作者：李晓辉,杜冠华
出版社：人民卫生出版社
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新药研究与评价概论试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
新药研究与评价概论/李晓辉，杜冠华主编.—北京：人民卫生出版社，2013
ISBN 978-7-117-17686-6
Ⅰ.①新… Ⅱ.①李…②杜… Ⅲ.①药品-研究 Ⅳ.①R 9 7
中国版本图书馆CIP数据核字（2013）第190850号
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版权所有，侵权必究！新药研究与评价概论
主 编：李晓辉 杜冠华出版发行：人民卫生出版社有限公司
人民卫生电子音像出版社有限公司地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号邮 编：100021E - mail：ipmph@pmph.com制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司制作时间：2018年1月版 本 号：V1.0格 式：epub标准书号：ISBN 978-7-117-17686-6策划编辑：高博责任编辑：冯媛媛打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ@pmph.com本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。序
随着社会的发展和人类生存环境的改变，致病因素和疾病谱也在不断发生重大变化，导致人们对新药的需求不断地增加。药品的特殊性决定了新药研究的过程是一项复杂的系统工程，需要研究者具有多学科、多方面的复合知识。近年来，国内外新药研究、生产、评价、监督的趋势对人才的需要日趋迫切。为此，国内二十余所高等医药院校相继开设了新药研究与评价相关必修或选修课程。“新药研究与评价”是一门探讨新药筛选、新药研究的技术要求与规范，服务于新药开发与评价，保证新药“安全、有效、可控”的应用性课程，是药学专业的一门综合性专业课程，涉及新药筛选、临床前研究和临床研究等多方面的内容，不仅对药学专业学员在新药研究实验设计、指标选择、动物选择、结果处理等方面具有指导意义，而且对他们毕业后的就业有重要的帮助作用，在药学类专业人才培养中具有不可替代的作用。
新药研究不仅需要遵从普遍的科学规律，还需要遵守国家有关政策法规，因而内容体系繁杂，更新迅速。尽管已有多所院校开设了相关课程，但尚缺乏一部既注重基础知识和基本原理介绍，又兼顾学科前沿和政策法规进展，适合本科生课堂教学的“新药研究与评价”教材。为此，李晓辉教授组织了十余所高校、研究院所和制药企业的十五位专家，根据新药研究的特点和基本程序，针对教学需求，结合国内外最新进展和法规要求，编写了这部《新药研究与评价概论》教材，内容丰富、条理清楚、系统性强，既注重原理介绍，又紧紧围绕实际需求。不仅为本科生新药研究与评价相关课程教学提供了一本适用的教材，而且对相关专业研究生、科研院所和企业从事新药研发和评价的人员富有参考价值。是为序。于上海前 言
新药研究与创制是一项复杂的系统工程，涉及生物学、化学、药理学、药剂学、毒理学、药物分析、药物代谢动力学及临床医学等诸多学科，已成为国内外竞相发展的热点领域。开发新药，投资大、周期长、风险高，需要研究者具有多学科、多方面的复合知识。随着我国新药研究、评价、生产、监督的快速发展，对人才的需求日趋迫切。为此，近年来国内二十余所高等医药院校相继开设了新药研究与评价相关课程。这是一门探讨新药筛选、研究与评价的综合性专业课程，它的内容涵盖了新药研发的几乎所有关键环节，诸如主要研发内容、流程、技术要求与规范、国内外的历史与进展，以及新药申报资料形式审查要点等，在医药学类专业人才培养中具有十分重要的作用。
本教材正是针对该领域的发展和教学用书的迫切需求，组织国内著名高校、研究院所、制药企业的1 5位专家完成。编委们在新药研究、评价、注册等方面具有十分丰富的经验，开发注册成功新药项目3 0余项；同时大多数是国家食品药品监督管理总局的新药审评专家，而且又是药学、医学或注册培训教育方面的专家，在本科生、研究生教育和新药研究人才培养方面具有深厚的造诣。本教材既注重原理介绍，又紧紧围绕实际需求，特别是针对目前新药研究与评价的现状和趋势，单独设立了伦理学、新药申报注册等章节。不仅适用于药学专业、生物技术专业及医学专业本科生和药学类研究生的教学，也可以作为从事新药研究、开发、生产及监督管理等工作者有价值的参考书。
本教材的编写和出版得到了全国众多同行专家的关心和帮助，得到了人民卫生出版社的支持和帮助，在此一并表示衷心的感谢！
由于时间紧迫，个人经验有限，编写中不足和错误在所难免，企盼同仁和读者提出宝贵建议和意见，以便再版时进一步修改完善。李晓辉2 0 1 3年5月Table of Contents第一章 总 论 第一节 新药研究与评价工作简史第二节 新药研究与评价基本步骤第三节 新药研究与评价相关法规第二章 药物的发现 第一节 药物发现的基本模式第二节 基于整体动物的药物筛选技术第三节 虚拟筛选技术第四节 高通量筛选和高内涵筛选第五节 其他现代药物发现常用技术第三章 原料药的药学研究 第一节 原料药制备研究与性质第二节 原料药化学结构确证第三节 原料药杂质研究第四节 原料药质量标准第五节 原料药稳定性研究第四章 药物制剂的药学研究 第一节 剂型与处方设计第二节 药物制剂的质量研究及质量标准制订第三节 药物与包装材料的相容性第四节 药物制剂的稳定性研究第五章 临床前药理研究 第一节 临床前药理评价的基本要求第二节 主要药效学研究第三节 安全药理学研究第四节 复方药理学研究第五节 作用机制研究第六章 临床前药动学 第一节 临床前药动学的基本内容和研究方法第二节 临床前药动学研究的生物样品检测技术验证第三节 临床前药动学研究的药物相互作用第四节 临床前药动学研究的高通量预测方法第五节 临床前药动学在新药开发中的应用第七章 临床前一般毒理学评价 第一节 临床前毒理学评价概述第二节 急性毒性试验第三节 长期毒性试验第四节 局部毒性试验第五节 影响毒性试验的因素第六节 质量管理规范第八章 特殊毒性评价 第一节 特殊毒性评价的目的和意义第二节 评价原则第三节 内容和步骤第四节 致突变试验第五节 生殖毒性试验第六节 致癌试验第七节 其他特殊毒性试验第九章 临床药理研究 第一节 临床试验概述第二节 试验设计与研究实施第三节 研究报告及其评价第四节 临床试验管理规范第十章 中药与天然药物的研究与评价 第一节 中药与天然药物的特殊性及评价原则第二节 药学研究第三节 临床前药理研究第四节 药动学研究第五节 临床前毒理评价第六节 临床研究第十一章 生物技术药物的研究与评价 第一节 生物技术药物的分类第二节 生物技术药物的特殊性第三节 药学研究第四节 临床前药理评价第五节 药动学研究第六节 临床前毒理评价第七节 临床研究第十二章 新药研究中的统计学 第一节 统计学在新药研究中的地位与作用第二节 新药研究试验设计第三节 数据管理第四节 常用统计方法的选择第五节 常用统计分析软件第十三章 新药研究中的伦理学 第一节 临床前研究中的伦理学第二节 临床研究中的伦理学第十四章 新药申报与注册 第一节 申报与注册程序第二节 申报资料的整理第三节 现场核查第四节 注册管理第十五章 药物上市后再评价 第一节 药物上市后再评价及其意义第二节 安全性监测方法第三节 药物不良反应分析与评价第四节 循证医学在药物上市后再评价中的应用主要参考文献第一章 总 论
药物是一类特殊的商品，指用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节机体的生理功能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质。药物与人民群众的健康密切相关，以安全、有效、质量可控为根本特征。新药是指未曾在中国境内上市销售的药品，对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证的药品注册按照新药申请的程序申报。另外，上市后药品的监督管理被看作是新药评价过程的延续。新药研究具有很强的理论性及实践性，包括药物从发现到批准生产上市销售后的时限内，从药学、药理学、药动学、毒理学和临床医学等多领域实施完成的复杂系统工程，涉及药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药动学、药物化学、药剂学、药物分析学、制药工艺学、临床药理学、临床医学、临床检验学、生物统计学等多学科的协同攻关。故近代的药物研究与创制具有高投入、高风险、高回报及研发周期长的特点。在美国，一种新药从正式进入开发计划到上市销售，一般需要大约10年，耗资约10亿美元，其中约一半时间和资金用于临床研究。
广义来说，人类积累新药评价知识的实践可以从神农尝百草时代开始。但严格说来，目前关于新药评价的概念，主要是指20世纪50年代以后用现代科学的理论和方法来评价新药的一整套知识和经验。1938年，美国率先要求上市销售的药物必须提供药物的毒性试验报告，而之前各制药公司生产的药物可以自由销售。20世纪60年代初的反应停（thalidomide）事件震惊欧美，1963年英国设立了药物安全委员会，并要求新药进入临床研究及生产上市之前都分别需要得到官方批准。而美国从1962年起就要求提交材料包括对照研究，并从1969年起提交食品药品管理局（FDA）的资料必须提供随机对照的研究结果。我国在学习借鉴国外经验和技术要求基本原则的基础上，于1985年7月颁布新药审批办法，之后经过历次更新，我国现在实行的是2007年10月1日生效的《药品注册管理办法》及其他相关文件，如《药物非临床研究质量管理规范》、《药物临床试验质量管理规范》、《药品生产质量管理规范》、《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》及《进口药材管理办法（试行）》等。第一节 新药研究与评价工作简史
新药研究与评价的发展史与人类医药科学的发展史密切相关，既是人类同各种疾病的斗争史，也是在挫折和错误中不断前进的发展史。为了健康和生存，人类不仅要与自然环境进行斗争，还要和各种疾病作斗争，药品是人类和疾病作斗争的最主要武器。而这场人类与疾病的斗争将永远持续下去，这就需要更多的新药被发现、发明。所以说，新药研究与评价既是具有悠久历史的古老工作，又是当代最具有挑战性的创新工作之一。其古老在于人类于远古时期就开始了新药研究与评价的不断实践和探索，并从实践中不断增长知识和积累经验。其创新性是指随着科学技术的不断进步和发展，包括基因组计划的完成和后基因组时代工作的开展，新药研究与评价被不断注入新的内容和要求，并在实践中不断完善。
回顾新药研究与评价工作史，人类在取得辉煌成就的同时，也经历了大量的挫折，其中既有因科学认识不完善导致的事件，也有因法规不健全导致的事件。诸如1937年美国“磺胺酏事件”，由于没有法律依据，肇事者不需付任何法律责任（但主任药师瓦特金斯因内疚和绝望而自杀）；而20世纪60年代造成德国、英国、加拿大、澳大利亚及日本等17个国家12 000余名海豹儿出生的“反应停事件”则是因为对新药评价认识不全面，实验覆盖范围不足造成的。此外，还有1959—1962年因制药公司瞒报试验结果发生的美国三苯乙醇降血脂导致白内障，1964—1970年日本氯碘喹啉治疗肠道感染引起11 000余人患亚急性脊髓视神经炎导致失明及瘫痪和1966—1972年美国利用己烯雌酚保胎导致女性后代罹患阴道腺癌事件等。因此，了解新药研究与评价工作的简史，不仅可以从既往成功的研发成果中获得工作的经验和灵感，研究出更有效、更安全的新药以保障人类健康，而且还可以从挫折中吸取经验教训，不断进行完善和提高，以避免将与疾病作斗争的武器的枪口对向自己，产生无法弥补的创伤。
为更好的了解人类新药研究与评价的历史，本节从古代、近代和现代三个阶段分别对新药研究与评价工作进行回顾，并对我国的新药研究与评价工作史进行介绍。一、古代的新药研究与评价工作史
我国药学家薛愚教授1984年主编的《中国药学史料》详细论述了中国的药物发展史。其在《药物的萌芽》一节中指出：“药物是人类在劳动生产中与疾病作斗争而萌芽的，是与物质生活联系在一起的，是凭着人类的本能而选择必需的物质医治各种疾病而产生的”。薛愚教授认为“原始药物始于动物而不是植物，是有科学根据的”，因为“在渔猎时代，不食草木，而食鱼和动物，故当时病者选择的药物以动物为主。我国最早记录有医药的古籍《山海经》一书，其中所用的药物也以动物较多，内外科病多用动物药医治”。至于植物药的发现原因，则是因为“人类的增殖，鸟兽鱼之类不敷食用，则尝试草木类（果实、核仁、根茎等）之可食者。草木多毒，故传说神农尝百草，一日而遇七十毒。在毒药发现之后从而有了解毒之药。治病之药也由尝试而得，如泻下、呕吐、发汗等药的逐渐出现”。之后，我国人民“到了农业时代，民多粒食，遇毒则渐少，尝草木治病的知识渐增，寻草木而治病者日多，千中得一，积少成多，代代相传，本草而生”。
我国古代创造过辉煌的药物学成就，在世界新药评价史上占有重要的地位。除了起源早外，其资料的丰富程度是同时代任何国家都无法与之比肩的。《周礼》记载在公元前11世纪我国周代就设置医师，掌管医药行政诸事，同时期的《山海经》记载药物120种，是世界上最早有文字记录的医药古籍；公元1世纪我国出版了世界上最早的药学专著《神农本草经》，收载365种药物，对药物的基本作用规律进行了总结；梁代陶弘景著《神农本草经集注》中把药物品种扩大到730种；到了唐代，朝廷专门设置尚药局，规定“凡课药之州，置采药师”。医圣孙思邈著有方剂名著《千金要方》，收载药方5300余个。唐高宗令大臣李绩组织编著的《新修本草》，收载药物844种，它是世界上最早的一部药典，比意大利颁布的《佛罗伦萨药典》早800多年，比欧洲最早的全国性药典《丹麦药典》早1100年；公元1151年宋代由政府颁行出版的《太平惠民和剂局方》载方788个，且每方下详细列出组成、用量、炮制方法、主治疾病、制作方法等，具有相当的学术水平和法定权威。另外，宋代政府还颁布了世界上最早的法医学著作《洗冤录》，其中记载了关于很多毒物学和解毒药的内容；至今仍为世界上最伟大的药物学巨著《本草纲目》，由明代名医和药师李时珍完成，共载药物1892种，附方11000多个，流传至世界各国，其中记载的内容对于今日的天然药物研究仍有相当珍贵的价值，被称为东方医学巨典。
以上的阐述说明，药物的出现是随人类食物来源的变化而发展的，是通过劳动人民长期经验积累并由古代学者科学整理总结而得的。而对于药物的评价是靠劳动人民自己亲身实践进行的，从新药评价的方法学角度上看，基本上都是在没有任何可借鉴的实验结果的前提下直接进行人体试验这一种主要途径取得的，获得经验后“代代相传，本草而生”。所以说我国古代的新药研究与评价工作在付出了巨大的代价的基础上，获得了辉煌的成就。
外国的情况与我国也一样。从古希腊的医药神Asklepios时代到19世纪，新药的评价方法基本上都是靠人体尝试，由经验积累而得。二、近代的新药研究与评价工作史
随着化学、生理学、病理学、病理生理学等基础医药学科的发展，人们对药物作用的认识也在不断提高。从19世纪开始直至20世纪50年代，新药研究与评价工作进入发展时期。在现代科学理论与技术的支撑下，大量有效单体药物从天然产物中被分离出来，成功用于疾病治疗。其中突出的例子是1803年德国药师Sertürner从阿片中提纯得到吗啡，以及1820年法国药师Pelletier和Caventou在金鸡纳树皮中提取到奎宁用于治疗疟疾。
到19世纪后期，研究者已不满足于简单依赖从天然产物中分离提纯的新药研发模式，在染料工业较发达的德国就开始有人在人工合成的染料中寻找新药，并对已有药物分子结构进行修饰和改造，取得了一定的成绩，如Morton成功地使用乙醚麻醉，Ehrlich发明“606”治疗梅毒等，这些都是人类主动寻找并设计合成新药的典范。而且，在此期间有些新药已经开始先在患有传染病的实验动物模型上进行评价后才在临床人体试用。这种实验治疗学的方法，比古代完全靠经验在人体进行尝试无疑是前进了一大步。
新药的研发在20世纪上半叶得到空前迅速的发展，尤其是20世纪30年代至50年代，也就是第二次世界大战期间，由于对药物的迫切需求，大量新药问世，现在临床上常用药物中大部分是在此期间被发现或发明的。诸如包括青霉素在内的多种抗生素、磺胺类药物、抗精神失常药、抗高血压药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗肿瘤药、降血脂药、利尿药和维生素等在当时都取得了重大进展。新药的研发在当时取得如此重大突破的原因是多方面的。首先，与20世纪以来整个科学技术水平的提高密切相关，尤其是医学科学技术和化学科学技术水平的提高。生理学、生物化学、药理学、病理学、微生物学等医学学科的发展奠定了实验医学的基础，而有机化学、分析化学和植物化学的进步促进了药物化学的发展。其次，就是实验方法的系统化和标准化。比如实验药理学的方法能够系统地用于药物筛选，能比较快速、有效地发现新药；而实验病理学成功地建立了不少病理模型，为实验治疗学打下了基础。还有是临床需求的迫切性，第二次世界大战期间各国传染病和寄生虫病的流行，对抗感染药物需求迫切，从而促使了磺胺药和抗生素的相继出现，并促进了化学治疗学的发展。再加上化学合成工作者和药理工作者在此期间加强了合作，使药物的设计与合成更有效地为寻找新药服务。同时西方各主要国家科研投资大幅度增加，实验设备大量更新，开展了大量寻找和评价新药的工作。以上诸多因素的综合作用促成了当时新药研发事业的高速发展。
但是当时新药审评的药政管理正处于起步阶段，非常不完善、不严格，很多新药经简单的动物实验，看到有一定药效，毒性不大就上临床，导致了许多药害事件的发生。例如氯丙嗪在临床试用前就做过很少的几项毒性指标，而治疗重症肌无力的酶抑宁甚至几乎没有做过毒性试验就在临床应用了，口服降血糖药甲苯磺丁脲在人体应用前也仅仅做了小鼠的急性毒性试验。而且经常有些药物是在用了多年后才发现其严重的毒性和不良反应，问题暴露时已经出现了很严重的后果。例如使用2，4-二硝基酚用作抗肥胖药，导致白内障甚至致盲，以及1937年美国的磺胺酏事件，导致美国设立了食品药品管理局（FDA），并重新修订了于1906年颁布的食品和药品法案，把药品的安全性提到了较高的地位。但直至20世纪60年代初“反应停惨案”暴发，造成了欧洲万名婴儿畸形，才促使新药管理真正步入正轨，造就了新药研究与评价工作的又一次世界性大转折。三、现代的新药研究与评价工作史
20世纪60年代以后是新药研究与评价逐步成熟、走向正规的时期，表现为以下几个方面。（一）相关法制逐步健全
尽管20世纪30年代至50年代是世界新药研发的黄金时代，但这仅针对发现新药的数量和成功率而言。由于当时的主客观条件，尤其是药政管理不严，评价方法和手段不完善导致了大量未经严格评价的新药上市，埋下了严重药害事件的隐患，当时出现的“2，4-二硝基酚事件”、“磺胺酏剂事件”、“黄体酮事件”、“非那西汀事件”、“法国有机锡事件”就是典型例证。为防止大规模的药害事件，美国于1938年修改颁布了《食品、药品、化妆品法》，但其也仅限于对安全性进行了严格要求，而对于有效性则没有过多要求，导致了坑害患者的无毒但无效药物上市销售，延误治疗，同样造成危害。因此，各国纷纷要求加强新药管理，严格新药审批，以保证上市新药质量。
1961年欧洲“反应停（thalidomide）事件”暴发，虽然由于美国新药审批工作的迟缓，此次事件并没有殃及美国，但美国对该事件的反应却非常强烈。1962年，美国再次对1938年修正案进行修订，形成Kefauver- Harris修正案，要求批准药物上市前必须呈报该药物确实疗效的药理证据和药物安全性证据，并且不久就淘汰了412种已上市药物，并责令1500多种同类药品不准上市。该修正案是一个十分严密而烦琐的法令，仅仅“新药临床试验申请书”中规定的文件就有十四大项、百余小项，其中包括了各种保证书、说明书、人事档案等许多资料，同时毒性试验的项目要求也越来越多，上市新药的审批手续严格而漫长，故这个法案使美国的新药研究和开发受到相当大的冲击。新药年均上市数量从1957—1961年年均52. 2个直接下降到1962—1966年的18. 4个，1972—1976年降至14个。这激起了美国药厂和研究单位的不满，也导致了许多有效新药纷纷到美国之外的国家注册上市，对美国新药研发工作的学术地位和经济效益带来了不良影响。有的专家干脆称美国1962年以后的管理为“管理过度”（overregulation），1976年Gross指出：“1935—1965年间是药物与药理研究的黄金时代。新药不断出现，而且能迅速付诸实验。现在不会再像50年代和60年代早期那样在短期内有那么多的新药”。1983年May等认为：“由于新药上市数量少，因此延长了研究周期，使很多药物停留在临床试用阶段，进而影响了更多药物进入临床。结果使很多美国首创的新药流到国外去临床试用，试用后就在外国注册生产。这种情况在60年代以前是没有的，但在70年代以后却十分明显”。但是FDA专家们的调查报告与上述观点相反，认为由于管理不严导致的很多药物上市后被淘汰所造成的损失比管理严格导致研发经费增加的损失更大。
与美国药品管理制度变化大起大落的状态不同，其他各国的波动幅度较为平缓，其中英、法、德、日、瑞士等国的形势稍好，但发展速度也大都不如20世纪40～50年代。在经过慎重考虑后，美国国会在1980年又重新修订了《食品、药品、化妆品法》，删去了老修正案中过于烦琐的部分，对不合理的部分进行了修正和补充，有了一套较完整的法规。自此，世界各国也纷纷效仿美国，制定了大同小异的药品管理法。
1998年，FDA又成立了一个新的机构——药品上市后风险评估办公室（OPDRA），开展对药品事故的鉴定、评价和法规管理工作。风险管理包括药品新标签、致医疗保健医师的信、限制经销计划、批准后新资料收集和种植推销的战略。OPDRA将扩大与FDA药品评价和研究中心以及FDA其他中心的流行病学资源和在国家中心参与药品安全性监察和评价的国家法规管理同仁、欧洲医药评价局以及世界卫生组织等机构的密切联系，确保药品上市后不会丧失监管。（二）新药研究评价相关科学技术的不断发展
首先是相应学科的兴起与快速发展。以临床药理学为例，虽然在20世纪30年代已有临床药理学的概念，但尚未形成完整的学科体系。到50年代由于大量上市新药需要进行临床评价，学科体系才日趋成熟。后来被誉为美国临床药理学之父的Harry Gold教授在1947年以临床药理学家身份成为美国院士，标志着临床药理学科出现了自己的代表人物。接着John Hopkins大学邀请Lasagna教授组建了世界上第一个临床药理系，并正式开始传授相关课程。之后各国相继建立临床药理专业研究机构，将临床药理学列为医药院校的课程之一。临床药理评价工作随着盲法、随机化、对照设计、统计分析等手段的完善和广泛运用而日趋成熟，极大地提高了新药临床评价结果的可信性和可靠性。还有就是药动学研究的快速兴起和发展，早在20世纪30年代就有人提出药动学分室的概念，并已经运用数学公式描述不同分室模型，但由于公式复杂，且没有计算机技术支持，所以在实践应用上存在困难。直至20世纪60年代计算机技术迅速发展，才将理论和实践结合起来，发展成为现代的药动学。随着药动学的逐步深入，有很多重要参数被推导出来。这些参数使新药研究者可以在药效学指标以外，根据药物的代谢动力学特征对药物的优缺点进行判断，从而决定其取舍。所以在现今的新药评价工作中，无论是临床前研究还是临床研究都必须进行药动学的监测。
其次是评价项目的完善和技术水平的提高。以安全性评价为例，在吸取了“反应停事件”的经验教训后增添了致畸试验，要求大多数药物在临床试用前完成。并且在致畸试验渐趋成熟的基础上增加致突变和致癌试验，逐渐成为药物特殊毒性的常规项目。另外，各国还相继制定了药物非临床研究质量管理规范（Good Laboratory Practice for nonclinical laboratory studies，GLP）法规，要求安全性评价必须由具备GLP资质的单位完成才被认可。在评价技术上，许多评价方法都做到了标准化、规范化、系列化和自动化。在此基础上，WHO和各国都先后制定了《新药评价技术指导原则》，对新药研究与评价的技术要求提出了明确的规定。比如美国FDA率先对新药研究计划、实验室要求、研究内容、技术方法、结果处理、申报要求和审批程序等提出了详细规定。随后许多国家也制定了相应的GLP。并根据类似的原则制定了药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice，GMP）、药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）、药品经营质量管理规范（Good Supplying Practice，GSP）、药品注册质量管理规范（Good Regulatory Practice，GRP）、中药材生产质量管理规范（Good Agricultural Practice for Chinese crude drugs，GAP）等一系列规范。对保证安全、有效、质量可控的新药上市起了很大的作用，也使新药评价工作达到一个新的水平和高度。（三）新药评价结果的国际协调和互认
由于药品评价标准及指导原则由各国制定并实施，导致同一药品若需在他国上市必须重复进行相应的评价工作，并重新进行审评。这样导致了人、动物和材料资源的重复和浪费，且延迟了新药在世界范围内的开发使用。基于以上考虑，1990年由欧洲、日本、美国三方药品管理当局及三方制药企业管理机构共同发起成立了人用药品注册技术国际协调会议（international conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use，ICH）。此外，世界卫生组织（World Health Organization，WHO），欧洲自由贸易区（European Free Trade Area，EFTA）和加拿大卫生保健局（Canadian Health Protection Branch，CHPB）作为观察员与会。国际制药工业协会联合会（International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations，IFPMA）作为制药工业的保护组织参加协调会。ICH秘书处设在日内瓦IFPMA总部，每两年召开一次国际性大会。ICH的目的是寻求三方国家之间存在的不统一的规定和认识，并通过协调逐步取得一致，致力于为药品研究开发、审批上市制定一个统一的国际性指导标准。主要任务包括：为药品管理部门和生产部门对产品注册技术要求存在的不同看法提供一个建设性的对话场所；在保证安全的前提下，合理地修改新的技术要求和研究开发程序，以节省人力、动物和资源；对新药注册的技术规程和要求的解释和应用方面，创造切实可行的途径，使管理部门和生产部门达成共识。
自协调会建立以来，ICH已在减少新药产品研发申报过程中的重复性工作方面取得显著的成就。主要表现在：促进了制药企业与管理机构的对话和合作；通过协调在三方成员国之间对药品注册取得了一致的规定；减少了成员国之间的重复研究，缩短了研发时间，节约了研究费用；加强了成员国之间的合作关系等。尤其是1997年5月颁布的ICH- GCP，其临床研究规范代表了国际最新水准，得到了世界各国的广泛重视。如今，WHO每次都派观察员参加ICH会议并参与讨论，而非ICH成员的管理机构也开始委派观察员参加会议，使协调成果推广到ICH三方成员国以外的国家成为可能。目前，全球范围的多国多中心的临床试验基本以ICH和WHO的各项指导原则为标准。四、我国的新药研究与评价工作史
如前所述，我国的新药研究与评价在古代有过他国无法企及的巨大辉煌和成就。但到了清朝以后，我国的新药研发工作渐渐落后于世界，在帝国主义列强的扼杀下，我国民族制药工业逐步衰落。当时，除了沿袭已有的传统中医药外，几乎没有其他新药的研究和开发。而且西药市场完全被西方资本家所垄断。尽管新中国成立前也设过药检所，但其从没有认真履行过职责，所谓《中华药典》大部分也抄自国外药典。
新中国成立后，我国的新药研究逐步开展并不断壮大，医药工业也渐渐有所发展。医药研究人员吸取国外的先进技术和经验，克服了种种困难，进行了真正意义上的新药研发。例如在2011年因对青蒿素研究成果而获得国际上公认仅次于诺贝尔生理学或医学奖的拉斯克奖的屠呦呦就是在当时开展的工作，这是中国生物医学界迄今在国际上获得的最高级别大奖。
改革开放以来，我国新药评价与研究工作进入了稳定发展的时期。学术方面，1979年7月国家卫生部委托中国药学会在北京召开“全国临床药理专题讨论会”，此后在中国药理学会历年举行的学术年会中都有新药评价方面的论文报告。当时陆续创刊的《中国药理学报》、《新药与临床》、《中国临床药理杂志》、《中国药理学通讯》、《中国药理学通报》、《中国药理学与毒理学杂志》、《中国新药杂志》、《中国药物流行病学杂志》和《中国临床药理学和治疗学杂志》等中都有新药评价的内容。如今，新药研究与评价已经成为科学研究的热门领域，尤其是“十一五”以来，国家相继开展多项重大科技计划，对新药研发工作起到了极大的促进作用。同时，药政管理方面也逐步发展成熟。1963年，我国卫生部等联合下发的《关于药政管理的若干规定》是最早的药政管理文件，其中对新药的定义、报批程序、临床研究和生产的审批有明确的规定。而1965年卫生部下发的《药品新产品管理暂行办法》是我国第一个新药审批管理办法。1978年，国务院批转了卫生部颁发的《药政管理条例（试行）》，就新药的临床鉴定和审批作了专门规定。随后，1979年卫生部组织制定了《新药管理办法（试行）》，更加系统、明确的对新药定义、分类、科研、临床、鉴定、审批和生产等管理工作提出了较全面而具体的规定。此后经多次修订，在1985年卫生部根据《药品管理法》颁布了《新药审批办法》，标志着我国的新药审批管理进入法制阶段。在随后10年的实践中，进行了必要的修改或补充，使之逐步完善。为与国际接轨，增加参与国际竞争的能力，1998年专门成立的国家药品监督管理局（State Drug Administration，SDA）对之前的新药审批及法律法规又进行了修订。并在2002年进行了再次修订，使其既适合我国国情，又和国际接轨，更好地履行监管职责。2003年3月在国家药品监督管理局的基础上组建国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA），作为国务院直属机构继续行使国家药品监督管理局职能，并负责对食品、保健品、化妆品安全管理的综合监督和组织协调，依法组织开展对重大事故的查处。经过实践检验，于2007年颁布并施行了《药品注册管理办法》，并沿用至今。此外，SFDA药品审评中心还根据具体情况制定了多部指导原则，包括中药、化学药和生物制品，涉及临床前药学、药理学、毒理学评价、临床研究等。基本思想是临床前安全性评价要遵循GLP，临床研究要遵循GCP，药品生产要遵循GMP，中药材种植要遵循GAP，药品流通领域要遵循GSP，对于各种管理规范均要制订相应的标准操作（standard operation procedure，SOP）。这些药政管理法规及指导原则的制订，以及国家食品药品监督管理总局（CFDA）的组建，将能进一步提高监管行政效率，保证我国的新药研究质量并提高我国的新药评价水平。
尽管我国新药研究与评价水平在不断提高，新药评审制度也日趋完善，但与国际上先进国家的差距仍然较大。这主要表现在自主创新上，具有完全自主知识产权的一类新药研发数量很少。尽管历史上几个原创新药进军国际市场，包括青蒿素、麻黄碱和石杉碱甲等，但都没有主化合物/分子的专利保护，而事实上大量的工作集中在仿制药上。原因之一就是药品生产企业在研发领域投入很低，相较全球排名前五位企业每年用于研发投入达到销售12%以上的比例，中国药企平均占其利润比不足5%，综合全国药企的研发投入尚不足辉瑞公司的一半。而事实上，仿制药的经济效益与创新药物动辄数十甚至上百亿美元的利润是无法比拟的。为激励自主创新，我国中央财政在2020年之前的中长期内持续规模投入，如“十二五”期间将对“重大新药创制项目”下拨资金100亿元、配套资金300亿元，各地方政府也在税收等方面对药企的创新药物研究提供政策上的优惠和支持。我们相信，通过完善创新药物的定价机制，以及科研机构和药企的紧密合作，利用我国新药开发成本相对低于西方发达国家的优势和民族制药工业的新药创制热情，未来中国将迎来新药研制的快速发展期，为世界医药卫生事业作出中华民族应有的贡献。第二节 新药研究与评价基本步骤一、新药品种分类
由于新药研究与评价的内容按照新药分类的不同而有不同的要求，故在进行评价前应明确该新药属于中药、天然药物、化学药还是生物制品，并具体到第几类。再根据申报资料要求进行评价内容的设定，这样的评价结果才能符合法规要求。在评价内容的选择中，每类要求的申报资料要求是申报的“必要条件”，缺一不可，而其他内容不能简单的放弃研究，应根据具体情况进行取舍，以能对要求的申报资料进行支撑和补充为宜，但也要杜绝一味的“求全”，否则将造成时间和资金的巨大浪费。我国《药品注册管理办法》将新药分类如下：（一）中药、天然药物注册分类
1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。
2.新发现的药材及其制剂。
3.新的中药材代用品。
4.药材新的药用部位及其制剂。
5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。
6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。
7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。
8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。
9.仿制药。（二）化学药品注册分类
1.未在国内外上市销售的药品（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂。（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂。（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂。（4）由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物。（5）新的复方制剂。（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应证。
2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。
3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和（或）改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂。（2）已在国外上市销售的复方制剂，和（或）改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂。（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应证。
4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。
5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。
6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。（三）生物制品注册分类
1.治疗用生物制品（1）未在国内外上市销售的生物制品。（2）单克隆抗体。（3）基因治疗、体细胞治疗及其制品。（4）变态反应原制品。（5）由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组分制品。（6）由已上市销售生物制品组成新的复方制品。（7）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。（8）含未经批准菌种制备的微生态制品。（9）与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。（10）与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。（11）首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。（12）国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。（13）改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。（14）改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。（15）已有国家药品标准的生物制品。
2.预防用生物制品（1）未在国内外上市销售的疫苗。（2）DNA疫苗。（3）已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体。（4）由非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或者组分疫苗。（5）采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗（流感疫苗、钩端螺旋体疫苗等除外）。（6）已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗。（7）采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗。（8）与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗。（9）更换其他已批准表达体系或者已批准细胞基质生产的疫苗；采用新工艺制备并且实验室研究资料证明产品安全性和有效性明显提高的疫苗。（10）改变灭活剂（方法）或者脱毒剂（方法）的疫苗。（11）改变给药途径的疫苗。（12）改变国内已上市销售疫苗的剂型，但不改变给药途径的疫苗。（13）改变免疫剂量或者免疫程序的疫苗。（14）扩大使用人群（增加年龄组）的疫苗。（15）已有国家药品标准的疫苗。
每一类中药、天然药物、化学药或是生物制品均对应有具体明确的申报资料要求。二、新药研究与评价的内容与程序（一）新药研究与评价的内容
简单地说，新药研究与评价可分为临床前和临床评价两个阶段的工作。临床前评价的任务主要是成药性研究和新药临床前的药学、药效学与分子机制、药动学及安全性评价等。被发现的新药可以是化学合成得到的，也可以从天然产品提取得到，还可以是靠大量收集已有化合物形成的化合物库中得来等。随着科学技术的发展和对疾病了解的深入，通过靶标的发现与确认主动设计药物已成为一种主动发现新药的有效途径。药物的靶标一般包括酶、受体、离子通道和核酸等，研究一般通过深入了解靶标结构、活性及与疾病关系等信息，主动设计出对靶标有激动或抑制作用的新的化学实体（new chemical entity，NCE）作为新药的候选对象。利用这种方法得到的新药具有药理作用机制与药效明确、毒副作用一定程度上可预测的优势，但通过这一手段得到的候选新药往往数量巨大，这就涉及临床前评价的另一个方面，成药性研究。首先是进行初步筛选，要求用简单、明确、有效的实验模型迅速将符合预期的化合物暴露出来。初筛的重点一般放在药理活性和毒理作用两个方面，以期得到低毒高效的候选药物进行进一步的系统评价。
在基本确定了候选药物的成药性后，需要进行药学、药理学和毒理学等方面的系统评价。药学评价的具体研究项目涉及药物化学、制剂学以及药物分析学和质量标准研究等内容。其中药物化学部分主要包括候选药物化学结构的确证和物理化学性质（晶型、稳定性、溶解度、吸湿性、溶解性及溶解速度、黏度等）的研究，实验室可行的合成工艺路线向规模生产的转化及成本的合理控制等；制剂学研究中比较重要的是体外溶出度和生物利用度研究，前者是剂型选择的依据之一，后者在考察药物体内吸收、预测药物疗效、指导临床用药等方面具有重要意义；处方剂型和制备工艺研究将为临床提供安全、有效、稳定并具有生物活性、均匀性和实用性的临床制剂。
药理学研究包括主要药效学、药动学和复方药效学在内的广泛药理作用研究及初步作用机制等，主要是为了了解新药对机体主要系统的影响情况及可能的分子机制。临床前药理学评价的主要内容有：主要药效学，一般至少要求用2种以上动物（至少一种为非啮齿类）、2种以上方法、2个途径（一种是临床给药途径，一种是直接进入循环的途径）、3个剂量、空白对照、阳性对照和模型对照等；安全性药理学，一般要求2～3个有效剂量、临床给药途径、至少观察药物对心血管系统、呼吸系统和神经系统的影响；药动学一般要求3个剂量，提供常规药动学参数、模室类型和分布排泄规律等。
临床前毒理学评价是新药评价的另一核心内容，也是新药评审中备受关注的一个环节，药物毒性的大小直接决定新药能否进行临床试验，乃至上市销售，临床前毒理学评价中所有工作都要求在具备GLP资质的实验室完成，并由该实验室出具结果报告。目前通过审核符合我国GLP标准的实验室有三十余家。其主要内容有急性毒性、长期毒性、毒动学、特殊毒性、局部用药毒性、过敏试验、刺激性试验和药物依赖性试验等十余项，但并非所有的药物都需要做所有的试验，这常需根据药物拟适用范围等情况进行合理选择后实施。
以上工作的最后体现形式是完成全部申报临床试验所需的资料。一个研究到此阶段的化合物按国外常用的名称称为“临床研究用新药”（investigational new drug，IND）。若成功获得临床试验批文，则可以开展临床评价工作。临床评价工作的任务是在人体上确证新药的安全性与疗效，同时再结合完成相应的后续药理毒理及药学方面的工作。临床评价是新药评价的又一关键环节，临床无效或毒性相对于疗效太大均不可能获批上市。其主要内容是临床疗效、毒性和不良反应观察，按我国现行规定分Ⅰ～Ⅳ期临床研究：第Ⅰ期是在少数正常健康人体上进行研究，目的是研究人体对新药的耐受程度并给出安全的给药范围，同时提供人体药动学参数；第Ⅱ期是随机双盲对照研究，主要观察药效和在人体上的不良反应；第Ⅲ期是临床研究，主要是扩大规模的临床试验；Ⅳ期在新药获批上市销售后继续开展扩大范围的临床试验、特殊临床试验、补充临床试验和不良反应观察等。新药能否成功上市最终决定于临床评价的结果，这个阶段工作的最后体现形式是完成全部申报新药生产所需的资料，申请作为“注册新药”（new drug application，NDA）。
美国食品药品管理局（FDA）2006年发布了探索性IND研究指导原则，即临床Ⅰ期前研究，又称之为0期临床试验。但0期临床试验的适用范围有限，拟开展0期临床试验的药物必须有较宽的治疗窗、明确的治疗靶点及确证的生物标志。（二）新药研究与评价的程序
由于新药评价是一项非常复杂的系统工程，往往需要多个单位、多个学科同时开展工作，需要各方面的充分协作。所以，各学科之间对新药评价工作来说既有相互衔接、互相补充的一面，又有互相制约的一面，不同单位之间更有多种因素可影响评价工作的进程。因此这方面的工作程序就不可能是线性的，而应该是三维的。要顺利完成一个新药的评价工作受多种因素的影响，故而了解新药评价的基本程序十分必要。在国内外文献中，很多作者探讨新药评价的基本程序，并试图制订一个科学合理、可行性好的工作流程，以便获得最佳的工作效率。但是由于每种新药各不相同，在评价过程中出现的问题千差万别，所以目前尚没有一个可以适用于各类药物且能被各方人士所接受的统一方案。只能就新药评价的全过程，设计一个大体上适用于所有药物的比较原则化、笼统化，既能反映药物评价工作的共性，又尽量兼顾具体药物个性的一个基本框架程序。整个评价工作程序基本对应于两次报批，即临床试验批件和新药证书，分临床前及临床两个阶段，工作的内容如前所述。临床前评价除了药学研究工作外，以药理学评价为主线，可分成药效学初筛、主要药效学试验、一般药理学研究及可能的作用机制研究三个时期；临床评价分为Ⅰ至Ⅳ期，以这七个时期为主流程，各学科评价工作相应展开。当临床前阶段结束时提出申请临床试验的资料。临床Ⅱ期结束后，则可以总结整理资料上报申请试生产；而临床Ⅲ期结束后则可申请转为正式生产。一个优秀的新药评价负责人（或称之为首席）应当具备组织协调好各方面的工作能力。也就是说，要将各学科工作的总体安排合理、详细，做到定人、定内容和定时间，决定哪些评价项目先上，哪些可以缓一缓。甚至虽然有时从某一学科角度来讲，一次性完成全部实验省时、省力、省经费，但从整个评价质量和速度考虑，可能不得不停下来，等别的学科评价结果出来后才能决定下一步如何进行，所以新药评价工作也有局部服从整体的问题，这就需要负责人高瞻远瞩、高屋建瓴的思考和统筹。
如果把各有关学科的工作和各个时期的药理评价相对应起来，就可以看到新药评价在不同阶段对相关学科的要求。反之，各学科也可以根据新药当时所处的评价阶段，了解自己应该完成的工作。例如急性毒性评价应该在初筛阶段完成，掌握该新药毒性大小、急性中毒症状及救治措施，还可通过半数致死量（median lethal dose，LD）和50半数有效量（median effective dose，ED）的比值，即安全系数，50初步判定该药安全范围的大小。而长期毒性评价应当在临床前阶段完成，以便为临床用药的剂量及不良反应监测提供依据。原料药的鉴别及含量测定应在主要药效学前进行，使用含量不准甚至没有含量规格的药物得到的药效学评价结果必然是没有意义的。再如剂型确定前工作，如结晶大小、晶型、溶出速度、药物与辅料的相互作用和稳定性试验等也应早做，因为这些重要的物理化学性质关系到评价结果的可重复性和可靠性。一般认为，临床前药动学评价一般与主要药效学评价同时进行，如果能够在长期毒性试验开始前完成最好，因为以上两个评价的结果对长期毒性评价给药剂量和周期设计、毒性靶器官的寻找及病理检查器官的确定都有参考价值。根据我国现行的相关法律法规，结合相关文献和我们进行新药评价的经验，表1-1中列出一个基本程序供新药评价工作者参考。表1-1 新药评价的基本程序
上面所示的新药评价基本程序只能反映新药研究笼统的过程，只是一个可借鉴的框架。对具体的药物、具体的评价过程，都要从实际情况出发，实事求是地在基本评价程序框架下进行评价工作。第三节 新药研究与评价相关法规一、新药研究与评价的国际规范
对于新药审批，各国的规范都不尽相同，但目标都是安全、有效和质量可控。如果想要通过国外的新药评审而在该国上市销售，就必须对该国的新药评审组织管理形式有所了解。下面简单介绍一下美国、欧盟和日本的组织管理的基本情况。在目前全球化的大趋势下，已有一些国际通用规范实行，减少了浪费，比如前面提到过的ICH。（一）美国新药评价的组织管理
1.美国的药品审批管理由国家食品药品管理局（FDA）负责，隶属于美国人类保健服务部（Human and Health Service，HHS）。FDA经过100多年的发展，已成为国际公认的食品药品监管权威机构，其颁布的相关法规经常成为各国参考的样本。申报新药由FDA下设的药品评审与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）进行评审，CDER下设规章政策办公室、管理办公室、培训与交流办公室、协调办公室、医药政策办公室、生物统计学和临床药理学办公室、项目执行办公室、业务流程办公室、新药办公室和药品科学办公室等12个业务办公室。
美国新药申请类别有3种，包括创新药及制剂申请（new drug application，NDA）、专利过期处方药申请（abbreviated new drug application，ANDA）及非处方药（over the counter，OTC）的申请，根据不同申请品种有其相应的申请要求。
2.美国新药审批程序简介 与国内必须拿到临床试验批文才能进行临床试验不同，美国新药研制单位将新药申请和相关材料申报提交后，若在30天内没有收到FDA的反对意见，则申请人可以自行开展临床试验研究。也就是说申报材料提交后到开始临床试验的等待期是30天，而我国申报材料提交至拿到临床批文的时间约需140天。美国临床试验也分为Ⅰ到Ⅲ期，内容与我国要求基本相同，完成后方可向FDA申请生产。仿制药或专利过期处方药报批不需要临床研究，但必须提供生物等效性试验资料，这样可以避免浪费。非处方药申报时不需要做临床试验，也不要求生物等效性试验结果，只需提供体外研究数据及药物稳定性数据即可。
另外，还有一些关于缩短审批时间的非正式指导原则，比如建议通过电话咨询的方式了解临床前试验材料如何整理，防止由于提交材料不符合要求而退审；对重点评价药物（包括抗恶性肿瘤和抗艾滋病药物）可平行加速，也就是说在Ⅰ期试验结束确认了安全性后，可以在进行Ⅱ、Ⅲ期试验的同时给予恶性癌症或艾滋病患者该药，但实验设计外受试人员效果不列入实验结果；对某些重点药物，可加快审批速度，但不能平行给实验设计外患者用药。（二）欧盟新药评价的组织管理
1.欧盟在其前身欧共体期间，自1965年起就颁布了一系列药品管理法规和指导性文件，目的是保障人民健康、建立药品自由流通的统
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