作者：叶红英 王镛斐
出版社：人民卫生出版社
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复旦大学附属华山医院垂体疑难病多学科诊治病例精选试读：
前言
垂体是人体最重要的神经内分泌腺体，上联下丘脑，下调甲状腺、肾上腺和性腺等多个内分泌腺体，在维持内分泌代谢稳态中发挥主导作用。垂体疾病种类众多，包括垂体瘤及鞍区各种病因所致的垂体功能障碍，病因可原发于垂体也可继发于下丘脑或靶腺病变。
垂体疾病的主要治疗方法有药物治疗、手术治疗及放射治疗，但由于垂体、垂体柄和下丘脑都是重要的神经内分泌中枢，并非是简单的神经外科或内分泌科疾病，而是一种涉及神经外科、内分泌科、妇产科、男性科、眼科、放射外科、影像医学科及神经病理科等诸多学科的复杂神经内分泌疾病，对该病的综合诊疗，往往需要多学科合作，患者方能获得病灶根治和内分泌代谢功能的恢复。复旦大学附属华山医院垂体瘤亚专科团队通过优势资源整合和多学科协作，建成了一个包括术前影像学诊断和内分泌评估，术中高新设备辅助下的显微外科技术（术中磁共振、神经导航、神经内镜、术前虚拟技术），术后放射外科联合药物治疗，以及术后长期内分泌功能替代治疗等在内的一站式综合诊疗垂体疾病新平台，由此实现了各项诊疗技术之间的无缝衔接，显著提高了垂体疾病临床诊疗的效率和质量。
自2013年成立上海市垂体瘤研究中心以来，我们开启以华山医院神经外科和内分泌科为主导的垂体病多学科合作模式诊治垂体病，患者获益良多：如库欣病手术缓解率从60%左右提升到高达90%以上；肢端肥大症患者生化缓解率从单手术治疗的50%左右提高到综合治疗下的80%左右；垂体炎的识别和及时药物治疗使得多数垂体炎患者垂体功能得以恢复等。2014年8月开设垂体病多学科联合门诊以来，接诊各类疑难杂症病例，如难治性垂体瘤、垂体相关疾病和鞍区肿瘤术后严重内分泌代谢并发症的诊治等。多学科联合门诊主要联合神经外科、内分泌科、影像医学和神经放射外科等垂体疾病相关领域的专家，在第一时间制定合理的诊疗方案，切实高效地解决了病患的实际难题。本书从500多例多学科联合诊治过的病例中，精心挑选了47例典型病例，与国内垂体疾病医疗工作者们分享我们多学科合作诊治垂体病的经验。
本书所选病例包括高泌乳素血症和泌乳素瘤、肢端肥大症、库欣综合征和库欣病、垂体促甲状腺激素瘤、颅咽管瘤、垂体柄增粗、下丘脑病变等。每个病例如实全面地记录病史概要、诊疗经过和经验总结，重点突出多学科诊疗模式在垂体疾病治疗过程中的优势；经验与分析部分则结合病例诊治关键点进行文献复习讨论，因此也为读者提供基于病例的拓展学习；最后的专家点评则概括提出每个病例的精华和要点。本书非常适合内分泌科、神经外科，尤其是神经内分泌、神经外科垂体瘤或颅底/内镜亚专业各级医生阅读，也适合儿科内分泌、妇科内分泌等相关学科医护人员阅读。
在本书出版之际，感谢来自全国各地的病友对我们的信任；衷心感谢华山医院垂体病多学科诊疗团队，包括影像医学科耿道颖教授、姚振威教授、张晓龙教授、初曙光教授、杨艳教授和葛亮医生，神经放射外科潘力教授、张南教授和吴瀚峰教授，放疗科盛晓芳和汪洋教授，神经病理汪寅教授、陈宏教授和程海霞医生，复旦大学附属妇产科医院张伟教授和李昕教授等对于垂体疾病多学科诊疗工作的无私奉献和大力支持，特别是对本书所收病例相关内容所做的指导和审校，尤其是程海霞医生对病理图片和唐颖医生对影像学图片的大力支持。特别感谢神经内科卢家红教授、血液科丁天凌医生给予的指导和帮助。本书中个别病例外院影像资料清晰度欠佳或因缺乏病理结果可能存有不同诊治意见，讨论总结难免有不足之处，敬请读者斧正。叶红英 王镛斐2018年8月第一部分 高泌乳素症和泌乳素瘤病例1 泌乳素瘤溴隐亭抵抗——如何治疗？伊娜 撰写 鹿斌 指导【导读】
中年男性，因视力下降、视物模糊就诊，MRI检查发现垂体巨腺瘤，查催乳素（prolactin，PRL）>470ng/ml，行手术治疗。术后视力恢复，但PRL水平仍显著升高，予溴隐亭治疗，术后半年行伽马刀治疗，术后1年将溴隐亭改为卡麦角林治疗，PRL水平明显下降。伽马刀治疗后8个月检查诊断为垂体前叶功能减退症、骨质疏松，给予相应激素替代治疗。
PRL瘤的治疗策略和药物治疗的选择有哪些？手术和放射适应证有哪些？男性PRL瘤患者雄激素的补充治疗是什么？PRL瘤患者发生骨质疏松的机制有哪些？【病例简介】
患者，男，44岁。2015年2月3日首次就诊于华山医院内分泌科门诊，2016年2月6日入院。患者2014年8月出现视力下降，视物模糊，就诊于A医院行头颅CT检查，示鞍区占位（见图1-1A，病灶大小33.98mm×42.16mm）。于B医院就诊，查PRL>470ng/ml，MRI增强示垂体瘤（原片遗失），诊断为垂体巨腺瘤，遂于B医院行垂体瘤切除术，术后病理示PRL瘤，术后视力恢复。术后1个月因头痛再次就诊于B医院，查泌PRL>470ng/ml，予口服溴隐亭2.5mg，每日3次，服药后恶心、呕吐明显，半个月后症状减轻。服用4个月后，复查垂体MRI（见图1-1B）示术后PRL瘤残留。2015年2月于华山医院复查PRL 262.2ng/ml，溴隐亭增量至5mg，每日3次，未评估垂体功能。2015年5月于B医院复查PRL>470ng/ml，考虑溴隐亭抵抗，结合术后垂体MRI增强，考虑PRL瘤残留病灶，建议行放射治疗，遂行立体定向放射治疗，继续服用溴隐亭5mg，每日3次。2015年7月于华山医院查PRL>470ng/ml，遂知情同意后患者自行购买改用卡麦角林每周1mg，逐渐增量至每周3mg。2016年1月就诊于内分泌科门诊，查PRL 69ng/ml。患者有全身乏力、怕冷症状，记忆力较前明显减退，性功能低下，为进一步评估病情和调整治疗方案收治入院。图1-1 垂体影像学动态变化A.2014年8月1日首次诊断时CT；B.2015年1月21日术后5个月，放射治疗前；C.2016年2月17日术后1年半，放射治疗后9个月
体格检查：血压100/79mmHg，体质指数（body mass index，2BMI）22.9kg/m，心、肺、腹部体检无殊。【实验室及辅助检查】
血红蛋白：114g/L↓；尿、粪常规正常。
肝肾功能、血脂基本正常。
激素：PRL 95.63ng/ml↑；皮质醇（上午8:00）2.87μg/dl↓，24h UFC 21.24μg↓；TSH 2.35mIU/L，T 0.98nmol/L↓，T 36.60nmol/L↓，34FT 2.53pmol/L↓，FT 5.65pmol/L↓，ATG、TPOAb和TRAb均阴性；34DHEA 1.71μmol/L↓，LH 0.76IU/L↓，FSH 0.74IU/L↓，T 0.09nmol/L↓；IGF-1 45.20μg/L↓。
腹部B超及心脏彩超：未见明显异常。
甲状腺B超：甲状腺两叶滤泡结节，TI-RADS分级为2级。
骨密度：腰椎及股骨颈T值分别为−3.3及−2.8，Z值分别为−3.2及−2.2。【诊治经过】
入院检查显示PRL水平仍偏高，清晨血皮质醇小于3μg/dl，FT和3FT降低伴TSH水平正常范围，性腺轴激素提示低促性腺激素性性功4能减退，胰岛素样生长因子1（IGF-1）显著降低，结合患者病史考虑垂体前叶功能减退（皮质腺轴、甲状腺轴、性腺轴和生长激素轴）。骨密度检查提示骨质疏松，B超检查提示甲状腺两叶滤泡结节，前列腺慢性炎症伴钙化灶，血常规提示血红蛋白降低。结合病史，诊断为：①PRL巨腺瘤（手术、伽马刀治疗后，卡麦角林治疗中）；②垂体前叶功能减退症；③继发性骨质疏松；④甲状腺结节；⑤轻度贫血；⑥慢性前列腺炎。
治疗：
继续口服卡麦角林隔日1mg治疗PRL瘤；针对垂体功能减退，予醋酸可的松25mg/d，左甲状腺素75μg/d，拟肾上腺轴和甲状腺轴恢复后再行性腺轴替代。
尽管文献报道成人生长激素缺乏症患者使用生长激素替代治疗可有效改善机体糖脂代谢紊乱、骨代谢、心血管疾病危险因素和生活质量等，并且大部分文献提示该治疗在糖尿病发生、肿瘤复发、恶性肿瘤发生及心血管疾病死亡率方面均相对安全，但是该药物目前在大陆需自费且需注射，并且缺乏大规模随机对照试验，因此对于成人生长激素缺乏症患者在进行生长激素替代治疗前均需严格规范评估，治疗后需要严密随访相关指标，对本例患者给予解释相关利弊后，患者未接受生长激素替代治疗。
轻度贫血首先考虑和甲状腺功能减退相关，待纠正甲状腺功能减退后复查。
骨质疏松，考虑为继发于垂体PRL瘤所致的性腺功能减退，肾上腺皮质功能减退和甲状腺功能减退也会加重骨质疏松，遂在积极纠正骨质疏松的病因基础上，给予补充钙和维生素D基础上加用阿仑膦酸钠每周70mg口服治疗。【随访与转归】
患者出院2个月门诊复查PRL 70ng/ml，FT及FT在正常范围，34血红蛋白正常，睾酮（0.29nmol/L）仍显著低于正常，卡麦角林、左甲状腺素、醋酸可的松剂量不变，给予十一酸睾酮胶囊40mg，每日2次，同时继续补充钙、维生素D、阿仑膦酸钠治疗。
患者垂体影像学动态变化见图1-1，患者PRL水平动态变化见图1-2。图1-2 PRL水平动态变化【经验与体会】（一）PRL瘤概述[1]
PRL瘤是最常见的有内分泌功能的垂体瘤，约占成人垂体功能性腺瘤的40%～45%，以20～50岁的女性患者多见，成人患者男女比[2]例约1∶10，女性患者以微腺瘤常见，男性患者以大腺瘤居多。
PRL瘤的发病机制多年来一直有争议，目前的研究初步认为，PRL瘤的发生涉及部分原癌基因和生长因子过表达、抑癌基因的低表[3]达以及肿瘤微环境的影响。
垂体PRL瘤的临床表现主要包括高PRL血症、肿瘤局部压迫症状。如为多激素混合腺瘤或多发内分泌腺瘤病，则表现相应的症状，肿瘤[4]卒中则表现垂体卒中引起的症状。常见症状包括闭经、泌乳、不孕不育、流产、视野缺损、视力下降及头痛等。其中，在男性患者，雄激素水平下降可导致性欲减退、阳痿、射精量及精子数目减少、不育及骨质疏松等。因男性患者症状隐匿且特异性低，常被忽视导致就诊时间晚。
PRL瘤诊断的主要依据是血清PRL显著升高、影像学提示有垂体瘤，排除引起血清PRL升高的药物、肝肾功能不全、女性妊娠等情况[5]。在此应特别指出，因PRL为多巴胺抑制为主的调控，故当出现垂体柄阻断效应时，也会出现高PRL血症，因此垂体PRL瘤还需与垂体非PRL腺瘤引起的垂体柄效应相鉴别，鉴别要点为与PRL水平与垂体瘤大小显著正相关，PRL微腺瘤PRL水平常>100ng/ml，大腺瘤PRL水平更是显著升高，而非PRL垂体大腺瘤引起的垂体柄效应其PRL水平常<100ng/ml。（二）PRL瘤首选药物治疗，什么情况下考虑非药物治疗呢？
PRL瘤治疗首选多巴胺受体激动剂（dopamine agonists，DA）[6]，目前主要有溴隐亭和卡麦角林。国外首选卡麦角林；中国大陆因卡麦角林尚未上市，选用溴隐亭治疗。非药物治疗包括手术和放射治疗。《中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014版）》建议PRL瘤患者下[2]述情况考虑手术治疗：①垂体微腺瘤经药物治疗3～6个月无效或效果欠佳者；②药物治疗不良反应大不能耐受者；③巨大垂体腺瘤伴有明显视路压迫，药物治疗无法控制血催乳素和缩小肿瘤体积，或经药物治疗3～12个月后，血催乳素水平降至正常，但肿瘤体积仍没有变化，需考虑垂体无功能腺瘤可能；④侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏，或药物治疗后出现脑脊液鼻漏者；⑤带瘤生存的心理承受能力不足或拒绝长期服用药物治疗者；⑥药物治疗或其他原因引致垂体瘤卒中，表现剧烈头痛和急剧视力减退者；⑦垂体大腺瘤伴囊变，药物治疗通常无法缩小肿瘤体积；⑧经验丰富的术者认为有较高手术全切除预期，且充分考虑到患者手术的意愿。手术并发症主要包括垂体前叶功能减退、一过性或持续性尿崩症、抗利尿激素分泌不当以及术中导致的组织损伤。
该病例存在视力下降、视物模糊，MRI示垂体巨腺瘤，考虑巨PRL瘤出现视交叉压迫，外院行手术治疗。在此需指出，除了急性肿瘤卒中诱发视力急剧下降需要急诊手术减压之外，DA仍然是绝大多数PRL大或巨大腺瘤患者的首选治疗。对于敏感病例，开始药物治疗后1或2周内既可以使PRL水平迅速下降，同时肿瘤明显缩小，视力改善。DA治疗通常能有效恢复视觉功能，其效果与外科行视交叉减压手术相当。所以，视野缺失的大腺瘤患者不再被认为是神经外科急症。但在一些耐药病例，药物治疗几个月肿瘤体积也不会明显缩小。因此我们医生需要不断学习更新相关知识，强调亚专科化的优势。
患者手术治疗后考虑PRL瘤残留，溴隐亭抵抗，在我国大陆卡麦角林不可获得，遂行立体定向放射治疗。放射治疗包括外照射放疗和立体定向放射外科治疗，《中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014[2]版）》指出由于DA治疗对PRL腺瘤有良好疗效，且手术切除肿瘤或减压能够快速缓解占位性效应和临床症状，因此多数情况下，外照射放疗和立体定向放射外科治疗仅作为药物无效、不耐受，手术后残留、复发，或一些侵袭性、恶性PRL腺瘤患者的选择。但是应特别指出，PRL瘤对放疗较为不敏感，且放疗可增加垂体功能低下风险，放疗后远期的脑血管病、神经认知障碍也不可忽视，因此PRL瘤放疗应严格把控适应证。（三）雄性激素在男性PRL瘤患者的使用
性腺功能减退是PRL瘤患者的主要和常见表现，也是导致骨质疏松的主要机制之一，而纠正性腺功能低下是治疗主要目标之一。经药物治疗PRL水平恢复正常后，PRL瘤患者下丘脑-垂体-性腺轴的功能异常多数可恢复正常，男性勃起功能障碍和性欲低下明显改善，生精能力也逐渐恢复。部分患者因垂体瘤压迫或手术损伤导致促性腺激素细胞功能障碍，在血清PRL水平下降后睾酮水平仍不能恢复正常，此时可补充雄激素以恢复和保持男性第二性征或用促性腺激素治疗恢复[2]生育功能。
该患者经手术、放射治疗和药物综合治疗后，PRL仍未控制正常；鉴于患者已经存在垂体肾上腺和甲状腺轴的功能减退，预测其性腺轴功能减退不仅仅是由于高PRL血症，为改善第二性征提高生活质量、防治骨质疏松，在积极调整卡麦角林药物剂量控制PRL同时，应积极补充雄性激素。（四）PRL瘤患者的骨质疏松机制和治疗
PRL瘤患者PRL分泌过多，PRL可通过以下途径参与骨质疏松的[7]发生：①PRL对骨转化的直接作用：成骨细胞中表达有PRL受体，高PRL水平可使成骨细胞的增殖减少，进而削弱骨的形成和矿化；PRL还可以通过成骨细胞中细胞核因子κB受体活化因子配体/骨保护[8]素途径的表达增加来促进骨的重吸收。②性激素缺乏：PRL可以通过短反馈机制，使下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）的分泌失调，导致促性腺激素分泌不足，进而引起性腺激素（雌激素、雄激素）的缺乏。女性雌激素水平低下[9]可使成骨减少，破骨增加，最终导致骨量减少和骨质疏松。雌激素水平低下还可以激活炎症因子，促进破骨细胞的增殖和活化，骨吸收[10]增强，进而引起骨量减少和骨质疏松。此外，雌激素水平低下使骨组织对甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的敏感性增加，降钙素水平降低，导致破骨细胞活性增加，骨吸收增强。男性雄激素不足可使1，25二羟基维生素D活性及数量降低，抑制肠道对钙的吸3收，骨基质生成减少；雄激素缺乏导致转化生长因子、胰岛素样生长因子减少，白介素-6（interleukin-6，IL-6）增加，抑制了成骨细胞的增殖、分化，导致骨量减少。雄激素还可以通过转化为雌激素参与骨[11]代谢的调节。
针对继发于PRL瘤的骨质疏松，要控制PRL水平，恢复性激素水[12]平，同时在补充钙和维生素D基础上，给予抗骨质疏松药物治疗。【专家点评】
该病例是垂体PRL巨腺瘤，因视力下降、视物模糊就诊发现，先后给予手术治疗、溴隐亭、放射治疗，最后开始卡麦角林治疗。该患者总体而言选择了各种治疗手段，最终PRL水平和肿瘤得到了有效控制，但是也出现了垂体前叶功能减退。
应当指出PRL瘤首选多巴胺受体激动剂药物治疗（遗憾的是目前大陆卡麦角林未上市）。该患者因视力下降、视物模糊就诊，首选手术治疗，可以理解；术后溴隐亭5mg每日3次治疗未能控制PRL提示溴隐亭抵抗，选用伽马刀治疗残留病灶也是合理的。随后继续服用溴隐亭依旧未能控制PRL。最后患者知情同意后自行购买卡麦角林，疗效显著。临床上建议使用大陆尚无供应的药物时本着为患者提供更好治疗方案为本的同时，应做好充分的告知，包括国内外治疗指南建议、药物有效性和安全性异同、药物相关法规等。参考文献
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［12］Bolanowski M，Halupczok J，Jawiarczyk-Przybylowska A. Pituitary disorders and osteoporosis. Int J Endocrinol，2015，2015：206853.病例2 泌乳素微腺瘤药物治疗妊娠后——停药还是继续？季立津 撰写 鹿斌 指导【导读】
青年女性，月经不规律半年，孕前检查发现PRL升高，影像学提示垂体微腺瘤，甲氧氯普胺（胃复安）兴奋试验提示不能兴奋，根据病情综合判断，诊断为PRL微腺瘤，予溴隐亭2.5mg/d治疗。患者服药后月经规律来潮，PRL控制良好，成功妊娠。妊娠期间是否需要停药？是否需要定期随访PRL水平？是否需要随访MR？【病例简介】
患者，女，31岁。2014年5月16日于外院行孕前检查发现PRL升高达2122.4mIU/L（正常参考值108.78～557.43mIU/L）；2014年5月20日复查PRL 93.67ng/ml，来门诊就诊。追问病史，近半年多有月经紊乱，表现为周期延长，最长周期3个月，无泌乳、头痛、恶心、怕冷、乏力、多尿等表现。曾有服用中药史，外院查TSH正常。2014年6月29日行垂体增强MR（图2-1）示：冠状位TWI平扫示垂体高度约1为6.4mm，垂体两侧近海绵窦旁信号欠均匀，可见略低信号灶，与正常垂体分界欠清，增强后呈低强化；垂体柄轻度左偏，蝶鞍无明显扩大，视交叉形态、信号均未见明显异常。放射诊断：垂体微腺瘤可能，请结合内分泌检查随访。为进一步明确诊断，于2014年7月3日收入内分泌科病房。图2-1 垂体增强MRA.冠状位TWI平扫；B.MR增强1
月经史：初潮14岁，6～7天/30天，末次月经时间为2014年6月28日。
体格检查：体温36.7℃，脉搏72次/分，呼吸18次/分，血压2120/72mmHg，身高168cm，体重64kg，BMI 22.68kg/m。神清，精神可，粗测视野正常，全身浅表淋巴结未及。甲状腺未及肿大，心肺无殊，腹软，无压痛、反跳痛；肝脾肋下未及，肝肾叩击痛阴性，肠鸣音存在，双下肢无水肿。无触发溢乳。【诊治经过】
2014年7月3日入院行胃复安兴奋试验：基础PRL值99.56ng/ml，胃复安兴奋后PRL峰值135ng/ml。综合影像学结果，诊断PRL微腺瘤，予溴隐亭2.5mg/d。
门诊随访，PRL逐渐下降，溴隐亭治疗2个月后PRL 17.8ng/ml，自觉月经较前规律，周期维持在28～30天。
2014年10月9日第一次怀孕，门诊继续予溴隐亭2.5mg。孕49天自然流产，予清宫，行绒毛染色体检查示：染色体核型47，XX，+22。其间未停用溴隐亭，继续2.5mg/d。流产后月经规律来潮，后定期随访PRL（图2-2）。图2-2 血泌乳素水平
2016年2月第二次怀孕，2016年5月26日查PRL 28.2ng/ml。2016年6月15日孕12周时停药。孕期未再复查PRL及影像学。【临床决策】
本病例为年轻女性，孕前检查发现PRL升高，伴有月经紊乱症状，影像学提示垂体微腺瘤表现。明确PRL瘤诊断后，首选溴隐亭治疗。有效地控制PRL水平后成功怀孕。对妊娠期PRL瘤女性患者的临床决策，涉及停药、药物安全性以及妊娠期监测三方面。【随访与转归】
2016年12月顺产一子，母乳喂养，产后5个月余因反复发作乳腺炎断奶，重新开始服溴隐亭。【经验与体会】（一）PRL瘤患者妊娠早期是否需要治疗？
对于妊娠期PRL瘤患者是否需要用药维持，国内外观点存在分歧。[1]《中国垂体催乳素腺瘤诊治共识（2014版）》中推荐：妊娠前有微腺瘤的患者，PRL降至正常且恢复规律月经后可妊娠；由于维持黄体功能的需要，孕12周后停药。然而2011年美国内分泌学会高PRL血症[2]临床指南中推荐：接受多巴胺激动剂治疗的PRL微腺瘤患者，一旦发现怀孕，应在医生指导下停药。本例患者依从了国内的共识在孕12周后停药，主要考虑到黄体功能的维持。
妊娠早期，随着雌激素升高，PRL水平在健康女性中也会升高；整个妊娠期间，PRL可升高达10倍，垂体也可增大2倍。PRL瘤的患者其PRL水平在孕早期会迅速上升，一部分患者易合并妊娠黄体功能不全，如果和妇产科配合得当，有效纠正黄体功能不全，可以有效避[3]免因黄体功能不全而增加的流产发生。曾有国内学者研究发现，高PRL血症患者发现妊娠后立即停用溴隐亭，流产率可高达23.5%，当然缺乏有力的对照导致该数据的可信度下降。一般认为胎盘建立替代妊娠黄体约12周，考虑到溴隐亭目前在PRL瘤患者孕期使用的证据，并且考虑到国内的医疗形势，对于无法得到有效的妇产科支持时，建议PRL瘤患者在此期间小剂量溴隐亭维持，以减少流产的发生。（二）PRL瘤孕期药物选择
孕期用药首选溴隐亭，不耐受者可考虑卡麦角林。溴隐亭属于麦角生物碱，为选择性激动多巴胺受体，能有效抑制PRL的合成及分泌，在1985年就被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗垂体PRL瘤，其安全性及有效性已得到广泛的证实。虽然溴隐亭可以通过胎盘，但对胎儿的安全性较高，PRL瘤患者应用溴隐亭治疗，怀孕后自发流产、胎死宫内、胎儿畸形的发生风险与健康人群相仿。国外的临床资[4]料显示，6239例孕期使用溴隐亭者，妊娠相关不良事件包括流产、异位妊娠、胎停等发生率与普通人群相比没有增加。对出生胎儿进行了9年的长期随访未见不良反应，生长发育等各项指标均与其他儿童相仿。
对于溴隐亭不耐受的患者，可改用卡麦角林。卡麦角林亦属于麦角衍生物。与多巴胺D受体有高度亲和力，是长效的多巴胺受体激2动剂。在我国大陆尚未上市，但在国外的应用过程中证实，卡麦角林[5]不增加流产、胎停等不良事件及胎儿畸形的发生率。国外研究随访968例孕期使用卡麦角林的PRL瘤患者中，妊娠不良事件及胎儿畸形的发生率与普通人群相仿。
当然，溴隐亭在PRL瘤患者孕期使用的数据远多于卡麦角林，如果需要孕期使用，目前更多倾向选择溴隐亭，当溴隐亭不耐受者可考虑卡麦角林。（三）监测及注意事项
妊娠期不建议监测PRL水平。健康女性妊娠后PRL可升高达10倍，因此妊娠期PRL升高不能反映垂体瘤的生长或活动；定期监测PRL水平对疾病的诊治并无指导意义，相反可能增加不必要的心理负担。所以，不推荐PRL瘤患者在妊娠期监测PRL水平。
影像学检查，如垂体MRI也不推荐在孕期随访。健康女性妊娠后，垂体可增大2倍，生产后逐渐缩小。妊娠期PRL瘤患者随访MRI检查对疾病的诊治指导价值较小。只有当出现严重头痛和/或视野改变的症状时，应警惕PRL瘤增长，需进行视野及MRI检查。一般来说，妊娠期垂体瘤的增长与肿瘤本身的大小有关，微腺瘤增长的风险较低。[6]Molitch总结了近年的文献报道，发现妊娠后症状性肿瘤增大的风险在微腺瘤患者中为2.4%（18/764）；在接受过手术/放射治疗的大腺瘤中为4.7%（7/148）；未接受手术/放射治疗的大腺瘤患者为[7]21.0%（50/238）。单中心研究发现，91例妊娠期停用卡麦角林的患者在孕期均未观察到肿瘤的增长。一般而言，发现症状性肿瘤增大后，重新接受溴隐亭或卡麦角林治疗可以很好地控制肿瘤生长。【专家点评】
对PRL微腺瘤治疗后妊娠的患者，应积极和妇产科医生有效沟通，患者无法得到妇产科及时有效医疗支持时，可考虑在孕早期继续使用多巴胺激动剂。目前证据提示多巴胺激动剂在妊娠期的安全性较高，鉴于溴隐亭在PRL瘤患者孕期使用的数据远多于卡麦角林，目前更多倾向选择溴隐亭，当溴隐亭不耐受者可考虑卡麦角林。孕12周后可考虑停药，整个妊娠期间不建议监测PRL水平及影像学检查，但是当出现严重头痛和/或视野改变的症状时，需警惕PRL瘤增长。参考文献
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育龄期女性，月经紊乱起病，发现PRL升高，影像学提示垂体微腺瘤。根据指南推荐，首选多巴胺激动剂溴隐亭治疗。然而接受药物治疗近2年仍未得到缓解，且患者迫切希望月经改善并有生育需求。治疗决策是继续用药还是接受手术呢？特殊人群患者何种治疗方式更适合？【病例简介】
患者，女，20岁。因“月经紊乱2年”于2013年8月6日入院。患者2011年起无明显诱因下出现停经半年，无乳房胀痛及溢乳，至当地医院妇科就诊检查发现PRL 271.5ng/ml，查MRI发现鞍区异常信号影，T等低信号，T等信号，考虑垂体瘤，予溴隐亭2.5mg/d治疗。12PRL有所下降，月经来潮，但仍不规律。至2013年药物逐渐增量至7.5mg/d，PRL波动在42.9～319.6ng/ml。服药期间因心理因素及药物不良反应（恶心等）服药不规则，且溴隐亭剂量未能常规加量。2013年7月至华山医院神经外科门诊就诊，查PRL 203ng/ml，考虑行手术治疗，停用溴隐亭。为行手术治疗垂体PRL瘤入院。
患者无肥胖、紫纹、高血压、多尿、嗜睡、癫痫、头痛、恶心、呕吐等。自发病以来，患者饮食、睡眠可，大小便无异常。
体格检查：体温37℃，脉搏80次/分，呼吸20次/分，血压297/63mmHg，身高162cm，体重49kg，BMI 18.47kg/m。神清，精神可，GCS 15分。双侧瞳孔等大等圆，直径2.5mm，VOS=0.15，VOD=0.4，对光反射灵敏，双侧视野粗测正常，余各组脑神经未见明显异常。四肢肌力5级，肌张力正常。皮肤感觉及位置觉存在。深浅反射正常，病理征阴性。【实验室及辅助检查】
PRL：281.00ng/ml。
甲状腺功能：TSH 0.605mIU/L，TT 82.3nmol/L，FT 4410.74pmol/L，TT 1.20nmol/L，FT 4.17pmol/L。33
垂体MR（I图3-1）：垂体右侧低信号灶，提示微腺瘤。图3-1 垂体MRA：TWI显示冠状位局部垂体稍膨隆，垂体右侧信号欠均匀，可见低信号灶，垂体柄左1偏；B：TWI呈混杂信号灶，蝶鞍无明显扩大，视交叉形态及信号未见明显异常2【诊治经过】
患者以闭经起病，查PRL升高近10倍，MRI提示垂体微腺瘤，排除生理性、原发性甲状腺功能减退、药物性等因素，临床诊断垂体PRL微腺瘤。溴隐亭药物治疗PRL降低，月经来潮，提示有一定疗效。关键是患者药物治疗依从性差且有明显的胃肠道不良反应，导致PRL一直未能控制；且患者有生育需求，寻求最佳治疗方案，提交MDT讨论。
患者入院后完善术前检查，排除禁忌，于2013年8月9日行全麻下经鼻蝶肿瘤切除术，术中镜下全切除约1cm×0.5cm×0.5cm大小灰红色肿瘤及假包膜，质地软，血供一般。鞍隔完整，无脑脊液漏。术中出血少，安返病房。病理证实PRL型腺瘤。术后第2天复查PRL 6.99ng/ml，无明显尿崩、出血、脑脊液鼻漏等不良反应，予出院。【MDT讨论与临床决策】问题：PRL微腺瘤——手术还是药物？
内分泌科意见：
该患者为PRL瘤育龄期女性患者，月经紊乱为主要临床表现。药物是目前推荐的PRL瘤首选治疗，患者服用溴隐亭近2年，有消化道不良反应，患者用药依从性欠佳，未坚持规律用药，导致未达到治疗目标。这种情况下换用卡麦角林可能减轻药物不良反应并提高患者的药物治疗依从性，但目前大陆没有卡麦角林；如神经外科对手术治疗全切有把握的话可行手术治疗。
影像医学科意见：
患者鞍区磁共振TWI显示冠状位局部垂体稍膨隆，垂体右侧信1号欠均匀，可见低信号灶。TWI呈混杂信号灶，垂体柄左偏。蝶鞍2无明显扩大，视交叉形态及信号未见明显异常。影像学提示垂体右侧微腺瘤可能性大，建议行增强MR检查。
神经外科意见：
该患者为年轻女性，影像学垂体瘤诊断基本明确，结合其症状及内分泌检查，考虑PRL瘤。根据影像学特点，患者垂体微腺瘤位于右侧，肿瘤边界较清楚，垂体柄轻度左偏，手术全切成功率较高，并发症发生概率较低，大多数情况预后良好。由于患者药物治疗有不良反应，依从性差，建议行经蝶垂体瘤切除术。
患者及其家属意见：
希望能尽快缓解目前病情，恢复规律月经并能生育；对长期用药存在顾虑，希望能采取安全、有效的治疗方案。
临床综合分析与决策：
本病例为年轻育龄期女性，以月经紊乱起病，继发性闭经，结合影像学检查，诊断PRL微腺瘤，予溴隐亭治疗。服药期间存在药物不耐受，依从性欠佳，间断治疗2年后无论是症状、血清学还是影像学均未得到缓解，选择手术治疗。【随访与预后】
术后未用溴隐亭治疗，术后3个月内月经恢复。分别于2014年8月、2015年11月生育2子，未再监测PRL及复查垂体MRI。【经验与体会】
PRL瘤是最常见的功能性垂体瘤，也是众多类型垂体瘤中唯一首选药物治疗的一类。女性患者多见，而育龄期女性作为特殊人群，因有生育需求，在某些临床诊疗决策比如药物长期安全性、依从性、耐受性方面存有争议。[1][2]
对PRL腺瘤的治疗决策，国内的专家共识以及国外的指南均推荐首选多巴胺受体激动剂（dopaminergic agonist，DA），主要包括溴隐亭及卡麦角林。临床上治疗PRL微腺瘤的首要目的是保留性腺功能、恢复生育功能。实践中发现，药物可以显著有效地控制PRL水平，并且一定程度上引起肿瘤的缩小甚至消失。在大腺瘤中，DA亦作为首选来降低PRL并缩小肿瘤体积、改善临床症状。因此，我们对于药物在PRL瘤中的治疗地位一直放于优先位置，部分情况可选择手术治[3]疗。[4]（一）PRL瘤药物与手术治疗的优缺点表3-1 PRL瘤药物与手术治疗的优缺点（二）多巴胺受体激动剂治疗PRL瘤的困境
药物治疗经济便捷，在国内患者中接受度较高，但也有其不尽如人意之处，主要包括以下几个方面：
1.不良反应
溴隐亭最常见的不良反应包括恶心、呕吐、便秘，头痛、头晕、直立性低血压等。卡麦角林不良反应发生率低且轻，但有潜在心脏瓣膜病的风险。另有一个常被忽略的时间累积效应相关的不良反应，即长期应用DA后增加“冲动控制障碍”的风险，比如赌博行为、强迫购物、强迫进食、反复机械动作等。其机制可能与DA部分激活负责[5]情感、行为、成瘾的中脑区D受体有关，内分泌医生多不熟悉该不3良反应，易被忽视。目前国内仅有溴隐亭，因此一定程度上，一旦个体对药物不耐受即相当于宣告药物治疗的“无效”。本例患者服药溴隐亭后消化道反应明显，对药物治疗耐受性和依从性较差。
2.治疗时间
目前对于多巴胺激动剂的治疗时间，一般推荐PRL水平维持正常2～3年后逐渐减量至停药，其间监测PRL和影像学变化，如果出现PRL反跳升高或病灶增大，需调整剂量或重新开始服药。总体来说，治疗时间较长，特别是大腺瘤患者，停药后病情反跳常见，部分患者需终身药物治疗。
3.妊娠安全性
妊娠妇女使用溴隐亭治疗，其怀孕后自发流产、胎儿畸形、胎停等发生率与正常妇女妊娠异常发生率相近。虽然关于卡麦角林对妊娠影响的研究相对较少，但现有研究结果均显示卡麦角林不会增加不良妊娠事件的发生风险。然而对于垂体PRL微腺瘤患者妊娠期是否停药以及何时停药的问题，国内外存在一定的分歧：2011年美国内分泌学会推荐使用DA治疗的微腺瘤患者，一旦发现怀孕，应在医生指导下停药；国内2014年专家共识则指出，微腺瘤患者应在孕12周后停药，旨在维持孕早期黄体功能。妊娠期停药除了考虑药物的安全性，还需兼顾生殖功能的维系以及专科医师对疾病的把握度。除去指南推荐的不同，真正临床实践中的执行情况亦有偏差。中东地区及巴西对[6，7]临床医师的调研中发现，严格按照指南推荐指导PRL微腺瘤患者妊娠后停药的比例分别为64%及70%，可见仍有一部分微腺瘤患者整个妊娠期维持用药。（三）PRL微腺瘤首选手术还是药物治疗，争议持续
目前国内外对垂体PRL瘤手术治疗的适应证基本达成共识，但基于以上复杂问题的存在，近年来也不断有人提出：PRL微腺瘤患者是[8]否可以首选手术治疗？最近一项10年随访研究比较了首选药物与首选手术的PRL瘤女性患者的疗效，发现后者的缓解比例高达80%，与前者相近；末次随访时（中位随访时间长达90个月），药物治疗组和手术治疗组需要药物控制PRL的比例分别为64%和32%，即手术治疗者2/3的患者可以较长期缓解而无需药物维持。华山医院神经外科对[9]99例育龄期女性PRL瘤患者回顾性分析发现，76.5%的微腺瘤患者术后恢复正常月经；17例有生育需求的术前不孕患者中，14例成功怀孕并生育；此外，术后第2天PRL的水平可以准确地反映预后：术后PRL降至正常的患者其月经恢复的比例明显高于PRL>25ng/ml的患者。可见手术治疗可以很好地达成PRL微腺瘤“保留性腺功能、恢复生育功能”的治疗目的。目前经鼻蝶鞍手术已非常成熟，手术的精确性、安全性高，且并发症的发生率逐年下降。最常见的手术并发症包括垂体功能减退、尿崩，一般仅为一过性且其发生率与肿瘤大小呈负相关。PRL微腺瘤术后持续性垂体功能减退相对少见。其他并发症如视神经损伤、脑脊液鼻漏、鼻中隔穿孔、颅底骨折等并不常见。垂体微腺瘤的手术并发症发生率总体不超过5%，死亡率<1%。手术的疗效与术者经验、肿瘤大小、侵袭程度及病程密切相关。在有丰富垂体瘤手术经验的医院中，一般60%～90%的PRL微腺瘤患者可以达到术后的缓解。
本例育龄期女性PRL微腺瘤患者在接受溴隐亭治疗2年后，由于药物不良反应致依从性差，未能达到理想疗效。根据病灶的影像学特点，外科医生对手术全切有一定的把握，故进行了手术治疗，这完全符合目前国内外治疗指南的推荐意见。最终手术治疗达到了治愈的标准——肿瘤全切、PRL正常，并且长期随访显示患者的生育功能得到恢复。
值得思考的是，该患者在诊断初是否可以直接推荐手术治疗？【专家点评】
对于育龄期的PRL微腺瘤女性患者，用药与手术均是切实有效的治疗手段。前者经济无创、接受度高、安全性高，但疗程长，需要密切关注时间效应引起的不良反应；后者作为一种有创治疗手段，一般仅做二线推荐，但随着技术的革新以及术者经验的积累，对有把握手术全切的患者，手术一般可取得较好疗效，某种程度可以达到“一劳永逸”。总之，对于个体的治疗选择，还需综合各方面因素（包括患者的主观意愿）来权衡利弊，使患者得到最佳的医治。参考文献
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年轻男性，因腹部不适发现胰腺占位，手术病理提示：神经内分泌肿瘤；PET/CT发现垂体瘤，查泌乳素显著升高，同时甲状旁腺素、血钙升高，核素扫描提示甲状旁腺腺瘤，考虑为多发性内分泌肿瘤（MEN）1型。溴隐亭治疗泌乳素瘤效果明显，但是由于甲状旁腺腺瘤，患者有轻度高钙血症，后续手术治疗的时机和术式选择值得探讨。【病例简介】
患者，男，36岁。因“胰腺肿瘤手术后发现垂体瘤”于2015年10月入院。2015年6月患者无明显诱因出现进食后腹胀，无腹痛、恶心、呕吐，外院腹部B超提示左中腹低回声肿块。2015年9月当地医院CT检查诊断为“胰腺肿瘤”，行“胰体尾+脾脏切除术”。术后病理示：（胰体尾）分化好的神经内分泌肿瘤伴囊性变。行PET/CT检查，发现鞍区占位，垂体瘤可能。垂体MRI增强显示：鞍区占位，考虑垂体大腺瘤伴出血（图4-1A）；查PRL>200ng/ml，血皮质醇174.24nmol/L，FT、TSH正常。患者无明显头晕、头痛、多尿、视4野缺损等症状，门诊拟“多发性内分泌肿瘤”收入院。胰腺手术后逐步恢复普通饮食，但胃纳欠佳，精神不佳，乏力。图4-1 溴隐亭治疗前后垂体增强MRIA.2015年10月溴隐亭治疗前；B.2016年4月溴隐亭治疗半年；C.2016年12月溴隐亭治疗1年余
家族肿瘤史：患者父亲患“纵隔肿瘤”，已故；两个伯父，一位患“肝癌”已故，另一位患“胰腺癌及前列腺癌”，经手术治疗目前健在；两个姑姑，一位患“胃癌”，另一位患“肝癌”，均已故。【实验室及辅助检查】（一）入院前检查
2015年9月15日复旦大学附属中山医院病理科胰腺术后会诊报告：（胰体尾）分化好的神经内分泌肿瘤伴囊性变（肿瘤2枚，大小分别为5cm×4.5cm×4cm及2.5cm×2cm×1.5cm），核分裂象未见，Ki67约1%，符合2010版WHO标准G1 NET，结合免疫组化，肿瘤细胞分泌PP，因Menin缺失表达，建议检查随访其他内分泌器官。胰腺切缘未见肿瘤浸润。网膜及脾未见肿瘤累及。免疫组化：Ki67（1%+），SSR2（+++），SSR5（++），ATRX（++），DAXX（+），Menin（−），Insulin（−），Gastin（−），Soma（−），PP（部分+），VIP（−），PS6（−），P70S（核+），4EBP1（−），mTOR（−），PmTOR（−），PAKT（−），TSC2（++），PTEN（核++），重复Menin（−）。
2015年9月28日外院PET/CT检查：“胰体尾部+脾脏切除术后”，术区片絮状模糊影及液性密度影，FDG代谢轻度增高，考虑术后渗出伴炎性摄取。垂体窝结节状稍高密度占位，FDG代谢明显异常增高，考虑垂体瘤。鼻咽部炎症；双侧颈部淋巴结炎性增生。双肺上叶及左肺下叶背段多发肺大疱；右肺中叶及双肺下叶纤维增殖灶；双肺下叶背侧坠积性效应，炎症待排，随访；左侧胸腔少量积液伴左肺下叶膨胀不全；右侧肺门淋巴结炎性增生。上腹壁手术瘢痕生理性摄取；左侧髂骨骨岛。（二）入院后检查
血电解质：血钙2.63mmol/L↑，血磷0.99mmol/L。
甲状旁腺素148ng/L↑。
垂体各轴激素：血皮质醇（上午8:00）5.27μg/dl，尿皮质醇5.40μg/24h；甲状腺功能：TSH 1.50mIU/L，TT 1.38nmol/L，TT 3467nmol/L，FT 3.59pmol/L，FT 8.89pmol/L↓；性腺轴激素：LH 342.19IU/L，FSH 3.06IU/L，T 3.54nmol/L↓；GH 0.50mU/L，IGF-1 104μg/L；PRL>470ng/ml↑。
腹部、泌尿系、颈部B超：脾脏已切除，胰腺术后。肝脏、胆囊、双肾未见明显异常。双侧输尿管未见明显扩张。甲状腺右叶小结节可能。甲状腺右叶中部背侧低回声区，来自甲状旁腺可能大，左侧甲状旁腺未显示。双侧颈部淋巴结未见明显肿大。
甲状旁腺核素扫描：甲状腺右叶上部放射性滞留。
骨密度：腰椎、左股骨颈T值分别为−2.9及−1.9，Z值分别为−2.8及−1.6。
视野：正常。【诊治经过】
诊断：
患者泌乳素>470ng/ml，鞍区磁共振显示垂体大腺瘤，泌乳素大腺瘤诊断明确；血钙2.63mmol/L伴甲状旁腺素升高，原发性甲状旁腺功能亢进症诊断明确；此外，患者既往有胰腺神经内分泌肿瘤手术史。综合以上，诊断为“多发性内分泌肿瘤1型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）”。查骨密度提示骨质疏松，考虑原因可能为原发性甲状旁腺功能亢进症和继发于垂体泌乳素瘤的性腺功能减退。
治疗：
①胰腺术后胰腺外分泌功能不足，予胰酶肠溶胶囊改善消化功能。②泌乳素瘤：予溴隐亭2.5mg/d起始量口服治疗。患者视野正常，评估垂体各轴腺功能：皮质醇（上午8:00）5.27μg/dl，考虑患者低血糖兴奋试验存在风险且当时促皮质素暂无可用药物，未进一步行激发试验，结合患者垂体大腺瘤伴有明显精神差、疲乏无力等症状，暂予醋酸可的松25mg/d口服治疗，待随访进一步明确HPA轴功能诊断。甲状腺功能正常。睾酮3.54nmol/L↓，首先考虑高泌乳素血症所致。③继发性骨质疏松：予阿仑膦酸钠口服治疗。
关于甲状旁腺功能亢进症的治疗进行多学科讨论。【MDT讨论与临床决策】问题：对患者甲状旁腺功能亢进症治疗的时机及术式应如何选择？
内分泌科意见：
2012年美国内分泌协会对MEN1的诊疗指南明确指出，MEN1患者的甲状旁腺功能亢进症的治疗首选手术，但其手术的方式和时机尚无明确建议。结合该患者近期胰腺手术史、血钙水平、骨密度水平和个人意愿，如果暂不手术，可在溴隐亭治疗泌乳素瘤和监测电解质、骨密度的基础上，暂予口服药物对症治疗甲状旁腺功能亢进症，可选用二膦酸盐，必要时可联合西那卡塞。
外科意见：
MEN1中的甲状旁腺功能亢进可选的手术方式包括甲状腺次全切（3.5个腺体）或全切术+甲状旁腺自体移植于前臂。无论采用何种术式，在术后都有可能出现低钙血症或复发。目前关于手术时机国际上尚无共识，推荐出现症状性高钙血症时行手术治疗。本例患者为年轻男性，目前血钙轻度升高，有骨质疏松，考虑原因可能与甲状旁腺功能亢进及泌乳素瘤所致的性腺功能减退均相关，溴隐亭治疗可有效降低泌乳素水平，改善性腺功能，因而有一定的改善骨密度的可能。因此，虽然该患者有手术指征，但是结合其意愿及当前情况，可暂缓手术治疗，予内科药物治疗和密切随访。
临床综合分析与决策：
溴隐亭治疗控制高泌乳素血症，改善性腺功能；口服阿仑膦酸钠每周70mg治疗，定期随访血钙、血磷、骨密度。建议行基因检测和家系筛查。【随访与转归】
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]