作者：王乐民
出版社：人民卫生出版社
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血栓病的起源与发生 免疫细胞平衡功能崩溃与启动机制试读：
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图书在版编目(CIP)数据
血栓病的起源与发生 免疫细胞平衡功能崩溃与启动机制/王乐民著.—北京：人民卫生出版社，2016
ISBN 978-7-117-22870-1
Ⅰ.①血… Ⅱ.①王… Ⅲ.①血栓栓塞-文集 Ⅳ.①R543-53
中国版本图书馆CIP数据核字（2016）第154869号人卫智网 www.ipmph.com 医学教育、学术、考试、健康，购书智慧智能综合服务平台人卫官网 www.pmph.com 人卫官方资讯发布平台
版权所有，侵权必究！血栓病的起源与发生免疫细胞平衡功能崩溃与启动机制
主 编：王乐民
出版发行：人民卫生出版社有限公司 人民卫生电子音像出版社有限公司
地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号
邮 编：100021
E - mail：ipmph@pmph.com
制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司
排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
制作时间：2017年3月
版 本 号：V1.0
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标准书号：ISBN 978-7-117-22870-1
策划编辑：刘艳梅
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作者简介
王乐民 1982年哈尔滨医科大学医学学士，1985年哈尔滨医科大学医学硕士，1990年日本东海大学医学部医学博士。
同济大学附属同济医院原院长，心内科主任医师、教授、博士生导师，主持国家“十二五”科技支撑计划、国家自然科学基金项目、上海重大科技攻关项目等20余项。在国内外医学杂志第一作者/通信作者发表论文200余篇。先后获得卫生部、省级科技进步奖5项，担任中华心血管病杂志、中华医学杂志、中国循环杂志等9册杂志编委。曾任中华医学会第八届心血管专业委员会委员兼肺血管病组组长，中国医师协会第一、二届心血管内科分会副会长，中国康复学会理事，中国康复学会心血管预防与康复专业委员会副主任委员，中国老年学会心脑专业委员会副主任委员，上海康复医学会副会长，上海康复医学会心脏康复专业委员会主任委员，上海市医院协会副会长。国家有突出贡献中青年专家，全国五·一劳动奖章获得者，全国劳动模范，全国优秀院长。
主编专著
1.急性肺动脉栓塞，黑龙江科技出版社，1999年
2.图说心血管疾病病理生理学（译），黑龙江科技出版社，2000年
3.肺栓塞与深静脉血栓形成，人民卫生出版社，2001年
4.图说冠心病，人民卫生出版社，2003年
5.肺循环结构、功能与疾病，人民卫生出版社，2007年
6.肺栓塞与深静脉血栓形成（第2版），人民卫生出版社，2008年
谨以此书献给血栓项目的研究生团队
是他们多维视角的工作，反复考验血栓病起源与发生的免疫学机制。
杨凡博士、段强林博士、吕炜博士、龚朱博士、宋浩明博士、周琳博士、宋艳丽博士、严文文博士、汪浩博士、王嫱博士、李桂元博士、金芸博士、闻思婉博士、葛智儒硕士、程克斌硕士、张晓宇硕士、黄春喻硕士、解元硕士、余奇硕士、陈一新硕士、李传荣硕士
致谢
感谢在本书临床资料的收集、检测过程中，同济医院心内科蒋金法教授、徐文俊教授，病理科易祥华教授，检验科万海英教授分别领导的团队支持和协助。感谢复旦大学电镜室俞彰老师、中国南方基因芯片中心郜恒骏教授、沈晓莹女士提供的建议和研究平台，感谢赵惠康老师、陈静老师图像制作付出的努力和贡献，本书编辑整理过程中，李广鹤老师付出辛勤劳动。最后感谢不断支持我的父母、妻子、家人和朋友。序 言
血栓性疾病是全球的常见病和多发性疾病，其中冠状动脉、脑动脉、周围动脉血栓、肺动脉和深静脉血栓的高发病率和高死亡率，成为人类的健康杀手，反复发生血栓性疾病的患者屡见不鲜。
血栓性疾病发生的机制虽已有了深入的研究，对血管、血流、血液等因素的作用阐述较多，并较清楚，但尚存在谜点。临床上的质疑往往是科学研究的始点。王乐民教授带领的团队，跳出血栓病发生机制的传统理论，从机体的整体性和全局观分析入手，通过研究的证据，提出机体系统性免疫细胞平衡功能崩溃是血栓性疾病发生的起源，静脉内胞内感染的细胞、恶性肿瘤细胞是静脉血栓形成的启动因素，动脉内胞外致病微生物则可能是动脉血栓形成的启动因素。静脉血栓形成是机体免疫防御功能丧失后的物理性防御的替换形式，动脉血栓形成是内膜损伤修复后的结构延伸，凝血因子功能增强使静脉内局部物理防御屏障或动脉局部内膜损伤处的修复结构更为牢固。专著从免疫学机制的新论点、论据及其研究的结果，推出血栓形成机制的一种新理论。《血栓病的起源与发生 免疫细胞平衡功能崩溃与启动机制》是探索血栓性疾病未知奥秘的过程，从基因组学、细胞学免疫机制的提出，静脉血栓的蛋白组分和血栓核心蛋白的确定，病原微生物的形态学证据，到具有逻辑性推理的动脉血栓形成的启动因素——动脉血管内胞外微生物，这是一种富有启迪性和开创性的研究，丰富了血栓性疾病发生机制的理论。研究内容是医学范畴，但涉及生物学、社会学和哲学，需要从复杂零散的临床血栓现象中提炼出共性的理解，需要熟悉和运用现代医学的研究手段，需要善于分析梳理实验结果并科学总结，更需要医学、生物学和环境因素的联动思考，这是作者付出艰辛劳动，耐心求实积累的结果。此专著富有勇气提出了这一创新性理论，不仅提出血栓病形成的免疫学机制，同时也对指导血栓疾病的预防、治疗和康复，提供了新思维和新方向。缘此，我欣然愿为本书作序，并推荐给医学同道阅读参考和供进一步探讨。上海交通大学医学院附属瑞金医院 王振义2016年6月前 言
血栓性疾病是全球的常见病、多发病，血栓性疾病发生分布于世界各地，血栓包括动脉系统血栓和静脉系统血栓，全身所有器官和组织都需血液循环的供给，因此也都存在血栓形成的可能，血栓性疾病是临床多学科面对的疾病。对个体而言，不论是患上动脉血栓还是静脉血栓性疾病，都意味着机体防御平衡功能发生颠覆性破绽。
1856年德国病理学家Virchow提出血栓形成的三要素学说，凝血功能亢进、血管壁损伤和血流状态改变，三要素学说一直作为动脉、静脉血栓形成的理论基础，至今指导临床实践。多年来，国际医学界根据循证医学的证据，分别出版了不同学科的动脉、静脉血栓诊断、治疗和预防指南或共识，提出动脉、静脉血栓的危险因素和危险分层，临床采用不同方法、不同的干预措施预防和治疗，但冠状动脉血栓、脑动脉血栓、周围动脉血栓，肺动脉血栓、深静脉血栓仍为全球高发性疾病，反复发生血栓性疾病的患者屡见不鲜。患血栓疾病的庞大人群消耗着社会资源、家庭资源的同时，也饱尝血栓疾病后遗症的病痛，血栓疾病导致的英年早逝，经常发生在我们身边，令人唏嘘和惋惜。
当今临床分科精细化，细化分科的优势不言而喻，便于深耕细作。但同时带来的是医生视野的局限性，习惯于关注指定的脏器和系统，机体整体性被切割分块，知识碎片化，缺乏养成整体性分析疾病的成长环境，头痛医头，脚痛医脚，盲人摸象的案例经常发生在临床病例中，科学内在的整体性被分割，带来的是认识能力的局限。血栓性疾病，不论是发生在动脉还是在静脉，绝不仅仅是某一脏器血管局部之异常，而是全身性疾病的局部表现而已。跳出血栓发生的具体部位和脏器，整体性分析机体发生破绽的缘由，驻足山腰是难以见到山岚的全貌，而攀登在山顶之余将一览众山小，这是人类认识事物本质规律的必由过程。
血栓性疾病的循证医学，是基于临床现象的总结，血栓的危险因素与血栓发生有其相关性，但危险因素不是疾病发生的本质，危险因素与血栓的发生也不具备因果关系。统计数据只能佐证因果关系，却并不总是正确，想要正确理解血栓的形成，需要探寻内在的机制。
血栓发生真相的全貌是一部待破解的谜底，寻找血栓疾病发生的源头，需要从线性思维走向系统性全息立体思维，寻找血栓性疾病发生的源头，透明血栓疾病的发生，从临床现象到疾病本质的探索。说易行难，这需要证据，需要医学知识的集大成，需要众多学科的综合，纵向和横向的融合，下学上达，既要有临床实践对疾病的深刻理解，提出临床存在的质疑，也要对现代医学的研究手段融汇应用，当海量数据摊放在书桌案头时，同时需要哲学层面的理性思考和剥笋分层式的分析，无疑，这是在探索生命宇宙的未知奥秘。《血栓病的起源与发生 免疫细胞平衡功能崩溃与启动机制》以发表论文的文集形式，多维视角分析了血栓发生的体内外因素和环境因素，系统性免疫细胞平衡功能崩溃是血栓病发生的起源，但静脉、动脉血栓形成的触发扳机和中下游形成的机制各异。静脉血栓为红色血栓，静脉血栓形成是机体调整防御机制的结果，静脉内构建生物滤器是阻止静脉内胞内感染的细胞/恶性肿瘤细胞回流全身，当以红细胞为主的血细胞滞满静脉生物滤器之时，红色血栓形成，获得性静脉血栓症和家族性静脉血栓症的起源机制是相同的，不同的是后天获得性免疫细胞平衡功能的崩溃和先天性免疫细胞基因位点发生突变的差异。动脉血栓为白色血栓，动脉血栓形成是血小板黏附、聚集在损伤动脉内膜修复的结果，而动脉内膜的损伤（粥样硬化软斑块帽的破裂、内膜的浅表糜烂性损伤），是在系统性免疫细胞平衡功能崩溃状态下，游滞的致病微生物与趋化、聚集并黏附在动脉内皮细胞的中性粒细胞搏杀的结果，中性粒细胞释放的活性氧，是为了杀伤动脉内胞外微生物，但误杀的结果成为动脉内膜细胞损伤的元凶。
静脉内胞内感染的细胞/恶性肿瘤细胞是静脉血栓形成触发的扳机，静脉血栓形成是机体自身防御功能转换的结果。动脉内胞外微生物可能是动脉血栓形成触发的扳机，动脉血栓形成是内膜损伤后自身修复的结果。两种不同的表达形式都遵循共同的生物学规律，利于生物体自身的稳定和延续，但最终，静脉内的局部拦截防御或动脉内膜损伤后的修复，其结果从局部的利己，弄巧成拙为血栓性堵塞，而凝血因子的活化是使静脉局部物理防御或动脉内膜损伤修复的作用更为牢固而已。
免疫系统由免疫组织和器官、免疫细胞和免疫活性分子等组成。它们和谐地协作，识别并消除入侵机体的致病病原体和机体内部产生的衰老细胞、恶变的肿瘤细胞，执行免疫防卫，保持机体平衡健康。免疫系统功能简单说是排除体内的所有异物，包括外来的致病微生物，移植物和伤口侵入的异物、毒素，内部产生的衰老细胞和恶变细胞。免疫细胞平衡功能崩溃是指免疫系统的细胞发生无功能状态或功能显著低下状态，既有可能短期内的免疫细胞功能被抑制，也有可能长时期的免疫细胞平衡功能显著低下。系统性免疫细胞平衡功能崩溃必然导致机体颠覆性疾病的发生，包括血栓性疾病。换言之，免疫细胞平衡功能正常者，即便有危险因素存在，不足以发生血栓性疾病。
神经、内分泌和免疫系统是人体的三大系统，在整体调节人体生理活动和自身平衡中发挥重要作用。神经-内分泌-免疫系统调节是近代医学宏观调控理论的一大发展，固有免疫和适应性免疫功能受自主神经、内分泌的调节。免疫细胞功能状态受到增龄、应激、食物平衡性和环境因素等影响。过度应激状态，持续亢进的交感神经分泌的递质降低淋巴细胞数量、抑制淋巴细胞膜受体活性，升高吞噬细胞数量，激活吞噬细胞膜受体活性，改变白细胞的比例和功能，这种过度应激现象，在中青年血栓性疾病患者表现明显。老年人发生的血栓性疾病多与增龄、应激、感染、食物平衡性等综合因素导致的免疫细胞功能显著降低性失衡有关。预防和降低血栓性疾病的发生率，提高治愈率，需从血栓性疾病发生的中下游延伸至血栓性疾病发生的上游。因此，降低应激状态，调整饮食的均衡，符合自身状态的运动，有益于免疫细胞功能的改善和提高，因此有益于血栓性疾病的预防、治疗和康复。
本书以病理学、蛋白组学、免疫学、病原微生物学、基因组学、细胞学等与临床病例相结合，分析了获得性和家族性静脉血栓形成的内因和外因，提出静脉血栓形成的起源和触发因素。以基因组学和免疫细胞学研究结果为主线，提出免疫细胞平衡功能崩溃是动脉血栓形成的起源，对动脉血栓形成的触发因素——胞外致病微生物提出逻辑推理。
多年来诊疗动脉、静脉血栓患者的临床实践，既有疾病治愈后的喜悦和收获，也有临床的疑点和困惑难圆其说，质疑成为研究探索的起点。多年来，带领研究生以接力方式，专注于静脉血栓形成的临床研究和静脉血栓早期诊断标志物的研究，探索未知领域的兴趣使然，最终触及到静脉、动脉血栓形成的起源领域。研究的结果是团队鼎力合作的结晶，也是多项国家自然科学基金项目、国家“十二五”科技支撑计划项目、多项上海市科委重点科技攻关项目、上海市中医药办科技攻关等项目持续资助的结果。《血栓病的起源与发生 免疫细胞平衡功能崩溃与启动机制》一书中的相关研究论文陆续在国际、国内杂志发表后，血栓形成的起源和发生与系统性免疫细胞平衡功能崩溃有关，新的视角引起国内外同道的兴趣和关注。新思维的论点不仅对现代医学，追踪血栓疾病的本源打开一扇窗，对中医中药学预防、治疗和康复血栓疾病的有效性也提出现代医学的诠释，中医中药学整体观辨证施治血栓性疾病的思维模式，与现代医学神经-内分泌-免疫系统的宏观调控理论有异曲同工之效，通过整体综合性施治，多靶点分布于血栓发生的上游、中游和下游，其上游固本的调理实则是修复和加固免疫功能防线。免疫系统是疾病的防线，上医治未病是国医先贤的总结，上医治未病并非治疗某一具体疾病，而是调理加固免疫功能防线，免疫功能健康的机体是难以患颠覆性疾病的，当然也难以患血栓性疾病。《血栓病的起源与发生 免疫细胞平衡功能崩溃与启动机制》是以发表的论文为主要内容，文集的形式是便于整体性、系统性梳理研究思路的脉络。每篇的起始部分，分别是书篇内容的浓缩，这一想法得到人民卫生出版社资深编辑李向东主任的鼓励和举荐，并得到人民卫生出版社的大力支持和帮助，有幸与读者见面，欣喜中国血液学泰斗王振义院士愿为本书作序，并对血栓病起源与发生的免疫学机制给予悉心指导，作者在此一并致以衷心感谢和敬意。
人类对自然界现象的认知，起始于未知和好奇，其理解总是由浅入深，由表及里，螺旋式上升的。医学界对疾病的认识和理解也是如此，在疾病的微观层面，呈现的是未知领域颇多的世界，但微观视野下的结构与功能，病因与机制研究的发展，正是由于时代的进步提供了可能，《血栓病的起源与发生 免疫细胞平衡功能崩溃与启动机制》其认知是时代进步的产物，但尚有许多细节需进一步阐明，本书为抛砖引玉，欢迎有此兴趣和志向的同道指正、验证和补充。同济大学附属同济医院 王乐民2016年6月于上海第一篇 静脉血栓篇第一章 急性静脉血栓的起源与发生
免疫细胞平衡功能崩溃是指机体免疫系统的细胞发生无功能状态或功能显著低下状态，其中T细胞起到了核心作用。急性静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）起源于免疫细胞平衡功能崩溃状态下，胞内感染的细胞/恶性肿瘤细胞触发的静脉内免疫黏附、纤维素性为主的炎症反应，并贯穿于静脉血栓形成的全过程。
炎症分为感染性（致病微生物）炎症和非感染性（恶性肿瘤）炎症。炎症是机体的防御反应，但炎症的结果取决于机体免疫细胞平衡功能的强弱。免疫细胞平衡功能崩溃状态下，机体失去及时、有效清除静脉内胞内感染的细胞/恶变细胞的功能，血小板、白细胞膜整合素受体β1、β2、β3亚单位被活化，与配体纤维蛋白原等结合，构建可逆性结合的丝状筛网结构，似静脉内生物滤器，其功能是阻止静脉内胞内感染的细胞/恶性肿瘤细胞回流，承担起机体的代偿性物理防御。然而，物理防御过程中，以红细胞为主的血细胞滞满静脉生物滤器内，局部静脉血流中断，演变为静脉血栓性疾病。
白细胞、血小板膜整合素β2、β3受体与配体——纤维蛋白原的结合是可逆性的，是易解体性结合，因此，只有在血流滞缓状态下，才可能发生静脉生物滤器的构建，否则，被快速血流冲击散掉。中性粒细胞膜整合素β2受体与配体Ⅹ因子结合，转变为Ⅹa广泛分布于丝状筛网的纤维蛋白原表面，Ⅹa活化下游的凝血因子，最终使构成丝状筛网的纤维蛋白原转变为纤维蛋白，静脉生物滤器变得牢固。
免疫细胞平衡功能健全者，胞内感染的细胞/恶变肿瘤细胞被及时、有效清除，机体没有必要启动静脉内生物滤器这样的代偿性物理防线，因此，也不可能发生急性静脉血栓事件。免疫细胞平衡功能崩溃的人群是静脉血栓的易发人群，能否发生静脉血栓，取决于静脉内是否存在胞内感染的细胞/恶性肿瘤细胞，胞内感染的细胞/恶性肿瘤细胞是触发VTE的扳机。高龄、感染、外伤、手术、自身免疫疾病，制动、妊娠、分娩、长途旅行综合征、家族史等VTE危险因素的人群，是在机体免疫细胞平衡功能崩溃下，才有可能发生VTE，而免疫细胞平衡功能健康人群，即便有可见的危险因素，但难以发生胞内感染，难以发生恶性肿瘤，因此难有VTE发生的风险。第二章 急性静脉血栓形成的谜底一、临床提出的质疑
肺动脉血栓栓塞 Pulmonary thromboembolism（PE）和深静脉血栓形成 Deep venous Thrombosis（DVT），合称静脉血栓栓塞症Venous thromboembolism（VTE）。临床可诊断的VTE称为显性VTE，而隐匿性VTE临床难以诊断，往往在尸解时被发现。脑皮质静脉，脑静脉窦DVT，急性PE和慢性血栓栓塞性肺动脉高压、肝小静脉闭塞症、肠系膜静脉DVT、盆腔静脉DVT，外科术后发生的DVT和PE，下肢DVT等，分布在临床多学科，VTE几乎是所有临床学科面对的疾病。其中PE的高发病率、高误诊率和高死亡率已经成为全球性重要的医疗保健问题。VTE分为遗传性和获得性两类，据流行病学调查，遗传性VTE的发病率低，大多数为获得性VTE，两者临床不易区分时，统称为症状性VTE（图2-1～图2-3）。图2-1 急性肺动脉血栓栓塞模拟图
美国胸科协会（American College of Chest Physicians，ACCP）从1995年推出VTE诊断、治疗和预防指南，截至2012年已经出版第9版，提出VTE的危险因素，如高龄、感染、恶性肿瘤、自身免疫病、手术、外伤、制动、妊娠、分娩、长途旅行综合征和家族史等。ACCP提出外科手术患者的危险分层，对不同危险分层的患者采用不同措施预防VTE的发生。但实际上同样危险分层的术后患者在类似相同的外部环境下，有的发生VTE，而大多数人并未发生VTE。2008年Shackfore报道从1995年起执行ACCP指南到2004年止的10年时间内，共计37 619名外科手术患者，其中84%的患者部分或完全按指南方案执行，但预防症状性VTE的发生例数并非降低。预防VTE危险因素与实际发生VTE表现出的背离现象，至今原因不清。图2-2 急性髂静脉血栓模拟图
为什么VTE随年龄增加而发病率增加？为什么恶性肿瘤患者发生VTE的比例居高？为什么在相似的感染下，部分人群发生VTE，大部分人群并未发生VTE？术后、妊娠、分娩、长途旅行综合征发生的急性PE猝死令人防不胜防，而同样条件下，大多数人群并未发生VTE；同样是血栓，急性动脉血栓为白色血栓，而急性静脉血栓为红色血栓，病理学上的差异意味着什么？急性PE（DVT）的溶栓时间窗宽，1～14天溶栓有效，3周甚至4周往往也有效，而动脉血栓溶栓时间窗仅有数小时，同一机体的动脉、静脉血栓的溶栓治疗窗差异如此之大，其原因是什么？急性静脉血栓可以发生自溶，而动脉血栓难以发生自溶；VTE患者口服抗凝用药时程分为3个月、6个月、1年或终生服药，医生选择抗凝药物应用时间的困惑，源于缺乏个体化客观评价指标；临床有少部分VTE患者规范抗凝，INR控制在标准范围内，但最终仍发展为慢性血栓栓塞性肺动脉高压（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH），对此，医生往往困惑不解。临床提出的质疑源于VTE的临床实践，VTE的危险因素是易发VTE的临床现象，是循证医学的总结，但与VTE发生不具有因果关系。迄今为止，全球预防VTE投入的卫生资源并未带来预期的效果。VTE的临床预防、治疗指南与临床实践背离现象的合理解释是，VTE的病因学和发病机制并未清楚。图2-3 急性下肢深静脉血栓模拟图二、急性静脉血栓蛋白组分的分析
应用导管技术从急性PE患者肺动脉取出血栓，肉眼所见的急性静脉血栓是红色血栓，急性静脉血栓易碎解。显微镜下所见的红色血栓是由红细胞、血小板、白细胞和血浆蛋白组成（图2-4）。图2-4 显微镜下可见急性静脉血栓是红色血栓，大量的红细胞、有核的白细胞、血小板和血浆蛋白组成(HE×200)
Wang LM等（2011）报道急性静脉血栓的蛋白组分绝大多数是纤维蛋白原，仅有少量的纤维蛋白和细胞骨架蛋白。纤维蛋白原与受体蛋白的结合是可逆性的，在理论上解释了急性静脉血栓易自溶、延迟溶栓有效和导管碎栓术易碎解的原因。
红色血栓是由红细胞、血小板、白细胞和纤维蛋白原组成，纤维蛋白原在血栓形成中，与血液细胞如何结合的呢？作者通过串联蛋白质谱（MS/MS）检测及生物信息学分析，急性静脉血栓的核心蛋白是整合素β1、β2和β3亚单位（图2-5）。
整合素是细胞黏附分子家族的重要成员之一，主要介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质（ECM）之间的相互黏附，并介导细胞与ECM之间的双向信号转导。整合素与多细胞活动过程中的多种配体结合，参与肿瘤的血管生成，侵袭转移、炎症、伤口愈合和凝血等生理和病理过程。
整合素是由α和β两个亚单位以1∶1非共价键连接形成的跨膜异二聚体（图2-6A），目前在人体已发现18种α亚单位和8种β亚单位，共形成24种有功能的异二聚体，每种组合都可以与某些特定的配体识别，整合素分子中β亚单位的结构不同，分为8组（β1～β8组），同一组不同成员中，β链均相同，α链不同，静息状态下，整合素受体不与配体结合，α和β两个亚单位之间的连接被分开时，整合素发生活化，α亚单位主要介导同配体之间特异性的可逆性连接（图2-6B），β亚单位则主要负责信号转导，调节整合素的亲和性。图2-5 串联蛋白质谱(MS/MS)检测及生物信息学分析，确定急性静脉血栓的核心蛋白是整合素β1、β2和β3亚单位图2-6A 细胞膜表面整合素模式图，整合素由α和β两个亚单位以1∶1非共价键连接形成的跨膜异二聚体，静息状态下整合素β亚单位覆盖α亚单位表面，α亚单位受体不与配体结合图2-6B 当整合素发生活化，α和β两个亚单位之间的连接被分开，α亚单位主要介导同配体之间特异性的可逆性结合三、急性静脉血栓核心蛋白的定位
整合素β1亚单位主要分布淋巴细胞、血小板等膜表面，配体为Laminin、Collagen、thrombospondin、Fibronetin和VCAM-1等，整合素β2亚单位主要分布中性粒细胞、单核细胞膜表面，配体为Fibrinogen、ICAM、factorX和ic3b，整合素β3亚单位主要分布血小板膜表面，配体为Fibrinogen、Fibronetin、Vitronectin、VWF和thrombospondin等。图2-7A 显微镜下免疫组织化学示，褐色深染的β3定位分布在血栓骨架的血小板表面，与配体纤维蛋白原结合，构成丝状筛网结构(抗纤维蛋白原抗体，1∶100，×1000)
Wang LM等（2014）报道采用导管抽取急性PE患者肺动脉内血栓，光镜下免疫组织化学结果表明，褐色深染的 β1定位分布在淋巴细胞表面；β1配体 Laminin、Fibronectin，CollagenⅠ和CollagenⅡ在血栓的淋巴细胞表面未见抗原抗体阳性反应；褐色深染的β2定位分布在中性粒细胞膜表面，中性粒细胞与配体纤维蛋白原（fibrinogen）结合，褐色深染的ICAM、Ⅹ因子、C3b分别定位分布在中性粒细胞膜表面；褐色深染的β3定位分布在聚集成血栓骨架的血小板表面，血栓骨架的血小板与配体纤维蛋白原结合，构成丝状筛网（图2-7A），配体Fibronectin、Vitronectin、vWF未见抗原抗体阳性反应；褐色深染的Ⅹa定位分布在构成丝状筛网的纤维蛋白原/纤维蛋白表面。图2-7B 左图为人工鸟巢状下腔静脉滤器模式图；右图为显微镜下静脉血栓内部生成的似鸟巢状生物滤器结构图2-7C 左图为人工鸟巢状下腔静脉滤器内滞留血栓回流；右图为显微镜下静脉血栓内部生成的似鸟巢状生物滤器结构内，滞留红细胞为主的血细胞
30多年前，人类开发出鸟巢状等多种类型人工下腔静脉滤器应用于临床，其机制是通过人工构建的筛网结构，阻断滤器下方静脉血栓回流肺动脉，预防PE的发生（图2-7B左图）；血栓核心蛋白整合素受体β3、β2与配体fibrinogen结合，形成了丝状筛网，静脉内构建似鸟巢状生物滤器（图2-7B右图）。人工静脉滤器阻滞血栓回流（图2-7C左图），静脉滤器内滞留血细胞（图2-7C右图）。
作为精密完善的生命体，机体的调节总是面向有利于机体自身方向发展，趋向于外部环境与机体内部的平衡、稳定和延续。静脉内生物滤器的构建是机体自身调节的结果，生物滤器对机体的作用是什么？机体调节构建生物滤器的意义是什么？
Wang LM等（2014）报道切除的肠癌组织病理切片，癌细胞组织周围静脉内可见生物滤器（图2-8A）。生物滤器内可见癌细胞，生物滤器阻碍癌细胞的血行转移（图2-8B）。图2-8A 肠癌组织病理可见癌细胞、图右上角周边静脉内可见丝状筛网结构，似生物滤器图2-8B 肠癌组织病理可见大量核深染、形态不一的癌细胞，图右侧静脉生物滤器内可见滞留的多数癌细胞
Wang L等（2010）报道急性PE患者（CD3 T细胞、CD8 T细胞降低），外周静脉血电镜下，可见淋巴细胞胞质内似病毒样微生物（图2-9），呈现淋巴细胞胞内感染的细胞。
Wang L等（2012）报道反复发生PE/DVT患者（CD3 T细胞、CD8 T细胞降低）外周静脉血电镜下，可见吞噬细胞胞质内似杆状细菌样微生物（图2-10），呈现中性粒细胞胞内细菌感染的细胞。图2-9 电镜下可见淋巴细胞胞质内，似病毒样微生物出芽过程，呈现胞内感染图2-10A.电镜下可见凋亡的中性粒细胞；B.损伤的中性粒细胞核消失，胞内可见异物；C.空泡化的胞质内可见似杆状细菌样微生物；D.箭头标示似杆状细菌样微生物，呈现胞内感染
被病原微生物胞内感染的细胞不能被免疫细胞杀伤和清除，意味免疫细胞失去功能的同时，机体也需要启动新的防御机制。四、静脉内启动新的代偿性防御机制的必然性
机体内部的防御体系是免疫系统，免疫系统功能简单说是排除体内的所有异物，包括外来的病原微生物，移植物和伤口侵入的异物、毒素，内部产生的衰老细胞和恶变细胞。机体免疫系统具有内外兼顾的功能，经历长期进化形成的完善的组织结构和特异功能。免疫系统分为固有免疫和适应性免疫，固有免疫是生来具有的免疫，也称为先天性免疫，是生物进化最古老存在的功能，主要有巨噬细胞、粒细胞、NK细胞和补体系统，发现体内的异物，立即清除之，并将入侵异物的信息递呈适应性免疫的辅助T细胞。适应性免疫是后天进化的免疫系统，适应性免疫的特点是有记忆性，对再度入侵的异物发起特异性攻击，也称为特异性免疫，包括T细胞和B细胞，辅助T细胞是机体免疫细胞的核心，调控细胞免疫、体液免疫功能，调控吞噬细胞功能。
免疫细胞平衡过程是复杂的过程，当免疫细胞平衡功能崩溃，机体失去免疫功能防卫时，胞内感染细胞/恶性肿瘤细胞侵入静脉系统，机体的代偿性防御屏障必然启动，代偿性储备功能的释放是生物学的基本规律。静脉内生物滤器的生成，意味着静脉内存在胞内感染的细胞/恶性肿瘤细胞，也意味是免疫系统失去有效功能后，新建立防御系统的替代补充。五、人类基因组学系统性免疫相关基因mRNA的表达
人类基因组学方法的特点是体现全局性、综合性和方向性，尽管基因表达指导下的蛋白合成往往存在过程中的差异，需要通过蛋白学和细胞学的验证，但通过研究组间基因组学表达模式的比较，显著差异模块的功能分析，提供了认识疾病发生整体性变化和方向性，这是目前其他检查方法尚不具备的全局性检测功能。(一)PE组和对照组比较
Gene Ontology分析结果表明，PE组基因表达的靶向性指向T细胞免疫受体复合物和T细胞免疫功能显著下调。(二)固有免疫
分别比较了PE组和对照组，吞噬细胞、NK细胞、补体系统、细胞因子相关基因表达的差异。
1.吞噬细胞相关基因mRNA的表达差异 结果：与对照组相比，PE组患者吞噬细胞模式识别受体（TLR2、TLR4、CD14、MYD88、MRC1L1、MRC2、MSR1、SCARA5、SCARB2、SCARF1、SCARF2）及吞噬细胞调理性受体（CR1、FCGR2A、FCGR2B、FCGR3A、FCGR3B）mRNA表达整体上调，其中TLR4、CD14、MYD88、SCARB2、SCARF2及CR1、FCGR2A显著上调（P＜0.001，）提示中性粒细胞、单核细胞功能增加。
2.NK细胞相关基因的mRNA的表达差异 结果：与对照组相比，PE组NK细胞功能相关基因mRNA表达呈整体下降趋势，其中7/10的凝集素样受体及自然细胞毒效应受体mRNA表达显著下调（P＜0.05），提示NK细胞介导的直接杀伤靶细胞能力下降。
3.补体系统相关基因的mRNA的表达差异 结果：与对照组相比，补体前端固有成分基因14条，PE组C1QA、C1QB、C4B、CFP共4条基因的mRNA表达显著上调（P＜0.01），MBL2、MASP1 2条基因的mRNA表达有意义下调（P＜0.05）。补体终末固有成分7条基因，PE组C5的mRNA表达有意义上调（P＜0.05），C7、C9有意义下调（P＜0.05），C6显著下调（P＜0.01）；补体受体基因7条mRNA表达，PE组补体受体基因7条均上调，其中CR1、ITGAM、ITGAX、C5AR1共4条基因mRNA表达显著上调（P＜0.01），补体调节蛋白基因7条mRNA表达，PE组CD59基因mRNA表达有意义上调（P＜0.05），CD55基因mRNA表达显著上调（P＜0.01），CFI基因mRNA表达有意义下调（P＜0.05），其他3条基因mRNA呈下调趋势。PE患者补体前端固有成分、受体及调节蛋白基因mRNA表达失衡，提示PE组患者补体系统级联反应中断，补体介导的溶膜能力丧失。
4.细胞因子相关基因的mRNA的表达差异 与对照组相比，结果：（1）PE组干扰素基因：PE组12条Ⅰ型干扰素基因IFNA5、IFNA6、IFNA8、IFNA14、IFNK、IFNW1，IFNE1表达下调（P＜0.05），IFN-γ基因IFNG表达显著下调（P＜0.01）。（2）白细胞介素基因：PE组37条白细胞介素基因中，12条表达显著或有意义下调：IL1A、IL9、IL17B、IL19、IL23A、IL25（P＜0.05），IL2、IL3、IL13、IL22、IL24、IL31（P＜0.01）；PE组IL10、IL28A表达有意义上调（P＜0.05）Th1/Th2比例降低，提示细胞杀伤功能降低。（3）趋化因子基因：PE组12条CXC家族基因表达显著上调的有CXCL1、CXCL14（P＜0.05），CXCL2、CXCL6、CXCL13（P＜0.01），CXCL10表达显著下调（P＜0.01）；PE组23条CC家族基因表达均显著下调（P＜0.01）。（4）肿瘤坏死因子基因：PE组38条基因中，有意义和显著上调基因：LTA、TNFSF9、TNFRSF9、TNFRSF10C（P＜0.05），TNFSF13、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF10B、TNFRSF10D、TNFRSF19L（P＜0.01）；有意义和显著下调基因：TNFRSF25（P＜0.05），TNFRSF11B、TNFRSF19（P＜0.01）。（5）集落刺激因子基因：PE组6条基因中，CSF3、THPO、KITLG（P＜0.05），及CSF2、THPO（P＜0.01）表达有意义或显著下调。（6）其他细胞因子基因：PE组8条基因中，TGFB1、TGFB1I1、EGF、VEGF表达显著上调（P＜0.01），TGFB3表达显著下调（P＜0.05）。
PE患者多种细胞因子mRNA表达失衡，提示杀伤病毒微生物能力降低，对病毒、胞内菌及寄生虫易感。
5.PE组中分布于白细胞以及血小板的大部分整合素相关基因mRNA表达显著上调；L-选择素以及PSGL-1相关基因mRNA表达显著上调，E-选择素相关基因mRNA表达显著下调；典型钙黏素及前体钙黏素相关基因mRNA表达呈现整体下调趋势，VE-钙黏素相关基因mRNA表达显著下调；免疫球蛋白超家族相关基因mRNA表达无明显差异。提示症状性PE过程中，白细胞黏附作用明显增强；血小板的黏附作用增强；内皮细胞的活化作用明显减弱；内皮细胞之间的黏合连接作用减弱，内皮通透性增加。
6.检测出白细胞相关整合素基因mRNA13条，PE组β1及β2组整合素基因mRNA表达显著上调（P＜0.05）；血小板相关整合素基因mRNA7条，PE组β1及β3组整合素基因mRNA表达有意义上调（P＜0.05）；其他整合素相关基因mRNA 10条中亦有部分表达上调或下调。提示PE组患者分布于白细胞以及血小板的大部分整合素基因mRNA表达显著上调，纤维连接蛋白及纤维蛋白原相关整合素基因mRNA表达亦有显著改变。(三)适应性免疫
分别比较了PE组和对照组，T细胞、B细胞相关基因表达的差异。1.PE组T淋巴细胞
T淋巴细胞免疫突触，受体复合物、质膜和受体基因6条，PE组患者ZAP70、CD247、GZMBmRNA表达有意义下调（P＜0.05），GZMA、CD3G、CD3DmRNA表达显著下调（P＜0.01）。2.比较两组B细胞相关基因的mRNA的表达差异
PE组共检测82条B细胞激活相关基因，包括：①B细胞受体相关基因：PE患者LYN、CD22、SYK表达显著上调（P＜0.05），BTK、PTPRC、NFAM1极显著上调（P＜0.01），FYN表达显著下调（P＜0.05），FCRL4、LAX1极显著下调（P＜0.01）。②T细胞依赖的B细胞激活相关基因：PE患者EMR2表达显著上调（P＜0.05），TNFSF9、CD86、ICOSLG、CD7、CD97表达极显著上调（P＜0.01）。SPN表3达显著下调（P＜0.05）。③T细胞非依赖性的B细胞激活相关基因：PE患者LILRA1、TLR9表达显著上调（P＜0.01）。④调节因子相关基因：PE患者CR1、LILRB4、VAV1表达显著上调（P＜0.01），SLAMF7表达极显著下调（P＜0.01）。⑤B细胞相关细胞因子的相关基因：PE组LTA表达显著上调（P＜0.05），IL-10表达显著上调（P＜0.01），L1A、IFNA5、IFNA6、IFNA8、IFNA14表达显著下调（P＜0.05），IL-2、IL-13、IFNG表达显著下调（P＜0.01）。PE组患者B细胞相关基因的表达结果，提示PE组患者B细胞功能呈现紊乱。
吞噬细胞、NK细胞、补体系统、T细胞和B细胞是机体固有免疫、适应性免疫系统组成的细胞和分子，每一种成分都有防御某些病原体重要的功能区，共同组成免疫防御的程序，发挥正常防御功能。基因组学表达的总体信息是，PE组患者吞噬细胞相关基因表达显著上调，NK细胞相关基因表达显著下调，补体相关基因表达显著紊乱，细胞因子相关基因表达显著失衡，T细胞相关基因表达显著下调，B细胞相关基因表达显著紊乱，症状性PE组呈现出急性炎症反应和系统性免疫细胞平衡功能崩溃。六、家族性VTE与DNA序列突变
在一家族性VTE患者（图2-11A），3例VTE患者同时检测到DNA序列穿孔蛋白基因突变，定位在NK细胞、T细胞和补体，表现为杀伤靶细胞的联合免疫功能缺失。NK细胞、CD T细胞和补体形成的膜攻8击复合物，杀伤异型抗原细胞的步骤分为穿孔蛋白凿开异型细胞膜和并通过膜孔道释放颗粒酶，杀伤靶细胞。穿孔蛋白DNA基因突变导致编码蛋白异常（图2-11B），穿孔膜功能丧失。症状性PE组基因组学表现为T细胞颗粒酶基因mRNA表达显著下调，提示细胞杀伤功能降低。家族性VTE患者穿孔蛋白DNA序列突变与症状性PE组患者颗粒酶基因mRNA表达显著下调，其免疫细胞杀伤功能的环节不同，但免疫杀伤功能降低的作用是相同的。图2-11 家系谱和VTE家族PRF1和HTR2A突变A.VTE家族的家系图。+表示参与本实验检测和测序的家族成员。填充的符号表示受影响的个体。B.编码PRF1开放阅读框的外显子染色体定位和基因结构。C.默认设定的CLUSTALW法分析PRF1直系同源保守。PRF1的R375W突变序列用白色表示。D.HTR2A染色体定位及其外显子定位。外显子编号表示HTR2A位于反项链上，V951突变定位于外显子1七、免疫细胞功能与VTE
Smeeth报道VTE的发生与感染相关，急性呼吸道感染后2周至6个月内VTE的发病风险提高1.91倍。两项大规模的病例对照研究也表明急性感染在控制了其他危险因素后可以导致VTE的发病风险提高2～3倍。Yi XH等（2010）报道SARS死者的肺动脉、肾、肝、胰腺等多脏器静脉内发生DVT，表明病毒感染与VTE发生的密切关系（图2-12）。
Wang LM等（2011）报道一组急性PE患者CD3、CD8功能显著降低；Song HM等（2011）报道一组慢性栓塞性肺动脉高压患者CD3、CD8功能显著降低；Duan QL等（2012）报道一组症状性急性++VTE患者分别CD3、CD8、CD16/56、CD19表达显著降低/紊乱，比例高达95%。 VTE的细胞学表达与基因组学表达一致，共同指向免疫细胞平衡功能显著降低。T细胞是免疫细胞的核心，辅助（Th）细胞通过Th1、Th2和Th17分别调控细胞免疫、体液免疫和固有免疫的吞噬细胞功能，当T细胞发生功能显著低下，降低整体免疫功能。免疫平衡过程是复杂的过程，免疫功能正常，免疫功能降低，免疫功能紊乱，不同的免疫功能决定机体的不同存在状态。免疫细胞平衡功能崩溃是指免疫细胞发生无功能状态或功能严重低下状态。作者报道的VTE组患者细胞学结果指向T细胞功能显著降低，基因组学表达的图像是整体免疫细胞功能显著下调，表明免疫细胞功能显著降低，呈现免疫细胞平衡功能崩溃状态。图2-12 多器官病理学结果A.肺脏：肺小血管腔内可见血栓（箭头所示），显著的肺水肿和出血，HE×200；B.脾脏：中央动脉增厚和玻璃样变性（箭头所示），小血管内透明血栓（空心箭头），HE×40；C.淋巴结：透明血栓（粗箭头示），混合性血栓（细箭头示），红色血栓（空心箭头），HE×100；D.肾间质：混合性血栓（箭头所示），血浆蛋白、血小板和红细胞，HE×40；E.胰腺间质血管：白细胞、红细胞和血浆蛋白聚集，不完全堵塞血管腔，血管周围水肿，HE×40；F.肝脏：门静脉周围血管扩张，血细胞聚集（箭头所示），HE×100八、恶性肿瘤与VTE
恶性肿瘤是VTE的危险因素，是导致恶性肿瘤患者死亡的主要原因之一。恶性肿瘤患者发生VTE的风险比非恶性肿瘤患者升高4～7倍。
恶性肿瘤的发生是机体免疫细胞不能有效、及时清除体内恶变细胞的结果。Wang LM等（2014）报道乙状结肠腺癌表面可见坏死、肉芽组织形成，小静脉壁破坏，褐色深染的纤维蛋白原在静脉血管内形成丝状筛网；胃低分化腺癌细胞坏死区，大量红细胞溢出血管外（图2-13），静脉周围可见核大异型癌细胞，癌组织静脉内，褐色深染的纤维蛋白原形成的细丝状筛网滞留癌细胞；丝状筛网阻止癌细胞血行转移。由此可知，恶性肿瘤患者发生VTE和出血是恶性肿瘤细胞增殖浸润破坏周围静脉和动脉血管的结果，是癌细胞增殖期的产物。图2-13 胃低分化腺癌细胞坏死区，大量红细胞溢出血管外九、急性静脉血栓核心蛋白在VTE及危险因素人群的表达差异
Duan Q等（2015）报道1006例VTE组、危险因素组和对照组，采用流式细胞仪检测静脉血栓核心蛋白，健康体检人群确定整合素β1、β2和β3亚单位表达的正常区间。
VTE组、危险因素组分别与对照组比较，整合素β1亚单位在VTE组、危险因素——急性感染组（INF）、恶性肿瘤组（CAN）、自身免疫组（IMD）分别表达显著升高P＜0.001，P＜0.01，手术、外伤组（SUR）P＞0.05，未见显著差异。
VTE组、危险因素组分别与对照组比较，整合素β2亚单位在VTE组表达显著升高P＜0.05，危险因素——急性感染组、恶性肿瘤组、自身免疫组、手术、外伤组整合素β2亚单位P＞0.05，未见显著差异。
VTE组、危险因素组分别和对照组比较，整合素β3亚单位在VTE组显著升高P＜0.05。感染组、恶性肿瘤组、自身免疫组、手术、外伤组整合素β3亚单位表达P＞0.05，无显著性差异（图2-14）。
VTE组β1、β2和β3显著升高，危险因素的感染组、恶性肿瘤组、自身免疫组β1、显著升高，手术、外伤组β1、β2和β3亚单位表达无显著性差异P＞0.05，表明β1亚单位是VTE与危险因素共同表达的蛋白，β2和β3显著升高是区别是否发生VTE的关键蛋白。升高的整合素β1亚单位是危险因素的表达特征，而外伤、手术组β1亚单位未见显著升高表达，不具有其他危险因素核心蛋白的表达，其“外伤、手术”其本身可能不是真正的VTE危险因素。十、核心蛋白有可能成为VTE诊断的蛋白标志物
Song Y等（2014）报道120例VTE患者ROC曲线评价诊断试验的有效性，表明整合素β1、β2、β3亚单位诊断急性期VTE的曲线下面积（AUC）分别为：0.870、0.821和0.731。Youden指数计算理想界值分别为：10.29、91.10和10.35pg/ml，在此理想界值时诊断VTE的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为：整合素β1（80.3%、83.7%、71.1%和89.3%），整合素β2（78.6%、73.7%、59.4%和87.6%）、整合素β3（68.4%，71.2%、54.3%和81.8%）。当合并整合素β1、β2、β3作为诊断指标时，则AUC达到0.916，敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为：84.6%、90.8%、81.7%和 92.0%。临床研究表明integrinβ1、β2、β3在VTE组患者显著升高，并具备较高的特异性和敏感性。图2-14（1）VTE（INF、CAN、IMD）组与对照组比较，整合素β1表达有意义增高，但SUR组未见有意义升高。（2）VTE组与对照组比较，整合素β2表达有意义升高，但INF、CAN、IMD、SUR组未见有意义升高。（3）VTE组与对照组比较，整合素β3表达有意义升高，但INF、CAN、IMD、SUR组未*＊＊＊＊＊见有意义升高。P＜0.05；P＜0.01；P＜0.001
综上所述，急性静脉血栓形成的上游条件是免疫细胞平衡功能崩溃，是胞内感染的细胞/恶性肿瘤细胞触发的静脉内免疫黏附性炎症反应，免疫黏附性炎症是机体的防御反应，建立静脉内生物滤器是为了阻止胞内感染的细胞/恶性肿瘤细胞回流，但以红细胞为主的血细胞滞满静脉生物滤器内，红色血栓形成，机体的防御替代功能转变为静脉血栓性疾病。
免疫细胞平衡功能崩溃的人群是静脉血栓易发生的人群，凡是发生静脉血栓者，预示静脉内存在胞内感染的细胞/恶性肿瘤细胞。高龄、感染、外伤、手术、自身免疫疾病，妊娠、分娩、长途旅行综合征、家族史等VTE的危险因素，是在机体免疫细胞平衡功能崩溃下，才有可能发生静脉血栓，而免疫细胞平衡功能健康人群，即便有可见的危险因素，但难以发生胞内感染/癌细胞增殖，因此，难有VTE发生的风险。
急性静脉血栓的核心蛋白是整合素β1、β2和β3亚单位，整合素β1亚单位是VTE危险因素人群的表达特征，而外伤、手术不具有其他危险因素核心蛋白的表达，“外伤、手术”本身可能不是真正的VTE危险因素。参考文献
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