作者：刘锦铭
出版社：人民卫生出版社
格式: AZW3, DOCX, EPUB, MOBI, PDF, TXT
肺血管疾病经典病例解析试读：
前言
肺血管疾病种类繁多，它们的临床、病理表现、肺循环的功能各异，治疗方法不尽相同。但是，毋庸置疑，随着诊治的规范和进展，以及肺动脉高压和肺栓塞等肺血管疾病研究的逐渐深入，肺血管疾病从病理生理学机制到临床应用、从诊断到治疗均取得了激动人心的进步。既往认为可能是“不治之症”的肺血管疾病，已经逐渐转变为可以被长期控制的慢性疾病。肺动脉高压和肺栓塞患者的生活质量和预后均得到了显著提高。
然而我们必须清醒地意识到，我国肺血管疾病防治领域软实力仍然不足，面向全社会的服务体系仍未得到充分重视，从防治到疾病康复随访的综合管理系统仍需健全。与发达国家相比，我国肺血管疾病的临床诊断、紧急救治系统仍较落后。肺血管疾病仍然是容易引起进行性右心功能衰竭，甚至死亡，并且给无数患者家庭造成沉重负担的全民重大健康问题。
做好慢性疾病防控的关键是实现战略转移：从重治疗、轻预防，转向预防为主、防治合理布局。肺血管疾病也亟须从追求患病终末期应用高成本生物技术缓解症状，转向上游疾病的预防、早期诊断和健康促进。因此，提高我国肺血管疾病的综合防治，促进一线肺血管疾病预防、诊断和治疗的发展刻不容缓。
作为我国肺血管疾病国家级重点专科医院，多年来同济大学附属上海市肺科医院肺循环科以其收治各种肺血管疾病，特别是疑难杂症而闻名于全国。全院各种肺血管疾病的诊治技术、综合实力在全国处于领先水平，在某些方面达到国际先进水平。多年来，他们在肺动脉高压、肺栓塞、右心疾病研究方面取得了一系列成果，为国家培养了一批肺血管疾病方面的人才，在肺血管疾病诊断和治疗方面积累了丰富的临床经验，也积累了大量病种齐全的肺血管疾病病例资源。
为了进一步总结经验，加强基层医院对肺血管疾病的诊断和治疗，有必要编写一本权威、全面、可操作性强的肺血管疾病病例荟萃。
本书精选了同济大学附属上海市肺科医院收治的典型病例，结合临床病例对每一种肺血管疾病的诊断、鉴别诊断以及治疗进行详细阐述，该病例集将有助于提高临床医师肺血管疾病的诊治水平。本书可作为临床医师特别是呼吸科、心血管科等专科医师的常用参考指南，同时可供医学生学习参考。
本书在编写过程中，得到我国著名心血管病专家、肺血管疾病领域的开拓者和奠基人程显声教授的帮助和指导，且程教授亲自为本书作序，在此表示衷心的感谢！本书的部分病例是多学科大力协助的结果，是集体智慧的结晶。这些病例的诊治，也充分说明多学科合作的优势，在这里要感谢风湿免疫科、影像科、介入科等科室的配合和参与。
本书力求做到结合新理论，阐述临床所遇到的重点问题，希望能够满足普通专科医师的需要，并为肺血管疾病专科医师提供有价值的参考。为了进一步提高本书的质量，以供再版时修改，恳请各位专家学者不吝赐教，提出宝贵意见。同济大学附属上海市肺科医院肺循环科2019年1月第一篇 肺动脉高压第一章 动脉性肺动脉高压病例1.特发性肺动脉高压成功肺移植
【主诉】
活动后胸闷、气短3年余，晕厥1次。
【病史摘要】
患者，女，18岁。因“活动后胸闷、气短4年余，晕厥1次”入院。患者4年前开始活动后反复出现胸闷、气短，伴颜面部及双下肢水肿，曾晕厥1次，外院超声心动图提示重度肺动脉高压，于2011年10月首次就诊我科。既往无慢性疾病史，无特殊药物服用史。
【诊治经过】1.入院查体
血压100/70mmHg，口唇无发绀，颈静脉无充盈。双肺呼吸音清。心律齐，P2亢进，各瓣膜区未闻及杂音，无心包摩擦音。双下肢无水肿，无杵状指（趾）。2.辅助检查
N末端脑钠素原（NT-proBNP）：675pg/ml，尿常规：蛋白（±）；血常规、D-二聚体、肝肾功能及电解质、红细胞沉降率、C反应蛋白、免疫指标、HIV及肝炎等指标正常。血气分析：pH：7.43，二氧化碳分压：90mmHg，氧分压：34.1mmHg。
心电图：电轴右偏，Rv﹥1.0mV，Rv+Sv﹥1.2mV，提示右室115肥厚。
胸片：双肺纹理稍增粗，肺动脉段突出，右下肺动脉干增粗，心胸比0.5。
超声心动图：重度肺动脉高压，估测肺动脉收缩压98mmHg，右心增大，右室收缩功能正常；重度三尖瓣关闭不全，轻度肺动脉瓣关闭不全。
肺动脉CT血管造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）和肺通气灌注显像：未见明显血栓征象。
6分钟步行距离（six-minute walk distance，6MWD）：312m。3.诊疗经过
患者完善右心导管检查：肺动脉平均压（PAP）101/44/65mmHg，肺小动脉楔压（pulmonary arterial wedge pressure，PAWP）7/0/3mmHg，心排量（cardiac output，CO）4.4L/min，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）14.09Wood U，急性血管扩张试验阴性。排除其他继发性因素后，明确诊断为：特发性肺动脉高压，世界卫生组织功能分级（World Health Organization functional class，WHO FC）Ⅱ级。
患者经吸氧、强心、利尿、抗凝常规治疗，以及西地那非（25mg一天三次）靶向治疗6个月，症状进一步加重，予以联合前列环素受体激动剂Selexipag 1600μg每天两次。2012年12月因病情加重，加用波生坦（62.5mg每天两次）治疗。2013年3月复查NT-proBNP再次升高至2637pg/ml，超声心动图提示右心明显增大（右心房66mm×60mm，右心室54mm×69mm），三尖瓣环收缩期位移（tricuspid annular plane systolic excusion，TAPSE）1.2cm，予以将西地那非换用他达拉非（10mg每天一次）联合波生坦及Selexipag靶向治疗。2013年10月复诊患者病情仍改善不明显，调整波生坦用量至125mg每天两次。
2014年6月患者临床症状恶化，复查NT-proBNP 5802pg/ml，超声心动图提示肺动脉收缩压128mmHg，右心房、右心室显著增大，右心室收缩功能明显下降（TAPSE 1.1cm）。考虑患者在充分内科治疗下肺动脉高压仍持续恶化（表1-1），建议患者考虑肺移植治疗。患者于2014年9月接受双肺移植术，手术顺利，术后恢复良好出院。术后患者临床症状及活动耐力明显改善，复查超声心动图提示右心结构基本恢复（表1-2）。表1-1 患者3年随访病情评估及靶向药物调整续表表1-2 患者肺移植前后超声心动图测量结果比较表注：PASP：肺动脉收缩压；RAtd：右房横径；RAld：右房纵径；RVtd：右室横径；RVld：右室纵径；TAPSE：三尖瓣收缩期位移；EI：偏心指数
【最后诊断】
1.特发性肺动脉高压，右心扩大，WHO FC Ⅲ～Ⅳ级
2.双肺移植术后
【评述】
特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）是一类原因不明的以远端肺小动脉增生、重构、肺血管阻力进行性升高为特点，最终导致右心衰竭的疾病，治疗棘手，死亡率高。该病好发于20～40岁人群，女性比男性多见，早期缺乏特异性症状和体征，多以“活动后气短”为主要表现，容易忽视，导致早期诊断困难。61%患者确诊时WHO FC已达到Ⅲ～Ⅳ级，预后差。虽然在靶向药物的发展下IPAH患者生存率已有明显提高，但生存率仍低，特别是对于这类年轻患者，严重影响生存质量。
随着肺动脉高压靶向治疗药物相继上市，如内皮素受体拮抗剂（安立生坦、波生坦、马昔腾坦）、5型磷酸二酯酶抑制剂（西地那非、他达那非、伐地那非）、前列腺环素类似物（贝前列素、伊洛前列素及曲前列尼尔）以及鸟苷酸环化酶激动剂（利奥西呱）等很大程度上改善了IPAH患者的生活质量及预后。2015年欧洲心脏病学会肺动脉高压指南推荐对于急性血管反应试验阴性的低危或中危患者可采用单药治疗，高危患者应进行肺动脉高压两种或两种以上靶向药物联合治疗。若联合治疗均无效，推荐考虑进行肺移植。
本例女性患者就诊时心功能Ⅱ级，中危组，初始采用单药西地那非治疗，6个月内病情稳定。此后患者规律随访过程中发现病情始终处于缓慢进展状态，先后加用Selexipag、波生坦、换用他达拉非、调整波生坦用量等方案，仍无法遏制肺动脉高压进展，在此情况下考虑肺移植治疗。但由于手术创伤和费用等问题，肺移植令IPAH患者望而生畏。对于内科医师来时，选择合适的移植时机非常重要。随着靶向药物不断开发，大多数患者首先选择药物治疗，在充分内科治疗效果不佳时，考虑肺移植。根据2014年美国胸科医师学会（ACCP）的更新：①经过3个月联合治疗包括前列环素后NYHA FC Ⅲ或Ⅳ级；2②心脏指数﹤2L/（min·m）；③右心房平均压力﹥15mmHg；④6分钟步行试验距离﹤350m或进行性下降；⑤咯血、心包积液恶化，或右心衰体征（肾功能不全、胆红素升高、BNP或顽固性腹水）进展。符合上述标准则可考虑选择肺移植。
超声心动图是肺动脉高压患者随访的重要检查措施，超声心动图所测得的TAPSE、心房大小对IPAH的预后具有预测价值。本文患者移植前超声结构提示右心显著扩大，三尖瓣重度反流，右心室收缩功能明显减退。肺移植术后4个月行超声心动图检查发现，除右心室收缩功能较差，右房、右室结构恢复正常大小，三尖瓣反流消失，肺动脉收缩压正常。研究显示，右心室重构机制与左心室不同，由于右心室较薄，在压力下室壁张力更高，且右心室肌纤维伸展性差（通常小于左室容积的10%），因此右心室更容易出现压力状态下的室壁扩张。这也解释了为何大多数的重度右心衰患者，即使右室射血分数在移植前已经严重降低，经肺移植治疗后，右心室功能仍可以恢复。Kasimir MT等发现右心功能不全的IPAH患者接受肺移植后，右心功能的恢复明显快于右心结构的恢复。本例患者接受肺移植后右心功能尚未恢复，而右心结构已恢复正常，尚需进一步随访。
靶向药物作为IPAH患者治疗方法之一极大改善了IPAH患者的预后，但是定期对靶向药物疗效的评判、及时调整靶向药物用药策略更为重要。经积极治疗仍不能遏制病情进展者可及早考虑肺移植。因此，正确评估患者病情，明确治疗目标，及时调整治疗方案是提高患者生存率的重要策略。（赵勤华 曹 霞）参考文献
［1］GALIE N，HOEPER MM，HUMBERT M，et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension：the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology （ESC） and the European Respiratory Society （ERS），endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation （ISHLT）. Eur Heart J，2009，30（20）：2493-2537.
［2］FADEL E，MERCIER O，MUSSOT S，et al. Long-term outcome of double-lung and heart-lung transplantation for pulmonary hypertension：a comparative retrospective study of 219 patients. Eur J Cardiothoracic Surg，2010，38（3）：277-284.
［3］WEILL D，BENDEN C，CORRIS PA，et al. A consensus document for the selection of lung transplant candidates：2014—an update from the Pulmonary Transplantation Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant，2015，34（1）：1-15.
［4］KASIMIR MT，SEEBACHER G，JAKSCH P，et al. Reverse cardiac remodelling in patients with primary pulmonary hypertension after isolated lung transplantation. Eur J Cardiothoracic Surg，2004，26（4）：776-781.病例2.特发性肺动脉高压急性肺血管扩张试验阳性
【主诉】
活动后气促4年，反复晕厥3次。
【病史摘要】
患者，女，19岁。患者4年前无诱因出现活动后胸闷气促，爬2层楼梯即感气促明显，否认胸痛、咯血、喘憋、咳嗽等不适。病程中曾晕厥3次，均在活动过程中发生，每次持续30秒左右，能自行恢复意识，否认抽搐、大小便失禁等。外院超声心动图示：中度肺动脉高压，右房、右室增大。右心导管检查：肺动脉压（PAP）115/45/70mmHg，诊断为“原发性肺动脉高压”，予西地那非20mg每日两次口服治疗，活动后气促症状较前稍有好转。既往史、个人史无特殊。门诊“肺动脉高压原因待查，WHO FC Ⅲ级”收入院。
【诊治经过】1.入院查体
T 36.5℃，P 80次/min，R 18次/min，HR 80次/min，BP 110/70mmHg。神清，精神可，口唇无发绀，颈静脉无充盈。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率80次/min，律齐，P2亢进，三尖瓣区可及2/6级收缩期杂音。肝脾肋下未触及。双下肢无水肿，无杵状指（趾）。2.辅助检查
血气分析（未吸氧状态）：pH 7.40，氧分压94mmHg，二氧化碳分压35.4mmHg，氧饱和度96.9%，碳酸氢根浓度22.3mmol/L。血常规、肝肾功能、凝血功能、甲状腺功能、风湿免疫学、HIV检测均在正常范围内。NT-proBNP 27pg/ml，肌钙蛋白I 0.01μg/L。
心电图：窦性心律，电轴右偏，Ⅰ导联出现S波、V导联R波增1高，提示右心室增大；V～V导联ST段压低、T波低平及倒置（图142-1）。图2-1 心电图
胸部正位片：肺动脉段凸出及右下肺动脉扩张，伴外周肺血管稀疏（图2-2）。图2-2 胸部正位片
超声心动图：中度肺动脉高压，估测肺动脉收缩压50mmHg，轻度三尖瓣关闭不全，右心室增大，右室收缩功能正常，三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）：2.1cm。
肺功能提示肺通气功能正常，弥散功能轻度减退，残气及残总比值正常，气道阻力轻度增高。
6分钟步行距离：475m。
肺通气及肺灌注显像：排除肺栓塞。3.治疗经过
由于患者外院右心导管检查并未提供血流动力学参数，如肺小动脉楔压（PAWP）、心排量（CO）等，故入院后予复查右心导管以及急性血管扩张试验（表2-1）。表2-1 血流动力学及血气分析指标注：未经特殊说明均表示收缩压／舒张压／平均压，右室血流动力学指标为收缩压／舒张压／舒张末压
由于急性血管扩张试验阳性，该患者治疗给予西地那非联合钙离子拮抗剂。由于不能耐受地尔硫所致的心动过缓，调整为乐卡地平20mg每日1次口服。出院后患者规律口服西地那非和乐卡地平，活动耐量较前明显改善，平地步行500m或爬5层楼梯无明显气促。1年后复查右心导管检查结果见表2-2。表2-2 血流动力学及血气分析指标
【最后诊断】
特发性肺动脉高压，右心扩大，WHO FC Ⅲ级
【评述】
肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）本身没有特异性临床表现。最常见首发症状是活动后气促，其他常见症状为乏力、胸闷、心悸、胸痛、咯血、晕厥、干咳、声嘶等。常见体征包括：P2亢进伴分裂；肺动脉瓣区收缩早期喷射性喀喇音；三尖瓣区收缩期杂音；晚期右心功能不全时出现颈静脉充盈或怒张、下肢水肿、发绀、右室肥厚可导致剑突下出现抬举性搏动等。该病例为年轻女性，慢性病程，有典型活动后气促、晕厥表现，查体发现P2亢进，从临床症状和体征而言，符合典型PAH表现。虽然患者没有右心衰竭表现，但患者反复晕厥，活动耐量较差，故WHO FC Ⅲ级（表2-3）。表2-3 WHO肺动脉高压功能分级
PAH患者实验室检查有助于疾病的鉴别诊断和病情严重程度判断。患者免疫学检查、血常规、肝肾功能、凝血检查、甲状腺功能以及HIV检查正常排除常见继发因素所致的PAH可能，如结缔组织疾病、贫血、门脉高压、肾功能不全、血栓、甲状腺功能亢进或HIV相关肺动脉高压。
常规12导联心电图检查在PAH筛查中有重要价值，如出现电轴右偏、Ⅰ导联S波、肺性P波、右心室肥厚（RV+SV﹥1.2mV）等右心15室肥大征象时应考虑到PAH可能。此患者心电图除上述典型表现外，还可见胸前导联广泛ST-T改变，其发生机制是由于PAH造成右室肥厚，心包心肌张力增加影响心肌供血。此外，心电图不仅可以帮助鉴别诊断，同时对于预后评估也有着重要意义。目前研究提示QRS波宽度﹥120ms提示预后不良，该患者未出现宽QRS表现。
PAH患者胸部X线常表现为主肺动脉扩张及肺门增大，右下肺动脉干增粗，伴外周肺血管稀疏，称之为截断现象，是PAH典型征象。胸部X线检查对诊断和评价PAH的价值不如心电图，但可以发现原发性肺部疾病、胸膜疾病、心包钙化或者心内分流性畸形，后者可出现肺血增多。
超声心动图是筛选PAH最重要的无创性检查方法。2009年欧洲肺动脉高压指南建议三尖瓣反流速度﹥3.4m/s，肺动脉收缩压﹥50mmHg，超声心动图可以诊断肺动脉高压。而对于三尖瓣反流速度﹤2.8m/s，肺动脉收缩压﹤36mmHg，如没有其他肺动脉高压征象，可排除肺动脉高压。该患者超声心动图估测肺动脉收缩压50mmHg并伴有右室增大，故临床诊断为PAH。多普勒超声心动图不仅仅是筛查PAH最重要的方法，同时也能评估病情严重程度和预后。目前公认反映患者预后指标有：TAPSE、左室偏心指数、Tei指数、右房面积、有无心包积液等。其中TAPSE是临床上评价右室功能的常规测量指标，2010年美国超声协会指南指出，TAPSE﹤16mm提示右室收缩功能减退。另外，超声心动图的重要价值还体现在可能发现心内畸形、大血管畸形、左心系统疾病等。
肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）定义是各种原因引起的静息状态下右心导管测得肺动脉平均压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25mmHg的一组临床病理生理综合征。因此，右心导管检查是确诊肺动脉高压的金标准。通过右心导管检查可获得一系列血流动力学参数，主要包括：上或/和下腔静脉压力和血氧饱和度；右心房、右心室收缩压、舒张压、平均压、右心室舒张末压和血氧饱和度；肺动脉收缩压、舒张压及平均压和血氧饱和度；CO、CI；TPR、PVR、SVR；PAWP；混合静脉血氧饱和度。其中，mPAP≥25mmHg，PAWP﹥15mmHg，CO正常或降低，则为毛细血管后PH，主要源于左心疾病的PH，和部分第五大类PH；mPAP≥25mmHg，PAWP≤15mmHg，CO正常或降低称之为毛细血管前PH，见于除左心疾病外的PH。
该患者血流动力学指标符合毛细血管前PAH，结合无其他继发因素，故诊断为特发性肺动脉高压（idiopathic PAH，IPAH）。对于各种PAH患者，尤其是IPAH，肺血管痉挛可能参与了PAH形成。急性血管扩张药物试验是筛选这些患者的有效手段，急性血管扩张药物试验阳性患者，提示肺循环内有相当多的小肺动脉处于痉挛状态。研究证实，对于试验结果阳性患者，使用钙离子拮抗剂治疗可显著改善预后。急性血管扩张试验药物包括伊洛前列素、腺苷、一氧化氮、依前列醇，目前国内使用吸入伊洛前列素（商品名：万他维）最为广泛。
急性血管扩张药物试验阳性标准：mPAP下降到40mmHg以下；mPAP下降幅度超过10mmHg；CO不变或增加。上述三项标准必须同时满足才可诊断为阳性。该患者吸入伊洛前列素后，mPAP降至32mmHg，下降幅度达12mmHg，CO明显增加，故诊断急性肺血管扩张试验阳性。
急性血管扩张药物试验阳性率不到10%，只有阳性的患者可尝试给予口服钙离子拮抗剂治疗。急性血管扩张药物试验阴性只说明肺血管病变以重构为主，血管痉挛因素所起作用不大，不能使用钙离子拮抗剂，但并不代表长期使用伊洛前列素治疗无效。患者在随后的伊洛前列素治疗中仍可获益。
该患者属于“幸运”的持续阳性患者，持续钙离子拮抗剂治疗1年后，无论是临床症状还是血流动力学指标均显著改善。目前研究表明，初次急性血管扩张药物试验阳性患者中仅54%能够从钙离子拮抗剂治疗中长期获益，约46%的患者一年后急性血管扩张药物试验转为阴性。因此建议对初次诊断阳性的患者，在接受钙离子拮抗剂治疗1年后需要接受评估，只有心功能改善到Ⅰ～Ⅱ级，肺动脉收缩压降到30mmHg，PVR正常才可考虑为持续钙离子拮抗剂敏感。
该病例为典型急性肺血管扩张试验阳性的IPAH，从中不难发现阳性患者有着其特殊性：①患者年龄小：绝大多数阳性患者发病﹤30岁；②病程中反复晕厥；③超声心动图估测肺动脉收缩压中度升高，极少数肺动脉收缩压﹥100mmHg；④绝大多数为IPAH患者；⑤服用钙离子拮抗剂类药物有效；⑥生存预后佳。这些特点有助于临床筛选和判断，规范右心导管检查及急性肺血管扩张试验可提高阳性患者的检出率。（赵勤华 王 岚）参考文献
［1］HOEPER MM，BOGAARD HJ，CONDLIFFE R，et al. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol，2013，62（Suppl）：D42-D50.
［2］KOVACS G，BERGHOLD A，SCHEIDL S，et al. Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects A systematic review. Eur Respir J，2009，34（4）：888-894.
［3］HERVE P，LAU EM，SITBON O，et al. Criteria for diagnosis of exercise pulmonary hypertension. Eur Respir J，2015，46（3）：728-737.
［4］BONDERMAN D，WEXBERG P，MARTISCHNIG AM，et al. A noninvasive algorithm to exclude pre-capillary pulmonary hypertension. Eur Respir J，2011，37（5）：1096-1103.
［5］RICH S，DANTZKER DR，AYRES SM，et al. Primary pulmonary hypertension：a national prospective study.Ann Intern Med，1987，107（2）：216-223.
［6］RUDSKI LG，LAI WW，AFILALO J，et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults：a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography，a registered branch of the European Society of Cardiology，and the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr，2010，23（7）：685-713.
［7］LANG RM，BADANO LP，MOR-AVI V，et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults：an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2015，16（3）：233-270.
［8］HOEPER MM，LEE SH，VOSWINCKEL R，et al. Complications of right heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol，2006，48（12）：2546-2552.病例3.家族性肺动脉高压
【主诉】
间断咯血13年，胸闷4年余，加重1周。
【病史摘要】
患者，男，39岁，汉族。患者13年前无诱因下出现劳累后痰中带血，外院行超声心动图示“肺动脉高压”，给予地尔硫60mg，每日三次口服治疗，患者出院后仅在咯血时服药。2008年开始患者出现胸闷、气短，平素活动轻度受限，进一步于我院完善右心导管检查，测得肺动脉压力（PAP）94/38/63mmHg，心排量（CO）4.7L/min，肺血管阻力（PVR）10.91Wood U，明确诊断为特发性肺动脉高压（IPAH），并参加Riociguat Ⅲ期临床研究。患者服用利奥西呱（riociguat） 2.5mg每日三次后症状明显改善。此次1周前劳累后，患者再次咯鲜红色血，每日50～100ml，当地医院给予止血等对症治疗后效果不佳，故来我院治疗。
患者无其他慢性疾病史，无烟酒嗜好，患者家族中有2人既往诊断“肺动脉高压”。
【诊治经过】1.入院查体
T 36.6℃，P 100次/min，R 22次/min，血压98/66mmHg。身高168cm，体重75kg。精神差，皮肤弹性差巩膜黄染，口唇发绀，颈静脉充盈。双肺呼吸音清，双下肺闻及湿性啰音。心率100次/min，律齐，P2亢进，三尖瓣区可及3/6级收缩期杂音。肝脾肋下未触及。双下肢无水肿，无杵状指（趾）。2.辅助检查
动脉血气分析：pH 7.50，二氧化碳分压27.7mmHg，氧分压40mmHg，氧饱和度75.5%。血常规：血红蛋白100g/L，白细胞7.46×910/L，中性粒细胞百分比77.8%。NT-proBNP 804pg/ml。生化检验报告：谷丙转氨酶12IU/L，谷草转氨酶7IU/L，总胆红素30μmol/L，结合胆红素10μmol/L。其余检查结果无异常。
超声心动图：重度肺动脉高压（PASP 79mmHg），右心扩大，右心室收缩功能正常（TAPSE 1.8cm），主肺动脉扩张，左室大小正常。3.治疗经过
患者入院后继续口服利奥西呱2.5mg，每日三次，给予加强利尿强心、止血、抗感染等对症治疗。入院后第三天早晨突发咯血增多，共咯血350ml左右，色鲜红。于当日行双侧支气管动脉造影+双侧锁骨下动脉造影+左侧胸廓内动脉造影+病变血管栓塞术（图3-1），术后患者咯血明显减少，心功能逐渐恢复，于术后10天出院。图3-1 支气管动脉造影图像A.左侧支气管动脉远端交通支出血；B.血管栓塞术后支气管动脉出血消失
【最后诊断】
1.遗传性肺动脉高压，右心扩大，WHO FC Ⅲ级
2.支气管动脉栓塞术后
【评述】
遗传性肺动脉高压（hereditary pulmonary arterial hypertension，HPAH）是较为罕见的一类常染色体显性遗传疾病，国内报道不多。国外资料显示IPAH中有6%是HPAH。
此患者家系所有成员均为河南籍汉族，共跨越4代21名，已确诊为遗传性的成员3例，其中女性2例，男性1例。怀疑因HPAH而去世的有5例，其中女性4例，男性1例，去世时年龄在8～45岁。这些患者去世前在外院曾分别被诊为“咯血，肺结核”“肺炎”等疾病，第二代和第三代分别有2例在8岁时去世。确诊方法根据2015 ESC肺动脉高压诊断和治疗指南，证实肺动脉高压存在，排除所有已知可引起肺动脉高压的疾患。整个家系资料详见图3-2。图3-2 患者家系图谱，患者为III-7
本患者家系有以下几个特点：①女性患者多于男性，这一点与国外流行病学调查资料相符，提示我国HPAH的患者也是以女性为主；②发病年龄较小，提示年轻人受累为主，且患者家系均表现为子代发病年龄提前；③发病为常染色体显性遗传，但外显率较低，不是所有患者下一代均有临床表型，提示有很多正常人实际是携带者；④临床表现基本与IPAH患者相同，但病情进展速度较快。
美国国立卫生研究院的资料表明，HPAH占特发现肺动脉高压患者的6%左右，到2000年美国已收集到150例家系，而欧洲也已收集到近50例家系。1997年Nichols等通过对收集到的家系进行连锁分析，将HPAH的易感基因定位于2q31-33D。2000年9月Lane等发现，骨形成蛋白Ⅱ型受体（BMPR Ⅱ）的基因突变是部分西方白种人群HPAH的致病基因。这个阶段性的、突破性的结果为HPAH的基因诊断、基因治疗、发病机制的研究均奠定了基础。BMPR Ⅱ是转换生长因子β超家族（TGF-β）中的一名成员。该基因突变能解释HPAH患者中大部分（80%～85%）病例。15%～20%的HPAH患者家系没有发现BMPR Ⅱ突变。到目前为止除了BMPRⅡ，还有五个基因，已经被证实和PAH的发生发展密切相关，分别是ALK1、Endoglin、CAV1、Smad9、KCNK3，目前还有更多的基因在研究中。
Newman等的研究发现，很多表面上为散发性的IPAH患者，实际上都是HPAH。他们在5个独立鉴定的小家族间发现了联系，找到共7代394名已知家族成员，他们始祖可追寻到19世纪中叶的1对夫妇，其中18个家庭成员已被诊断为HPAH，但有12名家庭成员开始被认为是特发性的，基因诊断分析发现，这些患者都有相同的BMPRⅡ基因突变，其第3个外显子的354个碱基胸腺嘧啶被鸟嘧啶替换。这个问题提醒我们应该注意临床遇到的每1例IPAH患者家族史，很可能会使我们发现更多的PAH家系。
对于HPAH患者无症状家庭成员推荐其每年行一次超声心动图检查。德国研究人员建议在家庭成员中，利用超声心动图评估静息和运动后肺动脉收缩压指标进行筛选。对HPAH患者家庭成员采用系统性临床评估，评估其静息时和运动情况下的肺动脉压力。（何 晶）参考文献
［1］NICHOLS WC，KOLLER DL，SLOVIS B，et al. Localization of the gene for familial primary pulmonary hypertension to chromosome 2q31-32. Nat Genet，1997，15（3）：277-280.
［2］荆志成，陆立鹤，邹玉宝，等.一例原发性肺动脉高压家族的临床与遗传学特点.中华医学杂志，2004，84（3）：199-202.
［3］LANE KB，MACHADO RD，PAUCLULO MW，et al. Heterozygous germline mutations in BMPR2，encoding a TGF-beta receptor，cause familial primary pulmonary hypertension. Nat Genet，2000，26（1）：81-84.
［4］LIU D，LIU QQ，EYRIES M，et al. Molecular genetics and clinical features of Chinese idiopathic and heritable pulmonary arterial hypertension patients. Eur Respir J，2012，39（3）：597-603.
［5］MCALLISTER KA，GRONG KM，JOHNSON DW，et al. Endoglin，a TGF-beta binding protein of endothelial cells，is the gene for hereditary haemorrhagic telangiectasia type 1. Nat Genet，1994，8（4）：345-351.
［6］LIU D，WU WH，MAO YM，et al. BMPR2 Mutations Influence Phenotype More Obviously in Male Patients with Pulmonary Arterial Hypertension. Circ Cardiovasc Genet，2012，5（5）：511-518.病例4.遗传性出血性毛细血管扩张症
【主诉】
间断咯血6年余，咳嗽声嘶2个月。
【病史摘要】
患者，男，37岁。6年前冬季无明显诱因下出现咯血，量不多，A院考虑肺部感染可能，结核待排除，未予特殊处理，咯血自行停止。5年前冬季患者再发咯血，量少，B院胸部CT示双肺斑片影，右上肺明显。支气管镜见气管黏膜轻度充血，糜烂。痰找结核菌阴性。予以HRZ诊断性抗结核治疗3个月，此后2年患者未出现咯血。2年前患者再次出现间断咯血，伴活动后胸闷气促，抗感染治疗数日咯血停止。1年前患者频发咯血，C院查CTPA示右肺上叶及中叶见多发明显强化迂曲血管影，右上叶前段及后段肺动脉、右肺中叶外侧段肺动脉远端卷曲成团，邻近见早显静脉与之相连，右侧肺内多发磨玻璃样阴影，密度均匀，边界欠清。超声心动图示肺动脉高压（PASP 149mmHg），右心增大，右室壁厚，三尖瓣及肺动脉瓣中量反流。我院拟“PH原因待查”收入院。
患者自幼反复鼻出血，未进一步诊治。患者父亲、哥哥、侄女、女儿均有经常鼻出血病史。奶奶因消化道出血去世。
【诊治经过】1.入院查体
T 36.5℃，P 90次/min，R 24次/min，血压97/63mmHg。神清，精神可，全身皮肤黏膜未见明显毛细血管扩张，口唇无发绀，颈静脉无充盈。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率90次/min，律齐，P2亢进，三尖瓣区可及2/6级收缩期杂音。肝脾肋下未触及。双下肢无水肿，无杵状指（趾）。2.辅助检查
血气分析：pH 7.42，二氧化碳分压32.5mmHg↓，氧分压70mmHg↓，氧饱和度94.9%↓。血常规：血红蛋白144g/L，白细胞995.59×10/L，中性细胞百分比53.8%，血小板188×10/L。NT-proBNP 443pg/ml↑。生化检验报告：谷丙转氨酶12IU/L，谷草转氨酶17IU/L，总胆红素17μmol/L，结合胆红素6μmol/L↑，总蛋白61g/L↓，白蛋白40g/L，尿酸332μ mol/L，尿素氮4.0mmol/L，肌酐60μ mol/L，葡萄糖4.0mmol/L，钾4.0mmol/L，钠142mmol/L，氯103mmol/L。
胸部正位片：肺动脉段凸出，右下肺动脉增宽，心影增大（图4-1）。图4-1 胸部正位片
超声心动图：重度肺动脉高压（PASP 110mmHg），右心扩大，右心室收缩功能正常，左室受压，成“D”形。
肺通气灌注显像：双肺散在性血流灌注受阻，肺灌注显像较肺通气显像差。3.治疗经过
患者超声心动图示重度肺动脉高压，肺通气灌注显像不匹配，故进一步完善右心导管和肺动脉造影检查。
右心导管检查示毛细血管前肺动脉高压及急性肺血管扩张试验阴性（表4-1）。表4-1 右心导管检查+急性肺血管扩张试验
肺动脉造影示肺动脉主干及叶肺动脉明显增粗，双侧肺动脉分支未见明显扭曲，未见明显充盈缺损，可见弥漫性动静脉瘘，远端灌注良好（图4-2）。图4-2 肺动脉造影：双肺弥漫性动静脉瘘A.右肺动脉造影；B.左肺动脉造影
患者有反复鼻出血、咯血病史，且有相关家族史，肺动脉造影提示弥漫性动静脉瘘，右心导管示肺动脉高压，明确诊断遗传性出血性毛细血管扩张症，肺动脉高压，右心扩大，WHO FCⅡ级。治疗上给予波生坦125mg每日两次治疗肺动脉高压。
【最后诊断】
1.遗传性出血性毛细血管扩张症
2.弥漫性肺动静脉瘘
3.肺动脉高压，右心扩大，WHO FC Ⅱ级
【评述】
遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）是常染色体显性遗传疾病，外显率97%。根据Curacao诊断标准：①反复鼻出血；②皮肤、黏膜毛细血管扩张；③内脏动静脉畸形；④家族史。确诊标准：存在3项或3项以上的异常；疑诊标准：有2项异常；基本排除标准：仅有1项异常。欧美国家HHT发病率在1/40 000～1/8350；在日本北部地区HHT的发病率为1/8000～1/5000；我国尚缺乏HHT临床流行病学研究。此病例患者具有反复鼻出血病史、肺动静脉瘘及家族史，存在3项异常，故诊断HHT。
HHT相关肺动脉高压相对比较罕见，在所有HHT中所占的比例不到1%。其在临床上可根据病理生理及血流动力学分为两种完全不同的PH类型：一类和内脏动静脉瘘密切相关，继发于高心输出量，在临床相对多见；另一类型相对少见，表现为肺动脉高压（PAH），心输出量正常或减低同时伴有PVR显著升高。后者通常为真性肺血管病变的PAH类型。
HHT合并肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）的发病机制与ENG和ALK-1突变有关，从而导致转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信号转导系统异常，而导致肺血管发育障碍；HHT合并PAH同时具备这两种疾病的临床特点。根据突变基因不同分两型：Ⅰ型为ENG突变，Ⅱ型为ALK-1突变。ENG位于9q33-34.1，14个外显子，其表达蛋白为TGF-βⅢ型受体。ALK-1位于12q11-q14，10个外显子，其表达蛋白为1型丝氨酸-苏氨酸激酶受体。ENG和ALK-1主要在血管内皮细胞上表达。ENG或ALK-1突变，导致相应蛋白结构改变，导致TGF-β信号转导途径异常，血管发育不良，形成HHT。
根据2015年ESC会议中肺循环高压临床诊断分类（表4-2），HHT相关PAH属于第一类PAH中的遗传性PAH。根据美国国立卫生研究院注册登记研究，在无药治疗的年代，特发性肺动脉高压（idiopathic PAH，IPAH）患者的平均生存时间只有2.8年，相当于心血管中的恶性肿瘤。随着现代医学进展，PAH的靶向药物陆续上市，患者的平均生存时间有了显著的提高，1年的生存率由不足30%提高至90%左右，但5年生存率仍低于50%。HHT相关PAH的治疗同IPAH，常规用于IPAH的靶向药物可用于HHT相关PAH患者，但仅有小规模临床研究和病例报道，其疗效及预后目前不知。本例患者早期PAH靶向药物单药效果不理想，目前给予两种药物联合治疗，其远期疗效仍在进一步观察中。表4-2 2015年ESC会议肺循环高压临床诊断分类续表（姜 蓉）参考文献
［1］SWANSON KL，PRAKASH UB，STANSON AW. Pulmonary arteriovenous fistulas：Mayo Clinic experience，1982-1997. Mayo Clinic Proc，1999，74（7）：671-680.
［2］SHOVLIN CL，LETARTE M. Hereditary haemorrhagic telangiectasia and pulmonary arteriovenous malformations：issues in clinical management and review of pathogenic mechanisms. Thorax，1999，54（8）：714-729.
［3］DINES DE，ARMS RA，BERNATZ PE，et al. Pulmonary arteriovenous fistulas. Mayo Clinic Proc，1974，49：460-465.
［4］DINES DE，SEWARD JB，BERNATZ PE. Pulmonary arteriovenous fistulas. Mayo Clinic Proc，1983，58（3）：176-181.
［5］GOSSAGE JR，KANJ G. Pulmonary arteriovenous malformations. A state of the art review. Am J Respir Crit Care Med，1998，158（2）：643-661.
［6］GUTTMACHER AE，MARCHUK DA，WHITE RI JR. Hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med，1995，333（14）：918-924.
［7］PRAGER RL，LAWS KH，BENDER HW Jr. Arteriovenous fistula of the lung. Ann Thorac Surg，1983，36（2）：231-239.
［8］TAXMAN RM，HALLORAN MJ，PARKER BM. Multiple pulmonary arteriovenous malformations in association with Fanconi’s syndrome. Chest，1973，64（1）：118-120.
［9］DE FARIA JL，CZAPSKI J，LEITE MO，et al. Cyanosis in Manson’s schistosomiasis；role of pulmonary schistosomatic arteriovenous fistulas. Am Heart J，1957，54（2）：196-204.
［10］SHOVLIN CL，GUTTMACHER AE，BUSCARINI E，et al. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia （Rendu-Osler-Weber syndrome）. Am J Med Genet，2000，91（1）：66-67.病例5.肺动静脉瘘相关肺动脉高压
【主诉】
左侧胸痛1个月余。
【病史摘要】
患者，女，18岁，汉族。1个月前晚饭后突感左胸持续性剧痛，伴口唇发绀、气短、头晕，附近医院急诊查胸片示左侧胸腔积液，予以抗感染，止痛治疗，胸痛未好转。随后行左胸腔闭式引流，共引流血性液体1300ml。为明确诊断到我科住院。
患者自7岁起常无明显诱因下出现鼻出血。曾于外院胸腔引流后输少浆全血400ml。患者为大学学生，生长于上海，无疫水疫地接触史，无烟酒嗜好。青霉素过敏。未婚未育，14岁初潮，月经周期正常。其母有反复鼻出血史。
【诊治经过】1.入院查体
T 36.9℃，P 80次/min，R 20次/min，BP 100/58mmHg。双侧手掌、背部皮肤可见多处毛细血管扩张。双侧两肺呼吸音清，左背部可闻及连续性血管杂音。心脏浊音界无扩大，心率80次/min，律齐，各瓣膜区未及杂音。无其他异常体征。2.辅助检查
动脉血气分析（吸氧2L/min）：pH 7.388，二氧化碳分压37mmHg，氧分压127mmHg，氧饱和度98.8%。凝血功能：凝血酶原时间12.6秒，活化部分凝血活酶时间31.5秒，D-二聚体：372ng/ml。129血常规：血红蛋白139g/L，红细胞5.02×10/L，白细胞10.4×10/L，9中性粒细胞百分比62%，血小板311×10/L。其他实验室检查无特殊异常值。
超声心动图：左右心室大小正常，左心室射血分数57%，未见心包积液，未见三尖瓣反流。
心电图：窦性心律，电轴右偏，T波低平。
超声：腹部器官未见明显异常，左侧胸腔积液（18mm×7mm），腹腔、心包未见积液。
头颅磁共振：右侧小脑结节，考虑血管可能。
肺通气/灌注显像：匹配。3.治疗经过
患者入院后初步诊断为：①遗传性出血性毛细血管扩张症？②肺动静脉畸形；③肺动脉高压可能。诊断的依据主要有：①有反复发作的鼻出血史；②手掌及背部见毛细血管扩张；③左背部可及血管杂音；④患者母亲有鼻出血史。随后对患者行右心导管+肺动脉造影检查，见左肺下叶存在动静脉瘘，立即行肺动静脉瘘封堵术（表5-1、图5-1）。表5-1 血流动力学数据续表图5-1 肺动脉造影图像A.左肺下叶后基底段远端异常交通与肺静脉相通，血管明显扩张，迂曲；B.置入弹簧圈于肺动静脉瘘开口处，左肺下叶后基底段肺动静脉瘘消失
术后给予伐地那非5mg每日2次口服扩张肺小动脉；地高辛0.125mg每日1次口服强心；利尿剂减轻心脏前负荷。患者出院后按嘱服药，自觉心悸情况有所改善，日常活动无明显受限，未再出现咳嗽、胸痛、胸闷、咯血等症状。出院一年后随访复查肺动脉造影（图5-2），左肺下叶后基底段远端可见几枚弹簧圈，周围肺动脉无明显扩张、迂曲，无残余分流。右心导管检查：PAP 58/22/39mmHg，PAWP 14/3/9mmHg，CO 5.83L/min，PVR 5.15Wood U。图5-2 患者术后1年复查肺动脉造影
【最后诊断】
1.遗传性出血性毛细血管扩张症
2.肺动静脉畸形封堵术后
3.肺动脉高压，右心扩大，WHO FC Ⅲ级
【评述】
肺动静脉瘘（pulmonary arteriovenous fistula，PAVF）常多见单侧病变。病变最多见于左肺的下叶，其次为右肺下叶、左肺上叶、右肺中叶、右肺上叶。动静脉之间形成畸形的连接血管。畸形血管相对脆弱并扩张，常破裂出血。畸形血管使小动脉与小静脉不通过毛细血管直接连接，病变部位血氧交换减少。肺动静脉瘘一般不影响心脏血流动力学，心率、血压、心电图大多正常。部分肺动脉血未经肺泡进行气体交换，直接进入肺静脉，形成病理性动静脉分流，血流动力学上属于心外右向左分流。根据动静脉畸形的大小，动脉血氧分压和氧饱和度可有不同程度的下降。动脉血二氧化碳分压可以正常，甚至有所下降。临床多见首发症状为呼吸困难：肺动静脉分流量﹥20%时可出现，严重程度与氧饱和度和右向左分流量的大小有关。查体时胸部可及连续性或收缩期血管性杂音，杂音响亮程度多取决于动-静脉之间的压力差，不一定和瘘口大小有关。此外咯血也是常见症状，原因是肺动静脉畸形破裂导致支气管或支气管内扩张的毛细血管破裂。如果胸膜下的肺动静脉畸形破裂至胸膜腔可导致血胸。
传统观点认为只有动静脉瘘病变进行性增大、发生了矛盾性栓塞或有症状的低氧血症患者才有必要治疗。但近来的研究发现很多无症状的患者也会发生严重的神经系统并发症（如脑卒中、脑脓肿等）。
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]