及一线治疗阶段都得到了验证，但TCbH+P的安全性数据不足，因此不做推荐”6
注释：替换“高危患者”为“部分患者”11
注释：增加12
注释：增加AC-TH+P方案（四）激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略5
注释：“其他需行新辅助化疗的危险因素”后增加“如Ki67>30%”绝经前患者辅助内分泌治疗策略
初始治疗
以OFS+TAM作为Ⅰ级推荐适应证：删除“或有辅助化疗指征，但不愿意接受化疗的患者”
延长治疗
完成OFS+AI治疗，耐受性良好者：“绝经者使用AI治疗”由Ⅱ级推荐调整为Ⅰ级推荐1
注释：增加“其8年随访结果显示，OFS联合方案能够显著改善绝经前患者的DFS，OFS+AI方案的DFS绝对获益提高了7%，相比单药TAM，OFS+AI的8年DRFI获益提高了2.8%”（五）乳腺癌术后辅助放疗保乳术后
导管原位癌术后放疗：增加
腋窝淋巴结阴性：调整为“Ⅰ级推荐”四、晚期乳腺癌的解救治疗（二）HER-2阴性晚期乳腺癌的解救化疗3
注释：增加“以下患者可考虑紫杉类药物再使用：紫杉类药物新辅助治疗有效；紫杉类药物辅助治疗结束一年以后复发；紫杉类药物解救治疗有效后停药。”6
注释：增加7
注释：增加8
注释：增加（三）HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗
抗HER-2一线治疗：Ⅰ级推荐，NH证据由1A调整为2A，由Ⅰ级推荐调整至Ⅱ级推荐；TH+P证据由1B调整为1A
抗HER-2二线治疗：Ⅱ级推荐，H+更换化疗药调整为Ⅲ级推荐，T-DM1证据由1B调整为1A，增加吡咯替尼联合卡培他滨。Ⅲ级推荐“L+其他化疗药”更改为“改为”+其他化疗药”2
注释：（4）替换“帕妥珠单抗尚未上市，鼓励患者入组”为“帕妥珠单抗已上市，对部分HER-2阳性晚期乳腺癌患者，可考虑一线帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶方案”（7）增加“或更换为TKI药物”3
注释：增加4
注释：增加（4）7
注释：增加“吡咯替尼+卡培他滨方案”（四）激素受体阳性晚期乳腺癌的内分泌治疗
未经内分泌治疗：Ⅰ级推荐中氟维司群与AI顺序对调；Ⅱ级推荐中AI联合CDK4/6抑制剂证据级别由1B调整为1A
TAM治疗失败：Ⅰ级推荐中氟维司群与AI顺序对调；Ⅱ级推荐中AI联合CDK4/6抑制剂证据级别由1B调整为1A；增加“氟维司群+CDK4/6抑制剂（1A）”
AI治疗失败：Ⅱ级推荐中甾体类AI+依维莫司（限非甾体AI治疗失败患者）调整为Ⅲ级推荐；Ⅱ级推荐中氟维司群+CDK4/6抑制剂证据级别由1B调整为1A59
注释、注释：替换“但该类药物我国尚未上市，专家组鼓励参加临床研究”为“随着我国2018年已批准上市了第一个CDK 4/6抑制剂，专家组认为其可作为晚期内分泌联合治疗的选择之一。”10
注释：增加七、乳腺癌的治疗管理（一）化疗管理：止吐
化疗急性或延迟性呕吐预防：增加“针剂/口服/透皮贴片（格拉司琼）”，删除甲氧氯普胺（胃复安）八、循环肿瘤标记物和二代测序
增加九、人工智能
增加一、乳腺癌的诊断及检查（一）早期乳腺癌确诊检查【注释】1
乳腺磁共振（MRI）检查可用于分期评估，以确定同侧乳腺肿瘤范围、多灶及多中心性肿瘤，或在初诊时筛查对侧乳腺肿瘤；有助于评估术前治疗前后的肿瘤范围及疗效评估；有助于在制定手术计划前评价肿瘤对周围软组织的浸润情况，并且帮助判定能否行保乳手术；有助于发现一些其他检查未发现的隐匿性肿瘤。需要注意，乳腺MRI有一定的假阳性，不能仅凭MRI结果决定手术，建议先对可疑病［1，2］灶行活检。2 治疗前原发灶和区域淋巴结的病理学检查至关重要，推荐在影像引导下行空芯针穿刺，可大幅度提高活检准确性。部分难以穿刺的散在钙化灶等情况，或影像学不可见的肿物，可选择肿物切除活检［3］
。一些簇状分布的可疑钙化灶，可采取X线引导下金属丝或放射性粒子定位性病灶切除活检，切除后需X线确认是否完整切除钙化灶。3 建议对高度怀疑恶性的区域淋巴结进行病理学检查，推荐行空芯针活检，淋巴结较小难以操作时可选择细针穿刺。另外，对于原发灶已经明确诊断为乳腺癌的病例，淋巴结的细针穿刺也被大部分专家所认可。4
建议对确诊乳腺癌的患者行胸部CT检查，特别是肿瘤分期较晚，具有高复发危险因素的患者。5 建议确诊患者先行腹部超声检查，怀疑脏器转移时再行腹部CT或MRI检查。6
骨放射性核素扫描（ECT）是最常用于初筛骨转移的方法，其优点是灵敏度高，缺点是特异性较低、无法显示骨破坏程度。临床分期ⅢA期以上患者建议进行ECT筛查。临床分期Ⅰ～ ⅡB期患者如出现骨痛，发生病理骨折，碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移时［4］应进行ECT检查。7 在常规分期检查结果难以判断或者存在疑问，特别是在局部晚期或转移性患者中，PET/CT联合常规的分期检查方法，可以有效地协助诊断，但其并不推荐常规用于临床Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌的分期诊断［5］
。（二）病理学诊断【注释】1 组织学病理检测标本包括粗针穿刺活检标本、真空辅助微创活检标本、乳腺肿物切除标本、保乳切除标本、全乳切除标本（包括单纯切除术和改良根治术）、前哨淋巴结活检标本及腋窝淋巴结标本。标本的固定、取材和大体描述规范详见《肿瘤病理诊断规范（乳腺［6］癌）》。2 浸润性乳腺癌的病理报告应包括与患者治疗和预后相关的所有内容，如肿瘤大小、组织学类型、组织学分级、有无脉管侵犯、有无合并原位癌、切缘和淋巴结情况等。若为治疗后乳腺癌标本，则应对治疗反应进行评估。导管原位癌的病理诊断应报告核级别、有无坏死及手术切缘情况。对保乳标本的评价宜包括显微镜检查中肿瘤距切［6］缘最近处的距离，若切缘阳性应注明切缘处肿瘤的类型。3 浸润性癌和原位癌混合存在时，需明确浸润灶的范围、浸润灶最大径。4［7］
组织学类型宜参照《WHO乳腺肿瘤分类》，某些组织学类型的准确区分需行免疫组化检测后确认。组织学分级参照“乳腺癌［6］组织学分级（改良Scarff-Bloom-Richardson分级系统）”。5 多基因表达谱分型可为临床病理分型提供信息，已有大量循证医学数据证实了其在乳腺癌预后评估和疗效预测中的作用。目前国际上常用的多基因表达谱检测包括：21基因表达复发风险评估®®（Oncotype DXo）、MammaPrint、PAM-50 ROR、EndoPredict以及Breast Cancer Index前等，用于早期患者标准治疗后5年内的预后评估。根据国际临床数据，目前21基因表达复发风险评估（Oncotype DXo）可用于对激素受体阳性、HER-2阴性、淋巴结阴性、传统病理因素评估预后良好（T1-2N0M0）的患者，在标准辅助内分泌治疗上是否进行辅助化疗的决策参考。但目前基于华裔人群基因检测数据较少，国内缺乏相应的行业标准与共识，因此我们并不提倡所有患者都进行多基因表达谱检测，应根据不同危险度合理选择。（三）分子分型
随着驱动基因重要性的不断增强，首先明确判断HER-2状态成为分子分型的重要原则。【注释】1 HER-2检测参考我国《乳腺癌HER-2检测指南（2014版）》［10］和《人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识［11］2016》。应当对所有乳腺浸润性癌进行HER-2状态检测。HER-2的检测须在资质良好的病理实验室进行免疫组织化学（IHC）检测或原位杂交（ISH）检测。当临床医生对患者既往HER-2检测结果存在疑虑时（如检测时间早于全国推行标准化检测，或检测机构无资质认可，或检测机构的检测经验较少等），建议重新检测并以最新结果为参考。2
HER-2阳性定义：免疫组化结果为3+或ISH阳性。具体判读方法如下：3 雌、孕激素受体检测参考我国《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南（2015版）》。应对所有的乳腺浸润性癌和非浸润性癌进行激素受体状态检测。ER检测中有循证医学证据的是ERα抗体，建议使用原国家食品药品监督管理总局（CFDA）认证批准的检测试剂。建议将ER、PR免疫组织化学检测的阳性阈值定为≥1%，阳［8］性应报告染色强度和阳性肿瘤细胞的百分比。4
专家普遍认同PR是重要的乳腺癌预后指标，建议将PR 20%阳［9］性作为Luminal A型和Luminal B型的临界值。5
应对所有乳腺浸润性癌病例进行Ki-67的检测，并对癌细胞核中阳性染色细胞所占的百分比进行报告，阳性的强弱并不是目前的评估参数。在评估区域选择方面，对于阳性细胞分布较均匀的肿瘤细胞，只需随机选取3个或以上浸润性癌高倍镜视野计数，得出平均Ki-67指数；对于阳性细胞分布不均匀的肿瘤细胞，建议对阳性细胞热点区域［12］的3个或以上浸润性癌高倍镜视野进行评估。6
2011年“乳腺癌Ki-67国际工作组推荐评估指南”建议应在评估整张切片后，选取有代表区域的1000个浸润性癌细胞进行计数，不能少于500个癌细胞。基于日常工作中每张切片计数500个以上癌细胞的可行性，建议对Ki-67指数为10%～ 30%的临界状态时，尽量［13］评估500个以上癌细胞，提高准确性。7
Ki-67临界值定义应根据各实验室具体情况，大部分中国专家［14］认同<15%为低表达；>30%为高表达。当Ki-67为15%～ 30%时，建议再次行病理会诊或依据其他指标进行临床决策。8
对初次检测为三阴性乳腺癌，应采取标准诊断方法对ER、PR、HER-2进行复核。
二、乳腺癌的术前新辅助治疗（一）治疗前检查【注释】1 肿瘤临床分期参考美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）编写的《第8版AJCC癌症分期手册》。临床腋淋巴结阴性患者，术前治疗前后均可进行前哨淋巴结活检，以确定腋窝状况及后续处理；临床腋淋巴结阳性患者，术前治疗后临床腋窝转阴性患者前哨淋巴结活检具有一定的假阴性率，其临床应用目前尚存在争议。2
病理检查详见“病理学诊断”相关内容。3 在术前治疗前，需要对原发灶肿物进行瘤床定位，可在肿瘤内放置标志物或对肿瘤表面皮肤进行标记，为后续确定手术范围提供依据；术前穿刺阳性的腋淋巴结亦应放置标志物进行标记。4 需详细评估患者一般状况，评估其对治疗的耐受性，综合制定治疗方案。（二）术前新辅助治疗1
满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：2（1）肿块较大（>5cm）；（2）腋窝淋巴结转移；3（3）HER-2阳性；3（4）三阴性；（5）有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。【注释】1 术前药物治疗包括术前化疗、术前靶向治疗及术前内分泌治疗，详见本部分相关章节。2
若肿物>3cm，应综合其他危险因素选择是否进行药物治疗。3
大部分专家认同，仅以HER-2阳性或三阴性作为乳腺癌术前新辅助药物治疗选择的标准时，肿瘤应>2cm；或可以加入严格设计的临床研究。（三）HER-2阴性乳腺癌术前化疗注1：T：紫杉类，包括紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇A：蒽环类，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星C：环磷酰胺N：长春瑞滨P：铂类8注2：术前化疗方案药物及剂量请详见下方注释【注释】1 新辅助化疗是指在手术前首先进行全身化疗，其后再进行手术和局部治疗的方法。完成治疗前检查（详见“治疗前检查”相关内容）评估患者的情况，制定科学合理的治疗方案至关重要。应根据不同的治疗目的，在新辅助化疗前决定治疗方案及周期数。2
使用乳腺钼钯、B超和MRI在治疗前后对肿瘤进行测量和评价，原则上每个周期通过查体和B超评价肿瘤大小，每两个周期通过乳腺MRI评价肿瘤大小，根据通行的评价标准（参考实体瘤疗效评价标准RECIST 1.1版本）进行疗效评估，原则上应持续使用同一检查方法进行评价。3 原则上，按照疗效评价标准进行评估，治疗有效者应按照既定方案及周期完成新辅助化疗，并及时讨论进行手术治疗的时机和合理的手术术式。初选新辅助化疗方案肿瘤未缓解时，应及时调整治疗方案和治疗周期，调整后仍疗效欠佳者应考虑手术治疗。4 手术病理是术前新辅助化疗疗效评估的最终手段，术后患者是否达到病理学完全缓解（pCR）对治疗具有重要意义。pCR的定义有两种：①一般是指乳腺原发灶中找不到恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分；②严格意义上是指乳腺原发灶和转移的区域淋巴结均无恶性肿瘤的组织学证据，或仅存原位癌成分。应注意，pCR是术前新辅助化疗的评价手段，但并非新辅助化疗的最终目标，要避免为了追求pCR而过度改变化疗方案及周期。5
经新辅助化疗后患者的术后辅助治疗：（1）激素受体阳性患者完成新辅助化疗后，大多数未达到pCR患者，应及时开始辅助内分泌治疗。（2）三阴性患者完成术前新辅助化疗后未达pCR的患者，根据［16］CREAT-X研究结果，术后可给予6～ 8周期的卡培他滨治疗。（3）新辅助化疗未足疗程的患者，需根据治疗前和术后病理情况，讨论决定辅助化疗的方案和周期数。6
治疗方案中的蒽环类药物（简称A）包括多柔比星、表柔比星；治疗方案中的紫杉类药物（简称T）包括紫杉醇、多西他赛，也可考虑白蛋白紫杉醇。吡柔比星的国际循证医学数据有限，但考虑到药物可及性，在我国临床实践中蒽环类药物也可以考虑选择吡柔比星，推2荐剂量为50mg/m。7 铂类在术前化疗中的地位仍待确定，目前已有少量研究显示［17，18］铂类可以提高三阴性乳腺癌患者术前化疗的pCR率，但由于缺乏随机对照的Ⅲ期临床研究数据，目前并不能常规推荐含铂方案作为三阴性乳腺癌的优选方案。如临床研究方案中涉及含铂类的化疗方案，研究设计应具备科学性并符合伦理要求。8
术前化疗常用方案术前化疗常用方案（续表）术前化疗常用方案（续表）术前化疗常用方案（续表）注：化疗过程中需要注意避免骨髓功能抑制，合理的预防性使用CSF（详见“七、乳腺癌的治疗管理”）（四）HER-2阳性乳腺癌术前治疗注1：A：蒽环类，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星C：环磷酰胺T：紫杉类，包括紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇Cb：卡铂H：曲妥珠单抗P：帕妥珠单抗6注2：术前靶向治疗方案药物及剂量详见下方注释【注释】1
临床研究证明，HER-2阳性患者新辅助治疗，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率，奠定了曲妥珠单抗在［19，20］HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。2
HER-2阳性乳腺癌术前靶向治疗原则：（1）鼓励研究者设计符合科学性和伦理学要求的临床研究。（2）术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者，无论是否达到pCR，目前指南推荐术后应继续使用曲妥珠单抗，总疗程达1年。［23］（3）KATHERINE研究显示术前治疗使用曲妥珠单抗未达到pCR的患者，术后辅助治疗使用T-DM1可以进一步改善预后，提示这类患者的靶向治疗将会有新的机遇。3
Neosphere研究证实了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与多西他赛联［24］合进一步提高了pCR率。因此对于HER-2阳性患者，若行术前新辅助治疗，可考虑双靶向治疗。4 Buzdar等的新辅助治疗试验中，曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯［19］CEF化疗的pCR率显著高于单纯化疗组；Ⅲ期NOAH研究结果进一步证实了曲妥珠单抗新辅助治疗的获益，pCR率、五年无事件生存［20］率和总生存率均显著提高。因此，曲妥珠单抗为基础的方案成为HER-2阳性乳腺癌的标准新辅助治疗方案。AC-TH与TCbH方案参［21-22］考辅助治疗研究，均可作为新辅助治疗的推荐方案，5 HER-2阳性患者应首选含曲妥珠单抗的治疗，TH是治疗基础。尽管蒽环类药物存在心脏毒性，一般不与曲妥珠单抗联用，但两者联用可获得更高的有效率，且在有限的蒽环治疗周期下，药物的心脏毒性可控，因此，多西他赛+蒽环类+曲妥珠单抗的TAH方案也是可选方案。6
HER-2阳性乳腺癌术前靶向治疗常用方案（五）激素受体阳性乳腺癌术前内分泌治疗
术前内分泌治疗的适宜人群：需要术前治疗而又无法适应化疗的、暂时不可手术或无须即刻手术的激素依赖型患者，可考虑术前内分泌治疗。
1.绝经后激素受体阳性患者的术前内分泌治疗推荐使用第三代芳香化酶抑制剂类药物，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦，部分不适合芳香化酶抑制剂的患者（如骨密度T<-2.5），可考虑使用氟维司群。绝经前激素受体阳性患者的术前内分泌治疗可选卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂。
2.术前内分泌治疗一般应每两个月进行一次疗效评价，治疗有效且可耐受的患者，可持续治疗至6个月。完成术前内分泌治疗后，接受手术治疗，根据术后病理，选择后续治疗方案（方案详见“辅助内分泌治疗”部分）。
3.绝经前患者术前内分泌治疗与术前化疗比较的临床研究结果尚有限，除临床研究外，目前原则上不推荐对绝经前患者采用术前内分泌治疗。三、乳腺癌的术后辅助治疗（一）辅助治疗前评估及检查【注释】1 肿瘤临床和病理分期。肿瘤临床分期参考美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）编写的《第8版AJCC癌症分期手册》，对于手术后的患者，应依据手术后的病理情况进行TNM分期，包括肿块数目、位置、最大径和区域淋巴结状况及切缘情况。远处病灶评估（M分期）详见“早期乳腺癌确诊检查”相关内容。2
详见“病理学诊断”及“分子分型”相关内容。3
国外指南推荐将多基因检测作为部分激素受体阳性、HER-2阴［25］性患者选择辅助化疗的重要依据，TailorX研究显示对T1-2N0M0，ER（+）、HER-2（-）、RS评分11～ 25分的患者，70%可以免除化疗。但目前基于中国人群的多基因检测相关研究仍然较少，国内缺乏相应的行业标准与共识，因此目前并不常规推荐。4 需详细评估患者一般状况，评估其对治疗的耐受性，综合制定治疗方案。1·2（二）HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗注1：A：蒽环类，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星C：环磷酰胺T：紫杉类，包括紫杉醇、多西他赛Cb：卡铂H：曲妥珠单抗P：帕妥珠单抗9注2：辅助化疗方案药物及剂量请详见下方注释【注释】1
腋窝淋巴结阴性的HER-2阳性乳腺癌患者曲妥珠单抗辅助治疗适应证：（1）T1c及以上患者应该接受曲妥珠单抗辅助治疗。（2）T1b患者可推荐曲妥珠单抗辅助治疗。（3）T1a患者可考虑曲妥珠单抗辅助治疗，尤其伴高危因素患者，如激素受体阴性、分级差、Ki-67高等。2
HERA研究证实曲妥珠单抗用于HER-2阳性早期乳腺癌术后辅［26］助治疗，可显著增加治愈机会，显著降低复发和病死风险，是HER-2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准药物。由于曲妥珠单抗可能增加心脏毒性，不建议与蒽环类化疗药同时使用；但可与紫杉类化疗合用；还可与辅助放疗、辅助内分泌治疗同时使用。3
NSABP B-31/-N9831确立了AC-TH（蒽环联合环磷酰胺序贯紫［21］杉类药物联合曲妥珠单抗）优于常规AC-T化疗。4 BCIRG 006确立了TCbH方案（多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗）也优于AC-T，可作为辅助治疗方案的另一个选择，该研究10年长期随访显示TCbH和AC-TH两种方案的远期疗效相似，但TCbH方案心功能不全发生率较低，因此对于心脏安全性要求更高的患者，可以［22］选择TCbH方案。5 APHINITY研究结果显示，与使用含曲妥珠单抗的方案相比，使用含帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的双靶向治疗方案能够降低19%的iDFS事件（HR 0.81；95%CI 0.66～ 1.00；P=0.045），4年iDFS提高［27］1.7%，其中淋巴结阳性患者和激素受体阴性患者获益最多。因此对于有高危复发风险的患者，可使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双靶向治疗。TH+P双靶向治疗的安全性在新辅助、辅助及一线治疗阶段都得到了验证，但TCbH+P的安全性数据不足，因此不做推荐。6
ExteNET研究探索了另一种抗HER-2双靶向治疗策略，Ⅱ～ Ⅲ期HER-2阳性乳腺癌患者，在曲妥珠单抗辅助治疗结束后2年内开始口服来那替尼1年辅助治疗。相比安慰剂组，来那替尼组的2年iDFS提高2.3%，其中激素受体阳性患者获益更大，3/4级腹泻是最常见的［28］不良事件。7
以往临床研究入组病例大多为T2以上患者，但HER-2阳性、淋巴结阴性的小肿瘤患者，相对于HER-2阴性的小肿瘤仍有较高的复发风险。因为，研究显示HER-2阳性T1abN0M0患者5年复发转移风险是HER-2阴性患者的5倍以上。既往研究提示，早期乳腺癌患者使用［29］TC4+H治疗，2年DFS和2年OS率高达97.8%和99.2%。8
APT研究提示HER-2阳性小肿瘤（≤3cm）患者使用wTH方案，［30］其3年无侵袭性疾病生存率可达98.7%。因此，对原发灶≤1cm，淋巴结阴性HER-2阳性的患者，可考虑选择毒性更低的wTH方案。9
目前尚无HER-2阳性微浸润患者能从靶向辅助治疗中获益的明确证据，因此这部分患者不在辅助治疗人群的讨论范围内。但当病理诊断为微浸润时，应严格遵循病理诊断标准，避免将T1a诊断为微浸润，造成低估，必要时可以再次检测病理。10 建议术后尽量早期使用曲妥珠单抗辅助治疗，对于辅助化疗时没有及时联合曲妥珠单抗的患者，化疗后应尽早开始使用曲妥珠单抗治疗；即使辅助化疗已经结束，但五年内尚未出现复发转移的患者，仍可以考虑使用曲妥珠单抗。HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗标准的用药时间为1年。11 大量临床研究验证，短疗程曲妥珠单抗（6月或9周疗法）并［31］不能达到与1年标准疗法同样的疗效，尽管PERSPHONE研究验证了6个月疗法在某些人群中可以获益，但专家认为，目前尚无法精确定位最佳获益人群，因此不做推荐。12 辅助靶向治疗常用方案辅助靶向治疗常用方案（续表）辅助靶向治疗常用方案（续表）辅助靶向治疗常用方案（续表）辅助靶向治疗常用方案（续表）1-4（三）HER-2阴性乳腺癌的辅助化疗注1：A：蒽环类，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星 E：表柔比星T：紫杉类，包括紫杉醇、多西他赛F：5-FuC：环磷酰胺14注2：辅助化疗方案药物及剂量请详见下方注释【注释】1
考虑辅助化疗的因素（具备以下之一者）（1）腋窝淋巴结阳性。（2）三阴性乳腺癌。（3）HER-2阳性乳腺癌（T1b以上）。（4）肿瘤>2cm。（5）组织学分级为3级。
需要注意的是，以上指标并非辅助化疗的绝对适应证，辅助化疗的决定应综合考虑肿瘤的临床病理学特征、患者生理条件和基础疾患、患者的意愿以及化疗可能获益与由此带来的不良反应等决定。2
辅助化疗的相对禁忌证：（1）妊娠期患者，应慎重选择化疗。（2）年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者。3
辅助化疗原则：（1）早期乳腺癌辅助化疗的目的是争取治愈，所以要强调标准、规范的化疗，包括标准的药物、剂量、治疗周期和治疗疗程。（2）抗癌药物的选择、剂量和应用以及相关毒性的处理很复杂，考虑到毒性反应、个体差异合并症的存在，可根据患者反应和既往治疗的情况调整用药剂量或方案以及应用支持治疗（详见“七、乳腺癌的治疗管理”）。（3）化疗时应注意化疗药物的给药顺序、输注时间和剂量强度，严格按照药品说明和配伍禁忌使用。（4）若无特殊情况，一般不建议减少计划的标准化疗周期数。（5）辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行，化疗周期结束后再开始内分泌治疗，放疗与内分泌治疗可先后或同时进行。4 建议根据患者危险度、耐受程度、患者意愿并结合临床研究的背景选择化疗方案，并制定预防呕吐、骨髓抑制的管理方案（详见“七、乳腺癌的治疗管理”）5
CALGB 9344研究比较了AC-紫杉醇三周方案与AC辅助化疗的疗效，试验共入组了3121例淋巴结阳性的患者，结果显示在激素受体阴性的亚组人群中，序贯紫杉醇组取得更好的DFS（HR0.72，95% CI0.59～ 0.86），因此目前推荐对于复发风险相对较高的患者行AC-T的化疗方案。6［33］
关于AC-T方案中紫杉类药物的选择，E1199研究显示多西他赛三周方案或紫杉醇每周方案比紫杉醇三周方案疗效更好，所以不再推荐蒽环类后序贯应用紫杉醇三周方案。7
根据CALGB 9741研究及EBCTCG meta分析结果，专家认为剂量密集型AC-T可用于部分可耐受的高危乳腺癌患者。8
对于Luminal型患者，其化疗方案的制定取决于疾病对化疗的反应性与疾病复发风险。大部分专家认为Luminal A型乳腺癌“对化疗反应较差”，若存在需要化疗的指标（如淋巴结1～ 3阳性），则可推荐AC或TC方案；但对于淋巴结≥4个的高危患者，可推荐AC-T的方案。9
Ki-67表达水平是选择化疗的重要因素之一。对于其他危险因素较低的患者（HR阳性，T1N0），若Ki-67>30%，推荐进行辅助化疗；若Ki-67<15%，由于获益不明确，目前并不推荐辅助化疗；若Ki-67为15%～ 30%，可考虑多基因检测，综合考虑患者的意愿、对化疗的耐受程度及化疗可能带来的获益及风险，充分与患者沟通后决定是否［32］需要进行辅助化疗。（关于TailorX研究及21基因检测可见“辅助治疗前评估”章节）10［34］ BCIRG005研究显示AC-T与TAC辅助化疗疗效在DFS和OS上无明显差异，但序贯组血液学毒性显著低于联合组，因此考虑到患者耐受性，对于高危患者优先推荐AC-T的辅助化疗。11［35］ NSABP B-15比较AC方案、CMF方案及AC＋CMF方案的疗效，共入组了2338例术后腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，结果显示，4个周期的AC等效于CMF方案，且应用更加简单、疗程更短，两者副作用也无很大差别。因此，AC方案可作为部分中、低危且需要接受辅助化疗的患者的基本方案。12［36］ US 9735研究比较了TC与AC用于乳腺癌辅助化疗的疗效，该试验入组了较多的中、低危患者（共入组1016例患者，其中909例患者腋窝淋巴结转移≤3个，719例患者激素受体表达阳性），结果显示，TC方案带来了无进展生存期及总生存的提高。因此目前对于部分中、低危且需要接受辅助化疗，尤其是存在蒽环类心脏毒性隐患的患者，也可优先推荐选择TC方案的辅助化疗。13 吡柔比星的国际循证医学数据有限，但考虑到药物可及性，结合我国临床实践中蒽环类药物也可以考虑选择吡柔比星，常见推荐2剂量为50mg/m。14 辅助化疗常用方案辅助化疗常用方案（续表）辅助化疗常用方案（续表）辅助化疗常用方案（续表）辅助化疗常用方案（续表）注：化疗过程中需要注意避免骨髓功能抑制，合理的预防性使用CSF（详见“七、乳腺癌的治疗管理”）（四）激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗
1.辅助内分泌治疗对激素受体ER和（或）PR阳性的乳腺癌患者至关重要，激素受体阳性的判断标准详见“分子分型”相关内容。
2.对ER阳性率为1%～ 9%的患者，不建议放弃辅助化疗，在完成辅助化疗后，可酌情考虑进行辅助内分泌治疗。但对于绝经前患者，如ER阳性率为1%～ 9%，不建议采用卵巢功能抑制联合口服内分泌药物的方案。
3.辅助内分泌治疗不建议与辅助化疗同时使用。
4.由于卵巢功能的判断对辅助内分泌治疗方案的选择非常重要，无论患者是否化疗，均应于全身治疗前了解患者的月经状态，判定患者的卵巢功能状态，制定患者的全部辅助治疗方案。
绝经的定义：绝经一般是指月经永久性终止，提示卵巢合成的雌激素持续性减少。满足以下任意一条者，都可认为达到绝经状态：（1）双侧卵巢切除术后。（2）年龄≥60岁。（3）年龄<60岁，自然停经≥12个月，在近1年未接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢去势的情况下，FSH和雌二醇水平在绝经后范围内。（4）年龄<60岁正在服用三苯氧胺或托瑞米芬的患者，FSH和雌［37］二醇水平连续两次在绝经后范围内。绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗策略
1.初始治疗
2.延长治疗【注释】1［38］
ATAC研究随访10年结果显示，5年AI治疗较5年TAM治疗可明显改善患者的无病生存，降低复发风险，确立了AI作为绝经后早［39］期乳腺癌患者辅助治疗标准方案的地位。BIG1-98研究的结果除验证了上述结果之外，还显示辅助治疗5年内TAM与AI的换药方案较5年AI治疗在疗效上并无明显差异。因而建议初始辅助内分泌治疗时为绝经后状态的患者使用AI 5年治疗。确实存在AI使用禁忌的患者，初始辅助内分泌治疗可考虑选择TAM。2［40］［41］［42］
MA17研究、DATA研究、ABCSG 6a研究纳入了在初始辅助内分泌为TAM的患者，在使用TAM 2～ 5年后换用AI类药物，辅助内分泌治疗总时间至少为5年。研究结果证实了对于初始辅助治疗选择为TAM的患者（初始治疗时为绝经前，治疗过程中确认为绝经后状态的患者；或绝经后初始选择了TAM的患者），在治疗期换用AI治疗2～ 5年的可行性和有效性。3
结合BIG1-98研究结果，换药方案更适宜于那些无法耐受原方案的患者。在使用AI或TAM的治疗过程中，应正确指导患者应对药物不良反应，如不能耐受者，可考虑AI与TAM换药。如初始治疗使用AI患者不能耐受其不良反应，可换用TAM。4 绝经后低危患者初始辅助内分泌治疗使用AI已满5年可以停药。“低危”定义为同时满足以下情况的患者：术后pT≤2cm；G1；淋巴结阴性；无瘤周脉管肿瘤侵犯；ER和（或）PR阳性；HER-2阴性。5
初始辅助AI治疗已满5年且耐受性良好的患者，符合以下条件之一可考虑延长内分泌治疗：（1）淋巴结阳性（2）G3（3）其他需要行辅助化疗的危险因素，如Ki67>30%6［43］
MA17R研究结果显示，对于使用了3～ 5年TAM后使用5年AI后的患者如继续5年AI，即AI治疗时间达10年，较安慰剂组进一步降低了复发风险；NSABP－B42研究中，对于使用了5年AI后的患者或者2.5年TAM换用2.5年AI的患者，继续5年AI治疗，较安慰剂组降低了乳腺癌复发风险（BCFI HR＝0.66，P＝0.01）；为选择AI延长治疗提供了证据。但IDEAL研究、ABCSG-16研究对比了完成5年辅助内分泌治疗的患者（含辅助AI治疗5年）继续5年AI对比2～ 2.5年AI，未见显著DFS获益，IDEAL研究中减少了第二乳腺癌的发生率。因此对于耐受性良好，需要选择延长AI治疗的年限尚存争议。7
绝经后患者，5年AI后继续5年TAM或AI，目前无随机对照研究结果，但基于既往研究中TAM治疗5年后换用AI继续治疗5年可以获益的证据，对需要延长治疗但无法继续耐受AI治疗的患者也可以考虑换5年TAM治疗。绝经前患者辅助内分泌治疗策略初始治疗8延长治疗【注释】1［44］
既往的NATO研究及Stockholm研究证实了对于手术后激素受体阳性患者，辅助治疗使用TAM5年较无内分泌治疗药物或TAM治疗2年改善无瘤生存率和总生存率，具有统计学显著差异。SOFT
［45，46］研究中，在术后标准辅助治疗基础上，使用OFS联合TAM对比TAM5年治疗，其8年随访结果显示，OFS联合方案能够显著改善绝经前患者的DFS，OFS+AI方案的DFS绝对获益提高了7%，相比单药TAM，OFS+AI的8年DRFI获益提高了2.8%。研究中预设的术后无辅助化疗亚组患者多为淋巴结阴性、G1、T<2cm，亚组分析结果显示从OFS联合内分泌治疗中获益有限，因而建议对于此类患者术后辅助内分泌基本选择策略为TAM 5年治疗。2 卵巢功能抑制的方法包括药物性卵巢功能抑制（GnRHa类药物：戈舍瑞林、亮丙瑞林等）、手术等。也有卵巢放疗去势方式，但不常规推荐。警惕有存在药物性卵巢功能抑制不完全的可能性，但不［47］建议在使用GnRHa期间常规监测激素水平。3 SOFT研究中预设的化疗亚组及2007年关于OFS的meta分析［48］中化疗联合OFS获益患者的临床特征分析，OFS联合治疗中获益患者更多为淋巴结阳性，组织学分级2、3级，肿瘤直径大于2cm的患者。4［49］ TEXT&SOFT联合分析对比了术后辅助内分泌治疗均使用OFS的基础上联合TAM 5年和AI 5年治疗的疗效。对于接受化疗患者，远处复发率降低了2.6%（TEXT研究）和3.4%（SOFT研究）。［50］证实了OFS联合AI治疗5年的获益。进一步的综合定量分析方法指出OFS联合AI的绝对获益相关的因素为：年龄<35岁，≥4个淋巴结阳性，组织学3级。提示具有上述因素的患者更能够获益于OFS联合AI治疗。5
应注意，目前OFS联合口服内分泌药物的联合治疗方案，对于［48］乳腺癌生存获益的影响尚未知晓，需进一步长期随访。6
在使用OFS联合TAM或AI过程中，应充分评估可能发生的不良反应及耐受性；应注意二者不良反应进行选择。7
对于初始治疗时为绝经前，但面临2～ 3年内可能绝经的患者，目前无针对这一患者人群的研究。专家组认为可如下选择：（1）具有淋巴结4个及以上阳性或组织学3级的患者，可建议行卵巢切除后使用AI。（2）对于G2、1～ 3个淋巴结转移的患者，初始辅助治疗可以先选择TAM，待绝经后再使用5年AI继续治疗。8
初始治疗已满5年且耐受性良好的患者，符合以下条件之一可考虑延长内分泌治疗：（1）淋巴结阳性（2）G3（3）诊断时年龄小于35岁（4）Ki-67高（5）pT2及以上9
NSABP B-14研究中对于雌激素受体阳性、淋巴结阴性的乳腺癌患者，术后接受5年TAM治疗组（570例）较10年TAM治疗组（583［51］［52］例）并未在生存方面显示出优势。而其后ATLAS、aTTom两项大型随机对照研究，共同证实了10年TAM治疗较5年TAM治疗可降低乳腺癌复发率。如初始治疗已经选择了TAM治疗，且完成5年TAM治疗后仍未绝经的患者，需要延长治疗的患者，推荐延长TAM治疗至满10年。10 卵巢功能抑制联合口服内分泌药物5年治疗后的患者也存在远期复发的风险，虽然目前缺乏此类患者延长内分泌治疗方案的研究结果，且无随机对照研究比较OFS联合内分泌药物5年治疗后延长内分泌治疗的方案与TAM治疗10年的方案的疗效。但基于延长内分泌治疗获益的证据，对于可耐受患者可以建议延长内分泌治疗。（五）乳腺癌术后辅助放疗1保乳术后1，8乳房切除术后【注释】1 此放疗适应证同样适用于新辅助化疗后患者，由于新辅助化疗后的辅助放疗决策尚无Ⅲ期随机对照临床试验结果可以参考，目前的推荐为结合患者新辅助治疗前的临床分期和新辅助化疗后的病理分期，按照病程中的最高分期，进行放疗决策。在研的Ⅲ期随机对照临床研究NSABP B-51/RTOG 1304（NCT01872975）将回答治疗前分期为cT1-2N1的患者，获得pCR或者pN0后是否仍可以从术后辅助放疗中获益。2 该原则适用于切缘阴性的病理为纯导管内癌或者导管内癌伴有微浸润患者。3
术后全乳放疗可以降低导管内癌患者约50%的复发风险，包括导管内癌复发和浸润性癌的复发风险。综合患者年龄，组织学分级和切缘等各项因素可以判断相对低复发风险的导管内癌，或者存在术后放疗相对禁忌证的患者可以在结合医患双方意愿下考虑减免术后放疗。但是目前前瞻性临床研究并没有发现“低危”导管内癌患者不能［53］从放疗中获益。4 对于照射靶区仅需要包括患侧全乳的患者，术后辅助放疗推荐剂量包括：常规疗程50Gy/25次/5周，瘤床加量10～ 16Gy/5～ 8次；全乳大分割总剂量40～ 42.5Gy/15～ 16次。鉴于两个方案在疗效上相［62～ 64］等，可以同时作为首选方案。5 临床研究的长期随访证实，对于符合上述条件的老年患者，虽然接受术后放疗较接受单纯内分泌治疗的患者仍然有局部控制率的优势（例如10年无复发生存率分别为98%和90%），但是否接受术后放疗没有发现影响了总生存或无病生存，所以符合上述条件的患者可以在充分告知的前提下医患共同商量决定。6 部分乳腺短程照射：建议参照美国放射肿瘤学会（American Society of Therapeutic Radiation Oncology, ASTRO）的推荐的低危患［68，69］者。7 区域淋巴结放疗：在接受完整腋窝淋巴结清扫术（基本定义为检出淋巴结数目≥10）的患者，区域淋巴结范围为患侧锁骨上/下区和内乳淋巴结（第一至第三肋间）。乳房高位切线野是指将乳房切线野上界向上延伸，以包括更多的低位腋窝淋巴结，一般定义为距离肱［54］骨头≤2cm。（1）内乳淋巴引流区预防性照射：目前已发表的术后辅助放疗的临床研究大多数都将内乳淋巴结引流区包括在了靶区范围之内［55］。2015年发表的MA20和EORTC 22922-10925也均将内乳淋巴［56，57］引流区包括在了术后区域淋巴结放疗照射范围之内。由于内乳淋巴引流区的解剖位置，放疗可能显著增加心脏辐照剂量，导致［58］放射性心脏损伤风险增加，加重放射相关心脏疾病死亡风险。［59～ 61］结合丹麦DBCG-IMN和国内的数项回顾性分析，本指南推荐在下列患者给予内乳照射可能获益更大，包括
1）≥4枚腋窝淋巴结转移。
2）原发肿块位于中央或内侧象限，且存在腋窝淋巴结转移。
3）年龄≤35岁，且存在腋窝淋巴结转移。
4）治疗前影像学诊断内乳淋巴结转移可能较大或者经术中活检证实为内乳淋巴结转移。（2）已经行完整清扫的腋窝淋巴结范围，术后无须行低位腋窝照射。腋窝前哨淋巴结阳性但没有接受完整腋窝清扫的患者，可参考权威的前哨淋巴结预测列线图，如（http：//www3.mdanderson.org/app/medcalc/bc_nomogram2/index.cfm？pagename=nsln），列线图参数包括患者年龄、T分期、前哨活检数目和阳性数目、分子分型、组织学分级和脉管侵犯等综合预后因素。如果预测非前哨淋巴结转移概率超过25%～ 30%，建议将完整的腋窝淋巴结包括在区域淋巴结照射范围内。（3）在EORTC 22922-10925和MA20研究中，都包含有不同比例的淋巴结阴性的“高危”定义患者，这些高危因素包括：内侧/中央象限，组织学Ⅲ级，激素受体阴性，广泛脉管癌栓和年轻等因素，但因为研究并没有针对该人群给予额外的结论，所以目前临床实践可以参考这些危险因素来帮助决策是否需要补充区域淋巴结照射。［70］（4）AMAROS研究经过长期随访证实，在前哨淋巴结阳性，
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