作者：孙军辉 陈新华
出版社：人民卫生出版社
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精准肝胆胰微创介入治疗试读：
前言
2015年1月，奥巴马启动美国“精准医疗计划”，掀起了全球精准医学的热潮。我国原卫计委和科技部先后召开精准医学战略研讨会，将精准医学列为健康领域需要发展的重大课题。在此背景下，我们编写了这本精准肝胆胰微创介入治疗的专业书籍，帮助临床医生应对挑战。
肝胆胰系统具有解剖位置和生理功能的相互联系，疾病治疗模式经历了经验医学-循证医学-精准医学的转变，目前微创介入新方法新技术不断涌现，与日新月异的影像学技术结合，并与基础研究中的代谢、基因组学以及信息组学相结合，向着个体化治疗方向前进。我国近10年来迅猛发展的肝胆胰微创介入临床实践证明，肝胆胰微创介入治疗具有物理、影像、生命科学交叉优势。精准医学理念和微创介入治疗技术能有效提升肝胆胰疾病治疗效果，显著降低医疗成本，提高医疗效率。因此本书70多位作者汇集了全国30家医院和大学研究院所的临床和基础研究资源，耗时两年时间，历经三次修改，最终完成了这部书稿，力图突出以下特色：
1.内容与时俱进，编者在参阅了最新版指南共识意见，系统梳理了肝胆胰相关各种疾病的精准治疗进展，各种微创介入操作技术的适应证、禁忌证及操作要点，力求将我国肝胆胰介入临床实践与微创精准的治疗理念结合起来，与最新版的国内外规范化治疗指南和标准结合起来，与医疗器械的发展结合起来，既注重我国临床特色又契合国际介入医学发展方向，不但具有介入学科独有的先进性和技术性，而且具备肝胆胰微创外科所固有的规范性和科学性。
2.多学科联合诊治 本书是介入放射学、影像学、肿瘤学、肝胆外科学、消化内科学、微创外科临床实践的交叉，也渗透了分子影像学、放射性粒子、消化内镜、医用仪器、材料化学、生物治疗等专业内容，通过多学科协作，把当今微创治疗的最新技术、指南及临床应用心得体会，经验教训，通过具体病例来解析示范。
3.基础与临床的融汇贯通 本书的编排力图打破学科壁垒，首先介绍基础原理，普及最新仪器基本使用信息，明确最新指南框架下的临床适应证，详细介绍操作要点，并结合具体病例介绍治疗方案，随访过程，提供治疗前后的影像学比较和解析，有助于训练临床思维，提高MDT诊治决策水平。
4.案例教学 本书力求以临床病例情节为线索，提供工作“现场”，通过剖析实际病例，提供临床分析、思考、推理和判断、治疗、随访的全过程，图文并茂，解读关键信息，指导性强，有助于提高对各种肝胆胰微创介入新技术解决临床实际问题的综合运用能力。
5.以新技术为主线的编排 本书以不同介入技术的临床应用分章编排，从总论到各论，结合解剖位置，由表及里，按器官排列，力求突出技术应用特色，联系应用场景，增强临床实用性。
6.专业名词中英文和缩略词进行对照，便于临床操作过程和阅读文献过程中随时查阅，英文原词有利于厘清科学概念，并与国际通用指南接轨，指导临床研究和促进学术交流。
本书在有限的篇幅里对各技术的基本原理、硬件基础、治疗决策、治疗方案、患者选择、操作流程和注意事项、围术期治疗、并发症预防等问题进行了简明扼要的介绍。紧密追踪肝胆胰介入新设备、新技术的发展，结合最新指南和专家共识，共享全国各大介入中心优化总结的操作流程，有利于拓展医学生、研究生、进修生和青年医师的知识面，对规范化地培养肝胆胰介入专科人才具有重要的意义，有助于帮助年轻医师了解当今介入医学的发展及其应用价值，有助于提升肝胆胰介入治疗的医、教、研水平。
由于介入技术快速发展，本书未能囊括本领域的全部内容，还需要逐步完善。对书中不足之处，欢迎业内同道不吝批评指正。本书编委会2017年11月26日于杭州定稿会
第一篇 肝胆胰微创介入总论第一章 肝胆胰微创介入治疗的历史和发展
肝胆胰疾病微创介入治疗技术是伴随着影像学、介入与内镜技术的形成与进展而不断发展的。20世纪50年代初期，X线透视机问世使选择性造影成为可能。1953年，瑞典青年医生Seldinger在护士静脉穿刺的启发下，首创了局部麻醉下直接经皮动脉穿刺，经穿刺针引入导丝，在导丝引导下进行动脉插管的造影技术。1964年，血管外科医生Dotter发明了同轴导管血管扩张技术，标志着介入放射学治疗新技术的开始，也初步显示出微创治疗技术的优势。60年代中期出现的电视监视器使放射介入学进入快速发展时期，产生了透视下经T管取石等新技术。1965年Shore研制的纤维胆道镜和1968年Mc Cune研制的纤维十二指肠镜成功应用。1972年Holm和Goldbery临床超声引导穿刺术获得成功。1974年，Gruntzig发明双腔球囊导管进行血管扩张成形术，使Dotter的同轴扩张技术前进了一大步。1987年Mouret成功开展的腹腔镜胆囊切除术（LC）改变了传统腹部外科开腹手术模式，引出了“微创外科”的全新理念。
近30年来，由于上述技术的迅猛发展，肝胆胰疾病的介入治疗日趋成熟，具有安全、简便、微创、并发症低等优点，已成为临床重要治疗手段。目前介入治疗途径有：经皮经血管（血管造影、血管化疗灌注及栓塞、血管成形术、支架植入术等）、经皮经肝（穿刺肝胆管置管）和经皮经腹（腹腔镜治疗或直接穿刺置管）、经口（经十二指肠镜）等。治疗主要病种有：肝脏良恶性肿瘤（肝癌、肝血管瘤、肝转移瘤等）、门脉高压所致并发症（消化道出血、顽固性胸腹水、门脉高压性胃肠病、肝小静脉闭塞病等）、布加综合征（肝后性血管梗阻）、胆胰管良恶性梗阻（炎性狭窄、胆肠吻合口狭窄，肝门、胆管、壶腹部或胰头恶性肿瘤所致梗阻）、胆管结石（伴或不伴有胆囊结石的肝内外胆管结石）、胆管炎（急性或硬化性）、胆管损伤（医源性或外伤性）、胰腺炎（急性或慢性）、胰腺假性囊肿等。
近十余年来，肝胆胰临床诊治采用了B超、内窥镜及血管造影技术等，此类技术低创伤、定位精确、可重复操作，克服了传统外科手术的局限，避免了麻醉及开腹手术所带来的诸多并发症，缩短了住院时间，目前已经成为临床常规的肝胆胰疾病的介入治疗主要包括：肝硬化门脉高压症的介入治疗、胆总管结石的介入治疗、肝脏肿瘤的介入治疗、肝内胆管残余结石的介入治疗、胆囊切除术后综合征的介入治疗、恶性胆道梗阻的介入治疗、慢性胰腺炎的介入治疗等。
在我国，肝胆胰疾病的介入治疗水平已接近国际水平，但就应用范围和开展技术的深度来讲，各级医院技术水平参差不一。许多县级以上医院虽已具备开展微创介入治疗的设备，但使用率却很低，远远不能满足临床肝胆胰疾病患者的需要，因此普及和规范这些技术仍是我们工作的重点。相信随着肝胆胰诊治理论、技术方法及临床研究的不断深入，通过进一步的学术交流，先进仪器设备的推广，“手把手”的培训，再加上全国同道的不断研究、总结、交流和提高，肝胆胰疾病的介入治疗将不断得到推广及普及。今后还会融合微电子、新抗癌药物栓塞剂和基因治疗，将会进一步提高介入治疗的精确度和疗效。（滕皋军）第二章 肝胆胰肿瘤微创介入指南解读第一节 肝癌的微创介入治疗
肝癌多数由慢性肝病（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、长期过量饮酒及非酒精脂肪性肝病）发展而来，肝癌患者的总体预后较差。迄今为止国际上已有几个主要肝癌分期系统包括：TNM第6版、奥田邦雄分期系统（Okuda）、巴塞罗那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）、意大利肿瘤计划分期（Cancer of the Liver Italian Program，CLIP）、日本分期（Japan Integrated Staging，JIS）和中国原发性肝癌诊疗规范2017年版。
巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期由欧洲肝脏研究协会（EASL）和美国肝病研究协会（AASLD）推荐；它是基于三种基本诊断预后参数而建立，即体能状态、肝功能状态和肿瘤分期。BCLC分期在生存分层和预后预测方面优于其他几种分期。
HCC与其他恶性肿瘤不同，其基础肝病与预后密切相关。不同人种和不同饮食生活规律会导致不同的预后，因此不同肝癌分期系统在制定时就存在不同程度的选择偏倚，因此选择合适的分期类型对指导临床治疗非常重要。中西方的肝癌在病因学、肿瘤生物学特征等方面存在差异：欧美国家及日本多以丙型肝炎感染引起的肝癌为主，脂肪肝为病因的肝癌也呈上升趋势，而中国及除日本以外的其他亚洲国家以乙型肝炎感染引起的肝癌为主。中国肝癌的发病因素主要为乙型肝炎病毒（HBV）感染，而丙型肝炎病毒（HCV）感染占少数，另外中国肝癌患者的BCLC分期往往较晚。因此有必要了解肝癌的不同分期系统的特点。
在参考BCLC分期时（图2-1），我们中国介入医师必须特别注意的是，BCLC系统制定的临床研究数据主要来源于欧洲HCV相关的肝癌，BCLC指南可能适用欧美HCV感染为主的患者，但不一定适合中国的情况。因为在以中国为代表的大部分亚洲国家，肝癌主要以HBV感染为主。而且，BCLC分期系统中B期定义体力状况PS-ECOG评分为0分，Child Pugh肝功能分级为A级或B级，无肝外转移和血管侵犯的肝内多发病灶，同样为BCLC B期的患者在肝功能、肿瘤大小和数目仍可能存在较大差异，而这种差异直接影响TACE治疗的效果。此外，BCLC指南明确将血管侵犯和肝外转移作为TACE的主要禁忌证，但在国内外临床实践中均可见到BCLC C期患者接受TACE治疗后长期存活的案例。因此，对BCLC各期应进一步分层，筛选合适患者接受TACE治疗，才可能进一步提高患者生存率。图2-1 BCLC肝癌分期治疗
Barcelona Clinic Liver Cancer staging and treatment strategy. BCLC:Barcelona Clinic Liver Cancer; PS:Performance status; TACE: Transarterial chemoembolization
针对BCLC存在的东西方人群差异，中国香港玛丽医院的研究团队提出香港肝癌分期和治疗推荐（Hong Kong Liver Cancer prognostic classification.，HKLC）。该项研究对1995至2008年中国香港玛丽医院收治的3856例HBV背景为主的肝癌进行总结和预后分析，并根据结果制定出了不同分期的治疗推荐（见图2-2）。图2-2 HKLC分期
The HKLC prognostic classification scheme. EVM, extrahepatic vascular invasion/metastasis. Early tumor:≤5cm, ≤3 tumor nodules and no intrahepatic venous invasion;Intermediate tumor: 1) ≤5cm, either>3 tumor nodules or with intrahepatic venous invasion, or 2) >5cm, ≤3 tumor nodules and no intrahepatic venous invasion; and Locally-advanced tumor: 1) ≤5cm, >3 tumor nodules and with intrahepatic venous invasion,or 2) >5cm, >3 tumor nodules or/and with intrahepatic venous invasion, or 3)diffuse tumor.
研究结果发现在这个样本中BCLC B期接受根治性治疗的患者5年远期生存率明显高于单纯TACE组。甚至对于一些BCLC C期的HKLC Ⅱ期患者，根治性治疗比药物治疗让患者的生存获益更加明显。新创建的HKLC分期系统被证实较BCLC分期更适合HBV感染的HCC患者，较BCLC分期有一定改进，评估内容虽无HBV的相关因素，但在体力评估（PS-ECOG评分）、肝内和肝外血管侵犯分层等相关因素上更加细化，在治疗方面更加积极，提出HKLCⅡ、Ⅲ期的肿瘤（相当于BCLC中的B或C期）患者应采取积极的治疗方式。
综合比较，BCLC和HKLC是仅有的两个将预后与治疗适应证相结合的分期系统，由于中国香港HKLC分期纳入的肝癌患者以HBV感染为主，因此对中国HCC患者临床治疗的指导价值可能更大。目前认为HKLC更适用于亚洲以慢性乙型肝炎为基础病的原发性肝癌，但需高质量前瞻性随机对照研究进一步论证。
无论在BCLC及HKLC中，影像引导下局部介入治疗均起到了极大作用。经皮或血管内技术，在影像引导（CT、MRI、超声或透视）下，采用微创入路对肿瘤进行局部治疗，可降低患者的肿瘤复发率并延长生存期。BCLC分期及HKLC分期中均推荐肿瘤局部消融（图2-3）和动脉化疗栓塞（图2-4）。图2-3 射频消融
关键信息解读：
患者，女性，65岁，发现肝脏占位一周，活检证实为肝细胞肝癌，AFP：973ng/ml，行TAE碘油栓塞后序贯CT引导下射频消融治疗（图A），术后一月两次复查后肿瘤逐渐缩小（图B和图C），AFP下降至4.7ng/ml图2-4 动脉化疗栓塞
关键信息解读：
患者，男性，69岁，肝癌术后一年复发，术后病理为：肝细胞性肝癌，AFP：1210ng/ml；A.CT提示肝右叶占位；B.肝动脉造影提示肝右叶动脉迂曲紊乱，行cTACE；C.后复查MRI，肝右叶占位较前缩小；D.次肝动脉造影见碘化油在肿瘤内沉积，肿瘤供血明显减少
2017年5月美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的肝胆肿瘤指南2017年第2版，除了外科切除与肝移植以外，依据不同强度的临床证据，推荐其他介入技术也可治疗HCC。一、影像导引肿瘤消融术
局部消融被定义为将化学性物质或能量直接应用于局灶性肿瘤，以达到根除或实质性破坏肿瘤的目的，与外科手术相比能减少创伤，降低发病率/死亡率及住院时间。二、化学性消融
经皮无水乙醇注射自20世纪80年代末被用于治疗早期HCC。研究证实，经皮无水乙醇注射能够引起肿瘤坏死，HCC小于5cm的患者的5年生存率平均为48%。然而，该技术需要多次手术才能治疗2cm以上的HCC结节，且报告的局部复发率较高（大于3cm的HCC复发率高达43%）。三、局部消融疗法
局部能量消融方法包括热消融疗法（激光消融、射频消融、微波消融等）和冷冻消融疗法（氩氦刀），是在肿瘤局部引入冷热等物理能量，极端温度造成细胞凝固坏死，从而达到治疗肿瘤的目的。
热消融疗法包括激光消融（LA）、射频消融（RFA）、微波消融（MWA）和高强度聚焦超声（HIFU）。低温消融治疗的代表是冷冻消融术（CA）。激光消融（LA）研究主要来自意大利、德国和英国。已发表的不同研究中重大并发症率小于2%这个数据提示该技术是安全的。但由于缺少随机试验，无法比较长期生存率，目前BCLC尚未推荐激光消融。射频消融已广泛应用于临床，并进行了多项临床研究。RFA后的重大并发症率很低（1.9%~5.7%）。最常见的并发症是腹膜出血、肝内脓肿、肿瘤种植和肠穿孔。目前RFA治疗小HCC的有效性堪比肝切除术。过去RFA对于靠近大血管的肿瘤常常束手无策，因为血流的热沉效应会带走消融热量，导致肿瘤残余。目前经验丰富的肿瘤介入医师术前使用球囊闭塞技术、血管栓塞技术等能防止热沉效应，也可以通过气体隔离或水隔离消融区与胃肠道，防止肠穿孔。在禁忌证方面，胆肠吻合术患者具有肝脓肿风险，接受介入治疗时需要谨慎，位于胆管附近的中央型肿瘤也是大多数消融技术的相对禁忌证。微波消融（MWA）具有凝固均匀、热沉效应低、消融时间短以及消融体积大等优势。在原发性肝癌中的治疗效果被肯定，但远期疗效及并发症仍需后续临床研究进一步证实。目前MWA临床研究的问题在于各中心使用不同MWA系统，每个系统间存在一定差异，难以比较。冷冻消融术属于超低温消融。冷冻消融术通过“冰球”精确评估消融区。基于冷冻消融术、HIFU等新技术仍在研究中，尚未进入各指南。四、不可逆性电穿孔（IRE）
不可逆性电穿孔技术在肿瘤细胞释放高压电脉冲，产生的电场导致细胞膜穿孔。由于热损伤小，对位于胆管、门静脉和肝动脉等解剖部位的肝癌有优势。该技术的缺点是电脉冲可能引起肌肉痉挛，操作过程需要使用肌松药，电脉冲还有可能诱发心律失常。使用IRE治疗HCC仍在研究中。五、经肝动脉栓塞化疗（TACE）
2016年BCLC B期患者临床指南治疗更新，根据患者疾病特征，将BCLC B期细分为B1~B4四个亚分期以帮助选择治疗方案，对于这4个亚型，首选治疗策略和备选治疗策略均推荐经肝动脉化疗栓塞——TACE。TACE治疗HCC主要是基于肝癌和正常肝组织血供的差异，即95%~99%的肝癌血供来自肝动脉，而正常肝组织血供的70%~75%来自门静脉，肝动脉血供仅占20%~25%。TACE能有效阻断肝癌的动脉供血，同时持续释放高浓度的化疗药物杀灭肿瘤，使其缺血坏死并缩小，对正常肝组织影响较小。循证医学证据也已表明TACE能有效控制肝癌生长，明显延长患者生存期，使肝癌患者获益，已成为不能手术切除的中晚期肝癌有效的治疗方法。
肝动脉化疗栓塞术使用碘油乳化的化疗剂栓塞。具体做法和药物选择根据不同中心和医师经验而有所不同。最常用的化疗剂是阿霉素，也有用明胶海绵或聚乙烯醇作为栓塞剂。早期阶段TACE是否适用于肝癌一直存在争议，1995年的研究结果发现，在无法手术的肝癌患者中，TACE治疗虽然可以抑制肿瘤生长，但在部分患者中会引起急性肝功能衰竭，而且对比保守治疗并不能显著延长肝癌患者的生存时间，TACE的疗效因此受到广泛质疑。随着介入放射学技术的不断完善，栓塞材料和治疗技术的不断改进，TACE治疗后肝癌患者的生存率明显提高；2003年，Lancet发表的荟萃分析结果显示，TACE治疗HCC可使患者的总体生存获益，中期HCC患者的中位生存时间可延长20个月。基于这些研究，TACE目前是中期（BCLC B期）HCC患者的一线治疗方法，中期HCC患者在肿瘤负荷、肝功能和疾病病因学方面原因导致一些患者可能无法从TACE中获得任何益处。因此，已有人提议按照肿瘤负荷和肝功能对BCLC B期类别进行具体分类，以修正治疗决策。所以，TACE的最佳适应证是患孤立性或有限多灶性HCC结节、无血管侵犯或肝外扩散、也无癌症相关症状、且Child-Pugh分级≤8分的患者。这些患者中，TACE使生存期中位数超过2年。为帮助临床医生作出治疗决策，HCC专家小组也定义了TACE的禁忌证。绝对禁忌证包括代偿失调性肝硬化（Child-Pugh分级≥9）、受损的门静脉血流、占据完整肝叶的广泛肿瘤、肿瘤性门静脉血栓形成和肾功能不全。最新的研究显示，即使是对于这部分曾经被当作绝对禁忌证的患者（Child-Pugh评分为10~11分），TACE治疗的生存期也远远高于BCLC指南中推荐的最佳支持治疗（best support treatment，BST）。
在毒副作用方面，共计2858例患者的37项试验中，TACE有关的死亡率（定义为治疗后3周内的死亡）中位数为2.4%（范围0~9.5%）。死亡原因为急性肝功能衰竭（最常见）、肿瘤破裂（大型HCC）、上消化道出血或脓毒症。然而，如果选择合适患者，TACE依然是比较安全的手术。栓塞后综合征包括恶心、腹痛和发热，发生率为40%，通常与转氨酶升高有关，其持续时间通常不超过72h。TACE的严重副作用主要是由手术诱导的非肿瘤性肝缺血引起或加重肝硬化患者的肝功能衰竭；严重副作用包括脑病、腹水、凝血酶原时间缩短和Child-Pugh状态的恶化。因为各研究所使用的肝衰竭定义不同，很难评估TACE有关肝功能衰竭发生概率，但该频率一般<10%。TACE的罕见并发症包括肝脓肿、急性胆囊炎、胆道坏死或狭窄、胆管损伤、胃肠道出血和肾功能障碍。血液学和心脏毒性通常均为轻度。
BCLC推荐B级患者采用以碘油进行化疗栓塞。药物洗脱微球的缓解率与明胶海绵-碘油颗粒相似，但全身不良事件较少，证据等级为1D。但化疗栓塞术后残癌的存在、局部缺氧致残癌细胞和血管内皮细胞的增殖、HBV病毒复制的激活等是其不容忽视的问题，也是其必须与其他治疗联合应用的依据。对于多次化疗栓塞导致肝功能损伤或肝功能失代偿产生的后果亦应予高度重视。应重视介入治疗术后影像学评估和肝脏功能的恢复，若病灶内碘油沉积满意、肿瘤坏死而无新进展，应尽量延长治疗间隔。科学、合理地进行肝癌介入综合治疗。六、选择性内放疗90
目前临床上已应用的放射性栓塞材料为附着式或合并式Y。同位素微球进行动脉注射。预计无动脉缺血，所以术语“放射性栓塞”是不合适的。钇90是一种能量高、组织穿透性低（2.5~11mm）和半衰期短（2.67天）的β-射线。微球平均尺寸有二种：32.5μm（附着式）和25μm（合并式）。手术包括2个步骤。第一个步骤，为防止非靶血管SIRT，先行肝动脉造影检查是否存在解剖变异血管和非肝动脉供血，再通过靶动脉内注射标记大颗粒白蛋白（99m Tc-MAA），然后进行平面或SPECTγ-相机成像，并测量99m Tc-MAA的肝肺分流，检查99m Tc-MAA的单独肝分布和计算提供的放射活性。约1~2周后，9090准备好所计算的Y剂量，再在所确定的相同位置经导管注射Y。因为β组织穿透很弱，所以不需要隔离患者。
为了防止并发症，应该仔细辨认血管关系，避免非靶向栓塞导致的胆囊、胆道、消化道缺血并发症。在治疗后的4~8周内，会有部分患者出现放射性肝病，包括危及生命的肝损伤，其特征为病理性黄疸、腹水和潜在的静脉闭塞性疾病（veno-occlusive disease，VOD）。肌苷、类固醇或低剂量肝素输注可能有助于治疗或预防。需要精确预测90Y的活性分布，减少过度照射。七、联合疗法
目前没有足够的数据支持使用TACE+RFA联合疗法来治疗中期B期HCC患者。然而，一项487例患者的研究为联合使用RFA和TACE的理由提供了证据，TACE联合索拉非尼的治疗随机对照试验正在进行中。SIRT和全身治疗在进行Ⅲ期试验。索拉非尼和SIRT的联合疗法现在看来是有前途的，但仍需要进一步研究来证实联合疗法的作用。根据疾病分期，局部消融联合TACE已成为HCC治疗的有效方式。然而，消融疗法需要更多的临床对照研究和不断的技术改进，以减少局部复发。八、适合中国肝癌疾病规律的《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》
我国是肝癌大国，全球每年一半以上的新发肝癌病例发生在中国。我国的肝癌患者发病特点与西方国家不同，多具有肝炎和肝硬化背景，这些发病特点决定了肿瘤的治疗方式选择和预后与西方国家不同。国家卫生和计划生育委员会在2011年发布了我国原发性肝癌诊疗规范，倡导以外科为主的多学科联合的综合治疗，经过6年多临床实践不断总结完善，配合《中国癌症防治三年行动计划（2015~2017年）》和《中国防治慢性病中长期规划（2017~2025年）》等重大疾病控制举措，2017年6月又发布了最新的《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》，这部肝癌诊疗规范为肝癌诊治提供了中国经验。提出了适合我国肝癌特点的临床诊断标准及路线图。
乙型或丙型肝炎以及肝硬化是我国肝癌的高危因素，对于肝脏占位性病变的诊断和鉴别诊断有重要的价值。近年来，我国非酒精性脂肪性肝炎（NASH）高发，它与肝癌的关系越来越引起重视。
AFP在缺乏敏感的影像学方法情况下曾用于肝癌的临床诊断，如果AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性或活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤情况下，则高度提示肝癌。
结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标记物，依据路线图的步骤对肝癌做出临床诊断（见图2-5）。图2-5 肝癌诊断路线图
按照本路线图，有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6个月进行一次超声及AFP检测，发现肝内直径≤2cm结节，动态增强MRI、动态增强CT、超声造影及普美显动态增强MRI四项检查中至少有两项显示有动脉期病灶明显强化、门脉或延迟期强化下降的的肝癌典型特征，则可做出肝癌的临床诊断；对于发现肝内直径>2cm的结节，则上述四种影像学检查中只要有一项有典型的肝癌特征，即可临床诊断为肝癌。
有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，随访发现肝内直径≤2cm结节，若上述四种影像学检查中无或只有一项检查有典型的肝癌特征，可进行肝穿刺活检或每2~3个月密切的影像学随访以确立诊断；对于发现肝内直径>2cm的结节，上述四种影像学检查无典型的肝癌特征，则需进行肝穿刺活检以确立诊断。
有乙型肝炎或丙型肝炎，或者有任何原因引起肝硬化者，如AFP升高，特别是持续增高，应该进行上述四种影像学检查以确立肝癌的诊断，如未发现肝内结节，在排除妊娠、活动性肝病、生殖胚胎源性肿瘤以上消化道癌的前提下，应该密切随访AFP水平以及每隔2~3个月一次的影像学复查。
肝癌诊疗须重视多学科诊疗团队的模式。依据中国的具体情况及实践积累，推荐下述肝癌的分期方案，包括：Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期，具体分期方案见图2-6。图2-6 肝癌临床分期及治疗路线图
1.肝切除术
肝癌的外科治疗是肝癌患者获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。（1）肝癌切除的适应证：
1）肝脏储备功能良好的
Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌是手术切除的首选适应证，尽管有以往研究显示对于直径≤3cm肝癌，切除和射频消融疗效无差异（证据等级1），但最近的研究显示外科切除的远期疗效更好（证据等级1）。
2）在部分
Ⅱb期和Ⅲa期肝癌患者中，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果（证据等级1），但需更为谨慎的术前评估。对于多发性肝癌，相关研究显示，在满足手术安全性的条件下，肿瘤数目≤3枚的多发性肝癌患者可能从手术获益（证据等级1）；若肿瘤数目>3枚，即使已手术切除，在多数情况下其疗效也并不优于TACE等非手术治疗。
3）对于其他
Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，如有以下情况也可考虑手术切除，如肿瘤数目>3枚，但肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶；合并门静脉主干或分支癌栓者，若肿瘤局限于半肝，且预期术中癌栓可完整切除或取净，可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓，术后再结合TACE、门静脉化疗或其他全身治疗措施；如合并胆管癌栓且伴有梗阻性黄疸，肝内病灶亦可切除的患者；伴有肝门部淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放射治疗；周围脏器受侵犯，但可一并切除者。（2）肝癌根治性切除标准：
术中判断标准：①肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓；②无邻近脏器侵犯，无肝门淋巴结或远处转移；③肝脏切缘距肿瘤边界>1cm；如切缘<1cm，但切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性。
术后判断标准：
①术后2个月行超声、CT、MRI（必须有其中两项）检查未发现肿瘤病灶；②如术前AFP升高，则要求术后2个月AFP定量测定，其水平在正常范围（极个别患者AFP降至正常的时间超过2个月）。
2.肝移植术
肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于有失代偿肝硬化背景、不适合切除的小肝癌患者。合适的适应证是提高肝癌肝移植疗效，保证宝贵的供肝资源得到公平合理应用的关键。
关于肝移植适应证，国际上主要采用米兰（Milan）标准，美国加州大学旧金山分校（UCSF）标准等。国内尚无统一标准，已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准，包括杭州标准、上海复旦标准、华西标准和三亚共识等。各家标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都比较一致，但是对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。目前采用UCSF标准。
3.局部消融治疗
尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法，但因肝癌患者大多合并有肝硬化，或者在确诊时大部分患者已达中晚期，能获得手术切除机会的患者约20%~30%。近年来广泛应用的局部消融治疗，具有创伤小、疗效确切的特点，使一些不耐受手术切除的肝癌患者亦可获得根治的机会。（1）局部消融治疗适用于：
单个肿瘤直径≤5cm；或肿瘤结节不超过3个、最大肿瘤直径≤3cm；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移（证据等级1），肝功能分级为Child-Pugh A或B级的肝癌患者，可获得根治性的治疗效果。对于不能手术切除的直径3~7cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可联合TACE（证据等级1）。（2）常见消融手段包括：
射频消融（RFA）：是肝癌微创治疗的最具代表性消融方式，其优点是操作方便，住院时间短，疗效确切，花费相对较低，特别适用于高龄患者。对于直径≤3cm肝癌患者，RFA的无瘤生存率略逊于手术切除（证据等级1）。
微波消融（MWA）：
是我国常用的热消融方法，在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与RFA相比都无显著差异。其特点是消融效率高，避免RFA所存在的热沉效应。MWA和RFA，这两种消融方式的选择可根据肿瘤的大小、位置，选择更适宜的消融方式（证据等级3）。
无水乙醇注射治疗（PEI）：
适用于直径≤3cm以内肝癌的治疗，局部复发率高于RFA，但PEI对直径≤2cm的肝癌消融效果确切，远期疗效类似于RFA。（3）对于直径≤5cm的肝癌治疗选择：
数项临床前瞻性随机对照和系统回顾性分析显示，手术切除宜首选（证据等级1）。通常认为，如果患者能够耐受肝切除术，以及肝癌位置表浅或位于肝脏边缘，应首选手术切除。对于2~3个癌灶位于不同区域、或者位居肝脏深部或中央型≤5cm的肝癌，局部消融可以达到手术切除疗效，获得微创下根治性消融。（4）肝癌消融治疗后应重视的评估和随访：
评估局部疗效的规范方法是在消融后1个月左右，复查肝脏动态增强CT或MRI，或者超声造影，以评价消融效果。消融效果可分为：①完全消融（CR）②不完全消融（ICR）。对治疗后有肿瘤残留者，可以进行再次消融治疗；若2次消融后仍有肿瘤残留，视为消融治疗失败，应放弃消融疗法，改用其他疗法。
完全消融后应定期随访复查，通常情况下每隔2~3个月复查肿瘤标志物、彩超、MRI或CT，以便及时发现可能的局部复发病灶和肝内新发病灶，利用经皮消融微创安全和简便易于反复施行的优点，有效地控制肿瘤进展。
4.TACE治疗
TACE治疗目前被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一（证据等级1）。（1）基本原则：
1）要求在数字减影血管造影机下进行；
2）必须严格掌握临床适应证；
3）必须强调超选择插管至肿瘤的供养血管内治疗；
4）必须强调保护患者的肝功能；
5）必须强调治疗的规范化和个体化；
6）如经过4~5次TACE治疗后，肿瘤仍继续进展，应考虑换用或联合其他治疗方法，如外科手术、局部消融和系统治疗以及放疗等。（2）适应证：
1）Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期的部分患者，肝功能分级Child-PughA或B级，ECOG评分0~2；
2）可以手术切除，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术的Ⅰb期和Ⅱa期患者；
3）多发结节型肝癌；
4）门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成；
5）肝肿瘤破裂出血或肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血；
6）控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘；
7）肝癌切除术后，DSA造影可以早期发现残癌或复发灶，并给予介入治疗。（3）禁忌证：
1）肝功能严重障碍（Child-Pugh C级），包括黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征；
2）凝血功能严重减退，且无法纠正；
3）门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少；
4）合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗者；
5）肿瘤远处广泛转移，估计生存期<3个月者；
6）恶病质或多器官功能衰竭者；
7）肿瘤占全肝比例≥70%（如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞）；9
8）外周血白细胞和血小板显著减少，白细胞<3.0×10/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，与化疗性白细胞减少有所不同），血小板9<50×10/L；
9）肾功能障碍：肌酐>2mg/dl或者肌酐清除率<30ml/min。（4）TACE术后常见不良反应：
栓塞后综合征，是TACE治疗的最常见不良反应，主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等。发热、疼痛的发生原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死，而恶心、呕吐主要与化疗药物有关。此外，还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等其他常见不良反应。介入治疗术后的不良反应会持续5~7天，经对症治疗后大多数患者可以完全恢复。（5）疗效评价：
根据实体瘤mRECIST评价标准以及EASL评价标准评估肝癌疗效，长期疗效指标为患者总生存时间（OS）；短期疗效：评价指标为肿瘤的影像学应答和手术至疾病进展时间（TTP）。
5.放疗
放疗分为外放疗和内放疗。
外放疗：
适应证：对伴有门静脉/下腔静脉癌栓或肝外转移的Ⅲa期、Ⅲb期肝癌患者，多属于姑息性放疗，有一部分患者肿瘤缩小或降期，可获得手术切除机会（证据等级3）。肝外转移包括淋巴结转移、肺转移、骨转移、肾上腺转移、脑转移、腹膜和胸腔内膜转移等，也可用于等待肝癌肝移植前的治疗。对肝外转移的患者，外放疗可减轻疼痛、梗阻或出血等症状，使肿瘤发展减缓，从而延长生存期（证据等级3）。中央型肝癌切缘距肿瘤≤1cm的窄切缘术后可以辅助放疗（证据等级3）。
照射靶区：
大体肿瘤体积（GTV）在增强CT中定义，必要时也需要参考MRI影像。肝癌出现淋巴引流区转移较少见，因此，临床靶体积（CTV）不包括淋巴引流区。对于已经出现淋巴结转移的患者，必须包括其下一站的淋巴引流区，作为CTV。其余情况（如局限于肝内、癌栓、肾上腺、肺转移等）的CTV为影像学可见的病灶外扩2~4mm。肿瘤移动度可以通过透视评估，但4D模拟CT技术更为准确。在常规放疗技术情况下，计划靶体积（PTV）一般在CTV基础上外放5~15mm。
照射剂量和正常组织耐受剂量：
立体定向放疗时，肝功能为Child-Pugh A级，正常肝体积超过700ml，<15Gy×3次，正常肝>800ml，<18Gy×3次是安全剂量；一般推荐放疗剂量≥30~60Gy/3~6次。对姑息性放疗的肝癌患者，肿瘤的放疗剂量基本上取决于全肝和/或周围胃肠道的耐受量，大部分的报道以40~70Gy为常规分割剂量。
正常组织耐受剂量：
肝功能为Child-Pugh A者，常规分割放疗时，全肝的耐受量为28~30Gy，或非常规低分割放疗（每次分割剂量4~8Gy）全肝的耐受量为23Gy。肝功能为Child-Pugh B者，肝脏对射线的耐受量明显下降。由于亚洲HCC患者常伴有肝硬化和脾功能亢进，导致胃肠道瘀血和凝血功能差，胃肠道的放射耐受剂量低于RTOG推荐的剂量。
放疗技术：
建议应用三维适形放疗（CRT））、调强放疗（IMRT）、图像引导放疗（IGRT）或立体定向放疗（SBRT）。影像引导下的调强放射治疗技术优于三维适形放疗，螺旋断层放疗设备作为引导下的调强放疗，适合多发病灶的肝癌患者。肝癌的立体定向放射治疗必须满足以下条件：有四维CT的影像设备引导或肿瘤追踪系统，非常精确的患者体位固定，放射治疗前的个体化图像校正，放射治疗设备能聚焦到肿瘤以及肿瘤之外的射线梯度下降快。目前缺乏较高级别的临床资料支持质子放疗在肝癌患者的生存率优于光子。
内放疗：90
放射性粒子植入是局部治疗肝癌的一种有效方法，包括Y微球131125疗法107、I单克隆抗体、放射性碘化油、I粒子植入等，放射性粒子可持续产生低能X射线、γ射线或β射线，在肿瘤组织内或在受肿瘤侵犯的管腔（门静脉、下腔静脉或胆道）内植入放射性粒子后，通过持续低剂量辐射，最大程度杀伤肿瘤细胞。粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入、下腔静脉植入和胆道内植入，分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓。
6.全身治疗
对于没有禁忌证的晚期肝癌患者，全身治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。（1）抗肿瘤治疗：
分子靶向药物：迄今为止，索拉非尼仍然是唯一获得批准治疗晚期肝癌的分子靶向药物。两项大型国际多中心Ⅲ期临床试验均充分证明了索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存获益（证据等级1）。
常规推荐用法为每次0.4g（2×0.2g）、每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。服用方法口服，以一杯温开水吞服。治疗时间应持续治疗直至患者不能获得临床受益或出现不可耐受的毒性反应，应用时需注意对肝功能的影响。最常见的不良反应为腹泻、体重下降、手足综合征、皮疹、心肌缺血以及高血压等（证据等级1），一般发生在治疗开始后的2~6周内，可用于肝功能Child A、B级的患者（证据等级1）。而相对于肝功能Child B级，ChildA级的患者生存获益更明显。
系统化疗：
传统的细胞毒性药物，包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等，在肝癌中的单药或传统联合用药有效率均不高，且毒副作用大，可重复性差。一个主要原因为化疗药物不但会激活乙肝病毒复制，还会损害患者的肝功能，加重肝炎肝硬化，导致化疗无法带来生存效益。
根据EACH研究后期随访的数据，含奥沙利铂的FOLFOX4方案在整体反应率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期方面，均优于传统化疗药物阿霉素，且耐受性和安全性较好（证据等级2）。因此，奥沙利铂在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。
化疗适应证主要为：
1）合并有肝外转移的晚期患者；
2）虽为局部病变，但不适合手术治疗和TACE者，如肝脏弥漫性病变或肝血管变异；
3）合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；
4）多次TACE后肝血管阻塞和/或TACE治疗后复发的患者。
化疗禁忌证为：
1）ECOG PS评分>2分，Child-Pugh评分>7分；99
2）白细胞计数<3.0×10/L或中性粒细胞计数 3）肝、肾功能明显异常，氨基转移酶（AST或ALT）>5倍正常值和/或胆红素显著升高>2倍正常值，血清白蛋白<28g/L，肌酐（Cr）≥正常值上限，肌酐清除率（CCr）<50ml/min； 4）具有感染发热、出血倾向、中~大量腹腔积液和肝性脑病。（2）全身治疗的疗效评估： 对于化疗患者，仍然采用Recist 1.1标准，可同时参考血清学肿瘤标记（AFP）以及肿瘤坏死程度的变化，一般在治疗期间每6~8周进行影像学评估，同时通过动态观察患者的症状、体征、治疗相关不良反应进行综合评估。鉴于索拉非尼、TACE治疗很少能改变肿瘤大小，故建议采用以肿瘤血管生成和密度改变为基础的疗效评估标准（mRECIST标准）。对于免疫治疗的评价，可参照irRC标准。（3）抗病毒治疗及其他保肝治疗： 合并有乙肝病毒感染且复制活跃的肝癌患者，口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗非常重要。宜选择强效低耐药的药物如恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦脂等。 TACE治疗可能引起乙型肝炎病毒复制活跃，目前推荐在治疗前即开始应用抗病毒药物。抗病毒治疗还可以降低术后复发率（证据等级1）。因此，抗病毒治疗应贯穿肝癌治疗的全过程。 肝癌患者在自然病程中或者治疗过程中可能会伴随肝功能异常，因此应及时适当的应用保肝药物，如异甘草酸镁注射液（甘草酸二铵肠溶胶囊）、复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、多磷脂酰胆碱等；抗炎治疗药物如广谱水解酶抑制剂乌司他丁等；利胆类药物如腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。这些药物可以保护肝功能、提高治疗安全性、降低并发症、改善生活质量。
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