作者：王凤山
出版社：人民卫生出版社
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生物药物研究与应用丛书----糖类药物研究与应用试读：
前言
糖是除蛋白质、核酸之外的第三类生物大分子，细胞表面结构复杂的糖链在生物体内多种生理和病理过程中扮演着重要角色。然而，由于糖结构的高度复杂性和多样性，与蛋白质和核酸研究相比，糖类的结构和功能研究在许多方面尚未建立起成熟统一的概念和技术。糖类药物的开发也远远滞后于蛋白质药物和核酸类药物。近年来，随着糖组学、糖生物学的发展，以及糖的分离纯化、结构解析、定性定量分析手段的提高，更多具有优良药理活性的糖类进入了糖科学家和药学家们的视野。糖科学和糖类药物已成为21世纪生命科学研究以及新药研发的重要组成部分。
目前，全球范围内已有数百种糖类药物上市应用于临床，处在研究阶段的糖类药物更是种类繁多，然而，国内关于糖类药物的著作资料却极为有限。鉴于此，为了进一步推动国内糖类药物研究的开展，我们集合了山东大学药学院和山东大学国家糖工程技术研究中心几位多年从事糖及糖类药物分离、分析、合成以及活性研究的中青年学者，结合各自多年来研究工作中的成果和国内外糖类药物研究的最新进展，完成了本书的编写，以期从糖类药物研究方法和代表性糖类药物详解两个层面，较为全面地介绍糖类药物的研究、应用现状以及发展趋势。
本书分为上、下两篇。上篇为糖类药物研究方法总论，包括糖类药物概述、糖类药物的制备、糖类药物的结构解析、糖类药物分析、糖类药物的质量标准以及糖类药物的临床前和临床评价。结合糖类药物的特点，介绍了糖类药物从制备到定性定量分析、质量控制，再到临床评价的各种研究方法，涉及其原理、方法和适用范围等。下篇为糖类药物各论，包括单糖、寡糖以及包括药用辅料在内的多糖类药物。选取了有代表性的糖类药物，针对其结构与性质、制备原理、制备方法以及药理作用与临床应用进行了介绍。最后，本书对糖类药物未来发展进行了展望。
本书是面向从事糖类药物研究与应用的科研和临床工作者而编写的，同时也希望能够为从事其他糖类药物相关工作者提供帮助，亦可作为相关领域研究生教材使用。在本书的编纂过程中，编者们都承担着繁重的科研教学任务，在此对于编者们的辛苦付出我们表示衷心的感谢。此外，部分研究生也参与了本书的修改、校稿工作。因此，本书是集体智慧的结晶，是集体创作的成果。然而，由于糖类药物领域发展迅速，受到编者所从事的专业领域、知识结构以及编写时间的限制，本书中难免出现错漏和不足之处，恳切希望广大读者反馈指正，以便我们再版时及时补充和更正。王凤山2017年5月
上篇 糖类药物研究方法总论第一章 糖类药物概述
糖类是生命科学中除核酸、蛋白质之外具有重要生物学意义的第三类生物大分子，是四大生命基本物质之一。从结构上讲，一方面，单糖的多羟基醛结构骨架决定了糖苷键可以有多种连接方式和空间构型，也就奠定了糖类分子结构多样性的基础；另一方面，糖链的生物合成途径既不具有像核酸合成途径中碱基配对规律那样的规矩可循，也尚未发现有像蛋白质合成途径中翻译密码子那样的指令可依，这更加决定了糖类分子结构的高度复杂性，从而带来其功能的多样性。长期以来，人们对于糖类化合物作用的认识不外乎是能量来源、结构骨架、保护细胞等。20世纪80年代研究发现，不仅糖与蛋白质结合形成的糖蛋白具有重要的生物学功能，而且糖与蛋白质受体结合也能引起生物学反应。特别是20世纪末能与凝集素类蛋白质结合的含有唾液酸化Lewis X结构的糖类化合物被分离、鉴定，这激发了人们探求糖生物学作用的极大兴趣。随之而来的大量研究表明，天然存在的糖类化合物以单糖、寡糖、多糖及其糖缀合物等多种形式广泛存在于生物体内，它们发挥着重要的生物学功能。生物体内的糖类除了作为生物体能量的来源及结构骨架外，还对细胞间及生物大分子间的相互识别和信号传递起着复杂的作用，具有调节细胞粘连、机体防御等多种功能，参与生物体的细胞分化、胚胎发育、生物体免疫、衰老等复杂的生理过程。
由于糖生物学发展的滞后和糖结构的复杂，使得糖类化合物的研究一度为药学家们所忽视，糖类药物开发远远落后于核酸及蛋白质类药物。但近20年来，随着糖生物学的飞速发展和糖结构解析技术的进步，糖类化合物结构多样性被逐步阐明，其所担负的众多生物学功能被认识，逐步奠定了糖类药物研究的结构和分子生物学基础。糖类药物的研究受到了越来越多的重视，而糖类化合物也被药物化学家们认为是当前药物发现的重要先导化合物。
目前，糖类药物的使用和销售量已在药物市场上占有很大的比例，糖类药物的研究工作也已成为药学研究的热点之一。当前《美国药典》《欧洲药典》《日本药典》和《中国药典》4部药典收载的糖类药物共有136种，但是还有许多在使用的糖类药物没有收入这些药典中，当前市场销售的糖类药物数量约有500种。此外，在研发方面，以“carbohydrate drugs”和“carbohydrate-based drugs”为检索词在Pubmed、SciFinder等常用检索工具中都可检索到数以万计的相关文献。迄今为止，糖类药物涉及的临床适应证包括肿瘤、糖尿病、艾滋病、流行性感冒、细菌感染、风湿性关节炎等，糖疫苗的研究也已成为热点。本章内容将就糖类药物的概念和特征、来源及分类等进行介绍。第一节 糖类药物的概念和特征一、糖类药物的概念
国外专著中经常用“carbohydrate drugs”和“carbohydrate-based drugs”来表示“糖药物”和“糖类药物”，国内也有专著讨论了糖类药物的定义。但是，目前对于糖类药物概念的看法是不统一的。通常认为，狭义的糖类药物是指不含糖类以外的其他组分的药物，主要包括不同来源的多糖、寡糖和一些单糖及其衍生物等，这类糖类药物将是本书介绍的重点。广义的糖类药物是指含有糖结构的药物，除了包括狭义的糖类药物外，还包括结合有糖基或糖链的药物，如糖蛋白、蛋白多糖、糖脂、脂多糖、糖苷类等药物。简而言之，糖类药物（carbohydratebased drugs）是指药物分子中含糖分子骨架或源于糖类化合物及其衍生物的一类药物。二、糖类药物的特征
糖类药物的特点是由其在生物体内存在的位置、理化性质和生物学功能所决定的。糖类化合物的基本特点包括：多羟基结构带来的高亲水性，可溶解于水中，存在于细胞外围的水相中；或与生物大分子相连形成糖缀合物，如糖脂、糖蛋白，进而发挥生物学功能；可参与生物信息的传递等。
糖类药物最重要的特点是：大多数糖类药物发挥作用的部位是在细胞表面而非细胞内。首先，因为寡糖或者糖复合物主要分布在细胞表面，参与细胞间的识别、细胞的分化及细胞与外部的相互作用等细胞间及细胞和活性分子间的相互作用，这种相互作用与人体的生理和病理过程如受精、细胞的生长和分化、免疫应答、细菌和病毒感染、肿瘤转移等有关。而且，有时糖类化合物参与的这些过程往往是一系列生理和病理过程的第一步，如果第一步被阻断，有关的生理病理过程也就不能随之发生了。因此，使用特定结构的寡糖阻止病原体表面蛋白质与人体宿主细胞膜表面寡糖的结合，成为研制新型抗菌、抗病毒药物的新思路，肿瘤相关糖抗原T、ST、TF、STF等的存在也成NN为研制肿瘤相关糖疫苗的生物学基础，相关糖抗原作为肿瘤诊断和恶变的标志物已应用于临床检查。其次，由于大多数糖类药物作用于细胞表面，而不进入细胞内部，因此这类药物对于整个细胞进而对于整个机体的干扰，要比进入细胞核、细胞质内的药物小得多，就这一点而言，糖类药物应该是毒副作用相对很小的药物。因此，糖类化合物不仅可以作为治疗疾病的药物，而且可以作为保健类药物乃至保健食品进行开发。第二节 糖类药物的来源
糖类药物的来源很广，包括天然存在的以及合成的糖类化合物。天然来源的糖类药物又包括植物来源、动物来源和微生物来源的多糖、寡糖、单糖和糖苷类。一、植物来源
糖类在植物中含量很高，常常占植物干重的80%～90%。一些具有营养、强壮作用的中药，如人参、黄芪、枸杞子、刺五加等，都含有大量的糖类，糖类亦是它们的有效成分。植物来源的糖药物是研究最多、应用最早的药物之一，其植物来源既包括树木、谷物、豆类等高等植物，也包括红藻、褐藻等海洋藻类。植物来源的糖药物有大分子的多糖类药物，也有小分子的寡糖、单糖类药物，其中相当一部分用作药用辅料，也有很多是有特定治疗功能的糖类原料药。（一）植物来源的糖类药用辅料
来源丰富种类多样的植物糖类已广泛应用于多种药物的开发和各类疾病的治疗。首先，植物来源的糖药物在药用辅料中占有相当大的比重。比如从豆科植物阿拉伯胶树的茎和枝中提取的阿拉伯胶，提取自马铃薯或木薯块茎、玉米或小麦颖果的淀粉，还有纤维素及其衍生物、瓜尔胶等，都是已经应用多年的植物来源药用辅料并被多国药典收载。我们所熟悉的广泛应用于医药及食品工业的琼脂则是一种提取自红藻纲藻类植物石花菜、江蓠等的亲水性胶质多糖；海藻酸也是用稀碱液从多种褐藻中提取到的一种亲水胶质多糖，被广泛地用作黏合剂或缓释剂。除多糖外，来源于植物的寡糖和单糖，如来自于甘蔗或甜菜汁的蔗糖，从玉米芯、蔗渣中提取的木糖，以及葡萄糖、半乳糖等，也是广泛应用多年的植物来源药用辅料或食品添加剂。（二）植物来源的糖类原料药
除作药用辅料外，很多植物来源的糖类化合物也因其独特的理化性质和生物学活性而用于新药的研发和临床多种疾病的治疗，其中大多数为植物多糖。比如，新型胶体渗透剂艾考糊精（icodextrin）就是一种源自于玉米淀粉的高分子量葡萄糖聚合物，用于临床慢性肾衰的腹膜透析治疗。世界胃肠病组织推荐的便秘首选药物非比麸（fiberform），其有效成分即为从优质小麦麸中提取精制的纯天然小麦纤维素，纤维素含量高达80%。植物来源的多糖除依靠其物理性质成药外，不同植物多糖还具有不同药理及药效学活性，有效地用于各种疾病的治疗。比如黄芪多糖、人参多糖等从我国传统药用植物中提取的多糖类药物，就因其特有的免疫调节作用在临床上普遍用作抗肿瘤辅助治疗药。海洋藻类糖药物方面，以褐藻酸为基础原料，经降解、分子修饰而得的酸性多糖藻酸双酯钠，已用于缺血性脑血管病治疗多年，并收录于《中华人民共和国卫生部药品标准》。此外，还有多种植物多糖或寡糖仍处于试验研究阶段，如枸杞多糖、牛膝多糖、刺五加多糖等，其活性研究主要集中于免疫调节、抗肿瘤、抗氧化等方面。以昆布为基础原料的海洋寡糖类化合物971，目前也正在进行抗阿尔茨海默病的Ⅲ期临床试验。
植物多糖在现有糖类药物中占有重要的比重，也是未来新的糖类药物发现的重要来源，尤其是海洋藻类糖药物的研究正成为植物糖药物研究的新热点。二、动物来源
来源于动物的糖化合物是另一类研究最多、临床应用最早的糖类物质，包括从动物器官或组织中提取的多糖、糖复合物及其降解产物。
动物来源的糖类药物中，最具代表性的是各种相对分子质量（Mr）的肝素类抗凝血药。对于肝素的来源，各国药典的规定有所不同：《中国药典》（CP）规定的来源是猪或牛的肠黏膜；《美国药典》（USP）为可供人类食用的家养动物的肠黏膜或其他合适的组织；《欧洲药典》（EP）为牛肺以及猪、牛或羊的肠黏膜；《日本药典》（JP）为健康可食用动物的肝、肺或肠黏膜。未分级肝素（UFH）是以新鲜的动物肠黏膜或其他脏器为原料，经脏器预处理、蛋白酶解、除杂蛋白、醇沉等提取纯化而来，是一种高分散性化合物，Mr为2.5kD～30kD，范围很广。低分子量肝素（LMWH）则是由UFH经化学法或酶法降解得到的肝素片段或经分级法得到的LMWH组分，但不同制备方法得到的产品Mr范围及平均Mr不同。LMWH收载最全面的是《欧洲药典》，表1-1中列出了EP中收录的LMWH的制备方法及重均分子量（）范围。w表1-1 EP收载的LMWH
此外，透明质酸（hyaluronic acid）也是分离自高等动物软组织的一种酸性黏多糖，具有高度的黏弹性、润滑性及保水性。还有从鲨鱼、牛、猪、鸡等动物软骨组织中提取的硫酸软骨素（chondroitin sulfate）及取自虾、蟹壳的壳聚糖等，都是具有独特生物学活性及优良理化性质的动物来源的多糖类药物。三、微生物来源
来源于微生物的糖类药物包括部分氨基糖苷类抗生素、传统药用真菌多糖及其他菌体发酵产生的糖类。（一）氨基糖苷类抗生素
氨基糖苷类抗生素（aminoglycoside antibiotics）通常由链霉菌（Streptomyces gresius）产生，如链霉素、核糖霉素、卡那霉素等，其中链霉素是于1944年第一个被发现的氨基糖苷类抗生素；有的由小单孢菌和细菌产生，1963年发现的庆大霉素就是绛红小单孢菌（Micromonospora purpurea）和棘状小单孢菌（Micromonospora echinospora）产生的一类多组分氨基糖苷类抗生素。对天然来源的氨基糖苷类分子进行结构修饰又可获得大量衍生物，其中不少已作为新型氨基糖苷类抗生素应用于临床，如奈替米星等。（二）传统药用真菌多糖
真菌多糖是从真菌的子实体、菌丝体及其发酵液中分离出的，其中大多数具有控制细胞分裂分化、调节细胞生长的活性。临床用于肿瘤辅助治疗的香菇多糖、茯苓多糖、云芝多糖、紫芝多糖、猪苓多糖、银耳孢糖等，都是来源于真菌的多糖类药物。其中，香菇多糖是从香菇子实体中提取而来，云芝多糖取自云芝的菌丝和发酵液，茯苓多糖、猪苓多糖则分别是从茯苓、猪苓菌核中提取获得。在研的真菌多糖还有裂褶菌多糖、猴头菌多糖、金针菇多糖、黑木耳多糖、核盘菌多糖、冬虫夏草多糖等。（三）其他菌体发酵产生的糖类
除传统药用真菌外，其他微生物在发酵过程中也会产生多种具有一定药用价值的糖类，主要包括阿卡波糖、右旋糖酐和一些新型多糖类药用辅料。
阿卡波糖（acarbose）是犹他动物放线菌（Actinoplanes utahensis）产生的一种假性四糖，因具有糖苷酶抑制活性而用于2型糖尿病的治疗，临床已应用多年。
右旋糖酐（daxtran）是肠膜样明串珠菌（Leuconstoc mesenteroides）以蔗糖为底物发酵后产生的一种高分子量葡萄糖聚合物，经后续精制处理后因葡萄糖聚合度不同而得到不同Mr的产品，其中中分子右旋糖酐（daxtran 70）、低分子右旋糖酐（daxtran 40）、小分子右旋糖酐（daxtran 20）等用于扩充血容。
新型辅料黄原胶（xanthan gum）则是淀粉经黄单胞菌（Xanthomonas campestris）纯种培养发酵后产生的多糖类高分子聚合物，其单糖组成包括D-葡萄糖、D-甘露糖和D-葡糖醛酸。此外，出芽短梗霉菌（Aureobasidium pullulans）生长过程中产生的简单中性多糖普鲁兰糖，以及伊乐假单胞菌（Pseudomonas elodea）纯种培养发酵产生的高分子量胶质多糖结冷胶，都是具有优良性能的微生物来源的多糖类药用辅料。四、人工合成
制备过程中涉及化学合成的糖类药物中，一部分是通过对已有的天然多糖结构进行改造或修饰而获得的，如羟乙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素等；另一部分则是全化学合成，或者以一定结构的不具药用价值的天然产物为起始原料又经多步化学操作半合成的糖类药物。下面主要就后者，也就是全合成及半合成的糖类药物中有代表性的例子进行简介。（一）硫糖铝
硫糖铝（sucralfate）是八硫酸蔗糖的氢氧化铝盐，是抗溃疡药，结构式见图1-1。硫糖铝的合成路线很短，以蔗糖为原料，经一步磺化反应后再形成碱式铝盐即可制得。硫糖铝进入胃的酸性环境后，解离为带负电荷的八硫酸蔗糖，与溃疡面带正电荷的变性蛋白结合，形成一层保护性屏障，阻断胃酸、胃蛋白酶对溃疡的消化作用，防止胃黏膜进一步损伤。硫糖铝的抗菌活性、促血管生成活性也有利于溃疡面的愈合。此外，硫糖铝对反流性食管炎、急性糜烂性胃炎也有一定的预防作用，局部涂抹硫糖铝药膏还对直肠炎、皮肤炎、角膜结膜炎等有明显的疗效。
多年临床实践证明，硫糖铝疗效显著可靠，是目前最重要的抗溃疡药物之一，也是最重要的低分子量糖类药物之一，且其成本低、售价低，因而在世界范围内的销售量相当可观。图1-1 硫糖铝（sucralfate）（二）托吡酯
托吡酯（topiramate）是一种新型抗癫痫药物，其化学结构与其他传统抗癫痫药物苯妥英钠、丙戊酸钠等完全不同，为吡喃果糖氨基磺酸酯，见图1-2。托吡酯于1979年由强生公司首次合成，其合成路线较为复杂。托吡酯最初是作为果糖-1，6-二磷酸酯的结构类似物被发现的，曾用于果糖-1，6-二磷酸酯酶抑制剂的研究，其极高的抗痉挛活性在后来的研究中才被发现。目前，托吡酯是癫痫的二线治疗药，用于伴有或不伴有继发性全身发作的部分发作、两岁及以上患者的Lennox-Gastaut综合征相关发作的治疗。（三）磺达肝癸钠
磺达肝癸钠（fondaparinux sodium）是第一个全化学合成的肝素类抗凝血药，其化学结构是肝素五糖活性片段的钠盐，见图1-3。磺达肝癸钠的全合成过程非常复杂，完整路线包括60余步，其作用机制类似于肝素类药物。图1-2 托吡酯（topiramate）图1-3 磺达肝癸钠（fondaparinux sodium）（四）神经氨酸酶抑制剂
神经氨酸酶抑制剂是一类重要的抗流感病毒药，是在神经氨酸酶三维结构研究的基础上通过基于结构的药物设计和计算机辅助设计（CAD）等新的方法和技术设计并全化学合成的。由于在流感病毒感染复制过程中神经氨酸酶抑制剂的作用位点为细胞表面的唾液酸，因此目前上市和正在研究的流感病毒神经氨酸酶抑制剂都是以唾液酸类似物为首选先导化合物设计合成的，代表药物为扎那米韦（zanamivir），见图1-4。图1-4 扎那米韦（zanamivir）（五）糖苷酶抑制剂
糖苷酶抑制剂是一类重要的临床应用多年的糖尿病治疗药，除微生物发酵而来的阿卡波糖外，还包括化学合成的伏格列波糖和米格列醇，见图1-5。图1-5 两种化学合成的糖苷酶抑制剂
伏格列波糖（voglibose）是一种氨基糖类似物，根据合成原料及中间体来源，其合成路线可分为化学全合成和半合成两种。其中，半合成路线的起始物为井冈胺（valienamine），是一种由假单胞菌降解井冈霉素获得的假氨基糖。之后，井冈胺与1，3-二羟基丙酮反应，随后钯炭（Pd/C）加氢还原即制得伏格列波糖。
米格列醇（miglitol）是继伏格列波糖之后又一个化学全合成的假性单糖类糖苷酶抑制剂，其结构与葡萄糖类似，但全合成过程比较复杂。
由于以上两种药物的合成均以天然产物或微生物发酵产物为起始化合物，因此药物对糖苷酶的亲和性和特异性更高，抑制作用更强，副作用更小。此外，化学合成过程中形成的非天然结构或基团使得伏格列波糖和米格列醇与天然产物相比，对水解酶、酸、碱环境都更加稳定。
综上所述，糖类药物的来源广泛，每种来源的糖类化合物都具有其独特的药理活性。同时，不同来源的糖类药物也各有特色。天然来源的糖类药物毒副作用相对较小，且有些天然糖药物的动植物及微生物原材料储备非常丰富。但天然糖药物分离纯化困难，以现有的手段往往费时费力却仍然难以获得理想的纯度和收率，且很多天然糖药物的来源极为有限，原材料珍贵难以获得。合成来源的糖药物则不受原材料来源的限制，且产品纯度高，批次均一性好，但往往合成路线冗长、操作步骤繁多，且目前仅有少部分糖药物能够通过化学法得到。第三节 糖类药物的分类一、按含有单糖的数目分类（一）单糖类
单糖（monosaccharide）是多羟基醛或多羟基酮类化合物，亦是组成糖类及其衍生物的基本单元。现已发现的天然单糖有200多种，从三碳糖到八碳糖都有，以五碳糖、六碳糖最多。多数单糖在生物体内呈结合状态，只有少数以游离状态存在。其中，某些具有一定生物学功能的游离糖类已被分离提取作为药物。此外，单糖类药物还包括一些天然单糖衍生物及合成的单糖类似物。图1-6列举了一些常见的单糖及其衍生物类药物。
其中，木糖、塔格糖均为药典中收录的单糖类药物或药用辅料；葡糖醛酸是葡萄糖的氧化产物，用于制备葡糖酸锌、葡糖酸钙等葡糖酸盐，临床上用于补充钙铁锌硒等微量元素；木糖醇、甘露醇是对应单糖的醛基还原产物，用作甜味剂，甘露醇还可利尿。葡甲胺、托吡酯、伏格列波糖则是合成或半合成的单糖衍生物类药物，其中葡甲胺为诊断用药，作为临床造影剂的助溶剂及表面活性剂。（二）寡糖类
一般将由2～9个单糖通过糖苷键连接而成的直链或含有支链的糖称为寡糖（oligosaccharide，oligose）或者低聚糖。根据寡糖分子中含有的单糖的个数又可将其分为二糖、三糖、四糖等；还可根据是否含有游离的醛基或酮基分为还原糖和非还原糖。常见的寡糖类药物有乳糖、蔗糖、海藻糖等，见图1-7。图1-6 常见单糖及其衍生物类药物图1-7 常见的寡糖类药物
在图1-7的寡糖中，除阿卡波糖外其余均为药典收录的药用辅料。乳糖、蔗糖、海藻糖为传统二糖类药用辅料，其中乳糖是一分子半乳糖和一分子葡萄糖通过1，4-糖苷键连接而成的还原性二糖，蔗糖是由葡萄糖和果糖通过1，2-糖苷键连接而成，海藻糖则是由两分子葡萄糖通过1，1-糖苷键连接，后两者均为非还原性二糖。
值得注意的是，许多寡糖类药物并非是生物体内天然存在的游离物质，而是各种酶或酸对多聚糖水解的产物。比如新型药用辅料环糊精就是由浸麻芽孢杆菌（Bacillus macerans）产生的一种淀粉酶水解淀粉生成的一种由6～8个葡萄糖以1，4-糖苷键环状结合的结晶性低聚糖，其中的六、七、八聚体分别称为α、β、γ-环糊精。环糊精具有良好的水溶性，环状分子内侧具有疏水性，有包合脂溶性药物的性能，可增加难溶性药物的溶解度，并对药物的氧化分解具有一定的保护作用。（三）多糖类
一般将由10个及以上单糖通过糖苷键连接而成的糖称为多糖（polysaccharide）或多聚糖。按照多糖分子的单糖组成又可将其分为同多糖和杂多糖，由同种单糖组成的多糖称为同多糖（homopolysaccharide），由两种以上单糖组成的多糖称为杂多糖（heteropolysaccharide）。根据多糖结构中是否形成分支，又可分为直链多糖和支链多糖。多糖类在糖类药物中占有相当大的比重，经典的多糖类药物包括动物来源的糖胺聚糖类药物、传统药用植物及真菌来源的多糖类药物、多糖类药用辅料。
1.糖胺聚糖类药物
糖胺聚糖是一种由氨基己糖和糖醛酸组成重复单位的杂多糖，也称为酸性黏多糖，肝素、透明质酸、硫酸软骨素等都属于糖胺聚糖类药物，见图1-8。图1-8 常见的糖胺聚糖类药物
我们所熟知的抗凝药肝素（heparin）就是一类主要由不同硫酸化程度的艾杜糖醛酸和葡糖胺组成的糖胺聚糖，其具有活性的最小片段是图1-8所示的肝素五糖。因此，肝素是一种高度硫酸酯化的右旋多糖，其硫酸化程度和聚合度对抗凝活性有重要影响。
已应用于化妆品及医药工业中的透明质酸（hyaluronic acid），在结构上也属于典型的糖胺聚糖类。它是以D-葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖通过1，3-糖苷键连接组成的二糖单位为重复单元，每个重复单元又通过β1，4-糖苷键相互连接而成，分子量可达几百万道尔顿。
可作为营养补充剂和药物的硫酸软骨素（chondroitin sulphate，CS），也是一种酸性黏多糖。天然来源的硫酸软骨素有A、B、C等数种，其中A是硫酸软骨素的主要成分，其二糖重复单元为D-葡糖醛酸和4-硫酸酯基乙酰-D-半乳糖胺通过β1，3-糖苷键连接，二糖单元间再以1，4-糖苷键相连。当C6羟基被硫酸酯化后则称为硫酸软骨素C。由半乳糖胺和L-艾杜糖醛酸组成双糖重复单元的聚合物则称为硫酸软骨素B，亦称硫酸皮肤素（dermatan sulfate）。
虽然不同酸性黏多糖中氨基己糖及糖醛酸种类不同，糖上的取代基也不同，但分子中都含有许多羧基和硫酸基，都呈酸性。对于糖胺聚糖类药物，分子的硫酸化程度、Mr等都会显著影响其药理活性。
2.多糖类药用辅料
在多糖类药物中，相当一部分被用作药用辅料。作药用辅料用的多糖分子中的糖苷键大都相对牢固，对稀酸和稀碱等环境都较稳定。
纤维素（cellulose）就是一种传统的多糖类药用辅料，是由葡萄糖分子经β1，4-糖苷键连接而成的直链多糖。由于人类及食肉类动物体内能够水解1，4-糖苷键的酶很少，且纤维素分子具有一定的强度和刚性，因此纤维素不会被人体内的酶消化或被稀酸、稀碱水解。很多纤维素衍生物或部分解聚物，如乙基纤维素、微晶纤维素等，都是性能优良的药用辅料。
淀粉（starch）是另一种传统葡聚糖类药用辅料，由葡萄糖经α1，4-或α1，6-糖苷键连接形成直链或支链，基于淀粉的药用辅料还包括预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠等。
壳聚糖、海藻酸、阿拉伯胶、西黄蓍胶、结冷胶等药用辅料，在结构上也都属于多糖类。
除上述两大类外，多糖类药物还包括传统药用植物多糖、真菌多糖和海洋藻类多糖，如人参多糖、香菇多糖、褐藻多糖硫酸酯等。二、按治疗作用分类
糖类药物的药理活性多种多样，按照其疗效、作用机制等来分类相当复杂，因为一种糖药物往往具有多种作用，对不同的受体也有不同的作用机制。目前发现许多糖类药物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等活性，可起消炎、镇痛、解热、止咳、收敛、止血、降压、利尿、健胃、强心、扩瞳、镇定、麻醉、驱虫等不同功效，不仅可以治疗高血脂、高血压、高血糖等心脑血管疾病，还可治疗肺结核、肝炎、癌症、艾滋病等。因此，仅就其治疗作用对目前临床应用的以及部分在研的糖类药物进行分类。（一）抗菌抗病毒糖类药物
1.抗菌糖类药物
具有抗菌作用的糖类药物主要是糖类抗生素，包括氨基糖苷类抗生素和寡糖类抗生素。
氨基糖苷类抗生素是具有氨基糖与氨基环醇结构的一大类抗生素，包括链霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等。由于此类药物很容易引起耐药性，且具有较严重的耳毒性和肾毒性，所以在临床上的使用有减少的趋势。此类抗生素后来又有了新的发展，如奈替米星、阿拜卡霉素等，主要就是为了克服原有氨基糖苷类抗生素日益增强的细菌耐药性。
除传统的氨基糖苷类抗生素外，一些结构较复杂的寡糖也具有很好的抗菌作用，且往往对常用抗生素的耐药菌表现出良好的抑制活性。如正糖霉素族（orthosomycin）的晚霉素（everninomycin）就对耐青霉素的葡萄球菌和耐万古霉素的肠球菌有良好的抑制活性，但这些复杂寡糖或多糖的抗菌机制尚不清楚。
2.抗病毒糖类药物
抗病毒的糖类药物最典型的就是抗流感药物，已上市的扎那米韦最具代表性。流感病毒对呼吸道上皮细胞的感染和病毒颗粒的释放，是通过流感病毒包膜上两种关键受体完成的。首先是血凝素，它能与呼吸道上皮细胞表面的唾液酸残基结合，从而使流感病毒黏附在细胞上；第二个是神经氨酸酶，它能够使唾液酸单元断裂而使新生病毒得以从细胞表面释放。目前，针对神经氨酸酶有抑制作用的上市药物不多，唾液酸衍生物扎那米韦就是其中一种神经氨酸酶抑制剂，其作用机制就是与流感病毒神经氨酸酶活性位点结合，且结合作用极强，选择性极高。
此外，很多天然来源的多糖也具有对抗各种不同类型病毒的活性。如《中国药典》中收录的银耳孢糖（tremella polysaccharide）就可用于治疗慢性活动性和慢性迁延性肝炎，使乙肝表面抗原HBsAg转阴。从海藻中分离得到的各种海藻多糖的硫酸酯、硫酸化大肠杆菌K5多糖、硫酸化香菇多糖等硫酸化多糖在试验研究中均表现出了不同程度的抗HIV逆转录病毒的活性，此外，仍处于研究阶段的表现出抗病毒活性的多糖还包括裂褶菌多糖、大蒜多糖、蜈蚣藻粗多糖等。（二）抗肿瘤糖类药物
目前，只有极少数糖类化合物具有直接的细胞毒作用，且其作用机制尚不清楚。大部分糖类抗肿瘤药物是通过增强机体免疫、抗肿瘤转移等途径来发挥抗肿瘤活性的，且都是天然来源的多糖或寡糖。
1.增强机体免疫的抗肿瘤糖类药物
目前发现的能够通过激活机体免疫系统而发挥抗肿瘤作用的糖类抗肿瘤药物大部分为植物或真菌来源的多糖，这些多糖能够刺激机体淋巴细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞的成熟、分化和增殖，使机体免疫系统恢复平衡，同时活化网状内皮系统和补体，促进各种细胞因子的生成，最终消除、吞噬癌细胞或诱导肿瘤细胞凋亡。目前国内已上市的抗肿瘤多糖类药物有紫芝多糖、银耳孢糖、猪苓多糖、黄芪多糖、云芝多糖、人参多糖、香菇多糖、茯苓多糖，其中前三种已被《中国药典》收录。多糖类抗肿瘤药物在我国临床上广泛用于肿瘤的辅助治疗，以减轻肿瘤患者放化疗后的不良反应，延长患者生存期。
2.抗肿瘤转移的糖类药物
很多正处于研究阶段的天然来源的多糖表现出了不同程度的抗肿瘤转移活性。例如：对曼氏无针乌贼墨多糖进行硫酸化修饰获得的硫酸化乌贼墨多糖SIP-SII，可抑制金属基质蛋白酶MMP-2的蛋白水解活性并降低细胞黏附分子1（ICAM-1）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的表达，在体内外实验中均表现出了良好的抗肿瘤转移及抑制新生血管生成的活性；天然多糖果胶酸和透明质酸也已经被证明具有抗肿瘤转移活性；细菌来源的高度硫酸化寡糖PI-88正在进行抗肿瘤转移的Ⅲ期临床试验。（三）抗炎糖类药物
炎症是由机体对某些刺激和损伤的过激反应造成的，而这种过激反应导致的自身免疫紊乱造成的身体伤害远远超过最初的损伤。目前上市的抗炎单糖药物主要是1，6-二磷酸果糖（fructose 1，6-diphosphate），其用途包括治疗心脏的再灌注损伤、卒中及器官的保存。临床应用的其他具有抗炎活性的糖类药物大多是寡糖或多糖，这些糖类药物主要通过选择性地黏附病原体，进而阻断微生物病原体对靶细胞的吸附，从而发挥消炎和抗感染作用；或者作用于炎症反应过程中的各种炎症因子而减轻炎症反应。
1.传统寡糖或多糖类抗炎药物
爱泌罗（Elmiron）是唯一经FDA批准的治疗间质性膀胱炎的口服药物，由美国Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals，Inc.推出，中国尚未上市。爱泌罗的活性成分戊糖多硫酸钠（pentosan polysulfate sodium）是一种半合成的肝素样多糖，其可能的作用机制是通过替代膀胱上皮上缺失的内源性糖胺聚糖以防止尿液中的细菌、蛋白质、离子等物质黏附、侵袭膀胱上皮，从而起到抗间质性膀胱炎的作用。另一个临床应用多年的多糖类抗炎药喜辽妥（Hirudoid）也是一种半合成的类肝素分子，其活性成分多磺酸黏多糖通过抑制各种参与分解代谢的酶以及影响前列腺素和补体系统而发挥抗炎作用，从而防止浅表血栓形成和促进正常结缔组织生成，临床上广泛应用于各种静脉炎等的治疗。
2.基于透明质酸的抗炎剂
透明质酸（hyaluronic acid）作为动物体内细胞间质的重要组成部分，具有抗增殖、抗炎、药物定向转运等多种生物活性。其抗炎作用机制不同于上述传统抗炎药物，主要依靠其分子的高度黏弹性和润滑性。如高Mr透明质酸注射液AMVISC和AMVISC Plus已用于治疗青光眼、白内障的眼科手术和角膜移植手术，这种高黏弹性的溶液能保持眼部形状及防治手术中的组织损伤。另一个用于治疗骨关节炎的透明质酸注射液ORTHOVISC，同样依赖透明质酸分子的高度黏弹性和润滑性，注射入关节腔后可以有效地缓解骨关节炎引起的关节无力等症状。
3.其他糖类抗炎药物
药典中收录的D-氨基葡萄糖和硫酸软骨素，可作为缓解关节炎的营养补充剂，已上市应用多年，更加深入的药理药效学研究正在进行中。在研的其他糖类抗炎药物还包括已向 FDA提出上市申请的盐酸氨普立糖（amiprilose hydrochloride，therafectin）和从酵母细胞壁得来的葡聚糖倍他非丁（betafectin）。（四）作用于血液及造血系统的糖类药物
1.抗凝血和溶栓糖类药物
毫无疑问，肝素自1939年开始用于临床后是迄今为止使用时间最长、研究最为透彻的抗凝血药物。肝素是通过增强抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的活性而起抗凝血活性作用的：首先，肝素活性区域选择性地与ATⅢ结合，使ATⅢ变构而与凝血酶的亲和性大大增强，从而导致凝血因子Ⅱa和Ⅹa快速失活，最终抑制凝血途径。
目前临床上用作抗凝血药物的除肝素外，还有各种低分子量肝素（LMWH）。LMWH相对UFH具有更好的生物利用度和更长的生物半衰期，副作用也更小，临床适应证包括深部静脉血栓、出血性卒中、心肌梗死、心绞痛等。除生物来源的肝素外，2001年FDA批准了第一个全化学合成的戊糖磺达肝癸钠（fondaparinux sodium），其可选择性地针对Ⅹa因子，因此副作用更小。ATⅢ是磺达肝癸钠在血浆中唯一作用靶点，与其他药物的相互作用少，生物利用度可达100%。此外，由于fondaparinux sodium为化学合成，批量之间的一致性高，污染风险也大大降低。
2.糖类血浆代用品
糖类药物在血浆代用品中占了很大的比重，主要用于大量失血、失血浆、大面积烧伤等所致的血容量降低、休克等应急情况，以扩充血容量改善微循环。现用制剂主要有多糖类的不同Mr的右旋糖酐和羟乙基淀粉。
已被不同国家药典收录的右旋糖酐20、40、60、70均用作血浆代用品，其中低Mr右旋糖（右旋糖酐20、40）酐还可以抑制红细胞和血小板聚集、降低血液黏滞性，从而改善微循环、防治弥散性血管内凝血和血栓性疾病。USP、EP共同收录的小分子右旋糖酐1尚未进入中国市场。右旋糖酐40、70分子可与人体内右旋糖酐特异性的免疫球蛋白G（IgG）抗体结合形成抗原抗体复合物，从而导致不同程度的葡聚糖诱发的类过敏性反应（dextran-induced anaphylactoid reaction，DIAR）），若用药前给予右旋糖酐1作为半抗原，则可大大降低致死性DIAR的发生。
目前临床广泛使用的多糖类血浆代用品还有不同Mr的羟乙基淀粉，包括中分子羟乙基淀粉200/0.5贺斯（HAES-steril）和中分子羟乙基淀粉130/0.4万汶（Voluven）。羟乙基淀粉的平均Mr和羟乙基取代度决定其扩容效果，有研究显示，与中Mr、中取代级的贺斯相比，中Mr、低取代级的万汶在大量失血的外科手术中造成的凝血损伤更小，但其出血风险增大。
3.抗贫血糖类药物
促红素（erythropoietin，EPO）是一种由重组DNA技术合成的含有唾液酸的糖蛋白，能够促进红系祖细胞增殖和分化，增加红细胞数和血红蛋白含量，并能稳定红细胞膜、改善血小板功能，用于慢性肾衰和晚期肾病所致的贫血等。多糖铁复合物和右旋糖酐铁可作为铁剂治疗各种缺铁性贫血。（五）治疗糖尿病的糖类药物
目前用于糖尿病治疗的糖类药物为微生物发酵或合成来源的寡糖或单糖类似物，包括阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。这类药物的作用机制类似，均为糖代谢过程中α-葡萄糖苷酶等糖苷酶的抑制剂，使多糖或双糖向单糖的转化减慢，从而延缓淀粉、蔗糖等糖类化合物的吸收。
阿卡波糖作为口服降糖药于1990年上市，已收录《中国药典》（2015年版），临床用于2型糖尿病餐后血糖水平的控制，已知的副作用主要是腹胀等胃肠道反应。与阿卡波糖同属糖苷酶抑制剂的降糖药物还有半合成的氨基糖类似物伏格列波糖，于1994年上市，与阿卡波糖相比，伏格列波糖的降糖作用更强，副作用更小。2型糖尿病首选药米格列醇是第一个假性单糖类蔗糖酶和麦芽糖酶抑制剂，由德国Bayer推出上市，国内外应用广泛。有研究报道，米格列醇控制餐后30分钟、60分钟血糖水平的效果优于伏格列波糖。此外，与阿卡波糖相比，米格列醇不抑制α-淀粉酶，具有软化粪便的作用，更适用于伴有便秘的糖尿病患者。（六）治疗心脑血管疾病的糖类药物
用于治疗心脑血管疾病的糖类药物主要是一些天然来源的酸性多糖，包括部分糖胺聚糖。酸性多糖治疗心脑血管疾病的可能机制有以下几方面：首先，其阴离子聚电解质纤维结构使沿链电荷集中，在其电斥力的作用下，富含负电荷的细胞表面间的排斥力增强，因此能够降低红细胞之间以及红细胞与血管壁之间的黏附，改善血液流变学性质；其次，一些多糖还能使凝血酶失活，具有一定的抗凝抗血栓作用；此外，有些多糖还能提高肝脏中葡糖激酶、己糖激酶和磷酸葡糖脱氢酶的活性，并降低血浆甘油三酯及胆固醇水平，发挥降血糖和降血脂作用。
源于海洋藻类的酸性多糖藻酸双酯钠是我国自主研发的第一个海洋糖类药物并已收入《中华人民共和国卫生部药品标准》，主要用于缺血性脑血管病及心血管疾病的防治，也可用于治疗弥散性血管内凝血等。《日本药典》（JP）收录的右旋糖酐硫酸酯钠，则主要用于治疗高血脂。
肠多糖和硫酸软骨素则是两种具有抗心脑血管病活性的糖胺聚糖，其中硫酸软骨素作为功能性食品或药品可长期应用于冠心病、心绞痛、冠状动脉粥样硬化等疾病的防治，能显著降低冠心病的发病率和死亡率，无明显的毒副作用。
肠多糖是从健康猪十二指肠中提取的黏多糖类物质，具有抗凝血、调血脂等药理作用，用于治疗冠状动脉粥样硬化等。（七）治疗肾病的糖类药物
新型胶体渗透剂艾考糊精（Icodextrin）是玉米淀粉衍生的葡萄糖聚合物，于2002年获FDA批准，用于慢性肾衰的腹膜透析治疗。传统的葡萄糖渗透剂有透析维持时间短、腹膜炎发生率高等缺点，而艾考糊精的高Mr（16kD）使其难以被重吸收，因而透析作用可以维持更长的时间，艾考糊精所含葡萄糖降解产物较少，具有更好的生物相容性。
海昆肾喜胶囊是一种国产中药类多糖药物，其活性成分褐藻多糖硫酸酯是一类硫酸化的岩藻聚糖，临床上配合血液透析用于慢性肾衰的治疗，但作用机制尚未明确。（八）糖疫苗
用于疾病预防或治疗作用糖疫苗的发展十分迅速，早已有多种天然荚膜多糖抗原类疫苗上市，有些已被各国药典收录，如A群和C群脑膜炎球菌多糖疫苗和b型流感嗜血杆菌结合疫苗，前者是从A群和C群脑膜炎链球菌培养液中提取获得的荚膜多糖抗原，用于预防A群和C群脑膜炎链球菌引起的流行性脑脊髓膜炎；后者则是将纯化的b型流感嗜血杆菌荚膜多糖抗原通过乙二酰肼与破伤风类毒素蛋白共价结合而成，用于预防b型流感嗜血杆菌引起的脑膜炎、肺炎等儿童的感染性疾病。
除细菌荚膜多糖疫苗外，还有多种针对肿瘤、AIDS、疟疾和病原微生物感染的糖疫苗正处于不同的研究阶段，并显示出了诱人的发展前景。（九）具有药物转运和药物寻靶作用的糖类药物
相当一部分糖类药物尤其是多糖类，在医药工业中被用作药用辅料，发挥药物转运或者药物寻靶作用。传统药用辅料淀粉、纤维素及其衍生物等，具有良好稳定的理化性质已被用作黏合剂、填充剂多年。环糊精、壳聚糖等较新型的药用辅料，因其具有某些独特的理化性质也得到了广泛应用。其中，环糊精由于具有内部疏水、外部亲水的特殊结构，已被用来包裹难溶性药物以实现对药物的增溶作用。环糊精的包裹作用还可被用于某些药物的解毒，如2015年FDA批准的环糊精衍生物舒更葡萄糖钠便可包裹罗库溴铵等分子，从而用于逆转手术中罗库溴铵、维库溴铵诱发的神经肌肉阻断作用。此外，糖胺聚糖类药物透明质酸，由于可与眼角膜上皮的透明质酸受体结合，将药物与透明质酸连接后即可发挥药物寻靶作用，从而提高药物的生物利用度，因此，透明质酸也开始被广泛用作眼科药物的载体。
除上述九个方面外，托吡酯和单唾液酸四己糖神经节苷脂还作为神经系统用药，分别用于癫痫及脑脊髓创伤等的治疗；合成来源的硫糖铝和小麦纤维素制剂非比麸，则分别是治疗溃疡和便秘的首选药物。除作治疗用药外，从菊芋中提取的天然多糖菊糖及合成的葡甲胺则为临床试验诊断用药，其中菊糖用于测定肾小球滤过率（GFR）是最为公认的方法。三、按构成成分分类（一）简单糖类药物
这里所谓的简单糖类，不是指其结构简单，而是相对复合糖类而言，它们不含糖类以外的其他组分。这一类主要包括不同来源的多糖、寡糖、单糖及其衍生物。
简单糖类药物的实例很多，如动物来源的肝素、透明质酸、硫酸软骨素、壳聚糖等，植物来源的淀粉、糊精、纤维素、西黄蓍胶等，微生物发酵而来的阿卡波糖等；简单单糖衍生物则包括托吡酯、葡甲胺、塔格糖等。（二）糖苷类药物
许多糖苷类化合物都具有一定的药理活性，是很多药用植物的主要活性成分。其中，有些糖苷类药物的有效成分是苷元（配糖体），而非糖基部分；但有一些糖苷类的生物学效应则是糖和苷元共同作用的结果；还有些非糖类药物，糖基的引入可很好地增强其原有活性或降低其毒性。
我们所熟知的糖苷类药物人参皂苷和强心苷，是许多相关中草药的有效成分，但其结构中的糖基不发挥作用。
图1-9所示的5个来源不同的抗生素结构均为糖苷类化合物，有一些为复杂糖苷，在这些糖苷类分子中糖类结构对药物活性是至关重要的。图1-9 复杂糖苷类药物实例
图1-10列出的足叶乙苷（etoposide）和葡萄糖修饰的喜树碱（β-D-glucopyranosyl camptothecin），具有很好的活性和相比母体化合物较低的毒性。糖基的引入除了可以增加母体化合物的水溶性外，可能对改善药物的吸收和代谢进而降低毒性有作用。图1-10 糖基修饰所得的糖苷类药物结构（三）糖缀合物类药物
这类药物主要包括糖蛋白类和糖脂类药物。糖蛋白类药物中有相当数量发挥主要作用的成分并不是糖类，而是蛋白质部分，然而糖部分对作为药物的糖蛋白也起着十分重要的作用，诸如延长糖蛋白药物在体内的半衰期、稳定蛋白部分的构象等。正是认识到糖基部分对于糖蛋白药物活性的重要性，近年来蛋白质、多肽的糖基化修饰的研究，以及糖蛋白酶催化修饰技术等都成为蛋白质药物研究的热点。糖脂类药物中较具代表性的是人胎盘脂多糖，用于非特异性增强人体免疫。（四）拟糖复合物类药物
拟糖复合物（neoglycoconjugates）是指通过非酶糖化反应（主要通过化学合成的方法）得到的糖类与生物大分子的复合物，主要包括拟糖蛋白、拟糖脂及拟糖蛋白聚糖等。目前研究最多的是拟糖蛋白类化合物，主要利用其糖链与细胞的专一性识别、结合能力及其高价性，发展作为靶向药物的特异性载体；此外，还可以作为免疫激活剂产生免疫反应，制备单克隆抗体等；具有特异性结构的糖链与载体蛋白链接而成的糖疫苗，已成为抗肿瘤及抗HIV等药物研发的前沿和热点。参考文献
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