急性冠脉综合征诊治临床关键技术(txt+pdf+epub+mobi电子书下载)

作者：聂如琼,蒋龙元,王景峰

出版社：科学技术文献出版社

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急性冠脉综合征诊治临床关键技术试读：

前言

急性冠脉综合征是一组在冠状动脉粥样硬化基础上，以易损斑块为病理特征，斑块破裂、血栓、栓塞或血管痉挛导致急性心肌缺血事件的临床综合征。目前认为，急性冠脉综合征是一组不同特征的急性心肌缺血的连续疾病谱，包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高性心肌梗死和ST段抬高性心肌梗死。

随着生活水平的日益提高，我国冠心病的发病率有日益增多的趋势，而急性冠脉综合征患者发病急、危险性高，部分患者无明显先兆或症状不典型，故早期诊断和危险分层评估，以及制定合理的治疗策略至关重要。近10年来，在循证医学指导下，急性冠脉综合征的药物治疗和介入治疗取得了良好的治疗效果。

本书作者都是在一线工作的中青年专家，具有丰富的临床工作经验和基础研究成就，撰写内容不仅结合了自己的实践体会，同时也参考了国内外最新研究成果。本书内容涵盖急性冠脉综合征的遗传学、病理生理基础以及最新的诊断手段和治疗进展。在循证医学证据的基础上，阐述了急性冠脉综合征的临床特征、危险评估和治疗选择。同时，探讨相关疾病与急性冠脉综合征的关系，以及斑块稳定、干细胞移植等前沿问题。由于本书由20余位专家共同执笔，分章节编写，内容上难免有重复或遗漏之处，恳切希望同道予以批评指正。

由于卫生部国家医学发展中心和科学技术文献出版社的重视和支持，通过所有作者的大力合作和责任编辑的出色工作，使得本书能顺利完成编写和出版工作。中山大学附属第二医院谢双伦医师、姚友杰医师、程凌医师、陈基华医师和王芳芳女士在本书稿件的编写和整理工作中付出了辛勤的劳动，特此致谢。中山大学附属第二医院　聂如琼2009年1月第1章　遗传学基础

冠心病的重要危险因素之一是遗传缺陷，该因素与目前所有已知危险因素都无相关性。尽管过去几十年里在鉴定和分析冠心病相关危险因素方面取得了巨大的成就，但在鉴定冠心病的特异性遗传易感因素上却进步很小。然而，近年来随着在高通量基因型鉴定，分子遗传学和人类第一份基因组测序这三方面所取得的一系列进步，对冠心病遗传基础的认识将会在未来几十年内取得重要成果。

虽然传统上认为冠心病（Coronary Artery Disease, CAD）和心肌梗死（Myocardial Infarction, MI）具有相同的病程进程，但临床上开始认同：对于动脉粥样硬化的大多数病人而言，心肌梗死可能不是一个必然结果。例如对于相同程度的阻塞病变，血清炎性因子能区分出高风险和低风险的门诊病人。动脉粥样硬化和心肌梗死也可以通过其各自独特的病理生理学表现而分开。一方面动脉粥样硬化被认为是几十年动脉持续性损伤，而另一方面心肌梗死被认为是一个不连续的事件，当血液动力加速、感染、细胞外基质的系列凝血因子，导致了斑块破裂、血小板活化和凝血。尽管许多基因都参与了这两种疾病的进程，但是每个基因对每个疾病进程的作用是不一样的。正因为如此，从遗传角度上讲，两种疾病的病理生理过程和遗传危险因素都不同。这一章中我们主要讨论心肌梗死的遗传易感因素。（见彩色插页图1-1）第1节　心肌梗死中的孟德尔遗传与非孟德尔遗传学

动脉粥样硬化和心肌梗死都被认为具有复杂遗传的特性。“复杂性”这个词归因于对于任何一个基因位点的显型，既不表现为经典的孟德尔显性遗传又不表现为孟德尔隐性遗传方式。复杂性状产生于当基因型与表型之间的简单关系不存在了，要么是因为相同的基因型导致了不同的表型（由于偶然，环境或与其他基因的相互作用），要么是不同的基因型导致相同的表型。虽然复杂性疾病常有家族聚集性，但是他们不以孟德尔方式分离。此外，大多数易感等位基因对疾病来说既不是充分也不是必要条件，它们只是适度的增加患病的风险。

因此作为一种复杂遗传特性的疾病，大多数心肌梗死病人不遵循经典的孟德尔遗传规律。有一些罕见的综合征，它遵循经典的孟德尔遗传规律，又有心肌梗死的许多临床表现（见表1-1）；但没有一种综合征仅仅表现为心肌梗死。至今惟一例外的是笔者一篇关于敲除编码心脏转录因子基因MEF-2A（肌细胞增强子）的报道，敲除这种基因的个体在一生中对心肌梗死有完全的外显性，但没有其他值得注意的临床表现。

在大多数心肌梗死病人中，多个基因与环境因素相互作用影响心肌梗死的临床表现。因此本书中对单个基因的研究只能得出一个出现目前这种情况的相对危险度。为了发现遗传易感基因，所采用的遗传学方法被大致分为两种：连锁分析和候选基因相关性分析。下面简要讨论这两种方法，然后利用两种方法总结出与MI相关的潜在致病基因。第2节　基因检测方法

连锁分析基于以下假设：在笔者研究的家系中，一种常见的是祖先突变导致了疾病。因此患者染色体上携带有致病基因的概率比随机概率要大，这种携带有致病基因的概率与随机概率的差别就叫连锁。这种方法不需要预先知道致病基因在基因组中的位置，它是一种全基因组系统的分析，又叫全基因组扫描。

连锁分析（全基因组扫描）传统上用于鉴定一些有高外显率的单基因疾病的致病基因。为了克服这些限制，并让它适用于像心肌梗死这样一些与环境和（或）多基因特性相关的复杂性疾病，就要对经典的连锁分析方法进行一些改变，即所谓的混合模型（例如同胞对法分析）。最近这些方法被成功的用于鉴定一些多基因疾病的易感基因，如克罗恩病、哮喘、休克和精神分裂症。然而全基因组扫描用于像心肌梗死这样的多基因病还会受到以下情况的限制：

大多数全基因组扫描只能找到易感基因在基因组中的区域，最好的情况也只是把它缩窄到一个几百或几千个碱基的范围。总之，困难在于在这么一个大区域中怎么找到一个确切的致病基因。

不完全的外显率。尽管有遗传易感性，家系中年轻的患者可能不会表现疾病的症状。

可能存在重叠。与高血压、糖尿病、血脂障碍等这些冠心病危险因素有关的基因位点，可能会与心肌梗死易感基因有重叠。这样就会限制找到一些与心肌梗死有关的新的遗传方式，尤其是当入选的标准是动脉粥样硬化而不是心肌梗死时更是如此。

如果在研究中用了很多家庭，不同的家庭可能有不同的遗传缺陷，这样就会减弱单个基因位点（单个遗传缺陷）在整个人群中的作用。

尽管有以上限制，5个课题组还是成功的用全基因组扫描鉴定出一些与心肌梗死有关的连锁高峰，见表1-2。

一个MI的染色体连锁高峰被定位在6号染色体短臂上6p21。超过50种疾病与这个染色体区域中的一些标记和（或）基因有关，可能是因为这个区域有MHC基因和参与免疫的基因。最初这个区域与一些高加索高血压病人的冠脉钙化存在连锁，最近一项用SNP高密度图的研究鉴定出：在日本人中这个区域中淋巴毒素-α基因的两个突变与心肌梗死危险因素增加有关。

第二个感兴趣的染色体区域是1p34-36。最初Yamada等人，用病例对照研究一些散发MI病人，报道这个染色体区域中连接蛋白-37的一个突变与日本男性MI病人存在相关。近来Topol等人，对428个早发的心肌梗死家系（大多是高加索人）进行全基因组扫描，发现在同一个染色体这个区域中的一个标记存在连锁高峰，LOD值达到了11.7。正在进行的研究将进一步确定：究竟是连接蛋白-37基因还是这个区域中另一个基因是这些高加索人MI的致病因素。

最后，在一个3代人都有心肌梗死的家系中，Topol等人利用全基因组扫描并成功鉴定出15-q26这个区域与心肌梗死存在连锁。然后对这个区域候选基因直接测序，发现在一个心脏转录因子（MEF-2A基因）上存在着21个碱基的缺失，缺失与这个家系中心肌梗死有关。最初的报道并不支持这个突变在普通人群中有很高的频率，但是MEF-2A上其他更常见的突变可能与心肌梗死有关，进一步的研究还在继续。有趣的是这个大家系呈孟德尔显性遗传模式，对心肌梗死有完全的外显率，但没有其他值得注意的临床表现（见表1-1）。正如其他复杂性疾病，发现一个有致病性的孟德尔基因，对发现一些不表现为经典的孟德尔遗传模式的基因很有帮助。第3节　候选基因的方法

关联分析是一种病例对照研究，它是用于比较一种遗传突变（经常是SNP）在具有这种表型的个体中和对照人群中的频率差别。这种方法可以不用考虑这个基因的遗传方式，它又分为人群基础研究和家庭基础研究。

到目前为止，大多数对鉴定心肌梗死基因的研究是关联分析。尽管有很多刊物和报道发现一些与心肌梗死有关的易感性等位基因，但很少有基因的变异能在研究中具有可重复性。大多数报道最主要的局限性（例如缺少重复性）在于实验设计。下面指出的是其中一些问题：

对照组——对大多数病例对照研究，缺乏适当的对照组是一个主要缺陷。除了对年龄和性别进行传统配对外，其他可能影响致病基因或与致病基因有相互作用的临床和环境因素，也要进行配对。此外，不同种族之间，任何一个SNP都有明显不同的频率，所以病例对照之间应该对种族进行配对，以防人群的分层。而且，冠脉疾病中的对照组很可能有问题，因为冠心病是一个晚发的疾病，它可能没有任何症状，所以可能要进行冠脉血管造影才能确定。

表型的定义——由于缺乏对临床表型的统一定义，这可能会改变研究结论。例如，心肌梗死在不同的研究中分别用血清检查、出院诊断、血管造影表现和尸检来确诊。这种缺乏对表型定义的一致性可能导致敏感性的降低，以及各个研究之间没有可比性。

样本量——大多数研究利用约数百个病人作为患者组，假设我们研究的突变是一个常见突变频率（0.1～0.5），它们可以检测到的RR值在2.0～4.0。这样就会导致一些假阴性的结果，尤其当遗传突变作用较小时（RR＜2.0）。此外大多数文章在检测许多SNP之后没有进行多组比对的校正，只报道阳性结果，这样假阳性的机会就大大增加。

基因、环境的交互作用——某个特定的等位基因可能只在特定的环境中影响基因的表达；在这种情况下，只有当环境的影响已知，并加以考虑了，才能发现这个等位基因与一种表型的关联。因此，了解基因与环境的交互作用可能是阐述候选基因在复杂表型如心肌梗死中作用的关键。

了解这些局限性之后，表1-3总结了一些病例对照研究中与心肌梗死有关的SNP。从综合性观点来看，这些基因突变可以被大致分为8大类基因。因为有些基因可能和这种分类中某些有重复，所以这种分类只能作为一个大概的框架。各组中一些和心肌梗死关联性较强的SNP将在后面讨论。一、血小板表面蛋白和酶

在斑块破裂处形成血小板血栓是临床上出现心肌梗死的病理学证据。血小板表面蛋白在引发这个级联反应中起着重要作用，因此很多对ACS病人治疗方案都以它作为靶点。这些蛋白之中最重要的是糖蛋白GP　Ⅱb-Ⅲa受体，它与血纤蛋白原连接有关。最近发现在GP　Ⅱb和GP　Ⅲa上有一些SNP；值得注意的是GP　Ⅲa分子上编码区196（T-C）的PLA（蛋白质亮氨酸33）多态性。虽然这种多态性和蛋白表达水平或活性没有很确定的关系，还是有很多报道指出它可能影响血纤蛋白原连接和聚集。很多研究发现它和一系列临床状况有关，包括不稳定心绞痛、心肌梗死、休克、冠脉颈动脉硬化、血管成形术后再狭窄、原位血栓症和腹部动脉瘤。不幸的是尽管PLA等位基因具有明显作用，但大规模的病例对照和前瞻性研究还没发现这种多态性与MI存在相关性。

其他感兴趣的血小板表面蛋白包括TSP凝血酶敏感素。不止一个报道指出TSP-1中钙结合模序的突变是心肌梗死一个危险因素。进一步的研究指出这种多态性影响了钙结合能力和TSP-1蛋白的二级结构。

血小板活化因子PAF是一种炎性磷脂，有化学趋化和白细胞活化的能力。PAF通过已酰水解酶的激活是ACS的一个标志，这个基因的一个功能性突变（主要存在于日本人群中），引起第279位氨基酸替换（V279F），与许多疾病过程有关，包括哮喘、休克和心肌梗死。二、凝血和纤维蛋白溶解

血栓形成因子基因突变作为一个可能导致心肌梗死的因素被广泛的研究。因为一些凝血因子的增高会导致心肌梗死发病风险的增加，所以许多研究试图证明血栓形成因子基因中的一些SNP与这些基因表达的蛋白水平有关。调查研究中一个焦点是：这些基因5′上游或3′下游区域中的一些SNP可能影响这些基因的表达。下面将讨论关于这些基因突变的一些更广泛的研究。

因子VA506G，因子2和G20210A的基因突变已被证实都会影响各自的蛋白活性和水平，此外这两种突变还被表明是动脉血栓形成的危险因素。尽管这些突变可能影响其蛋白功能，以及它们在动脉血栓形成中的明确作用，但尚没有充分的证据来说明这些突变在心肌梗死中所起的作用，也还不能排出它们可能增加一些心肌梗死低风险组（特别是年轻病人）的患病风险。

纤维蛋白素原水平被认为是脉粥样硬化病和心肌梗死的一个重要的危险因素。有研究表明纤维蛋白素原基因G-455A启动子区的一个突变会增加这个基因的表达。但是还没有发现这个突变与临床上的心肌梗死存在直接的相关，可能的解释是这个突变只是适度的增加这个基因的表达（增加少于20%）。另外，有一些报道指出环境因素之间的相互作用，比如吸烟，慢性的感染（牙周病）和这个突变引起的纤维蛋白素原基因表达增高这三者之间，因此在讨论这些基因突变增加心肌梗死患病风险时，需要考虑基因和环境的交互作用。

研究表明血浆中PAI-1的水平增高是许多临床症状的危险因素，包括心肌梗死，再狭窄。成功的血纤蛋白溶解，心肌梗死生存和血管成形术后凝固。还有报道指出PAI-1基因启动子区域的一个鸟嘌呤的插入/缺失突变会增加这个蛋白的表达。有些研究试图找到这种基因显型与心肌梗死发病危险的关系，但是结果都不相同，没有一致性。

最后，一些研究者认为因子的Val34Leu突变是心肌梗死的一个保护因素，但是各种研究的结论不一致。由于这个突变与凝血酶素分裂位点相似，人们认为亮氨酸的这种替代可能会增强凝血因子的活性，但自相矛盾的是它在服用阿司匹林的病人中会降低因子的活性，这是一种保护作用。三、内皮功能

研究心血管疾病基因突变中最简单的例子是ACE基因中第16外显子的一个插入/缺失（I/D）突变。有双重缺失DD的个体，其血浆ACE水平将增加。Cambien首次报道杂合子DD病人中会适度增加心肌梗死的危险，相对危险度增加1.1。其后，Kearny对一组10000个病人的研究证实了这个发现。这个突变对一些有低心肌梗死患病风险的人来说意义重大（相对危险度增加3.2），因为ACE抑制剂在治疗许多疾病有重要作用，包括血管病、左心室肥大、心肌重构和高血压，所以许多研究试图找到ACE I/D在药物遗传学的作用以及ACE抑制剂无效的原因。

另一个有意义的方面是，考虑到这个突变可能与上游和下游的受体有交互作用，所以它可能是基因-基因交互作用从而表达表型的一个例子。Tiert和他的同事们在一项研究中发现ACE I/D的突变和它受体的一个突变AT-1 A1666C有交互作用。以上两个突变中，只有一个突变的个体心肌梗死的危险性只稍稍增加，而同时有两个突变的个体会有因为协同作用而导致相对危险度增加了3～4。另一项由Fomicheva等人做的研究表明：ACE I/D这种多态性和其上游底物血管紧张素原基因M235T的SNP也有交互作用。一项对另一组142个有青年心肌梗死（＜55岁）病人的小规模研究也证实了ACE I/D与AT-1 A1666C或M235T在增加心肌梗死的危险上有协同作用。四、脂质代谢

早期对青年动脉粥样硬化家系的研究主要集中在一些罕见的SNP上，这些SNP位于影响胆固醇转运和吸收的基因上，这些研究使我们发现了一些少见的单基因性状。然而最近的研究开始注意这些基因更常见的突变，以及最近发现的一些与胆固醇代谢有关的新基因，在大多数研究中特异性SNP与中间表型和胆固醇特性有关。然而一些研究也发现这些突变与临床症状有着直接关系，比如与动脉粥样硬化，并且与我们讨论的心肌梗死关系更明显。

一些候选基因包括载脂蛋白E（ApoE），脂蛋白脂肪酶，脂蛋白受体相关蛋白，ApoB氧化型低密度脂蛋白（OLR），ApoA, PON以及一些参加胆固醇反向转运的基因包括胆固醇酯转移蛋白（CETP），是迄今为止已经被研究过的。这些基因中研究最多的是ApoE。研究中发现ApoE4基因在高加索人群中，该等位基因存在15%的突变频率，与青年动脉粥样硬化、短寿、休克和心肌梗死有关。此外尽管有人已经证实这个基因突变会影响中间表型而增加LDL的水平，但是这个基因突变对疾病特征的作用，不仅仅局限于它会增加LDL的水平。

参与胆固醇反向转运的CETP基因的突变，是脂质调节基因功能性突变的另外一个例子。这个基因的突变不仅和酶的活性，还和中间表型-高密度脂蛋白的水平存在相关。一些研究进一步揭示了这个突变与动脉粥样硬化和心肌梗死等临床表型的关系。有趣的是在显示这个突变作用时，基因-环境有很明显的交互作用，特别是携带这个突变基因的患者中存在着饮酒和高LDL的协同作用。此外，不止一项研究指出只有具有这个基因突变的病人才能看到帕伐他丁可以选择性地阻止动脉粥样硬化。如果这些被证实，那么这个SNP的检测可能将来在药物遗传学上有应用前景。五、细胞因子类

在过去的10年里，感染被揭示是保持斑块稳定性的一个关键机制。尽管最近的数据表明许多炎症因子和心肌梗死的患病危险性之间存在很强的关系，却始终没有数据表明各种炎症基因的突变和心肌梗死的患病危险性之间存在关联。一个可能的解释是在ACS中环境因素（而不是遗传因素）对这些基因的表达有强烈作用；因此不能证明这些突变与心肌梗死的患病危险性之间具有相关性。但是，至少有一种很确定的炎症因子（C-反应蛋白），它存在很强的遗传性。另一个解释是可能在ACS中各种细胞因子存在着很复杂的相互作用，而不是迄今所寻找的这种简单而直接的作用。进一步的研究将会更广泛地关注其他的细胞因子及其受体和共激活剂的突变，以及这些突变与一些事件的潜在相互作用，这样才可能对这个观点有更多了解。六、黏附分子

参与细胞间信号转导和相互作用的黏附分子，在聚集炎症反应细胞到动脉粥样硬化斑块中起重要的作用。在这组基因突变中有意义的一个是P-选择素基因编码区的一个突变，它在715位的一个突变导致了一个氨基酸的替换（T715P）。这个基因突变与中间表型（低溶解度的P-选择素）有关，并且与心肌梗死的保护因素有关。到目前为止，这个突变的保护作用在两个不同种族的人群中已得到了证实。七、基质调节蛋白

斑块破裂的一个必要条件是基质降解，随着对动脉粥样硬化分子机制的进一步了解，我们知道斑块在基质降解酶和基质稳定因素的不断对抗中进行重塑。在此过程中基质金属蛋白酶（MMP-3），在复合斑块尤其是纤维帽（斑块中容易受损的部位）中存在。MMP-3基因启动子区的一个多态会影响它的表达。这个多态增加动脉粥样硬化，冠状动脉瘤和心肌梗死的危险性。值得注意的是这种相关性在许多不同人种的大规模实验中都得到了证实，而且有两个不同的研究都证实这个等位基因和吸烟有协同作用。然而，这个遗传-环境相互作用的潜在机制还没被阐明。

血浆MMP-9的水平被报道是心肌梗死相关的一个危险因素。这个酶启动子区的一个突变C-1562T，据报道会影响它的表达。虽然有一些研究表明这个SNP会影响动脉粥样硬化，冠状动脉瘤的临床表型，以及尸检中复合斑块的存在，但它与心肌梗死的直接关系还没找到。八、其他的系统因素

在这些基因中，两个与心肌梗死有关的基因值得注意，因为它们的实验方法非常严格。Yamada等人，对一组2819个心肌梗死的日本患者进行了一项两个阶段的研究。在研究的第一阶段，为了找到一些与心肌梗死有关系的突变，他们扫描了909个标本中的112个SNPs。37个SNPs在第一阶段被挑选出来，并在第二阶段中用2000个标本进行了进一步证实。在第二阶段研究完成时，发现连接蛋白37的一个突变和P22Phox基因的一个突变与男性的心肌梗死有显著的关系，而另两个SNPs（MMP-35A-1171/6A和PAI-14G-668/5G）与女性的心肌梗死存在相关。这种性别上的截然不同结果可能是在研究中筛查阶段中，男性与女性患者临床表现的巨大差别引起的。两种结论都需要其他的研究，可能还需要其他人种的研究来加以进一步证实。九、进一步的讨论

诊断和初级干预：哪些人需要筛查？关键性在于敏感性的大小。大多数与心肌梗死有关的突变看起来只是稍稍的增加了心肌梗死的危险（相对危险度＜2），就这点看来普遍的筛查似乎不太恰当。

然而，在未来的5年内与心肌梗死相关的常见基因突变数量很可能会增加。假设如此，就可以构造一个基因芯片，病人可以一次对所有的与心肌梗死有关的已知基因突变进行筛查。但是要进行这样的筛查，必须对各种突变和环境因素的相互作用进行考虑。因此研究基因-基因之间和基因-环境之间的交互作用是这个问题的关键。至今已经有一些小型的，就某个特定基因与环境的相互作用的研究开始了。最后，只有当干预措施的确能减小患病风险时，这种筛查才变得有价值并在伦理（学）上是正当的。

如果未来能解决这些复杂的问题，那么心肌梗死的筛查最终会从实验室走到商业性用途。十、治疗以及二级干预：药物遗传学

遗传筛查对心肌梗死病人来说还有用吗？

首先，从这种筛查得到的信息可以进行第二次危险分层计算，从而在遗传危险的基础上找到需要进一步治疗和干预的病人。一个相关的例子是在有静脉血栓的病人中进行对凝血因子　ⅤLeiden突变的进一步的干预性筛查。如果致病基因被发现且传到了下一代，筛查者的后代也同样可以从提前性的干预中获益。

其次，对MI具有遗传性危险的基因突变进行筛查，可能让我们找到影响某种特殊通路的特定基因，当它可能是这个患者的发病机制时。个性化的再次干预可以直接以这个通路为靶点，从而最大限度地降低发病风险。例如前列腺环素合成基因缺陷的个体可能因为有阿司匹林抵抗从而易患心肌梗死，如果他使用与另一个病人不同的干预方案时可能更有好处，因为另一个病人是血管紧张素转化酶存在缺陷。

最后，许多临床实验表明不同病人对同一种治疗方法有不同的反应。这种差异绝大部分是由于药物遗传学的不同而导致个体的药物代谢和药物活性不同。在任何一个人群中，药物遗传学的差异在人群中最高和最低之间一般有10倍的差异，有时可高达40倍。在大多数临床实验中为了显示药物作用，一般会取最大耐受范围来弥补药物遗传学的差异。正因为如此，药物副作用主要是因为不同个体对药物反应不同引起的，在美国致死性因素中排第4～6位。具有了关于个体遗传因素对各个药物反应的更合理认识，就能得到更个性化用药剂量，从而能取得最大的疗效并将副作用降到最低。小结

目前，对心肌梗死有显著意义的遗传性风险的鉴定才刚起步。近来随着寻找，定义，破译基因组工具的进一步完善，我们剖析心肌梗死这种多基因性状的能力有了很大的提高。值得注意的是成功运用人类基因组作为模板，以及高通量基因分型方法后所带来的重要影响。利用这些工具，我们目前所使用的方法：关联分析或连锁分析（和两者的交叉运用）会显著地增加我们在全基因组中找到一些危险比率较小位点的能力。而且，我们能够逐渐分辨出基因-基因之间和基因-环境之间的交互作用，这能作为新出现的蛋白组学的合理补充。

在不久的将来我们就可以对个体的遗传组成，在初期和后期进行常规的危险分层。此外发现了这些危险基因，我们可能发现参与这些疾病现象的新通路，从而可能发现新的治疗方案。可以想像，通过基因检测的广泛运用和个性化的生活方式，以及可能被需要的药物疗法，可以使ACS最终的治疗目标即阻止它的发生，变得很容易。（邓文国）参考文献

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急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）涵盖了从不稳定型心绞痛、急性非ST段抬高性心肌梗死到ST段抬高性心肌梗死等一系列临床病理生理状态，病理生理基础是冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定及伴随的血小板聚集血栓形成，从而导致不同程度的心肌缺血。近年来，越来越多的研究表明，感染炎症与斑块形成及不稳定密切相关，急性冠脉综合征可能是一个炎症过程。

冠状动脉炎症加重内皮功能障碍，促进粥样斑块进展，最终粥样斑块破裂和栓塞。目前，对于冠脉炎症和斑块破裂还缺乏有效的检测手段。在一定程度上，局部和全身的炎症因子水平能反映冠脉炎症的严重程度，但还缺乏获得公认的诊断指标。斑块破裂越严重往往表现出炎症标记物上升得越高。当存在心肌坏死时，一些全身炎症因子的诊断价值受到限制，由斑块破裂所产生的局部炎症因子就显得十分重要了。从影像诊断手段角度，这些潜在的炎症与单个或多个斑块破裂都有关，但是冠脉造影检查对斑块破裂不敏感，难以早期发现。血管内超声（intravas-cular ultrosound, IVUS）对斑块破溃较为敏感，具有一定的诊断价值。

所以，全身和局部的动脉炎症都是急性冠脉综合征的相关因素，促进其发生和发展。通过检测炎症因子水平，结合临床症状心电图和心肌标记物变化，对急性冠脉综合征病人进行危险分层比仅仅根据临床危险因素更有价值。随着技术手段的发展，新的影像检查方法，如OCT或micro CT等，有助于进一步分析炎症在急性冠脉综合征的作用和地位。在冠心病治疗中，抗炎治疗的价值在现有治疗中日趋重要，对目标炎症的靶向治疗正在研制开发。随着对炎症相关基因的深入了解，我们将会更明确炎症在急性冠脉综合征的作用。第1节　炎症在急性冠脉综合征中的作用一、炎症细胞

一系列细胞参与了冠脉炎症过程，促进斑块不稳定，甚至破裂。在所有的炎症过程中，中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞等是主要的细胞成分。它们产生各种炎症介质，与内膜产生的各种黏附因子共同作用，使白细胞更易聚集在内膜上，导致最初的动脉炎症的发生。即便是通常认为是惰性细胞的脂肪细胞，也可产生炎症介质，参与炎症扩大的级联反映。在某种意义上来说，血小板也是炎症细胞，它和急性冠脉综合征的始发因素——炎症有着最重要的关系。

在炎症条件下，血管内皮细胞合成NO减少，一方面引起血管舒张功能受损，易发生冠脉痉挛；另一方面NO还可抑制血小板聚集，促进核因子-κB抑制物（IκB）的表达，具有直接的抗炎作用，NO减少势必削弱这些功能。炎症因子还诱导内皮细胞凋亡，导致促血栓形成的内皮下基质暴露；抑制内皮细胞表达膜型金属蛋白酶抑制剂（TIMP），后者激活金属蛋白酶（MMP-2），降解内皮下的　Ⅳ型胶原，将内皮与其下的基质断开，引起内膜的剥脱性损伤，表面糜烂溃疡。炎症介质和细菌产物如内毒素本身也可诱导内皮细胞表达组织因子和PAI-1，改变凝血和纤溶系统间的平衡。细胞因子以及Fas配体在粥样斑块部位的过度表达，促使平滑肌细胞凋亡，平滑肌细胞修复以及维持纤维帽基质蛋白的功能受损。

在急性冠脉综合征患者冠脉粥样斑块有大量炎症细胞浸润，淋巴细胞和巨噬细胞是不稳定斑块的主要细胞成分。近几年研究较多的T细胞亚型是CD4+CDnull28 T细胞（不表达CD28），CD4+CD null28 T细胞在ACS病人外周血中的数量显著增加，且在稳定斑块中不存在，仅存在于不稳定斑块。它通过分泌γ-干扰素（INF-γ）激活单核、巨噬细胞，并抑制平滑肌细胞增殖，促进其凋亡，降低其胶原蛋白基因的表达，导致基质合成减少。CD4+CDnull28 T细胞的细胞毒作用可有效杀伤内皮细胞，致内皮细胞裂解，斑块糜烂。此外它还能特异性识别人热休克蛋白60（HSP60），由此介导血管损伤。在UA患者斑块中巨噬细胞的含量与组织因子的表达明显相关。脂质核心中的组织因子主要表达在巨噬细胞及其膜碎片上，一旦斑块破裂这些组织因子暴露于血流，导致血栓形成。巨噬细胞及泡沫细胞还合成基质金属蛋白酶，降解纤维帽中的胶原纤维；炎性因子还调节某些弹性蛋白酵素如酵素蛋白S和K在粥样斑块处表达，削弱动脉基质中的弹性蛋白。导致纤维帽变薄，斑块不稳定。图2-1　多种来源的炎症介质参与动脉炎症过程

尸检结果发现在AMI和UA斑块中中性粒细胞（PMN）的浸润明显高于稳定性心绞痛，ACS病人由于血清白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、INF-γ、GM-CSF水平增加以及血小板活化程度加强，导致PMN的凋亡明显延迟。PMN的活化脱颗粒反应也是急性冠脉炎症中的重要组成部分，活化的PMN通过大量表达分泌髓过氧化物酶（MPO）来介导炎症反应，MPO可氧化LDL-C，促进LDL的摄取和泡沫细胞形成；激活MMPs，导致斑块不稳定和破裂；通过代谢消耗内皮源性的NO，降低了NO的生物学活性，血管舒张以及抗炎功能。在ACS血浆MPO水平是升高的，同时MPO也是ACS病人发生不良后果的强有力的预测因子，尤其是在肌钙蛋白T水平低的ACS病人，通过MPO可识别出将来发生心血管事件的高危人群。总之，组成斑块的各种细胞均参与冠脉炎症过程，并引起炎症反应的级联放大，斑块破裂或糜烂，血液中的凝血因子与脂质核心中大量的促凝物质相互作用，导致血栓形成或血管痉挛，ACS发生。炎症导致内皮功能紊乱、粥样斑块进展、粥样斑块的破溃和血栓。这些事件本身导致进一步的炎症标记物/介体的升高，导致可以引起近期的缺血事件发生的恶性循环。二、血小板的炎症细胞作用

血小板在血栓综合征中的作用已被明确证实，而血小板作为炎症细胞的作用也已被证实。激活后的血小板可以分泌多种炎症因子。其中最有意义的是CD40，一种属于肿瘤坏死因子受体超级家族的跨膜糖蛋白。CD40是一种强烈的因子，它可引起包括内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞、T细胞和血小板等多种细胞之间相互作用。实际上，主要的可溶性CD40配体（sCD40L）是由激活后的血小板分泌的。通过CD40，血小板诱导树枝状细胞成熟，激活B细胞同种分化和增强T细胞的功能。在血栓形成中，CD40L和GP　Ⅱb/Ⅲa受体协同作用，使动脉血栓稳固。在强大的剪切应力下，血小板会使CD40易位到它的表面。与sCD40水平不高的ACS病人相比，sCD40增高的病人预后更差，心肌梗死的危险性显著增加，而静脉使用GP　Ⅱb/Ⅲa抑制剂能改善sCD40增高的ACS病人的预后。体外研究表明，ADP受体拮抗剂氯吡格雷能够减少由血小板合成CD40，这种效果是阿司匹林不具备的。初步临床研究表明，在PCI手术前使用氯吡格雷，有助于减少血小板分泌的CD40。实际上，无论是GP　Ⅱb/Ⅲa抑制剂还是ADP受体拮抗剂的作用主要是通过减少sCD40L的合成。CD40还具有促进再狭窄的作用。术前高水平sCD40L的患者6个月内冠脉再狭窄增加。此外，术前CD40的水平还与MCP-1与黏附因子的表达有相关。研究发现，在心力衰竭时，血小板分泌CD40增加，而且它的水平随着心衰的程度的加重而升高。

氧化低密度脂蛋白使各种细胞的CD40表达增加，他汀类药治疗能降低这种氧化低密度脂蛋白，同时降低sCD40L的水平。因此他汀类药的抗栓作用在一定程度上与其降低sCD40L的水平。正如在ACS和PCI中起的负面作用，CD40在搭桥手术中也是这样。在搭桥术后患者身上可以发现由血小板分泌而上升的sCD40L。可能血小板的CD40L的扩增正是对搭桥手术后严重的血栓和炎症的一种反应。川崎病患者中，血小板所表达的CD40的水平在发热时会更高。据研究，CD40的表达程度是和冠状动脉病变的出现相关的。减少血管中的免疫球蛋白能显著的降低川崎病患者CD40的表达。

对CD40通道的研究发现它和心血管发病机制是相关的。例如肠源性炎症患者的CD40水平的升高就和黏膜的炎症的程度成一定比例。可溶性CD40L的增加是和血小板表面表达并释放的CD40L平衡的。有种假想就是血小板穿越损伤了的黏膜并被激活。也有设想在Crohn’s病和结肠炎中血小板作为一种炎症细胞起了实际的作用。

通过CD40、GP　Ⅱb/Ⅲa受体、ADP受体和其他途径，炎症和血小板导致的血栓联系起来，它们的关系有待进一步研究，并应用于治疗实践中。图2-2　炎症诱导内皮细胞功能紊乱、病变进展、斑块破裂和血栓形成等事件，而这些事件本身进一步促进炎症因子或介质的释放，形成恶性循环，导致缺血事件的反复发生三、感染

免疫系统在动脉粥样硬化过程中起一定作用。TH1反应可以促进动脉粥样硬化的发展，当抑制这些反应就可以延缓动脉粥样硬化，但是感染对动脉粥样硬化起直接作用仍是可能的，它可以导致粥样斑块的破溃。流行病学资料证明上呼吸感染和缺血事件是有关联的。更重要的是流感防疫可以达到降低缺血的风险和减少缺血的风险人群。即使是轻微的动脉硬化，HIV感染也会增加它的风险。患者接受了HAART更易出现脂质异化和代谢的症状，而这种情况是和动脉感染有关的。HIV是直接作用，还是由于HIV的HAART等治疗，或者是它们同时作用使得动脉粥样硬化增加，还待进一步研究。

1.牙周疾病

在排除了年龄、其他疾病和社会经济条件的影响后，研究发现牙周感染似乎与心血管疾病增加有关，在心肌梗死、中风和外周血管病变中更为显著。例如，牙齿脱落所导致的牙周炎越严重，会使颈动脉斑块越严重，其C反应蛋白的水平也越高，由肱动脉血流加速所致的动脉内膜功能损伤也越明显。牙周炎也增加IL6等其他炎症因子水平。不过，至今尚未明确，究竟是感染直接作用，还是长期的低水平的炎症激活炎症系统所致。通过牙周菌斑的彻底清除对冠状动脉斑块是否有益的随机研究以及对有心脏病事件患者的牙周炎的干预试验性研究，将明确牙周病与动脉粥样硬化的关系。

2.系统疾病诱发动脉炎症

在系统功能失调情况下，炎症易于发生。肥胖是决定CRP水平的一个重要因素，根据BMI的评估，体重越重，CRP和IL6水平也越高。无论采用BMI、腰围、腰股比例来确定肥胖，超重和炎症都有明显的相关性。腹部脂肪过多易于促进炎症的发生，这可能与脂肪细胞合成炎症因子有关。同样的，代谢综合征和糖尿病亦会提升CRP的水平。甲状腺功能减低与CRP高水平亦有相关性。研究发现，肾功能不全会使CRP和IL6水平上升，这就能部分解释肾功能不全患者常出现严重的心血管并发症。炎症在系统性红斑狼疮、风湿性关节炎等风湿病中有着重要意义，同样能解释其合并心血管病变的风险。四、斑块不稳定与急性冠脉综合征（1）斑块不稳定是导致ACS的主要机制，而炎症是导致斑块不稳定的重要因素，尤其是急性炎症与斑块破裂更有关系。有造影资料显示，一些有广泛冠脉斑块的患者，可十几年不发生重要冠脉事件，而60%～70%的ACS患者是从并不影响冠脉血流的斑块或损伤区域短时间内发展而来的，在已患心肌梗死的患者中，60%～80%的患者有斑块的破裂或裂纹现象，因此斑块的稳定与否，与ACS的发病密切相关。（2）不稳定斑块的特点是富含血脂的动脉硬化中心，很薄的纤维帽，炎症细胞浸润而平滑肌细胞和胶原细胞成分减少，与不易破裂的斑块相比，破裂斑块内含有大量的炎症细胞，特别是斑块下层区域，而ACS的严重程度与炎症细胞的数量是相关的。Henriques等对11例年龄小于35岁，急性冠脉事件发作后1h内死亡的病人心脏进行了研究，并对病变部位进行了切片，结果发现，11例中有10例的冠脉斑块中主要为纤维细胞，只有1例斑块内富含血脂，而在每一例的斑块中均有炎症细胞浸润，且9例中发现斑块侵蚀，4例斑块深部破裂，并发现不同阶段的血栓。对于这些青年人来讲，是炎症致斑块不稳，甚至破裂，从而使血栓形成，致ACS而猝死。而血栓形成在急性冠脉事件前至少几天或几周就开始了。（3）动脉粥样硬化斑块中细胞可产生金属蛋白酶，而该酶能够使细胞基质降解，从而使斑块不稳，而肺炎衣原体感染可激活金属蛋白酶，从而激活斑块，使其发生破裂，导致ACS。巨细胞病毒感染时，炎症介质明显升高，通过引起和加重局部冠脉炎症反应，促使急性心肌梗死的发生。广泛的冠脉炎症过程是冠脉不稳定的基础，在炎症过程最严重的地方，则易形成血栓及血管收缩。在炎症的刺激下，易损斑块进一步活动而导致ACS。低密度脂蛋白胆固醇（LDL）被氧化也是炎症的一个重要动因。（4）尽管炎症细胞浸润在慢性冠脉疾病中很常见，但平均量有所不同。致突然冠脉不稳定的炎症刺激与常见的动脉粥样硬化形成不尽相同。导致冠脉内斑块不稳定的炎症原因与免疫中介机制也有关系。这种免疫机制是多种炎症和非炎症的刺激的反应。特殊的淋巴细胞经过同源细胞的扩张，产生大量的干扰素及前炎症细胞因子，以对局限的抗原刺激做出反应，这在不稳定型心绞痛中很常见。（5）冠脉内血栓形成不仅取决于持久而强烈的炎症刺激，而且取决于个体的凝血机制和对血管收缩因子的反应，局部炎症过程可能导致持久的不可逆的冠脉痉挛，而没有斑块的破裂，可能也是炎症致ACS的另一机制。第2节　炎症标志物与ACS：炎症因子和炎症介质

大量的炎症因子已被阐明，它们大部分都被相关资料证实是能起炎症介质的作用（表2-1）。一、C反应蛋白

在炎症标志物中，研究最多的是C-反应蛋白（CRP），CRP浓度在UA和AMI患者是升高的，已有强有力的证据证实CRP是预测冠心病严重时间的重要指标。在所有的已知的炎症因子中，只有高敏感性C反应蛋白（hsCRP）适合于临床的快速诊断和治疗。特别在急性冠脉综合征中，hsCRP是一个很好的选择。与非ST段抬高性心肌梗死相比，ST段升高伴有高水平CRP患者的住院死亡率和三年心性死亡率更高。在非ST段抬高性心肌梗死的ACS患者中，高水平的CRP提示着更高的死亡率，即使在肌钙蛋白正常的患者也存在同样情况。CRP预示着更糟糕的预后，其中包括有成功的PCI后的死亡。更重要的是，CRP升高和猝死有相关性，粥样斑块破溃或斑块侵蚀作用所致的猝死病人中发现不单是血清中的CRP水平升高，而且免疫组化染色提示在粥样斑块中有更高水平的CRP。在动脉狭窄手术中，高水平的CRP可能与不稳定粥样斑块相关，其中可能是斑块中的巨噬细胞和T细胞所致。CRP的水平也预示着糖尿病的发展，高水平的CRP提示着高血压的进程。

除了作为一种已知的炎症标记物，CRP可能也是一种直接或间接的致病原，它仅能在粥样硬化内膜中发现，而正常的内膜却不存在。CRP的多种有害作用已被发现。

此外，除了肝脏细胞外，IL-1、IL-6、TNFα还可刺激组成粥样斑块的细胞产生CRP，因此冠脉局部CRP的浓度显著高于循环CRP浓度。CRP具有直接的促炎症效应，与ACS发生发展的诸多环节有关。CRP可介导单核细胞募集，激活补体，与膜攻击复合物如C5b-9共存于粥样斑块，刺激组织因子产生，促进单核细胞分泌炎症因子IL-1β、IL-6、TNFα；介导巨噬细胞摄取LDL；作为一种促炎刺激直接与吞噬细胞表面的FCγR　Ⅱ受体结合；还刺激内皮细胞表达黏附分子ICAM-1、VCAM-1并介导MCP-1的表达。CRP稳定PAI-1mRNA的纤溶酶激活物，从而增加内皮细胞PAI-1的表达。相反的，CRP通过强烈影响eNOSmRNA的稳定性使内皮细胞合成eNOS减少。已知CRP可启动补体系统，特别是对于ACS患者而言，有可能使粥样斑块不稳定。它也会通过提高调理素来促进巨噬细胞上CRPCD32的受体来提取LDL。CRP通过与它受体的相互作用降低单核细胞向内膜的趋向性。CRP启动了内皮细胞的有害的核内kappa-B信息传导途径。细胞因子介导的炎症反应之间的不平衡所激发的内源性的抗炎或促炎反应是ACS结局的主要决定因素，反映循环CRP水平。CRP增高不仅与ACS的发生相关，而且直接关系到ACS短期和长期不良预后，同时还能独立预测血管重建术后再狭窄以及包括死亡在内的主要事件的发生。因此，CRP促进了内皮细胞功能的损伤、炎症、粥样斑块不稳定和血栓，这些都是不利于或者增加ACS病人的风险（表2-2）。二、白介素

白介素是一种调节细胞间各种功能相互作用的细胞因子。主要被人们看作在感染、自身免疫疾病、风湿病和最近提出的动脉粥样硬化等疾病中引起炎症反应。不同的白介素有着促进或减低炎症反应的作用。IL-6是ACS病人病死率增加的一个强烈的独立的标志物，而且对于指导治疗有一定帮助，如在IL-6水平升高的病人进行早期介入治疗，可使12个月病死率降低65%，而对于IL-6水平低的病人早期介入治疗与保守治疗相比并没有益处。此外，即使肌钙蛋白T水平没有升高，ACS病人入院后48hIL-6水平升高也与住院期间不良预后相关。在Fragmin和FRISC-2对ACS患者的分析中发现，IL-6可视为一个冠心病死亡风险的独立危险因素。此外，如果将患者的IL-6水平控制在介入治疗前水平，能显著降低死亡率。这种效果和研究血小板GP　Ⅱb/Ⅲa在不稳定心绞痛的作用中的发现相似，即白细胞升高的患者身上使用　Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，减少冠脉介入治疗的并发症。即使是健康人群，在正常范围内有相对高的IL-6水平，也预示着将来发生心肌梗死的危险大大增加。IL-6水平和CRP水平相互影响，可以作为一个独立因素来评价风险。

IL-10对动脉有保护作用。在不稳定心绞痛患者中IL-10的水平远低于稳定型心绞痛患者。在ApoE基因敲除的小鼠模型中，IL-10不能降低LDL的水平、MMP与组织因子的表达及TH1反应，也不能缩小粥样斑块面积。IL-10降低MMP-9的表达，同时增加了TIMP的生成，从而起到稳定粥样斑块的作用。更重要的是，在不稳定心绞痛时IL-10与CRP具有相互作用。即使CRP明显升高，但是如果IL-10没有显著降低，那么仍然存在一些保护机制避免缺血事件的发生。因此人体中存在着微妙的促进和拮抗炎症的力量平衡，有人称为“炎症的阴和阳”。假如在相反机制没有立刻发生抵制的话，利用超量的IL-10表达可以用于治疗，达到好的效果。

在一项有关稳定和不稳定心绞痛患者的前瞻性研究中发现：高水平的IL-8会增加死亡的风险。PRIME研究对10600名健康男性进行了5年随访，观察其冠心病事件的发生率，结果发现正常范围内的相对高水平的IL-8独立于CRP、IL-6和纤维蛋白原，具有增加了冠心病事件的作用。三、选择素

选择素家族包括血小板选择素（P-选择素）、内皮细胞选择素（E-选择素）和白细胞选择素（L-选择素）三个成员。P-选择素分两种类型：一种为可溶性P-选择素，不含跨膜区域，成为一种血浆可溶状态；另一种为跨膜P-选择素，它是在血小板和内皮细胞活化时迅速表达在细胞膜上的，表达时间通常很短（数分钟）。跨膜P-选择素主要参与介导白细胞与内皮细胞的起始黏附、滚动、聚集及活化并释放炎症介质，参与炎症过程，其还可以作为血小板活化状态的“金标准”。可溶性P-选择素可以竞争性抑制白细胞表面的受体与跨膜选择素结合，从而阻止白细胞黏附、活化，是机体的重要反馈机制。E-选择素的表达主要局限于活化的内皮细胞，它主要介导多形核中性粒细胞（PMN）与内皮细胞的黏附作用。

P-选择素在冠心病心绞痛中可见升高，尤其是在UA及急性心肌梗死（AMI）中比稳定型心绞痛升高更明显，但P-选择素升高的时间窗看法不一。Hope等测定57例急性胸痛病人平均发病2.3、8.2、17.3h的P-选择素及E-选择素血浆水平，认为在发病24h以内非心源性胸痛、UA及AMI之间并无差异。心源性胸痛中，跨膜型P-选择素可作为血小板被激活的指标辅助诊断（敏感性：0.442；特异性：0.915），但敏感性太低限制了其在胸痛普查中的应用。在急诊室用于危险分层，可溶性及跨膜型P-选择素与肌酸磷酸激酶同工酶（CK2MB）相比也没有优势。在一项126例胸痛病人参加的研究中，以3个月内严重心脏事件为终点，发现发生心脏事件的患者入组时可溶性P-选择素及肌钙蛋白I（cTNI）水平明显升高（分别是P=0.006、P＜0.001），且在多变量回归方程中都具有独立预测价值（P＜0.001）。在UA及NSTEMI患者中，合并糖尿病者E-选择素水平较高，而可溶性P-选择素、细胞间黏附分子21（ICAM21）、血管细胞黏附分子21（VCAM21）浓度无差异。四、免疫球蛋白超家族

免疫球蛋白超家族主要包括细胞间黏附分子（ICAM）、VCAM1及血小板内皮细胞黏附分子-1（PECAM11）。ICAM有三个：ICAM-1、ICAM-2及ICAM-3，是免疫系统的黏附分子，可与整合素LFA-1和MAC-1结合。这种结合在淋巴细胞的特异抗原反应中很重要，在白细胞与内皮细胞相互作用并移向炎症过程中也起重要作用。VCAM-1和PECAM-1存在于血管内皮上，受炎症刺激时表达。心肌细胞在缺氧、细胞因子等因素作用下，细胞表面生成大量ICAM-1，ICAM-1的配体LFA-1（CD11/CD18）分布在中性粒细胞表面，这一对黏附分子的结合促成心肌细胞与中性粒细胞黏附，继而中性粒细胞发挥细胞毒活性（释放溶细胞物质如：穿孔素等）致心肌细胞坏死。

Soeki等测定20例AMI（发病3h）、16例UA、20例稳定型心绞痛（SA）患者及28例健康对照者入组及一周后的血浆PECAM-1及ICAM-1浓度，发现AMI组（25.6±4.7）ng/ml及UA组（24.7±4.4）ng/ml高于SA组（20.5±4.4）ng/ml及对照组（18.8±3.8）ng/ml, AMI和UA组一周后的浓度显著下降[AMI（20.8±4.0）ng/ml；UA（21.0±4.1）ng/ml]；入组时ICAM21浓度在AMI（254±70）ng/ml、UA（264±78）ng/ml、SA（245±68）ng/ml之间无差异但都高于对照组（201±56）ng/ml。他们认为PECAM21对ACS的早期诊断有帮助。Mulvihill等测定91例病人[M/F=73/18，平均年龄（62±11）岁；56例UA、35例NSTEMI]及健康对照者[M/F=18/6，平均年龄（56±12）岁]的四项可溶性细胞黏附分子：ICAM-1、VCAM-1、E-选择素、P-选择素，分别于入组及其后3个月、6个月、12个月采集血标本用ELISA法分析，发现UA及NSTEMI患者入组及3个月、6个月四项指标皆高于对照组，12个月明显下降，他们认为细胞黏附分子的炎性“扳机点”是UA或NSTEMI发病后6个月以内。五、基质金属蛋白酶

MMPs是一种Zn2+依赖性的内肽酶组成的酶家族，目前发现有16种以上。由平滑肌细胞表达的MMPs主要有MMP-1（胶原酶）、MMP-2（明胶酶A）、MMP-3（基质裂解素-1）、MMP-9（明胶酶B）及MMP-12（金属弹性蛋白酶）。IL-18可以通过刺激单核细胞、间质细胞产生TNF、粒-巨噬细胞集落刺激因子等，调节MMPs的表达，MMPs被致敏肥大细胞分泌的中性蛋白酶（如类胰蛋白酶、胃促胰酶等）激活后可降解细胞外基质，导致粥样斑块的不稳定。其中MMP-9是巨噬细胞分泌的主要MMPs，并认为是巨噬细胞激活的主要指标之一，与动脉粥样硬化斑块的不稳定尤为相关。研究发现，不稳定斑块，尤其是易发生破裂的斑块肩部区域MMP-9的蛋白及酶活性明显增加，较稳定斑块高3～5倍。刘启明等发现ACS组冠状动脉开口处血浆MMP29水平明显高于SA组和对照组，提示血浆MMP29在ACS发生发展过程中起着十分重要的作用，同时发现MMP29水平的升高主要来源于冠状动脉循环，与冠状动脉“犯罪血管”密切相关。Kai等测定33例（22例AMI，11例UA）ACS、17例SA及17例正常对照者MMP-2及MMP-9的血清或血浆水平，发现入组时UA和AMI患者血清MMP-2水平都比对照组高2倍，在SA也比对照组高；而相应的血浆MMP-9水平分别比对照组高3倍和2倍。MMP-1是间质胶原的起始酶和限速酶，可特异性的分解细胞外基质，在维持斑块的稳定性方面起着极为重要的作用。MMP-1在不稳定斑块组中的浓度明显高于稳定斑块组。六、热休克蛋白

热休克蛋白的自身免疫性被认为可以引起动脉粥样硬化，对热休克蛋白的免疫反应则和颈动脉和股动脉的内膜增厚有关。糖尿病患者的高水平的HSP-65抗体和视网膜病变相关。疫苗接种防护使小鼠的LDL受体和HSP-65失能，可以使动脉粥样硬化斑块逆转，同时降低斑块内巨噬细胞和T细胞的水平。此外，HSP的预防也增加了IL-10的表达。在小鼠实验中也发现降低HSP-65的稳定性，可以减缓粥样斑块破裂的进展。七、其他炎症因子

白细胞计数一直作为炎症的敏感指标。同样，大量资料提示，在ACS和PCI中，白细胞计数，可以作为一项风险评估指标。通过白细胞水平可以推测ACS患者的血运再通的受益程度。即使ACS患者的白细胞计数在正常范围内，相对高的白细胞水平仍提示着更坏的结局。在冠脉介入治疗患者中，高水平的WBC预示着更易出现栓塞。因此，ACS的两个主要病因过程，炎症和栓塞是相互关联的。白细胞水平增高预示着更为严重的冠心病事件和更为恶劣的预后。从病理生理角度来看，中性粒细胞通过合成和释放髓过氧化物，直接促进粥样斑块破裂。在一般需氧生物中，过氧化物的作用主要为免疫防御。然而，在病理状态下，过氧化物水平的升高与急性冠脉事件和心梗后心肌重构密切相关。基础研究显示，在脂肪条纹中无过氧化物存在，但是在ACS患者的破裂斑块中，可以发现巨噬细胞大量表达过氧化物。意味着血清中过氧化物的水平具有预测心脏事件风险的作用。因此，过氧化物的表达和作用是白细胞参与ACS事件的部分机制。

异蝶呤是巨噬细胞活化的标记物之一。心肌梗死和不稳定心绞痛患者的中性粒细胞水平比慢性稳定性心绞痛患者的要高得多。冠状动脉造影提示，ACS患者中异蝶呤水平和复杂病变相关。在肾功能不全的患者中，也可以发现异蝶呤水平升高。他汀类药物治疗能降低ACS患者的异蝶呤水平，部分解释其抗炎作用。

选择素，如E-选择素和P-选择素，促进中间细胞的附着。P-选择素使血小板和中性粒细胞更易相互作用。同样的，血管细胞黏附分子[VCAM-1]和细胞间黏附分子[ICAM-1]细胞间相互作用的调节分子。这些黏附分子水平增高与心脏事件风险增高呈正相关。CRP能明显提高内皮细胞表达细胞黏附分子，MCP-1趋化单核细胞迁移到动脉炎症处。在ACS患者中，高于基础水平的选择素增加死亡或心肌梗死风险，且这种风险增加是独立于肌钙蛋白或CRP水平的。

血清淀粉样蛋白A是由肝脏合成的一种急性期反应蛋白，类似于肝脏对各种生物压力反应所产生的CRP和纤维蛋白原，同样预示着心血管事件的风险。脂蛋白相关性磷脂A被证明可以预测高脂血症患者2的心血管风险。PAPP-A是在ACS发现有升高的代谢蛋白，它似乎和CRP水平相关。

白细胞产生基质金属蛋白酶（MMPs）使细胞外膜退化，可能促进粥样斑块破裂。在有MI病史但症状未控制的病人，MMP-9的水平比已控制者增高。实际上，在急性冠脉综合征、慢性冠状动脉疾病患者和已控制的心血管疾病中，CRP和MM-9有着显著的相互作用。TIMPs和MMPs的作用是相反的，所以TIMPs水平的升高起保护作用。八、氧化强度和炎症

氧化强度标记物可以反应动脉炎症的情况，氮化酪氨酸是一种被氮氧化所衍生的蛋白质标记物，有一定的预后判断价值，ACS患者氮化酪氨酸水平比稳定型冠心病患者高。而ADMA是一个氮氧综合体的内源性抑制剂，研究发现ADMA水平增高与颈动脉内膜增厚相关，ADMA和CRP的相互作用可以促进动脉粥样硬化的进程。因此，结合炎症程度检测和氧化强度检测，有利于对动脉硬化的全面评估。九、对多种标记物的测量

综合利用标记物对ACS的危险分层比单一标记物更好。结合炎症的各种标记物，如hs-CRP；栓塞和心肌坏死标记物，如肌钙蛋白；血液动力学标记物，如BNP，能更好地提示预后。GUSTO-IV研究显示，结合肌钙蛋白和CRP检测可预示ACS患者30天内的死亡率，而仅检测肌钙蛋白只能预测30天内心肌梗死的发生率。因此，在ACS病程中，不同的标记物能在不同的时期预示不同的风险情况，综合分析多种炎症标记物能更好地反映病情。第3节　检测动脉炎症的其他方法

除了血清炎症标记物检测以外，对动脉炎症的直接检测也是反映炎症水平的有效方法。目前，已经涌现一些稳定的方法。

动脉粥样斑块温度的检测检验已经比较成熟。使用血管内的自动测温器，包括导管热敏装置来测冠脉粥样斑块的温度。部分研究认为粥样斑块的温度具有多相性，能反应炎症情况。实际上，冠脉粥样斑块的温度与外周血的CRP水平有一定的相关性。关于冠脉不稳定粥样斑块温度测量的评估研究正在进展中，研究将在ACS患者的冠脉内放置自动测温器，通过跟踪记录和长期随访，了解斑块温度变化与冠心病事件的关系。期望通过各种技术，预先判断斑块的破裂倾向，提早给予相应妥善处理。理论上来说，即便濒临破裂的斑块尚未影响血流灌注，也可考虑用药物洗脱支架或其他装置来稳定或清除这种易损斑块，防止破裂、血栓以及相关的缺血和血管闭塞。

模拟组织学是可用于判断斑块内成分和预测即将破裂的富集炎症细胞和脂质的粥样斑块的一种检测。通过血管内超声中获得的射频散射来判断粥样斑块是否含有钙化、脂质或纤维成分。结合模拟组织学和温度记录我们就可以进一步探讨了解粥样斑块的活动情况了。

MRI的影像分辨率正在在迅速提高。利用它对斑块的成像和分析斑块的成分，我们可以具体了解动脉炎症情况，与测定炎症标记物水平有相似的价值。例如，一项对颈动脉粥样硬化的研究就利用高分辨率的MRI对患者进行斑块内有脂质池和无脂质池的分组研究发现，在有斑块内脂质池的患者中血清CD40L明显升高。尽管不能反映血管狭窄情况，但CD40的水平可以预示哪些斑块更有破裂倾向。第4节　针对冠脉炎症的治疗

目前，临床用于ACS抗炎治疗的药物主要有他汀类、ACEI、环氧化酶（COX）抑制剂、抗生素。越来越多的证据表明他汀类药物具有降脂以外的抗炎作用，可以降低血清CRP水平；抑制E-选择素、P-选择素，ICAM-1、VCAM-1等黏附分子的表达；调节化学驱动因子如MCP-1、IL-8的表达和功能；参与SMC、内皮细胞和巨噬细胞等的凋亡；抑制MMP-1、2、3、9、13的表达和功能，上调TIMP的表达；抑制组织因子、PAI-1的表达和血小板的功能，上调t-PA的表达，从而抑制凝血活性促进纤溶活性。此外他汀类药物还可抑制一系列炎症介质的释放，可减少Th2亚型细胞因子包括IL-2、12、INF-γ的分泌以及促动脉粥样硬化细胞因子如IL-6、TNF-α等的分泌。MIRACL研究中大剂量的阿托伐他汀（80mg/d）可减少ACS病人炎症标志物如CRP，血清淀粉样蛋白A（SAA）。ACS病人早期使用阿托伐他汀6个月，可减少斑块的体积，相反若早期停用他汀类药物，心脏事件发生率增加。故所以ACS病人不论是否存在血脂紊乱均应常规使用他汀类药物。

ACEI类药物具有降压以外的保护作用，HOPE试验结果表明ACEI可显著降低心血管事件的发生，而且这种效应不能完全用降压作用来解释。AII被考虑为潜在的促炎因子，除了收缩血管外，AII还促进VCAM-1、MCP-I的表达，刺激肝细胞分泌IL-6、CRP、SAA和纤维蛋白原，还刺激血管壁产生活性氧，氧化应激反应加强。缓激肽是内皮依赖的血管舒张因子，可增加局部NO的合成，此外还上调细胞间第二信使cGMP的水平。ACEI类药物主要是通过阻断AII的作用以及上调缓激肽水平来实现其抗炎作用的。

COX抑制剂研究最多的是COX-1抑制剂阿司匹林和COX-2抑制剂美洛昔康。阿司匹林能抑制炎症诱导的内皮功能失调，具有直接的抗炎作用，能显著降低CRP处于高水平的男性发生心肌梗死的风险。NUT-2试验发现与肝素+阿司匹林治疗组相比，美洛昔康+肝素+阿司匹林治疗能显著降低NSTEMI的ACS病人在监护期、治疗后30天、90天不良结局的发生。

关于抗生素的治疗效果目前的结果不一致。Stone等将ACS病人随机分为3组，分别用阿莫西林+甲硝唑+奥美拉唑、阿奇霉素+甲硝唑+奥美拉唑和安慰剂治疗7天，随访1年，发现两抗生素组纤维蛋白原水平降低，血清CRP水平仅在阿莫西林组降低，抗生素治疗显著降低了ACS病人1年内不良心脏事件的发生，但抗生素对肺炎衣原体和幽门螺旋杆菌的血清抗体滴度并没有影响。另一研究是对AMI病人使用罗红霉素治疗6周，随访1年，发现罗红霉素并不能减低AMI病人1年内心脏事件的发生率，不支持对AMI病人常规使用大环内酯类抗生素。

冠脉炎症在ACS病理生理过程中起重要的作用，临床研究也肯定了炎症标志物如CRP在ACS预测和预后中的价值。但炎症在ACS中确切的作用机制、炎症反应是否为ACS的始动因素、感染因素与斑块的形成破裂是否存在必然的联系、ACS病人是否应该给予抗生素治疗等问题还不十分明确，还有待于进一步研究解决。一、抗血栓治疗

大部分对ACS治疗的中肯的讨论都是围绕着同时抗血栓和抗炎。

1.阿司匹林

血栓形成的瀑布式反应中的某些重要环节，同时也参与了炎症形成的过程。因此，常规的抗血栓药物也具有抗炎作用。在ACS治疗中，阿司匹林的作用是无可置疑的。它的效果主要来源于它的抗血小板作用。基于阿司匹林的抗炎作用，低剂量阿司匹林用于预防心血管疾病是有争议的。当然医生健康研究的结果是支持在CRP升高患者中应用阿司匹林是有预防急性冠脉事件的作用。

2.糖蛋白　Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂

所有GP　Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂均被证明有抗炎作用。阿昔单抗（abciximab）是第一个被证明可以减少冠脉介入手术中炎症标记物的上升的GP　Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，其显著抑制血清CD40的升高。但是，CRP升高的ACS患者并没有从阿昔单抗治疗中获益。现有的三种商业化的都能充分地抑制血小板CD40的释放。值得注意的是，在低剂量时，GP　Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂能导致反常的血小板激活，这也许是口服糖蛋白GP　Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂增加血栓事件的机制。血小板黏附是通过GP　Ⅱb/Ⅲa的受体导致CD40L的上升和降低MMP-9水解激活来完成的。理论上，这些机制可以使粥样斑块松脱，亦能部分的解释静脉使用GP　Ⅱ/Ⅲa的抑制剂的长期和短期效果。

3.腺嘌呤受体拮抗剂

氯吡格雷预处理被证明对处于正常水平CRP最高四分位的PCI患者有着它最好的疗效[figure6]，这虽然不能证明，但预示着它可能有特殊的抗炎作用。以CRP作为一种冠心病危险因素的标记物，显示氯吡格雷是对高危患者来说是有着重要治疗价值。为了证明此点，研究者比较了氯吡格雷预处理的对PCI患者的CRP水平的影响。氯吡格雷预处理组CRP水平明显降低。尽管并非随机研究，但经过多变量调整后这种差异仍然存在。对于急性中风患者的研究也提示氯吡格雷的治疗可以降低CRP的水平。

一项小样本健康志愿者的研究表明氯吡格雷显著减少由于ADP的刺激所致CD40释放，这些是阿司匹林所不具有的作用。氯吡格雷的预治疗能明显减低CD40的表达，也在PCI患者的研究中得到证实。同时，研究发现其他的炎症标记物也有降低。氯吡格雷还能抑制白细胞与血小板的相互作用。

4.抗凝治疗

肝素早已有抗炎性质，其抗炎效应至少部分被调节细胞黏附的P-选择素和L-选择素所抑制。化学修饰肝素可发挥最强的抗炎特性，而其抗凝血性最弱。ARMADA研究中对于急性冠脉综合征，沙奎比卡巴拉汀[或普通肝素]更显著降低CRP和血友病因子水平，这表明低分子量肝素中，不同的种类抗炎作用可能会有很大差别，这些具有多样性生物功能的低分子量肝素明显优于沙奎。凝血酶也有炎症介质的功能，因此，直接凝血酶抑制剂如比伐卢定可能也有抗炎的潜能。二、其他药物治疗

1.他汀类降脂药

他汀类降脂药已经显示有抗炎的效应，能降低CRP的水平。在大多数情况下，这种效应似乎独立于它的降脂活性。这也许可以解释它在胆固醇水平正常的患者中体现出的作用。可能的机制是，氧化低密度脂蛋白和CRP有一定相关性，结合降低CRP和低密度胆固醇更好地稳定斑块，抑制动脉硬化疾病进展。实际上，抗氧化低密度脂蛋白胆固醇的抗体的出现预示心血管预后差。显然，一些研究显示，CRP和低密度脂蛋白的降低实际上是有关联的，高剂量的他汀类比低剂量的更能降低CRP。

在PCI开展的早期阶段，研究证明他汀类的预处理可以使远期效果得到改善，其中包括死亡率的降低（figure）。更有意义的是，对于那些处在正常高水平hs-CRP的ACS患者，这些受益也得到证实。这些受益，应不是由于降低胆固醇的作用，而是因为迅速的抗炎作用。在使用抑制素治疗一周后，降低CRP的作用就可被检测出来。这些都支持在PCI的初始阶段，就应迅速开始使用他汀类治疗。除了降低死亡率的好处，早期使用抑制素有利于强化住院病人的依从性，而这对治疗策略无明显不利。

JUPITER研究是将15000一般情况良好无胆固醇升高[LDL＜130mg/dl]但CRP水平有升高[hs-CRP＞2mg/L]的患者随机分成罗苏伐他汀20mg/d和安慰剂处理两组，随访3～4年。这项研究基本证实了在CRP升高的人群中使用抑制素是可以作为预防治疗。

2.其他降脂药物

一般地，治疗上将降脂归到有抗炎作用上。同时使用抑制剂可以加强依泽替米贝降低CRP水平的效果。烟酸和抑制剂同时使用也具有降低CRP的水平的作用。作为PPAR主要受体的激动剂纤维素也可以降低CRP水平。纤维素被证明可以降低IL-1介导的肝细胞生成的CRP。有报道纤维素治疗也有降低纤维原、IL-6和TNF的作用。使用纤维素降低CRP也和内皮功能失调的改善有关。

3.过氧化物酶体激活-增殖子受体γ激动剂

过氧化物酶体激活-增殖子受体[PPAR]γ激动剂，例如噻唑烷二酮类的罗格列酮，已被证明可以降低糖尿病患者的hs-CRP和MMP9水平。甚至在没有糖尿病而有冠心病的患者身上，罗格列酮可以降低CRP、E-选择素、血管假性血友病因子、纤维蛋白原的水平。在ApoE基因敲除鼠模型中，PPARγ激动剂激活内皮细胞和阻止单核细胞从生成趋向粥样斑块聚集，从而抑制了VCAM-1和ICAM-1的表达。在代谢综合征和PCI患者中，罗格列酮的作用通过PPARγ激动，而防止PCI后的不利事件发生。

4.血管紧张素的拮抗剂

研究发现，ACE-I对于有血管病变或有其高危因素的患者有益。一般而言，它的作用似乎独立于降低循环血量机制。正在进行关于培哚普利降低稳定性冠心病的心血管事件的欧洲研究中，将检验ACE-I是否具有抗炎作用。血管紧张素受体拮抗剂[ARB]有降低包括CRP在内的炎症标记物的作用，但需要更多的有说服力的研究来进一步证明。

5.非类固醇类的抗炎药物

非类固醇类的抗炎药物[NSAIDS]明显有抗炎作用，但是否有益于心血管则缺乏深入研究。一些临床资料认为COX-2抑制剂是否有益或有害于心血管仍然有争议。COX-2抑制剂是一种抗炎剂，在动脉粥样硬化中COX-2是正调节作用。在一项对严重冠脉病变而使用阿司匹林和COX-2抑制剂的患者研究，发现塞来考昔能降低hs-CRP的水平。然而，在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，经过血管造影证实的，服用低剂量阿司匹林的60名冠状动脉病变患者，并没有发现罗非考昔影响包括hs-CRP在内的炎症标记物的作用。另一方面，非类固醇类的抗炎药物在不稳定心绞痛的治疗研究中发现，使用美洛昔康加上阿司匹林和肝素治疗30天的患者发生心肌缺血事件的可能性降低。因此，对COX-2抑制剂可以促进和拮抗炎症因子的资料和似乎合理的解释应是动脉病理变化和COX-2抑制剂间差异造成的。有关COX-2抑制剂在ACS治疗中的价值有待随机对照临床研究来证实。

6.类固醇

众所周知，类固醇有许多副作用。然而，它具有广谱抗炎作用，所以，期待其短期使用有益于心血管事件。实际上，免疫抑制治疗对于防止冠状动脉支架植入术[IMPRESS]后再狭窄提供一条途径。在成功的植入支架后，72h内测量有CRP水平升高[＞5mg/L]的83名患者被随机分到口服43天的泼尼松或安慰剂组。结果，实验组6月再狭窄和晚期管腔丢失显著降低。如果能被其他研究证实，那么这将提供一个有价值的方法来降低单纯支架植入术后再狭窄的方法。不仅如此，IMPRESS实验证实了PCI患者中过量炎症因子产生的危害性。

7.激素代替治疗

激素代替治疗[HRT]可升高CRP的水平。停止HRT则希望可以降低CRP的水平，假如在随机临床实验中发现激素代替治疗对心血管患者没有益处，那么我们就没有理由建议使用HRT来防止心血管病。

8.抗生素

如果感染真的在动脉粥样硬化综合征中起一定作用，那么就应研究抗生素是否起到积极的作用。另外，一些抗生素药除了杀细菌和抑制细菌外同时有抗炎作用。现在，大量研究显示抗生素没有降低缺血事件的发生率。三、设计抗炎药剂

虽然处在发展的初级阶段，但特异性针对炎症的靶向治疗设计正在实验中。其中一种方法就是使用单核细胞CR2D的MCP-1受体拮抗剂。在一项初步的研究中发现，这种拮抗剂能抑制内皮细胞的异常增殖。然而在同样的模型中，球囊血管形成术后，为防止内皮异常增殖，中性粒细胞的CD18的拮抗剂是必要的。在猪的球囊损伤模型中重组体免疫球蛋白的可溶性P-选择素糖蛋白配体已被证明可以拮抗P-选择素。球囊损伤后，它可以显著降低内皮细胞的异常增殖和巨核细胞渗入，免疫生化表明TNFα和IL-β显著降低，管腔面积显著增加。四、生活方式的改变——天然的抗炎方法

生活方式的改变也可以降低CRP的水平（表2-4）。体重的减轻和降低炎症因子是有关联的，锻炼和合理的饮食有助于降低CRP水平。鱼油中多不饱和脂肪酸也可以降低CRP水平，这可能可以部分地解释为什么鱼油摄入可以降低猝死。长期的维生素E和维生素C大量摄入却没有发现可以降低血清中炎症标记物的水平，对照一些临床试验，它们也没有显出心血管方面的保护作用。戒烟能降低CRP水平。

适度的酒精摄入可以得到较低的CRP水平。炎症标记物可以部分的解释酒精摄入总量与效果间的J型关系曲线。虽然只是初步的，有证据证明低落的情绪会使CRP升高。为了排除一些干扰因素的影响，更多的工作要做。无论怎样，首先排除急性冠脉综合征的患者，均衡的饮食、适量的运动、减低体重、健康的心理和其他的有益的生活方式都会对患者保持健康状态、降低将来缺血事件的风险和抗动脉炎症有很大的帮助。第5节　炎症的基因水平机制

既然在急性冠脉综合征中，炎症的作用是无可置疑的，在这科学领域中就要求下一步精细研究控制炎症介质产生的基因。我们可以通过对核苷酸的多态性[SNP]的研究来得到在这更高水平的初步理解。例如，Berger和colleagues决定CRP的水平（和纤维蛋白原水平）是因为IL-1基因的多态性驱使的。相同的，CRP基因的3’可变区域的SNPs作用于基础的CRP水平和受刺激后升高水平，如CABG。有研究发现了一种作用于CRP水平的IL-6内含子的多态性。IL-6的增强子基因的多态性也影响CRP的水平。因此，合成的CRP的多少是由基因决定的。

IL-6增强子基因的一种特别的SNP增加了术后进展性房颤的风险性。房颤的患者术后有高的IL-6的水平就有潜在的表明房颤的发展有基因方面的原因。已有研究证明了在ACS患者中IL-6决定预后，可能有这SNP的患者也对例如循环缺血等并发症会更敏感，而这些假设是有经过试验得出的成熟结论。

IL-10基因的SNPs增强子区域可以影响生成的IL-10的水平和促进疾病的发展。一项透析病人的研究发现如果患者有对于低水平的IL-10反应的特别的等位基因，那么心血管事件的风险就增加差不多3倍。进一步对IL-10基因的SNPs的研究将会发现更密切的基因作用和炎症的关系。已证实一个功能性SNP可以使得活化髓过氧化物酶维持在较低水平。在末期肾病的患者中，这个SNP和较低的心血管事件发生率相关。

对SNPs的研究是很有用的，多态性的构成，或者haplotyper，可能会更重要。例如，股动脉形成术后的再狭窄被描述和IL-1β基因分多态性与IL-1受体拮抗基因的构成的内含子2的易变串联重复多态性相关。

在洛杉矶的动脉粥样硬化研究中，研究者发现在颈动脉IMT中两种变异的5-脂肪氧化酶增强子等位基因显著增加。6%的人带有会明显增加颈动脉IMT的可能性的变异基因，CRP的水平也比常人高2倍。有趣的是，饮食中高花生四烯酸有增加用变异基因的人的颈动脉粥样斑块发展的倾向。而n-3脂肪酸摄入降低变异基因型的影响。因此，证据首先由动脉炎症的变异基因倾向提供，并被非侵袭性影像学检查出，饮食的方式也可提供一些线索，最后应对其进行个体化药物治疗（图2-3）。基因和生活方式的共同作用导致亚临床的动脉炎症，最后致缺血事件。图2-3小结

炎症在急性冠脉综合征中的作用无可驳斥。心脏病学家一开始是反对冠状动脉病主要是因动脉炎症紊乱引起的这个观点，现在几种不同研究的证据支持这个论断。大量的炎症标记物被证明有用，它们增加了我们对急性冠脉综合征患者的风险分层的能力。相同的，将来对于急性的患者，选定的炎症标记物可以经精细的化验检测出。不仅增加了对风险分层的能力，这些炎症标记物还可以应用在针对不同的患者采用对应的炎症处理治疗。最后，动脉炎症的基因机理的将被阐明，更精确的风险分层和个体治疗成为可能。（聂如琼　陈基华）参考文献

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冠状动脉粥样硬化斑块破裂，继而发生的血栓形成与心肌坏死，是急性冠状动脉综合征（ACS）发生的主要原因。斑块破裂在ACS的认识中一直占据主导地位，文献中对易于形成血栓的粥样病变有多种不同的描述，如易损斑块、高危斑块、危险斑块、不稳定斑块、软斑块、非钙化斑块、AHA　Ⅵ型斑块等。2003年，Naghavi等呼吁术语标准化，建议统一使用易损斑块（vul-nerable plaque）这一名词。第1节　动脉粥样硬化发展的病理过程

动脉粥样硬化的发展与内皮细胞功能损伤直接相关，在动脉粥样硬化的整个病变过程中，直到最后形成动脉粥样硬化斑块，均伴随着内皮细胞的损伤。动脉粥样硬化发展的病理过程一般分为脂质条纹期、粥样斑块期和纤维斑块期。一、脂质条纹期

脂质条纹期指血液中的脂类物质透过血管内皮细胞，向内皮细胞下迁移，这些脂类物质被单核细胞吞噬，聚集于在内血管皮细胞下。脂质条纹最早可出现于儿童期。二、粥样斑块期

随着胆固醇迁移的增多，内皮下的泡沫细胞越来越多，形成向血管内腔面局部隆起的“粥样瘤”，亦称为粥样斑块。由早期的脂质条纹到凸起的粥样斑块，是个复杂而漫长的病理过程，长则数十年，短则几年。病程的长短与血管内皮细胞功能的情况、血液中胆固醇的含量以及局部炎性反应有关。三、纤维斑块期

此期最大的特点就是在大量泡沫细胞形成、坏死的基础上，血管中层的平滑肌细胞迁移到内皮下，聚集在由坏死泡沫细胞组成的脂质池周围，平滑肌细胞由收缩型演变为合成型，产生胶原纤维和弹力纤维，在粥样斑块的表面形成一层纤维帽包绕脂质池，形成典型的粥样硬化斑块，纤维帽下的脂质又称脂核。粥样斑块处平滑肌细胞的数量对维持纤维帽的稳定性非常重要。平滑肌细胞增殖和死亡的动态过程影响着动脉粥样斑块的发生和发展。（见彩色插页图3-1）四、斑块破裂继发血栓形成

随着动脉粥样斑块的进展，一旦斑块破裂，内皮下胶原组织与血液相接触，触发凝血过程，即可造成动脉内血栓形成。但并不是所有的斑块都会发生破裂，斑块的破裂与否是众多因素综合作用的结果，触发斑块破裂的确切机制目前还不清楚。第2节　易损斑块的定义及标准一、易损斑块的定义

以往，易损斑块被认为是具有薄纤维帽、大脂质池、炎症细胞浸润、易发生破裂的软斑块或非钙化斑块。现普遍认为，易损斑块是指所有易于发生血栓形成，以及可能快速进展为罪恶斑块的粥样病变，而不仅仅指易于破裂的斑块，部分未破裂斑块亦可发生血栓性事件，如斑块表面内皮脱落、覆盖血栓、斑块钙化小结突出。尸检和临床解剖研究提示，血栓性冠心病死亡和ACS患者中的斑块70%为破裂斑块，30%为非破裂斑块。此外，虽然大部分易损斑块是相对的无钙化、相对的非狭窄，与AHA　Ⅵ型病变相类似。但事实上，易损斑块亦可以是有钙化、严重狭窄或者并非与AHA　Ⅵ型病变类似。二、易损斑块的标准

由于缺乏有效的检测手段，易损斑块的诊断标准主要来自尸检等回顾性资料，包括主要标准和次要标准，主要标准提示斑块易损的可能性更大，存在一个或多个因素时警示斑块并发症发生的可能性很大。

1.主要标准（1）活动性炎症：有单核/巨噬细胞以及细胞浸润，可确认为有活动性炎症。有可能用于这一目的血管内诊断方法有：温度图（斑块温度）、增强MRI、氟去氧葡萄糖PET（18 FDG PET）以及免疫闪烁扫描，新近研究表明，光聚断层扫描仪（OCT）可反应纤维帽巨噬细胞含量。非侵入性技术还包括超顺磁性氧化铁和氟化钆增强MRI检查。（见彩色插页图3-2、图3-3）（2）大脂核和薄纤维帽：斑块的纤维帽厚度＜100μm，斑块中脂质核体积＞40%。血管内诊断技术包括光聚断层扫描、血管内超声（IVUS）、弹性图、磁共振、血管镜、近红外线光谱仪、放射频谱血管内超声分析。非侵入性检查是MRI和多层螺旋CT（MSCT）。（3）内皮剥脱伴表面血小板聚集：斑块以表面糜烂、血小板聚集或纤维素沉积为特征。可能的血管内诊断技术包括用染料、基质靶向/纤维素靶向免疫闪烁扫描的血管镜以及OCT。非侵入性检查包括纤维素/基质靶向的单光子闪烁CT及MRI。（4）有裂隙/受损伤的斑块：斑块帽有裂隙（大多新近破裂过），未造成闭塞性血栓，但可能随后发生血栓栓塞。可用的血管内诊断方法有OCT、IVUS、血管镜、MRI。可供选用的无创方法为以纤维蛋白为靶标的增强MRI。（5）严重狭窄：造成严重狭窄的斑块表面，切应力在一定程度上造成血栓形成和骤然闭塞的危险。因此，无论它是否造成缺血，一个造成狭窄的斑块可能是个易损斑块。此外，一个造成狭窄的斑块可能提示还有许多非狭窄性或轻度狭窄的斑块，它们可能易破，易于形成血栓。

2.次要标准（1）表面钙化小结：在斑块纤维帽内或紧贴纤维帽下有钙化小结，这些钙化小结因常突出于纤维帽，极易引起斑块的破裂，这种情形可伴有或不伴有严重冠状动脉钙化。可能的血管内诊断技术包括光OCT、IVUS和弹性图，非侵入性技术包括MSCT和MRI。（2）黄色斑块：黄色斑块，尤其是光亮的黄色斑块可能提示斑块有大的脂核和薄的纤维帽，提示破裂的可能性很大。但由于斑块在不同的阶段都可以呈现黄色，同时并不是所有饱含脂质的斑块必然破裂或有血栓形成，故此标准可能缺乏足够的特异性。可能的血管内诊断技术包括血管镜和经导管色彩仪。目前尚无侵入性技术。（3）斑块内出血：红细胞外溢或铁沉积于斑块代表斑块不稳定，可能的血管内诊断技术包括近红外光谱仪光镜（NIR）、组织多普勒和血管内MRI，非侵入性方法是MRI。（4）内皮功能不全：各种急性和慢性疾病状态下均可能出现血管内皮舒张功能不良。有心血管危险因子的病人亦可能会有内皮功能不良。内皮功能不良预示冠心病和脑卒中。有活动性炎症和氧化应激的易损斑块可能伴有内皮功能受损。可能用于此的诊断方法有内皮依赖的冠脉扩张（血管内）和血流介导的肱动脉超声图。（5）扩张性（正性）重塑：许多非狭窄性病变发生“扩展性”、“正性”或“向外”重塑。即在明显影响血管腔内面积之前，血管周壁向外代偿地增大，此现象称为正性重塑。因为血管腔截面积不受影响，而目前危险的评估只靠测量狭窄。随着对非狭窄病变的斑块破裂的重视，这种重塑被视为斑块不稳定的替代指标。IVUS、MRI、MSCT是研究动脉重塑的常用方法。第3节　易损斑块的归转

以往的观点认为，斑块的形成是一个进行性的线性发展过程，由于脂质的沉积，动脉内膜下的斑块逐渐增大突入管腔，造成管腔狭窄和组织缺血，最终导致急性心血管事件的发生。然而近年研究揭示了任何阶段下的斑块都可以是一个稳定期和不稳定期交替的非线性过程，即并非所有的易损斑块最后都走向破裂，斑块是否破裂取决于内因和外因相互作用的结果，内因起着主导作用。尽管触发斑块破裂的机制目前仍未完全清楚，但下列因素普遍认为与斑块破裂有关。一、基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（MMPs）是一组酶活性依赖Ca2+和Zn2+的同源中性蛋白酶家族，主要功能是降解和重塑细胞外基质，其中MMP-1、MMP-3和MMP-8在巨噬细胞中大量存在。斑块中生物活性物质如细胞因子、自由基和氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）等可刺激巨噬细胞，激活其胶原代谢酶通路，斑块中MMP-1、MMP-3和MMP-8表达增高，加速纤维帽中胶原裂解，从而使斑块变得不稳定。而外周血中的MMP-3和MMP-9与斑块的重塑过程明显相关。MMP-9可通过使斑块基底膜和纤维帽内的　Ⅴ型明胶发生降解，加速中膜平滑肌细胞向内膜迁移，增大血管内径、内膜面积及细胞核密度，为斑块生长提供空间，当这种过程达到极点且无法阻止时，就会导致斑块破裂。另外，人体内还存在着MMPs抑制剂——金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP），由于MMPs的增加或TIMP的减少而导致的MMP与TIMP的失衡均可使细胞外基质降解加速，从而使得斑块变得不稳定，而TIMP充分抑制MMPs活性后可减少其对斑块的危害。二、炎症反应

动脉粥样硬化是血管内皮在受到血脂、高血压、高血糖、感染等多种因素的作用下，由内皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、平滑肌细胞等多种细胞参与的慢性炎症过程，炎症反应贯穿于动脉粥样硬化从脂质条纹的形成到斑块破裂和血栓形成的全过程，在一定程度上决定着动脉粥样硬化斑块的稳定性和自然进程。而ox-LDL介导的血管内皮细胞的损伤，泡沫细胞的形成可能是整个炎症过程的始动因素。ox-LDL可使内皮细胞发生功能障碍，表达多种黏附分子（如P-选择素、血管细胞黏附分子-1）、细胞因子（如单核细胞趋化因子-1）等，介导外周单核细胞和淋巴细胞黏附，启动炎症反应。而在斑块形成以后，其脂质池核心周围浸润的大量巨噬细胞、T淋巴细胞等炎性细胞也提示病变内存在炎症反应，而炎性介质（如白细胞介素、肿瘤坏死因子）的释放又可进一步加重内皮的损伤，扩大炎症反应。炎性细胞中的T淋巴细胞、巨噬细胞可直接作用于纤维帽，也可通过分泌各种细胞因子、释放基质金属蛋白酶，而导致斑块外基质降解和纤维帽破坏，而使得斑块变得不稳定；易损斑块的肩部区域富T淋巴细胞和巨噬细胞，也进一步证明炎症反应在斑块易损机制中的作用。CD40是一种相对分子质量为49000的磷酸化糖蛋白，它可在多种细胞表面表达，包括B淋巴细胞、单核细胞、表皮细胞及内皮细胞，CD40配体（CD40L），即CD154，属肿瘤坏死基因超家族成员，最初发现主要在CD4+的T淋巴细胞表面表达，在与CD40结合后可介导B细胞的活化与增殖。CD40L可激活动脉粥样硬化斑块中多种生物活性物质，如黏附分子、细胞因子、基质金属酶、组织因子，介导斑块内细胞成分的炎症反应，诱导斑块的不稳定和局部血栓形成。不稳定型心绞痛患者CD40-CD40L的水平明显高于稳定型心绞痛患者，此外，急性冠状动脉综合征患者外周血可溶性CD40L以及细胞表面结合的CD40L水平较稳定型心绞痛患者明显升高。提示CD40及CD40L可能在降低动脉粥样硬化斑块的稳定性中起重要作用。

近年来，许多研究都强调了ox-LDL在动脉粥样硬化病理生理过程中的重要作用，而血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体1（LOX-1）是大动脉血管内皮上主要的ox-LDL受体，它是属C型血凝素分子家族，在结构和序列上与自然杀伤细胞受体较一致，可与多种配体相结合，包括修饰的脂蛋白（如ox-LDL，乙酰化低密度脂蛋白等），含阴离子磷脂和一些细菌、凋亡的细胞等。LOX-1不仅在血管内皮上表达，在血管平滑肌细胞、巨噬细胞、血小板、纤维细胞中也均有表达。通过与LOX-1的结合，能够将被识别的配体或者被细胞摄入或者吞噬、或者附着在细胞表面。如LOX-1在内皮细胞结合、内吞、降解ox-LDL，致内皮细胞功能失调、凋亡等过程中均起重要作用。有研究表明ox-LDL与血管平滑肌细胞的LOX-1结合后，通过降低Bcl-2/Bax比值，可诱导血管平滑肌细胞的凋亡，LOX-1蛋白与Bax一起表达于斑块的肩部，提示LOX-1可能与动脉粥样硬化斑块的不稳定性及破裂过程有关。三、血管平滑肌细胞的凋亡

纤维帽中的间质胶原纤维在维持斑块结构的稳定性中起着重要作用，而平滑肌细胞是纤维帽中惟一产生间质胶原纤维的细胞，其凋亡增多的结果必然是胶原纤维合成减少，纤维帽结构趋于不稳定，斑块易于破裂。此外，平滑肌细胞本身数量的减少也会因降低动脉粥样硬化斑块的硬度而使其变得不稳定。因此，凡能引起纤维帽中平滑肌细胞凋亡的因素，都可能增加动脉粥样硬化斑块的不稳定性。近年来有研究表明，ox-LDL对平滑肌细胞的作用因浓度而异，低浓度的ox-LDL促进平滑肌细胞增殖，高浓度的ox-LDL则促进平滑肌细胞凋亡，巨噬细胞本身亦可诱导平滑肌细胞凋亡。此外，一氧化氮亦参与诱导平滑肌细胞凋亡。四、血管内皮功能障碍

随着对血管内皮细胞生物学功能的不断深入研究，血管内皮功能障碍成为研究动脉粥样硬化发展的又一热点。正常的血管内皮除作为血管屏障外还具有抗血栓，调节血管张力的重要生物学功能。而高脂血症尤其是ox-LDL型高脂血症，各种炎症因子，血管剪切力影响因子等均可使血管内皮细胞受损，一方面内皮细胞可合成血小板活化因子、血栓素A等，促进血小板向受损的血管壁黏附和聚集；另一方面，2它可表达组织因子，凝血因子　Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ等，促进血液凝固，另外，血管内皮细胞还可分泌和释放纤溶酶原激活物抑制物（PAI），通过PAI与E-PA结合而抑制血栓溶解。所有这些都为斑块破裂以后血栓形成最终导致冠脉事件发生提供了优化条件。五、血管切应力

大量的基础研究证实，切应力参与了动脉粥样硬化的发生发展。现有资料提示，紊乱血流有关的易变切应力才是主要的发病原因。且发现血管痉挛、管壁张力增高和血流压力梯度对斑块产生的切应力也是导致斑块易破裂的主要原因之一。易变切应力可促进血管内皮细胞的黏附分子和趋化因子的表达，加重纤维帽的炎性浸润和胶原降解，从而降低斑块的稳定性。而不稳定斑块的破裂、糜烂、血栓形成、斑块体积的增大又反过来增加切应力的易变性，从而进一步加重斑块的不稳定。六、斑块内血管新生形成

活化的巨噬细胞可产生血管生成因子（VEGF），导致内膜新生血管的形成。有人通过尸检冠状动脉材料，发现不稳定斑块组新生血管检出率显著高于稳定斑块组。新生血管主要分布在斑块的肩部和基底部，纤维帽较少。新生血管可成为炎细胞和脂质成分进入斑块的通路。此外，新生血管发育不完善，基底膜不完整，因而易于破裂、出血。斑块内出血使斑块体积增大，血管腔进一步狭窄，同时含铁血黄素沉积，激活巨噬细胞，生成泡沫细胞。

肥大细胞亦参与了斑块内血管新生形成。病理检查发现，在斑块的肩部肥大细胞增多，并在新生血管周围有聚集现象，说明与新生血管的生成有关。其作用是多方面的：分泌组胺、白三烯等血管活性物质使血管收缩；活化基质金属蛋白酶，降解胶原纤维和细胞外基质，降低斑块的稳定性；产生细胞因子诱导平滑肌细胞凋亡；肥大细胞内的tryptase具有灭活纤维蛋白原的作用，使斑块血栓脱落，引起临床症状。七、感染

有证据提示，CMV、HAV、HSV1及HSV2抗体阳性患者发生急性心肌梗塞或死亡的几率升高，说明感染在不稳定斑块形成及破裂过程中也具有作用。一些研究证明Cpn（肺炎衣原体）和CMV感染对斑块的不稳定性有影响，而HP感染无统计学意义。感染的作用机制可能为以下几个方面：感染因子作为抗原物质激发机体产生特异性的抗体，抗原与抗体结合后形成的免疫复合物沉积在血管壁，造成局部损伤；感染激发机体产生炎症因子TNF,IFN,IL26等，使炎症加重；内毒素脂多糖使内皮细胞表达纤溶酶原激活抑制物PAI-1显著升高，纤溶活性增强。八、免疫反应

不稳定斑块中免疫细胞浸润证明了免疫反应的发生。在动脉粥样硬化患者血浆中已检测到抗LDL抗体及LDL-抗LDL抗体复合物，该免疫复合物可诱导胆固醇酯在单核巨噬细胞内堆积，加重局部炎症浸润。第4节　易损斑块的检测

动脉粥样硬化的过程实质是一个慢性炎症的过程，急性炎症在斑块破裂中起重要作用。对破裂和未破裂斑块中炎性细胞的分布研究发现，局部炎症反应的各种指标可作为预测斑块易损破裂的指标。最近血管内成像的进展显示了其对冠脉血栓斑块评价、鉴别的潜能，随着医学影像技术的日新月异，非侵入性和侵入性成像技术将在评价冠脉血栓疾病中发挥着越来越重要的作用。目前易损斑块的识别主要有实验室检查和影像学检查。一、实验室检查

1.血清学炎症标记物（1）C反应蛋白（CRP）：CRP是肝脏合成的五聚体蛋白，其作用主要是激活补体、抗炎。刺激CRP产生的主要是白介素-1、白介素-6，而肿瘤坏死因子-α是其间接因素。正常情况下CRP以微量形式存在，CRP升高与斑块炎症相关。CRP还与许多心血管危险因子有关，如肥胖、吸烟、血浆纤维蛋白原、高密度脂蛋白胆固醇、心率、血压、血浆三酰甘油、血糖以及载脂蛋白B。用探针技术检测稳定斑块内温度，斑块的温度升高与CRP水平有关。CRP不仅在急性心肌梗塞时明显增加，也是预测急性心肌梗塞发生和判断冠心病严重程度的指标，它还是心脏病破裂猝死和支架术后心血管事件的预测因子。亦有人认为，CRP不是一个近期危险预测指标，而是一个中远期不良后果的很强的独立预测因子。因此，CRP作为冠心病尤其是急性心肌梗塞的危险因子日益受到重视，但须排除其他因素的影响。（2）纤维蛋白原：由肝脏产生，参与止血过程、增加血黏度、白细胞黏附等。各种细胞因子使其分泌上调，其刺激物与CRP相关的许多危险因子，包括吸烟等。这个指标在有遗传性心肌梗塞的健康人中水平也升高。（3）细胞因子：主要的前炎症因子是白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子-α。肿瘤坏死因子-α来源于内皮和平滑肌细胞的多功能因子，就像巨噬细胞一样，肿瘤坏死因子-α在细胞因子级联反应中起着重要作用，它可以促进其他细胞因子的合成。其他两种前炎症因子，白介素-1、白介素-6是与炎症损伤、防御有关的体液和细胞免疫效应的细胞因子，IL-6是急性期反应的中心调节因子和CRP产生的主要决定因子。（4）黏附分子：白细胞黏附到内皮及迁入动脉壁是急性心肌梗塞的早期阶段，此过程依赖于一系列的血管内皮细胞表面表达的细胞黏附分子家族调节的级联反应。VCAM-1、ICAM-1、ELAM-1、E-选择素表达在内皮细胞、SMCs和组织巨噬细胞上。这些黏附分子使单核、淋巴细胞滚动、黏附、经内皮细胞迁移。血浆中已检测到黏附分子的溶解形式，成为膜黏附分子表达的指标。（5）免疫球蛋白：免疫球蛋白由免疫补体激活的B淋巴细胞所分泌，是许多微生物体液反应的一部分。在急性心肌梗塞中常见肺炎衣原体抗体滴度和血清淀粉样蛋白A升高，提示冠脉斑块中存在炎症和组织损伤，而且为预后不佳的指标。有报道急性炎症如幽门螺旋杆菌、巨细胞病毒感染也与冠心病有关。其作用机制为炎症的直接作用（内皮损伤、平滑肌增殖和局部炎症），间接作用为循环慢性炎症、抗体交叉反应和改变心血管危险因子（脂质、血凝因子、氧化代谢和同型半胱氨酸）。现已有证据表明肺炎衣原体抗体滴度升高与心肌梗死等冠心病有关。（6）白细胞表面抗原和其他白细胞活性标志：除了总的白细胞计数或不同的白细胞类型，还有许多方法来评价免疫系统是否被激活。通过观察不同细胞表面不同T淋巴细胞类型抗原，这些细胞的激活，就像能检测到T淋巴细胞不同克隆的上调一样。许多白细胞分泌的物质如弹性蛋白酶、髓过氧化物酶，可作为白细胞活性的指标。二、影像学检查

1.血管内超声显像

血管内超声（IVUS）可得到整段血管的切面像，不但显示其管腔，还显示其血管壁的结构、厚度、形态等，还可对斑块的特征及种类进行分析，根据不同的超声回声来辨认钙化、纤维化和脂质池。目前，血管内超声是研究动脉壁形状和粥样硬化斑块演变最常用的影像学方法。（见彩色插页图3-4）

根据斑块的声学特点分为四种：①软斑块：其回声比血管壁外膜的回声弱，表现为低回声的斑块或典型的表面有低回声纤维帽、其下为极低回声或无回声的脂核；②纤维斑块：其回声与血管壁外膜的回声一致，包括回声较强但其后方没有声影的斑块；③钙化斑块：其回声比血管壁外膜的回声强并且其后方有清楚的声影；④混合性斑块：斑块回声增强，混合有软斑和纤维斑的声学特点，但每种斑块的面积少于斑块总面积的80%。（见彩色插页图3-5、图3-6）

动脉重构是血管对血流动力学阻力、动脉损伤及细胞增殖的代偿反应，动脉粥样硬化早期，冠状动脉造影可以正常，而血管内超声已显示广泛的粥样斑块。血管重构与斑块的性质和形态有显著的相关性，偏心性斑块和富含脂质的斑块常可见明显的血管重构，而与血管狭窄程度无明显相关。血管内超声还可以指导冠状动脉介入术，它是近年来临床上用于诊断血管病变的一种新手段，被认为是诊断冠状动脉粥样硬化性心脏病新的“金标准”。

2.光学相干断层成像技术

光学相干断层成像（optical coherence tomography, OCT）是利用宽带光源的短程相干特性，基本原理类似于传统的B超成像法，都是通过测反射或散射回来的信号回波来获得物体的形貌图像。OCT系统可以产生超短光脉冲或低相相干光波，之后发射到样品上，用光线被反射回的时间或回波延迟时间来测量距离，回波强度用来描绘深度。然后光束穿过样品扫描，得到二维或三维数据。根据信号的强弱，赋予不同的灰度或某种颜色，即可得到样品的灰度或假彩色图。然而，与超声不同，由于光的传播速度非常快，回波时间不能电子测量，因此利用了一种已知的低相相干技术。两束频率相同的光相遇后会产生干涉现象，通过测量干涉条纹的数目和条纹间的距离可推算出距离，这用光学仪器容易做到。OCT测量的就是这种干涉强度而非直接测量反射光强度，用这些信息来代表反射光强度。OCT系统产生的超短光脉冲或低相相干光波发射到样品上，用光线被反射回的时间或回波延迟时间来确定距离，回波的强度表示光波穿行的深度，然后光束穿过样品扫描，得到二维或三维数据，根据所得信号的强弱，用不同的灰度或色阶填充，即可得到样品的灰度或假彩色图。

与超声不同的是，由于光的传播速度非常快，回波时间难于通过电子手段测量，因此利用了一种已知的低相相干技术，即两束频率相同的光相遇后会产生干涉现象。通过测量干涉条纹的数目和条纹间的距离可推算出距离。OCT测量的就是这种干涉强度而非直接测量反射光强度，用这些信息来代表反射光强度。（见彩色插页图3-7）

在以脂肪为主和以肌肉为主的组织间，OCT成像具有很好的对比度，纤维斑块的特征是均一的强信号区；钙化斑块的特征是轮廓明显，边界清晰的低信号区；而富脂质斑块的特征是边界模糊的低信号区。按照这一标准区分不同类型的动脉粥样硬化斑块，具有高度灵敏性和特异性。OCT分辨率高，近年来发展迅速，应用领域亦逐渐拓展，是一种极具发展前景的血管内检测技术。

Fujimoto等用OCT成像导管对新西兰白兔腹主动脉进行了显像，用超短脉激光作为光源，同步注射生理盐水来去除血液对成像的影响。结果表明动脉壁内微观结构边界清楚，且与组织学有很好的相关性。尽管盐水水流的迅速变化使血管壁呈现“wavy”现象，但并未造成图像模糊、轴向分辨率亦未受到运动伪差的干扰。证实OCT作为一种高分辨血管内诊断方法的可行性。（见彩色插页图3-8）

MacNeill等对稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛和ST段抬高心肌梗塞病人的“相关”和非“相关”斑块进行了冠状动脉内OCT显像。从这些成像对巨噬细胞密度定量并与相关的临床表现进行分析。结果发现，UAP病人不论是纤维斑块还是富脂质斑块巨噬细胞密度明显增大。在各个病人中，巨噬细胞密度对“相关”和非“相关”病变明显相关。斑块破裂位置比非破裂位置巨噬细胞密度大。对非远期病变，表面巨噬细胞浸润比表面下巨噬细胞浸润更强的预测不稳定的临床表现，因此这一技术有助于决定预后和指导预防措施。Jang等根据临床表现将进行心导管检查的病人分为三组：急性心肌梗塞（AMI），ACS（包括非ST段抬高的心肌梗塞和不稳定性心绞痛）和稳定性心绞痛进行OCT成像。由两名观测者用以前验证的斑块特征标准独立的对成像进行分析。富脂质斑块（≥2/4横截面积）在AMI、ACS、SAP组分别为90%、75%、59%。纤维帽最小厚度中位数值在AMI、ACS、SAP组分别为471μm、531μm、102μm。薄帽（≤65μm）纤维粥样斑块的出现率在三组分别为72%、50%、20%，没有与手术相关的并发症。证明OCT是在体显示冠状动脉粥样斑块特征安全有效的方式。

3.冠状动脉内窥镜

自20世纪80年代中期第一代内镜应用以来，已被用于观察正常冠脉及病变的特征、斑块的分类、血栓与再灌注/再闭塞、血栓性质的鉴别，以及冠脉成形术前后的应用等方面，并取得了一定成效。冠状动脉内镜可以直接观察管腔表面的颜色（红色、白色、黄色）、是否存在血栓、大体特征（有无瘢痕、溃疡、裂隙）及斑块局部血管壁的运动状况。血管内镜下，富含脂肪的斑块显示为黄色；粥样斑块病变处可见冠脉内径随心脏搏动而伸缩的特征消失；有向腔内凸出的斑块时，表面凹凸不平；撕裂的内膜可呈色白、黄或棕色。冠脉内镜是目前检测冠脉血栓最敏感的方法。

日本冠脉内镜学会将斑块分为五大类。Ⅰ类：平坦、光滑、灰白色；Ⅱ类：表面不平坦、粗糙、黄灰白色；Ⅲ类：粗块状；Ⅳ类：多色调、凸向内腔致高度狭窄；Ⅴ类：内膜撕裂伴溃疡、向内腔隆凸、混合色调；Ⅵ类：有时可见斑块表面小片状脱落及再融合的特征；Ⅶ类：斑块内侧常有大量脂质沉积，构成纤维脂质和复杂斑块，尤以不稳定心绞痛及急性心肌梗塞溶栓后常见。

4.多层螺旋CT（MSCT）

MSCT因具有较高的空间分辨率，可以显示冠状动脉主干及其主要分支近段的粥样硬化斑块，并且根据斑块的CT值可大致判断斑块的类型，对钙化斑块极其敏感，能鉴别富含脂肪的斑块与富含纤维的斑块，对斑块稳定性的评价有一定的帮助。因此，MSCT可以检出有破裂倾向的软斑块。冠状动脉钙化程度是预测冠心病的一项较为敏感的指标，临床对照研究显示，MSCT未见冠状动脉钙化者，近年内发生冠状动脉心脏病的可能性很小，若CT显示冠状动脉钙化积分大于400，提示有程度严重的动脉粥样硬化，而且发生冠状动脉严重狭窄（狭窄程度超过50%）的概率为90%左右。

5.磁共振成像

磁共振成像以其较高的软组织密度分辨力和空间分辨力，在显示冠状动脉粥样硬化斑块上有一定的价值。磁共振成像能区分粥样硬化斑块内钙化、脂质、纤维和出血区病理成分；能较好显示冠状动脉管壁及管壁增厚情况；应用高分辨力磁共振成像的不同序列如T1、质子密度和T2加权像检测能有效区分不同软组织成分。（见彩色插页图3-9）

6.放射性核素

目前是检测冠脉易损斑块和血栓形成新的方法。用99mTc标记特异抗体或蛋白片段（称为分子识别体），特异地结合到激活的血小板表面　Ⅱb/Ⅲa糖蛋白受体，或参与易损斑块形成的平滑肌细胞等特异成分上以利识别。正常血小板表面　Ⅱb/Ⅲa受体在循环血液中很少表达，而在血栓形成的血小板表面每个可显露出8万个受体位点，从而有助于易损斑块和血栓大小的核素检测。

7.冠状动脉造影

通过冠状动脉造影（CAG）研究斑块形态发现，较明显的狭窄斑块形态可分为4种类型。1型：向心性斑块；2型：偏心性，颈部较宽，边缘光整；3型：偏心性，颈部较狭窄且边缘不光整；4型：为多发不规则形；其中3～4型复杂形态病变多见于不稳定型心绞痛，并易发生心肌梗塞。虽然CAG研究发现冠心病3年心肌梗塞发生率与狭窄程度呈一定相关，即冠状动脉狭窄程度50%者为2%；50%～70%者为7%；70%～90%者为8%；90%～98%者为15%；功能堵塞病变者为7%；其中最危险者并非次全堵塞病变者。但一般在冠脉事件发生前，冠状动脉病变相关动脉仅为轻中度狭窄。普遍认为，冠心病心血管事件与斑块易损性明显相关而与狭窄程度无关。CAG只能根据充盈缺损来判断斑块和管壁的不规则，而且不能观察或者判断血管内膜下的组织学特征。因此，对血管腔形态、病变性质及狭窄程度的检测，血管内超声明显优于冠脉血管造影。

8.血管内超声

血管内超声（Intravascular Ultrasound, IVUS）能够检出早期斑块，明确斑块分布、大小和性质，识别斑块的正性和负性重构，鉴别斑块和血栓，评价斑块稳定性和斑块消退，能精确定量测定狭窄程度。IVUS不仅能够反映血管内腔的变化，同时也能反映含斑块在内的血管横断面结构。IVUS与病理研究表明，两者对斑块的检测有很好的相关性。IVUS用来评价斑块稳定性，其敏感性和特异性分别为81.4%和75.0%。（1）斑块的类型：斑块在IVUS显像时表现为内膜有异常的回声，管壁厚度增加，管腔面积缩小。IVUS根据斑块的声学特点，将冠状动脉斑块分为4种：①软斑块，即80%以上斑块部位为内膜增厚回声，回声强度均匀，强度低于血管外膜，没有钙化回声。②纤维斑块，指80%以上斑块部位由均匀的、较高的回声组成，其强度等于或大于血管外膜回声强度，无钙化回声。③钙化斑块，指斑块内可见强而亮的回声，并有声影，至少在一个超声切面上可见强回声占血管周径的90%以上。④混合性斑块，指斑块内强回声并有声影和范围小于血管周径的90%，或软斑块和纤维斑块均少于病变范围的80%。（2）斑块在IVUS的影像表现特点：纤维帽的表现为粥样斑块表面有强回声，其后方有较弱回声。薄的纤维帽逐渐引起了人们的高度注意，纤维帽的厚度与斑块破裂关系密切。脂质表现为周围有高回声区或有纤维帽覆盖的极低回声或无回声区，斑块内脂质的聚集称为脂质池或脂核，表现为正常回声的斑块内有较弱回声区域或无回声区域。血栓病变不定形，可附于血管壁斑块上或包绕血管内超声导管。新鲜血栓回声特点：①回声强度以低回声为主，不超过外膜回声强度的一半；②呈略松散的棉絮状、层片状结构；③点状闪烁样均质回声，随血流而呈局部移动，机化血栓的回声略增强。注射造影剂或盐水可以驱散淤滞的血流，澄清管腔，从而鉴别血流淤滞和血栓。钙化表现为比血管壁外膜回声强，并且后方有清楚的声影。这是由于钙质对超声有强烈的反射，超声不能穿透钙质，形成声影掩盖后方的组织结构。根据钙化在图像上血管壁内分布的位置可将钙化部位分为：①浅表性钙化，钙化分布在靠近病变的管腔与内膜交界侧，或距离管腔较近；②深层钙化，钙化分布在斑块的深层，靠近中层与外膜交界侧，或距离管壁外膜较近；③混合性钙化，钙化分布在管壁的浅表和深部。斑块内出血呈现斑块内无回声区，随心动周期搏动。（3）易损斑块的影像特点：研究表明，在导致急性心血管事件的罪犯病变中，大约70%为破裂斑块（50%为非狭窄病变，20%为狭窄病变），30%为未破裂斑块（包括糜烂、钙化结节或其他类型的斑块）。斑块破裂表现为斑块表面光滑的纤维帽呈局灶、线样中断并向斑块内延伸，或斑块与管壁分离，无回声的裂隙样区域与血管腔相连，其上可见残余的纤维帽成分。注射造影剂可证实破裂的斑块与管腔之间存在交通。斑块破裂主要发生在易损斑块，特别是当软斑块中存在小的钙化灶时，钙化灶的边缘与软斑块间承受的机械应力不同而易产生裂隙。计算机模型显示，偏心的软斑块由于纤维帽突入较大残腔，分布在其表面的血流环状壁应力强度较正常增加10倍，超过60%的斑块肩部纤维帽或早期脂纹脂斑可能破裂。

IVUS能正确判断易损性斑块的结构特点。易损斑块具有薄的纤维帽，大的脂质核心，斑块内腔隙，纤维帽上有破裂口，并能为造影剂所填充。纤维帽越薄，周向应力峰值越高，斑块越易于破裂。脂质核的大小和组成对于斑块易损性影响较大，由于脂质具有可流动性，不承受应力，使周向应力转移到纤维帽上，所以脂质核的大小和分布对斑块破裂起着十分重要的作用。Ge等的研究认为，易损性斑块的IVUS表现主要为脂质核心面积超过1.0mm2，或者脂质核心占斑块面积20%以上，而纤维帽厚度小于0.7mm。斑块破裂倾向于发生在斑块的边缘或肩周区。这是由于这些区域的纤维帽较薄，易坏死或被大量的巨噬细胞浸润，而过多的细胞外脂质池增加了纤维帽的张力及降低了抗张力强度。

IVUS能够观察到血栓、斑块内出血等易损斑块的影像学变化特点，计算重构指数，判断冠状动脉正性及负性重构，判断钙化类型。研究结果表明，急性心肌梗死患者罪犯斑块多见表浅型钙化、点状钙化，稳定性心绞痛患者多见严重钙化。血管重构与斑块破裂密切相关，正性重构虽可使冠脉血流增加，心肌缺血症状减轻，但斑块的不稳定性增加，易于破裂；而负性重构虽然使心肌缺血症状加重，但斑块的稳定性增加。Nakamura等研究发现，正性重构在急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死的发生率分别为82%、78%、33%、40%，且急性心肌梗死组比不稳定心绞痛组的重构指数更大。

总之，IVUS所检出的易损斑块特征为：①薄的纤维帽，大的脂质核心；②偏心分布的低回声脂质斑块；③较大的斑块面积；④斑块分布处的血管面积较大，管腔面积狭窄率明显增加，呈现出明显的正性重构；⑤表浅型钙化、点状钙化。这些结果为临床早期发现易损斑块并预测斑块破裂奠定了坚实的基础，从而指导临床治疗。三、易损斑块的分子成像

现在有的影像学技术大多用于证实血管腔内狭窄的程度、血管壁的厚度以及斑块的体积，不能完全定性斑块的成分。在这些技术中，MSCT因能评价血管壁的结构、鉴别动脉粥样硬化的性质，如钙化斑块、软斑块等而成为最有希望的技术，可以提供其形态学及重塑反应的信息，而且能够对斑块大小及质地进行系列评估，监控治疗效果。MRI还可以评价冠状动脉斑块的不同成分及稳定性，且可对冠状动脉闭塞后心肌存活的状况进行功能评价。但这些影像学技术所检测的斑块，即使是软斑块，实际上也不是早期的病变。近年来迅速发展起来的分子影像学技术为早期检测动脉粥样硬化斑块提供了新的途径与手段。

1.分子成像的基本概念及原理

分子成像的定义为“在细胞和分子水平对生物学过程进行活体定性及测量的技术”。随着分子成像研究的深入，也不断有新的内涵。目前多认为分子成像是通过无创性的手段在细胞和（或）分子水平检测活体分子过程的主要事件，了解体内特异性基因或蛋白质表达的部位、水平、分布及持续时间，而并非最终的表型结果的新兴的交叉学科。最近认为，分子成像技术能直接或间接监控和记录分子或细胞事件的时间、空间分布，从而可应用于生物化学、生物学、诊断及治疗等诸方面。通过影像学手段在活体研究这些分子事件，如特异性基因表达的部位、分布及持续时间，需要确定成像的靶目标、与靶目标特异结合的探针以及高分辨力的成像系统。

2.成像的靶目标分子

分子成像的分子靶指的是更早确定疾病状态，证实疾病起始及进展中的潜在分子事件，区分侵袭性及潜在性疾病。确定成像的分子靶是分子成像中的第一步，也是最重要的一步。确定了某一疾病中起关键作用的特异性的分子靶，不仅意味着可以通过影像学手段活体显示其表达情况，更重要的是可以进行靶向治疗，并通过影像学手段实时监测靶向治疗的效果。在动脉粥样硬化病变的形成中，诸多的分子事件参与了其形成与进展。例如，炎性细胞，尤其是巨噬细胞不仅介导了早期动脉粥样硬化的形成，而且也是斑块破裂的主要因素，因其能产生金属基质蛋白酶降解纤维帽中的基质蛋白；其分泌的细胞因子干扰素抑制血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成；激活的巨噬细胞也直接导致血管平滑肌细胞死亡。因此，巨噬细胞可作为成像的靶目标。由于纤维帽的破裂可以引起内皮下大量的脂质和胶原暴露，激活血小板及凝血酶原。因此，其中任何一个分子都有可能成为成像的靶分子。此外，在动脉粥样硬化病变中还观察到大量的巨噬细胞及血管平滑肌细胞凋亡、血管滋养层的血管生成，对这些病理过程的靶向也证实能够早期显示动脉粥样硬化病变。

分子影像学探针有了成像的靶目标后，还必须有某种物质与该靶目标特异性结合，并能为影像学设备所检测，这种物质即为分子影像学探针。这些探针一般由能和靶特异性结合的物质（如配体或抗体等）与能产生影像学信号的物质（如同位素、荧光素或顺磁性物质）通过特定方法连接构成。也就是说，分子影像学探针是由特异性配体、影像学对比剂以及连接剂构成。限于影像学设备检测的敏感性，目前的影像学探针常需要信号扩增策略，如化学激活、构象改变、未结合对比剂的背景廓清策略、多价性或生物捕获等，以最大限度地提高特异性。理想的分子影像学探针分子质量要小；与靶目标有高度的亲和力，而与非靶目标亲和力低；信噪比要大；能迅速穿过细胞膜，半衰期长，不被机体迅速代谢；无细胞毒性。目前，将分子影像学探针分为靶向性探针和可激活探针。其中，靶向性探针由与靶具有亲和性的配体，如抗体、肽或小分子化合物经特定的方法与同位素、荧光素、顺磁性复合物及声学对比剂连接组成。靶向探针具有与靶特异性结合的优点，可用于显示分子的结构与分布，加之可携带治疗性药物，可兼具诊断与治疗两种用途。靶向探针的靶向策略可分为主动靶向及被动靶向两类。前者靶向的蛋白质为细胞表面受体及酶，由于细胞表面受体与对比剂分子间为一一对应的关系，其能反应靶向分子的分布与密度，但信噪比低；而酶能与多个对比剂分子作用，故有信号放大作用。被动靶向则是利用自身防御机制进行的，如巨噬细胞吞噬氧化铁微粒及微泡。靶向探针的缺点是背景噪声高，需要一段时间使血液中未结合的对比剂被代谢清廓，后方能更好地显示靶部位结合对比剂的影像信号。可激活探针又称为智能探针，其在原始注射状态几乎无信号，一旦为不同机制（物理或生化机制）激活，可在作用位点产生强烈的信号改变及高的信噪比，从而可由先进的影像学设备检测到这些信号改变，主要用于定位酶的活性与功能分析。主要优点是信噪比高，但设计比靶向探针复杂。目前用于分子影像学研究的成像设备包括核医学、光学成像设备及超声。（李国照）参考文献

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急性冠脉综合征（aoute coronary syndrome, ACS）包括不稳定性心绞痛（unstable angina, UA）、非ST段抬高性心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI）和ST段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI）的一组病症。临床将UA和NSTEMI统称为非ST抬高性急性冠脉综合征，它们在病理生理上有许多相同点，中心启动环节是已形成的粥样硬化斑块的破裂和随之产生的血栓，因此在治疗方面有许多相似之处。本章将集中讨论UA和NSTEMI定义分型、病理生理过程及临床治疗进展。第1节　概述

1.UA定义及分型

多年来，UA没有统一的定义。19世纪70年代早期，Conti和Fowler等首次用UA在论文中描述了一种严重性介于稳定性心绞痛和心肌梗死的临床综合征。也有使用如中间冠脉综合征（intermediate coronary syndrome），心肌梗死前心绞痛（preinfarction angina）等其他学术名词来描述UA。随着研究的深入，尤其介入技术普及，人们认识到缺血性胸痛是一个连续的过程，对UA有了比较全新的了解。据2002年“ACC/AHA所修订的稳定型心绞痛及UA指南”，认为UA的定义：在没有明确的心电图和心肌酶谱/心肌标志物动态变化以排除心肌梗死，包含以下三个类型：（1）静息型心绞痛：心绞痛发作于休息时，近一周内发作，持续时间常＞20min。（2）初发型心绞痛：首发症状在2个月内出现的心绞痛，其严重程度为加拿大心血管学会心绞痛分级（CSCC）Ⅲ级。（3）恶化型心绞痛：原先的心绞痛发作次数频繁，持续时间延长，痛阈降低，CCSC增加Ⅰ级以上或可达　Ⅲ级。

还有一部分不稳型心绞痛的发作有明显的诱发因素，如贫血、发热、低氧血症、心动过速、甲状腺功能亢进或心律失常，因此这种情况下称为继发性UA。变异型心绞痛以静息时心绞痛为特征，也被视为UA的一种类型，但是其致病机理明确（冠状动脉痉挛所致），本章节不做讨论。

由于UA的定义不断变化，因此难以做出比较性研究。人们渴望能够有一个统一的研究标准，但是由于引起UA的临床因素多样，疼痛的性质和频度多变，及不可预期性使得分类面临困境。直到1989年，Braunwald根据心绞痛严重性、临床状况、心绞痛出现时心电图变化和抗心绞痛治疗的强度提出了一个更为详细的分类系统，确保了以后的诊断和预后的统一（见表4-1）。本分型较为实用，国际上普遍采用，从不同的方面，按危险程度对不稳定性心绞痛进行分类。

Braunwald将UA分为：①根据临床症状严重程度依次分为：Ⅰ型，初发或者恶化性型劳力性心绞痛；Ⅱ型，亚急性胸痛，近1个月至48小时内发生的静息性心绞痛；Ⅲ型，急性胸痛，近48h内发生的静息性心绞痛。②根据病因分为：A型，即继发性心绞痛，有心外因素导致心绞痛，如低血压、发热、贫血等；B型，原发性心绞痛，没有心外因素参与心绞痛的发生；C型，梗死后心绞痛，心肌梗死后2周心内。③根据药物治疗强度分为：未治疗或最小量的抗心绞痛治疗（一种抗心绞痛药物）；常规口服抗心绞痛药物治疗，包括β受体阻滞剂、钙拮抗剂和长效硝酸脂类；最大强度的抗心绞痛治疗，包括静脉硝酸甘油。

前瞻性研究表明，Braunwald不稳定性心绞痛的分型具有十分重要的临床价值，实际上是临床的危险分层。例如：Ⅲ级病人很可能有冠状动脉内血栓形成，在这类病人中应用肝素的价值要比Ⅰ级和　Ⅱ级病人大得多。

2.NSTEMI概念的提出

过去一般认为，急性冠脉综合征是包括不稳定性心绞痛、非Q波心肌梗死和Q波心肌梗死的一组病症。事实上，从不稳定性心绞痛到非Q波心肌梗死，再到急性心肌梗死之间没有明确的界限，它们的病理生理基础有相似的地方，都是在动脉粥样硬化斑块破裂的基础上继发血栓形成的结果。但在心肌酶（CK-MB）出现增高之前，我们无法区别不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死；另一方面，不稳定性心绞痛和心肌梗死之间也存在有明显的差别，尤其是不稳定性心绞痛中相对稳定的病人。同样诊断为UA的病人，他们的病理生理、临床表现、对治疗的反应和预后也不相同。

其次，将冠心病的急性缺血性事件分为不稳定性心绞痛、非Q波心肌梗死和Q波心肌梗死也存在问题。实际上一些ST段抬高的MI，由于及时干预，可能不出现病理性Q波，另一些病人仅出现R波的降低；另外是否出现Q波是回顾性的，在发病的早期或者初诊时往往无法确定病人是Q波心肌梗死还是非Q波心肌梗死。完全区分Q波和非Q波心肌梗死往往需要数小时至数日，对于指导急性再灌注治疗毫无意义。因此传统的分型方法实际上是回顾性的，非常不适合对急性冠脉综合征病人进行快速的分类，及时、有效和恰当的处理。

虽然急性冠脉综合征的基础同为斑块破裂，但不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死斑块破裂部位形成的血栓，是以血小板成分为主的“白色”血栓，而急性心肌梗死是以纤维蛋白和红细胞成分为主的“红色”血栓。冠状动脉造影发现，急性心肌梗死是血栓导致冠状动脉闭塞，血流中断的结果，而不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死造影血栓多为非闭塞性。随着研究的进展，目前多数国际上的大规模多中心随机对照试验将急性冠脉综合征为ST段抬和ST段不抬（如TIMI-ⅢB、GUSTO-Ⅱb），可以早期对急性冠脉综合征进行分类，从而确定合适的治疗和护理措施。因此目前将急性冠脉综合征分为（见图4-1）：①ST段抬高的急性冠脉综合征即原来的急性心肌梗死；②非ST段抬高的急性冠脉综合征：包括原来的非Q波心肌梗死（CK-MB增高大于正常上限的2倍）和不稳定性心绞痛（CK-MB不增高或增高程度不大于正常上限的2倍），又可将不稳定性心绞痛分为cTnT（cTnI）增高、cTnT（cTnI）不增高。图4-1　各种ACS之间的关系大约1/3的心肌梗死是Q波的，然而大约2/3为非Q波，其中MI为心肌梗死，UA是不稳定型心绞痛

基于以上分类，可以做出及时恰当的治疗。ST段抬高的急性冠脉综合征治疗的目的是在数小时内开通闭塞的冠状动脉，实现和维持心肌水平的血流再灌注。ST段不抬高的急性冠脉综合征治疗的目的是在数小时至数日内稳定已破裂的斑块病变，使破裂的斑块逐渐愈合，变成稳定病变，处理危险因素（高血压、高血脂、吸烟和糖尿病），防止进一步发生斑块破裂。因此新的分型更具有临床实际意义。第2节　病理生理

与其他所有引起组织缺血一样，大多数UA和NSTEMI都具有严重的梗阻性冠心病，心肌氧气和营养需求过多或者供给减少都能诱发心肌缺血事件。自20世纪的后半叶，应用冠状动脉造影可以准确的诊断因粥样硬化造成的冠状动脉狭窄，因为冠状动脉造影的风险小而被广泛接受，Dewood对急性心肌梗死患者最初数小时进行冠状动脉造影，发现绝大多数患者冠状动脉完全闭塞是由于血栓形成所致。根据传统的急性缺血发作病理生理学传统认识，当冠状动脉腔狭窄的程度和冠状动脉事件的危险程度呈正相关，即狭窄越重，发生冠状动脉事件的危险度越高。

研究显示突然完全或几乎完全动脉的闭塞经常可以看到只是轻度狭窄，即所谓的小斑块大血栓。2/3冠脉斑块在发展成为冠脉内闭塞性血栓之前，在破裂之前造成冠脉的狭窄小于50%，97%的病人最初的狭窄小于70%。UA及NSTEMI患者在造影时往往发现冠脉损伤呈复杂偏心病变，这些特征提示破裂斑块表面有血栓形成。提示斑块的易损性和致血栓形成倾向在急性心肌缺血的发生起到更重的作用，而斑块本身的大小和狭窄的程度居于次位。此外针对斑块消退的强化降脂试验显示其临床益处远大于冠状动脉造影所显示的狭窄程度的改善。鉴于易损斑块在非ST抬高的ACS中重要的作用，将在下面重点讨论。

1.易损斑块破裂

斑块的破裂是一个复杂的病理生理过程，在ACS的发生起主导作用。最近发表的一份国际共识性文件建议将导致ACS的斑块统一命名为易损斑块（vulnerable plaque），其定义为易导致血栓形成或能快速发展为罪恶病变的所有斑块，并被病理学家和临床工作者广泛接受。易损斑块的破裂、血小板聚集、血栓形成造成冠状动脉的闭塞是ACS的发病机制已成为共识。研究表明易损斑块具有以下特征：①严重的内皮功能不全；②薄的纤维帽；③较大的脂核；④较多的巨噬细胞浸润；⑤较强的凝血功能等。斑块是否破裂取决于内因（斑块的内在组织特性）和外因（斑块所受的应力-应变关系的相互作用），其中内因其主导作用（见彩色插页图4-2）。

2.内皮功能不全

氧化修饰的密度脂蛋白增加，对内皮细胞的损害，在粥样硬化形成的早期起主要作用，另外有吸烟、高血压、糖尿病促使血液中的自由基增加，高浓度的同型半胱氨酸对内皮的毒性作用。最近研究表明感染与粥样动脉硬化之间存在密切的关系，肺炎衣原体、巨细胞病毒和其他单纯疱疹病毒的感染，可以激活免疫系统、细胞因子的释放、血栓形成或局部感染内皮细胞、平滑肌细胞或巨噬细胞引起内皮功能障碍。Guefinkel等证实抗菌治疗可以改善ACS的预后，给202名UA或非Q波心肌梗死患者应用罗红霉素治疗30天可使6个月死亡和心肌梗死发生率由4%降至0%。内皮功能障碍有以下特征性表现：（1）内皮的通透性增高：脂蛋白和其他血浆成分渗入到血管壁。（2）黏附因子的表达增加：内皮黏附因子（如血管细胞黏附因子-1（VCAM-1）、E-选择素、P-选择素和细胞间黏附因子-1（ICAM-1）等），以及白细胞黏附因子（L-选择素、整合素和血小板内皮细胞黏附分子等）表达增加。（3）单核细胞迁徙至血管壁：通过氧化修饰的低密度脂蛋白、单核细胞趋化蛋白-1、IL-8、血小板衍生生长因子等介导。

3.易损斑块的组织结构

斑块破裂的危险主要取决于斑块的形态和功能而不是取决于管腔狭窄的严重程度。成熟斑块有两种主要成分组成：富含脂质的核和由平滑肌细胞、胶原和单层内皮细胞构成的纤维帽。易损斑块在结构上、分子和细胞水平上都有某些特征表现，如大的偏心富含脂质、富含有泡沫细胞（见表4-2）。Gertz等通过尸检17个梗死相关性血管病变的脂质组成发现，破裂处斑块的脂质核（39处）明显大于非破裂部位（229处）。因此易损斑块的解剖特征在ACS发生中起重要的作用。

纤维帽的组成和厚度是决定斑块破裂的重要解剖学因素之一。纤维帽分成三类：细胞型、少细胞型和钙化型。钙化型斑块的僵硬度是细胞型斑块的4～5倍，僵硬度增加虽可增加斑块抵御外力的作用，但却导致应力集中区转移到纤维帽与正常内膜的交界处即斑块的肩部，因此此处最易破裂。Richardson等发现，大约64%的病例中，破裂部位位于肩部，纤维帽的厚度与斑块的破裂关系密切。尸检发现破裂的斑块处有大量的巨噬细胞浸润，斑块内活化巨噬细胞能够合成并分泌能降解细胞外基质的基质金属蛋白酶，包括胶原酶（MMP-1），明胶酶A（MMP-2），明胶酶B（MMP-9）和基质溶解素（MMP-3）等，它们几乎能降解纤维帽的所有构成成分，胶原分解增多，合成减少，使纤维帽逐渐变薄，易于破裂。Ge等对破裂的斑块进行定量分析，发现纤维帽厚度＜0.7mm易于破裂。

脂质核的大小及组成是决定斑块破裂的另一因素。由于脂质具有可流动性，不承受应力，使周向应力转移到纤维帽，因此脂质核的大小核分布对斑块的破裂起到重要的作用。Geitz和Roberts通过尸检17个梗死相关性血管病变的脂质发现，破裂处斑块的脂质核明显大于非破裂部位。IVUS研究发现斑块的低回声区或无回声区面积越大，斑块越易破裂，通过病理检查发现这些低回声区为脂质核心。降脂治疗可以使斑块的胆固醇酯减少（可以软化脂质斑块），形成结晶胆固醇，脂质核的硬度增加，斑块稳定度增加。

Davies等通过AMI尸检研究发现，破裂的斑块多为偏心斑块。通过计算机模拟显示偏心分布的脂质斑块中纤维帽的应力集中区位于斑块“肩部”，此处容易破裂。研究发现偏心病变处，相对正常血管段的扩张性明显大于斑块部位，从而引起偏心斑块处血管各段扩张性不同，受力不均匀，导致斑块肩部发生破裂。另外偏心病变处的血流加速，局部的血流剪切力增加，刺激无病变的血管壁发生扩张而促使斑块破裂。

4.炎症在易损斑块中的作用

局部炎性改变影响斑块的稳定。通过对ACS病人的尸检中发现斑块内存在大量的炎性细胞：泡沫细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞，其中以巨噬细胞和淋巴细胞为主。巨噬细胞能够分泌基质金属蛋白酶，降解细胞外基质导致纤维帽变薄，因此斑块纤维帽侵入的巨噬细胞越多，斑块越脆弱。氧化修饰的低密度脂蛋白（ox-LDL）被巨噬细胞吞噬后，导致大量的胆固醇堆积形成泡沫细胞，一方面促进粥样斑块的形成，巨噬细胞释放大量的细胞炎性因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ及细胞黏附分子ICAM-1、VCAM-1、P-选择素、E-选择素和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等表达，另一方面ox-LDL对血管内皮细胞、血管平滑肌细胞（VSMC）具有较强的毒性作用，导致内皮细胞变性、坏死和脱落，刺激VSMC大量增殖并迁移至内膜下。内皮的损伤、VSMC的增多及细胞外基质成分改变，脂质易于浸润和纤维帽变薄而脆弱，使冠状动脉敏感性增加而易于痉挛，最终导致急性冠状动脉综合征。另外，脂质核心中的巨噬细胞分泌的一种凝血蛋白前体还可激活外源性凝血途径；破裂斑块内的致血栓形成物质暴露则引起血小板的附着和聚集、血栓素的产生以及纤维素的增加，这些均导致血栓的形成，加重易损斑块的不良后果。

全身炎症也是影响冠状动脉粥样硬化斑块稳定性的重要因素。急性冠脉综合征患者外周血的中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞多处于激活状态，患者血清中的一些炎症指标会升高，包括C反应蛋白（CRP）、淀粉酶、纤维蛋白原、白细胞、白细胞介素（IL）等，这些炎症指标的升高反映全身炎症反应程度的加重，这些变化往往意味着易损斑块的破裂或血栓的形成。Lee等研究发现UA患者的外周血单核细胞中IL-8、IL-1β、组织因子及单核细胞趋化蛋白-1的mRNA表达水平明显高于稳定型心绞痛患者及健康人，同时其HLA-DR阳性T淋巴细胞比率也高于后两者。Ferreiros等观察了194例UA患者入院及出院时CRP水平与90天内预后的关系，发现入院时CRP增高者顽固性心绞痛、猝死的危险性增加1.90倍，出院时CRP增高者发生以上事件的危险性增加3.16倍，而这种炎症反应并非心肌缺血、斑块破裂和（或）血栓形成的直接结果，因为在经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）或凝血系统激活后并未见明显的全身炎症反应。鉴于系统性炎症标志物与临床预后相关性良好，而且简单易行，因此有学者认为，在提供易损斑块发生临床事件的预测及预后评估方面，系统性炎症标记物有希望作为冠脉循环中动脉粥样硬化斑块易损状态的替代终点。

5.外应切力促使易损斑块的破裂

冠状动脉斑块时刻受到不同的机械力和血流动力等应切力的作用，这些应切力可能参与或触发了易损斑块的破裂，当应切力超过了斑块的固有张力时便发生了破裂，外向切力主要包括：周向切力、血流的剪切力、动脉局部痉挛对斑块的挤压以及湍流所产生的压力等。Cheng等通过尸检发现，破裂斑块的外应切力与稳定斑块相比具有显著性差异（P＜0.01），斑块破裂区与应力集中区高度相关。Richardson等发现动脉内膜所受的应切力最大，局部血管发生病变可以使应切力的分布发生显著性变化，承受负荷能力降低的部位导致别处的应切力增加，因此在粥样斑块病变处，由于脂质池只有较小的张力，导致原本在此处的承担的应切力，分散到其上面的纤维帽，当作用于纤维帽的周边的压力超过本身的张力时，斑块就要破裂。Richard-son等还发现纤维帽脂质池的边缘处周边的压力最高，因此血管壁所受的最大的应切力位于斑块的肩部，所以斑块的这个部位最容易破裂。

研究发现血流剪切力的增加可以导致内皮细胞分泌NO增加，而血小板源性生长因子（PDGF）分泌减少，从而抑制了VSMC蛋白的合成，促使VMSC细胞凋亡，血流剪切力能够影响脂质和巨噬细胞在斑块中的分布，导致巨噬细胞分泌MMPs的增加，这些改变均在斑块的破例中发挥重要的作用。

临床上报道心肌梗死发作与用力活动和情绪激动之间的存在关系，尽管这些外界因素和急性心肌梗死之间的因果发生关系尚未完全确立，但这些因素的共同特点是交感兴奋性突然增加引起血压升高并可能诱导冠脉动脉痉挛。痉挛可造成内皮细胞的损伤、斑块的挤压，血压升高可以使血流剪切力增加，这些因素均可导致斑块的破裂和心肌梗死。血液出现湍流时，血流速度减慢，有利于炎性细胞和血小板的黏附至血管壁，后者激活后可释放强有力的蛋白降解酶，并可触发斑块破裂，另外，血流缓慢区还为破裂后的血栓播散提供适宜的环境。

外应切力在斑块的破裂中发挥重要的作用，虽然影响斑块破裂的具体机制还无法完全阐述清楚，但可以肯定是，所有的这些外界因素之间复杂的相互作用，很可能形成一种超过斑块纤维帽张力的切力，最终造成斑块的破裂和激发血栓形成的环境。

6.血管重构与斑块破裂之间存在密切的关系

越来越多冠状动脉造影结果显示在ACS病人中斑块破裂发生于冠脉轻中度狭窄的血管中，而不是在冠脉病变较严重处，造成这种现象的原因是由于血管重构。1987年Glagov等首次提出血管重构（remodeling）的概念，认为随着动脉粥样斑块的形成，血管外弹力膜向外扩张，以容纳斑块，保持管腔面积不变，当斑块的面积大于40%时，管腔才出现狭窄。随后Losoodo等进一步提出正性重构（positive remodeling）：指随着斑块负荷的增加，管腔发生代偿性扩张。研究还发现动脉粥样晚期或PTCA后冠脉病变处可发生负性重构（negative remodeling），管壁收缩、管腔狭窄而非内膜增生。病理学及IVUS研究发现血管的正性重构与斑块的破裂之间存在密切的关系。对死于冠状动脉粥样硬化性心脏病的患者粥样斑块进行病理学研究发现，血管正性重构处的斑块具有易损斑块的特征：较大的偏心脂质核和较多的巨噬细胞浸润。Fussl等应用IVUS研究发现，软斑块处血管主要表现为正性重构，而纤维性和钙化的斑块则表现为负性重构。在ACS病人研究发现，在同一血管段中的破裂斑块，具有较大偏心脂质核，血管处明显呈正性重构，目前有证据显示血管正性重构是预测UA患者主要心脏事件的独立指标。

总之，易损斑块具有自身的特征，结构上纤维帽薄、脂质核大等；在细胞水平可以见到大量的巨噬细胞浸润，平滑肌细胞减少等；分子水平MMPs、细胞因子、炎性标志物及黏附分子表达增加（见表4-2）。

7.斑块破裂的结局

斑块的破裂暴露了诱发血栓形成的成分，包括胶原、脂质、巨噬细胞和组织因子。这将导致血小板聚集和促凝血系统的激活，从而引起富含血小板的血栓（白血栓）形成，继而引起冠脉血管的血液淤滞，也会产生富含纤维蛋白和红细胞的血栓（红血栓）。然而随着对ACS的病因学研究进展，对凝血过程的粗浅了解已经显得非常不够。下面将讨论冠状动脉血栓形成的本质，这些理论基础为现代抗血小板和抗凝剂在ACS中应用提供了基石。（1）促凝血活性增强及纤溶系统失调：氧化LDL存在于粥样硬化斑块的脂核中并引起对巨噬细胞的趋化反应，巨噬细胞可合成TF（tissue factor，组织因子）和刺激SMCs合成TF。心肌缺血损伤也可引起动脉壁外膜组织促凝血酶原激酶的合成。TF作为促凝血酶原激酶的促凝剂，当暴露于血液中时，TF与Ⅶ因子形成一种钙依赖的复合物作用于磷脂膜如血小板或SMCs表面，能明显加速凝血酶的产生。大部分凝血酶保留了连接纤维蛋白，以增加栓子的血栓形成性。

纤溶系统功能的障碍可导致机体处于促凝血状态。纤溶酶原被组织纤溶酶原激活剂（t-PA）激活，很快就被纤溶酶原激活剂的抑制物（PAI）灭活。PAI-1是t-PA（组织纤溶酶原激活剂）抑制剂。t-PA和PAI的血浆水平呈生理性周期变化，PAI活性高峰是在一天中的早晨，个体间变化很大。PAI可由多种细胞合成，但各种组织中血管内皮细胞是血浆PAI的主要来源。PAI的另一种重要来源是血小板，在体外血小板纤维蛋白性血栓模型中，血小板PAI-1在血块溶解后与纤维蛋白连接，显示出PAI与残余血块的关系。在培养的人内皮细胞中包含有载脂蛋白B的颗粒可刺激内皮细胞产生PAI。血清三酰甘油与血浆PAI水平有极大的相关性，降脂治疗可伴随纤溶活性的增高。临床上研究发现高水平的PAI和低水平的t-PA与复发性心肌梗死的危险性呈正相关。（2）血小板功能亢进：血小板黏附由膜受体、血小板凝血酶敏感蛋白（thrombospondin）、胶原、vWF和其他内皮细胞合成的因子所介导。血小板膜糖蛋白　Ⅱb/Ⅲa受体的暴露是血小板聚集的最后共同途径，进而导致纤维蛋白原和纤维结合蛋白的结合。这些受体仅在活化的血小板上发现并由血栓素（TXA）、凝血酶、二磷酸腺苷2（Adenosine diphosphate, ADP）和胶原介导。据此，不管花生四烯酸途径是否被乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid, ASA）完全抑制，糖蛋白　Ⅱb/Ⅲa受体均可暴露，因此阻断糖蛋白　Ⅱb/Ⅲa受体才能完全抑制血小板聚集。激活的血小板释放的生物活性成分引发血小板聚集、血管收缩、平滑肌细胞增殖和迁移。另外，活化的血小板表面促进凝血过程和产生凝血酶。通过TF激活途径形成的凝血酶在动脉粥样硬化斑块破裂的血栓反应中起到重要的作用。凝血酶在止血和血栓过程中，通过纤维蛋白生成、血小板活化、V因子和Ⅷ因子活化而起到关键性作用。在UA病人中（有AMI病史）血小板聚集性增加可预测将来的冠脉事件。因为血小板有β-2和α-2肾上腺素受体，所以从缺血心肌释放的儿茶酚胺能引起血小板活化。PRISM-PLUS试验结果表明不论UA和（或）非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）病人是否行介入治疗，用血小板膜糖蛋白　Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂tirofiban加肝素是有效的。氯吡格雷（Thienopyridines）在减少血管事件方面是有效的，与阿司匹林合用于冠脉内支架植入术后。

由于这些原因，ACS患者血栓形成倾向明显的增加。斑块破裂后，暴露了内膜下致凝成分和高度促凝的脂质核。在斑块中吞噬大量的脂质的巨噬细胞表达TF，作为一种强有力的促凝物质，与循环中的激活的凝血因子前体结合，诱导凝血酶的形成。血小板糖蛋白1a直接和内膜下的胶原结合，糖蛋白1b和内膜下的血友病因子结合，使血小板黏附到血管壁上，使血小板激活，释放ADP、5-羟色胺（5-HT）和TXA，进一步刺激周围的血小板的激活和聚集，引起血小板变2形，释放α-颗粒和致密颗粒并诱导血小板的凝血活性，糖蛋白　Ⅱb/Ⅲa受体活化，与纤维蛋白结合导致血小板进一步聚集，血小板在破裂的部位一旦发生聚集，便导致血栓形成，引起ACS（如图4-3）。图4-3　血小板激活和聚集的生理机制ADP：二磷酸腺苷，vWF：血友病因子第3节　临床症状和实验室检查一、症　状

胸痛被认为是与ACS相关联的主要症状。性质与稳定型心绞痛相似，但程度更强些，可持续长达30min或以上，偶尔将患者从睡眠中痛醒，另外许多线索可以提示ACS的发生：当诱发心绞痛的体力活动阈值突然的和持久的降低，心绞痛发生频率、严重程度和持续时间增加，出现静息型或者夜间型心绞痛，胸痛放射致附近的/新的部位，发作伴有新的相关联的特征：出汗、恶心、呕吐、心悸、呼吸困难甚至晕厥等。休息或舌下含服硝酸甘油暂时/不能起到缓解的作用。出现这些情况时，要警惕ACS的可能。注意与下列几种疾病鉴别诊断。

1.软骨炎

软骨炎是一种胸壁的疼痛，呈点状压痛，咳嗽或者转动身体可使疼痛加重，在吸烟病人中较常见，甚至可能是吸烟的戒断反应，与体位相关的、胸膜性的或刺痛则不太可能是缺血性的。

2.心包炎

心包炎引起的胸痛是典型的心前区部位疼痛，常见于左侧，多是胸膜性的，随吸气加剧。疼痛被描述成尖锐的、可以放射至三角肌，通常坐直和前倾可以减轻疼痛。

3.主动脉夹层

疼痛发作时通常比心肌梗死或心绞痛更为剧烈。逐渐加剧，通常被描述成“撕裂样的”，典型的放射至背部。

4.带状疱疹

引起的胸痛往往是尖锐的，可以出现在典型的皮肤表现之前，如果在体检时发现皮肤改变，则诊断比较容易。

5.先天性心包缺损

也会引起胸痛，一般在左侧卧位时产生，仅仅持续数秒或数分钟。

其他非心源性胸痛的病因有胆囊疾病、消化性溃疡、焦虑症、肺栓塞、气胸、肺动脉高压和食道反流性疾病等。

ACS的胸痛与上述疾病鉴别主要依靠病史、连续的体检、ECG、心肌坏死标志物、核素扫描、超声心动图及血管造影检查等。二、体格检查

体检在ACS的诊断价值有限，可发现舒张期心音（S和S 4）和3异常的心脏搏动。缺血发生期或其后，由于二尖瓣反流引起短暂的收缩期杂音。由于自主神经活动增强，急性下壁心肌梗死出现心动过缓，急性前壁心肌缺血出现血压升高。有时体检可以为预后提供重要的线索，在疼痛发作期间，急性充血性心力衰竭或体循环血压过低提示疾病的预后较差。三、实验室检查

1.胸片

胸片的诊断作用非常有限，除非病人有既往心肌梗死或心包填塞迹象。纵隔增宽要考虑有无合并主动脉夹层，各种肺部改变可伴有肺源性胸痛。

2.心电图

对于一个怀疑急性缺血性疾病的胸痛病人首先做的是心电图。在UA的病人中，ECG经常出现短暂的ST偏移、下降或抬高，和（或）T波倒置经常发生。症状减轻时，ST段动态变化（ST段下降或上升≥1mm）或者T波倒置可部分消除，是预后较差的重要标志，随之可发生急性心肌梗死或死亡。少数UA患者的ECG有时可能会短暂出现U波倒置。前间壁导联ST段变化的病人，通常有明显的左前降支狭窄，是一组特别高危的人群。Cannon等分析TIMI-Ⅲ实验登记的UA和无Q波心肌梗死的病人，试图从入院时心电图中得到预后的资料。研究发现新的ST段移位和LBBB与死亡率或1年的心肌梗死有关系。

连续动态观察ACS病人的ECG是尤其重要。Villaneuva等对胸痛、呼吸困难来急诊的265名患者连续观察发现，ECG正常患者在随诊早期和晚期心脏事件发生率低于ECG异常者6倍，而ST段抬高使心脏事件的危险性增加8倍。Langer等对135名静息心绞痛或持续发作心绞痛入院的患者研究发现，在Holter监测中存在有症状和无症状的ST段改变预示着预后不良，与无ST段改变组比较不良事件的发生率分别为48%和20%（P＜0.005）。

如果患者有稳定性心绞痛的典型病史，或已经确诊为冠心病，非ST抬高的ACS的诊断可根据临床症状发作做出，甚至可以没有心电图的变化。在先前没有冠心病证据和没有疼痛时心电图变化的病人组，临床诊断可能会缺乏准确性。如果能够获得以前的ECG作比较，那么异常的ECG的诊断准确程度将会提高。

3.肌钙蛋白

肌钙蛋白（Tro-ponin, Tn）是横纹肌收缩的重要调节蛋白，主要存在于心肌和骨骼肌的细肌丝上，是由三种不同的亚单位组成的复合体，即TnC、TnI和TnT，其分子量分别为18KD、21KD和37KD。当心肌损伤时游离于胞浆内的cTn快速释放入血循环，血清cTn水平于3～6h内升高，其后随肌原纤维不断崩解破坏，cTn不断释放，于10～24h内达高峰，cTnI升高持续达10天，cTnT持续达2周。与CK-MB不同，cTn对心肌损伤具有高度特异性，因为cTnI很少在慢性肾病、骨骼肌疾病和创伤性疾病时升高。Antman等发现，在CK-MB阴性而cTnI阳性的病人中，42天内死亡率为2.5%，而cTn阴性组死亡率为0.8%。cTnI水平每增加1ng/ml，死亡危险率随之提高。

现已证实cTn是ACS患者危险分层的理想指标，无论是不稳定型心绞痛还是非ST段抬高心肌梗死，最初24h内cTn的水平最有预后价值。Lindahl等对976名不稳定型心绞痛患者进行5个月的随访，发现按照入院24h内cTnT为＜0.06ng/ml，0.06～0.18ng/ml，＞0.18ng/ml的三个水平，其冠状动脉事件（非致死性心肌梗死或死亡）发生率分别为4.3%、10.5%和16.1%。GUSTO-Ⅱa试验中，基础血浆cTnT水平升高患者，在30天的死亡率明显高于cTnT正常水平组。

cTnT的水平与患者的长期预后有关。Stubbs等对460例因胸痛入院的患者进行平均期为3年的双盲前瞻性研究，其中183例患者最终诊断为不稳定型心绞痛，发现入院6h内cTnT≥0.2ng/ml与cTnT＜0.2ng/ml比较，其冠状动脉事件发生率分别为29%和17%，其差异具有统计学意义。Ravkiled等对196例可疑心肌梗死患者进行28个月的随访研究，亦得出相似的结论，其24h内cTnT≥0.2ng/ml与cTnT＜0.2ng/ml的患者的冠状动脉事件率分别为24%、5.1%。

cTnT和cTnI在诊断ACS方面的敏感性相当。但cTnT的特异性比cTnI略低，因在肌病、肾衰时也可阳性，而此时cTnI一般为阴性，而cTnT可能会出现假阳性。

4.白细胞计数

外周末梢血白细胞计数可能是一种新的ACS标记物。Yarnell等发现白细胞计数≥10.0×109/L是ACS病人对其死亡及其他不良预后的独立预测指标。Cannon等研究也发现：在校正了其他危险因素后，WBC＞10.0×109/L时，AMI或不稳定型心绞痛病人病死率明显增加，而且对于非ST段抬高型急性冠脉综合征病人，WBC和病死率存在明显的相关性。WBC可以作为独立预测长期病死率的一项指标。因此作者认为WBC作为一项经济、方便的非特异性的炎症检测指标，不仅可以用于判断非ST段抬高型急性冠脉综合征病人的预后，而且可作为非ST段抬高型急性冠脉综合征早期的危险分层。

5.炎性标志物

急性冠脉综合征本质是炎症，C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）被认为是急性心血管事件最强的炎性标记物。Katritsis和Veselka等研究发现在CRP在不稳定心绞痛患者明显高于稳定心绞痛患者。Ting-Hsing Chao等试图将CRP用于急症胸痛的病人ACS的诊断，发现CRP敏感性92%，TnI敏感性为78%；CRP特异性72%，cTnI特异性为93%。在ACS早期阶段（小于4h），血清CRP水平比cTnI的水平更敏感。他们得出结论，CRP是检测ACS的敏感性指标，可以被用作早期诊断时对心电图标准的一种补充。

CRP在不稳定心绞痛患者明显高于稳定心绞痛患者，与冠脉病变的严重程度无明显的关系，而是与病变的稳定程度有关。由于CRP是一个非特异的炎性标志物，目前临床上多采用高敏C反应蛋白（high-sensitive CRP, hs-CRP）。基础hs-CRP水平是ACS的独立预测因子，在冠心病患者可以根据CRP水平进行分级，循环中hs-CRP浓度大于0.16mg/dl时患者容易死亡或发生心肌梗死，提示需要进行介入治疗；在看似健康的个体，hs-CRP浓度大于0.16mg/d在未来8年内其发生ACS的危险性明显增大。国内学者研究发现48h内的CRP和cTnT对于主要心脏病事件均有预测价值，CRP和cTnT均高者心脏不良事件发生率56%，单纯CRP升高者心脏不良事件发生率33.3%，单纯cTnT升高者心脏不良事件发生率36.4%，两项均正常者心脏不良事件发生率0%，所以在临床上可以考虑应用CRP和cTnT水平并结合其他因素对急性冠脉综合征患者进行危险分层：CRP和cTnT均高于正常为高危患者，单纯CRP升高或单纯cTnT升高为中危患者，两项均阴性为低危患者，根据分层给予不同的治疗措施。

血清淀粉样蛋白A也可能是炎性标记物和ACS潜在的预测因子。Liuzzo等研究发现，在入院时，CK和cTnT检测均正常，而13%的稳定型心绞痛，65%的UA，76%的AMI组中CRP和血浆淀粉样蛋白A大于0.3mg/dl，在UA中，血浆淀粉样蛋白A大于0.3mg/dl组缺血事件发生率较小于0.3mg/dl组明显增高。因此他们认为：入院时CRP和血浆淀粉样蛋白A的升高，可能提示ACS的预后较差。

还有其他的炎性标记物也与ACS有关，如在UA患者中研究发现VCAM-1、ICAM和P-选择素的表达升高，且与缺血事件的发生率呈正相关；Lemos等观察了2270例ACS病人，结果表明血清单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattactant protein-1，MCP-1）水平是一个独立的心血管事件预测因子，但受性别、年龄、高血压、糖尿病和肾功能等影响。尽管这些炎性标记物还没有普遍地应用，但是它们增加了对肌钙蛋白异常和心电图改变的ACS病人诊断和预后的力度。总之，与ACS相关的炎性标志物很多，但它们与临床的相关性并不相同，有些标记物已可以作为临床常规检测项目，有些则与临床相距甚远，有待进一步研究与探讨（如表4-3），目前比较适宜用于临床的炎性标志物是hs-CRP。（1）可溶性基质金属蛋白酶：正常血管组织中可以检测到MMPs表达，但检测不到有活性的MMPs。在斑块内可以检测到多种活化了的MMPs，尤其在斑块的肩部和不稳定性斑块内MMPs的活性明显增高。研究发现活化的MMP-9主要来源于巨噬细胞，在UA、稳定型心绞痛和正常的内乳动脉中的比例分别为83%、25%和0%，可以作为斑块不稳定的一个标记物，斑块稳定性图像检测的研究中就有通过检测蛋白水解酶活性来进行判断的。（2）肺炎衣原体：冠状动脉肺炎衣原体的感染及随后的炎症反应是一个颇有争论的议题。1988年Saikku等第一次提供了肺炎衣原体与冠心病、急性心肌梗死发病有关的血清流行病学。Davidson等观察了60例冠心病随访8.8年发现肺炎衣原体感染多存在于动脉硬化病变的早期和进展期，说明肺炎衣原体感染是动脉硬化与冠心病发生发展的病原学基础之一，可能通过引起体内炎症反应和凝血功能异常而诱发斑块破裂和血栓形成，导致急性冠脉综合征。Chandra等对814例胸痛病人研究发现，经多变量分析显示肺炎衣原体IgG水平＞1:1024，与ACS风险的相关性为1.47。作者认为这些病人中，ACS与高水平肺炎衣原体血清阳性率高度相关。Gupta等对220例急性心肌梗死超过6个月的男性患者测定抗Cpn的IgG抗体，对抗体浓度持续升高3个月以上者给予阿奇霉素或者安慰剂治疗，结果显示：在18个月的随访期内，心血管事件发生率在高抗体浓度安慰剂组较低抗体浓度组升高4倍多（P=0.03）；而运用抗生素组与低抗体浓度组间无显著性差异（OR=0.9；95%可信区间0.2～4.6），抗生素治疗组较安慰剂组IgG抗体浓度也有显著下降（P=0.02）。因此作者得出结论：预防性使用抗生素，可以使肺炎衣原体抗体水平下降，与心血管事件发生率成正比。（3）BNP和NT-proBNP：BNP和NT-proBNP是最近发现可用于ACS评价的一个新指标。1988年首次从猪脑中分离BNP后不久发现，BNP在心室肌中水平最高。人脑钠肽前体水解产生成熟的BNP（含32个氨基酸）和NTBNP，后者为脑钠肽前体的第1～76个氨基酸序列。血液中BNP半衰期约为20min, NTBNP半衰期约为70～120min。充血性心力衰竭的患者BNP血浆水平升高。

最近的研究表明在缺血症状发作后最初几天单独测量BNP，可提供预测信息并且可用于所有ACS的危险分层。临床试验对血浆NT-proBNP进行测定是在TACTICS-TIMI18试验的一个亚组中进行的，研究人员对UAP和NSTEMI患者的血浆BNP进行测定。根据BNP的水平将1676例患者随机分为早期介入治疗组与保守治疗组。在7天至6个月的随访中发现，BNP基线水平大于80ng/ml的患者死亡危险度明显增加。这种相关性独立于患者的年龄、性别、糖尿病病史、心衰病史、ST段的下移及肌钙蛋白I的水平。TACTICS-TIMI18试验的结果还发现，对高危的患者行早期介入治疗，可以降低6个月的死亡风险、减少MI的复发及再入院率。因此，在ACS患者，根据血浆BNP水平进行危险分层，可决定患者应该接受早期介入治疗还是保守治疗。TACTICS-TIMI18试验再次证实了血浆BNP的水平在ACS患者的预后意义，并特别提出对伴有BNP水平升高的高危患者应进行早期介入治疗。James等对GUSTO-IV试验的6809例患者进行亚组分析，结果发现，NT-proBNP水平增高与MI病史、心衰、进行性心肌损伤和缺血出现时间相关。他们还发现NT-proBNP水平还直接与长期和短期的死亡率有关。在症状出现后48h内，最低水平的患者死亡率为0.2%，而最高水平者为1.4%（P=0.001）。在1年时，两组间死亡率的差异更为明显：分别是1.8%和19.2%（P＜0.001）。（4）孕相关血浆蛋白-1（pregnancy-associated plasma protein A, PPAP-A）：PPAP-A是一种高分子量的金属蛋白酶，最初发现它是在临产的孕妇血清中检测到的，晚近研究证明PPAP-A有胎盘组织外的功能，在细胞外基质的降解过程中可能起到促进作用，并可以活化胰岛素样生长因子（IGF-1），促进动脉粥样硬化的发展。在斑块破裂部位PPAP-A的表达显著性增高，而在稳定性斑块中检测不到PPAP-A。Bayes-Genis A等研究发现血清中的PPAP-A水平与ACS发生率呈正比，PPAP-A血清浓度＞10mIU/L提示可能发生ACS。其浓度不受年龄、性别、传统危险因子和临床用药的影响。Ceska等研究发现在稳定型心绞痛中血清PPAP-A水平较低（3.8～10.4mIU/L），而在UA中的血清PPAP-A水平为22.5mIU/L, AMI时可以高达46.6mIU/L。甚至在血清cTnI或者hs-CRP水平正常的UA患者中，也可以检测到PPAP-A水平升高。因此作者认为PPAP-A可作为一种预测ACS新型的因子。第4节　非ST段抬高的ACS危险分层

非ST段抬高ACS包括UA和NSTEMI，二者有着共同的解剖基础和病理生理机制，即动脉粥样硬化斑块的破裂、腐蚀，伴不同数量的血栓形成及远端的栓塞，使血流无法充分的供应心肌。尽管它们有相同的病理生理基础，但是包含着但却有一个很广的死亡和心脏缺血事件的危险谱。随着对非ST段抬高ACS病理生理机制认识的不断深入和新的抗血栓经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）的不断发展，危险分层策略面临的巨大挑战在于更敏感和特异的识别高危和中危患者，从而作出合理的治疗决策，可从新的抗血栓和再血管化治疗中获益。

1989年不稳定型心绞痛的Braunwald分级主要以临床症状和心电图为基础，然而有研究表明，心电图阴性的患者42天的死亡率可达4%。近年来危险分层取得的主要进展之一在于结合上述指标的基础上，将更为敏感和特异的新的心肌生化标志物用于危险分层，其中最具代表性的是cTn、CRP和BNP。正如上文所述这些指标与ACS发生心脏事件的危险性呈正比。

TIMI危险评分是在TIMI-ⅡB试验中产生的，这种危险分层模式在临床的应用中发挥重要的作用。它包含有七个预测因子是：①年龄≥65岁；②至少存在三个冠心病危险因素（家族史、糖尿病、高血压、高胆固醇血症、吸烟）；③冠脉狭窄显著（已知冠脉狭窄≥50%）；④ST段压低；⑤严重心绞痛症状（24h心绞痛≥2次）；⑥7天内应用过阿司匹林；⑦肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）升高和（或）心肌特异性肌钙蛋白阳性。出现上述每一个危险因素则积1分，TIMI危险积分简单实用，已被前瞻性研究证实，其缺点是冠脉狭窄程度不易在就诊时确定。TIMI积分越高患者发生心血管事件的危险性越大。TIMI积分0～1分的患者发生心血管事件的危险性为4.7%；而当TIMI积分为6～7分时发生心血管事件的危险性上升至40.9%。总评分越高表明危险性越高，而危险性越高者将从新的治疗手段——皮下注射低分子肝素（LMWH）、应用血小板GP　Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂和心脏介入治疗获益也越大。其评定结果的有效性已在ESSENCE、TACTICS-TIMI 18和PRISM-PLUS三个临床试验中得以证实。

根据“ACC/AHA指南”建议，将非ST抬高的ACS分为低危、中危、高危三组。对有胸部不适的患者应给予早期危险度分层，分层的重点集中于心绞痛的症状、物理检查发现、心电图发现和心脏损伤的生化标记物。对发作的胸痛患者应立即（10min以内）做12导联心电图。对有与ACS相符合的胸部不适发作史但胸部不适可以随时间缓解的患者，应尽快检查12导联心电图。所有表现为ACS胸痛的患者，均应测定心脏损伤的生物标记物。肌钙蛋白是心脏特异性标志物，所有的患者都应尽量测定，CK-MB也可以测定。胸痛发作6h以内心脏标志物阴性的患者，应在6～12h内采集其他样本。症状发作6h以内的患者，除心脏肌钙蛋白以外，还应测定心脏损伤的早期标志物（如肌红蛋白或CK-MB亚型）。低危患者一般发展为MI的危险性非常低，通常是UA低分值，并且没有明显的临床症状，实验室检查基本正常。中危患者这类病人可能有短暂的静息胸痛，但一般无阳性体征、也无血流动力学不稳定，心电图可出现临界性ST段压低和T波改变，心肌酶轻度增高，或经常处于“高危”范围，左室功能已经存在恒定的心功能不全。高危患者包括反复间歇性发作、持续时间延长的静息性心绞痛和心肌梗死后心绞痛，心电图常常出现一过性ST段抬高或压低，并心脏超声显示短暂性室壁运动异常，在胸痛发作时，心肌酶往往升到到正常值2倍或以上。中危和高危的患者这些患者往往有发生心脏事情的高风险性，这类病人需要积极的药物治疗和有创治疗（表4-4）。第5节　非ST段抬高性ACS治疗

患者急性期治疗的目的是控制症状，防止发展为急性MI，如果发生MI，则应抢救存活的心肌，尽量保存左室功能，减少死亡率。非ST抬高ACS的治疗包括保守治疗（药物治疗）和有创性治疗（介入治疗）。一、抗血小板药物

ACS是冠状动脉损伤后导致冠脉内血栓形成的结果。因此预防和治疗冠脉血栓形成是现代心血管病学研究的热点。目前已经开发许多药物能够分布影响血小板在血栓形成的不同阶段：黏附、激活和聚集。使用这些药物有利于血栓溶解和限制血栓的进展。

1.阿司匹林

阿司匹林是慢性缺血性心脏病和急性并发症治疗中研究最深入，应用最广泛的抗血小板药物。近期发生粥样斑块破裂时容易导致血小板的高度活化，这时服用阿司匹林会有极大的益处。在给UA的男性患者每天服用324mg阿司匹林，疗程3个月，可以降低心肌梗死的发生，心梗后死亡率下降50%。加拿大多中心实验（Canadian Multicenter Trial）实验证实给予UA患者324mg/d阿司匹林治疗，随访18个月，可以降低心肌梗死或死亡事件的危险性达70.6%（P=0.004）。“The Research Group On Instability in Coronary Artery Disease in South Sweden（RISC）”实验也证实给予75mg/d阿司匹林治疗，在UA和非Q波心肌梗死的男性患者的死亡率。因此，已经临床上已经达到共识，一旦ACS诊断成立，就该应用阿司匹林，而且需要无限期延长。虽然在年轻的健康志愿者中服用阿司匹林40mg/d，临床上即可以观察到充分的抗血小板作用，然而，尚无足够的循证医学的证据支持如此小剂量的阿司匹林对心血管患者具有肯定的抗血小板作用。“The Antiplatelet Trialists’Collaboration”回顾分析了部分阿司匹林治疗研究的临床证据，提示中等剂量（75～325mg/d）的阿司匹林作为ACS的首选剂量。

阿司匹林的副作用主要体现在消化道溃疡/出血，缓释阿司匹林不能减少胃肠道的副作用，而肠衣片只能短期内应用时有保护作用。阿司匹林可导致的出血性脑卒中的发生率增加0.2%～0.3%，这种危险与剂量有部分关系。对于阿司匹林哮喘等阿司匹林过敏性体质、进行性大出血、近期危及生命的出血的患者是阿司匹林使用的禁忌证。

2.噻吩吡啶类

噻吩吡啶类药物主要通过抑制ADP诱导的血小板激活，从而抑制各种因素导致的血小板聚集。临床上使用的药物噻氯吡啶和氯吡格雷是噻吩吡啶的衍生物。由于噻氯吡啶存在严重的血液系统的副作用（严重的中性粒细胞减少症、血小板减少性紫癜）限制了其临床的应用。

氯吡格雷是现临床上使用最为普遍的ADP受体抑制剂，氯吡格雷抗血小板聚集的能力强于噻氯吡啶，起效速度较快，口服75mg/d，在首次给药2h后即可以产生抑制ADP诱导血小板聚集的作用，在3～7天后即可达到药物稳态。首次给予负荷剂量300mg，继之75mg/d共10天，在服药后1h，可抑制ADP诱导血小板聚集的作用达到55%±8.2%，5h后达80%±3.6%。

CAPRIE试验是随机、双盲、平行对照的多中心研究。共入选19185例病人，其中每个临床5组超过6300例，病人入选时间长达3年。研究一级终点为致命或非致命的缺血性中风，心肌梗死和其他血管性死亡，共有1960例。试验目的是评估氯吡格雷（75mg/d）与阿司匹林（325mg/d）对降低缺血性中风、心肌梗死或血管性死亡等综合结果的危险性的相对疗效和相对安全性。试验结果显示缺血性中风，心肌梗死或血管性死亡的年危险性，氯吡格雷5.32%，而阿司匹林为5.83%。氯吡格雷相对危险性较阿司匹林下降8.7%（P=0.043；95%可信区限为0.3～16.5）。相应治疗分析则显示相对危险性下降9.4%。而在安全性方面两者则无重大差异。因此作者认为长期使用氯吡格雷降低动脉粥样硬化病人的缺血性中风、心肌梗死和血管性死亡的危险性之疗效优于阿司匹林，且氯吡格雷的总体安全性至少等同于中等剂量的阿司匹林。

CUREs试验纳入12562例非ST段抬高ACS患者，在应用阿司匹林（75～325mg/d）基础上，随机接受氯吡格雷或安慰剂治疗，随访3～12个月。结果显示，与标准治疗相比，氯吡格雷组使相对危险性下降20%。结果同时表明，氯吡格雷300mg负荷剂量，随后75mg，每日1次，用药后数小时即可保护患者，长期使用获益更多。Lim等研究了全球ACS注册登记（GRACE）研究中的15693例非ST段抬高ACS，根据出院时服药情况分为4组，组Ⅰ：单用阿司匹林组；组　Ⅱ：阿司匹林+氯吡格雷组；组　Ⅲ：阿司匹林+他汀；组　Ⅳ：阿司匹林+氯吡格雷+他汀。在使用氯吡格雷的组　Ⅱ和组　Ⅳ中，组　Ⅱ患者年龄较大，更可能以前有心梗，但血运重建史较少。作者认为使用氯吡格雷较阿司匹林有更强的抗血小板作用，可以减少非ST段抬高ACS急性心脏事件发生。进一步研究发现在非ST抬高的ACS患者服用氯吡格雷持续1年，不但能够有效抑制血小板活性，而且成本-效益值高。氯吡格雷的副作用很轻微，具有与阿司匹林同样的良好耐受性。在CAPRIE实验中，氯吡格雷最常见副作用表现为胃肠道症状、出血、皮疹或腹泻。氯吡格雷组的胃肠道出血发生率为2.0%，阿司匹林组为2.7%（P＜0.05），而颅内出血在两组分别为0.35%和0.49%（P=NS），氯吡格雷组的中性粒细胞减少发生率为0.10%，而在中等剂量阿司匹林组为0.17%。两组出现血小板减少症的几率均为0.26%。至今尚无有关氯吡格雷影响肝功能以及严重药物相互作用的报道。氯吡格雷也可诱发血小板减少性紫癜，但很罕见。目前尚无建议应用氯吡格雷也要进行血常规检测。

3.糖蛋白　Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂

Gp　Ⅱb/Ⅲa受体暴露会促使血小板聚集，这是血小板激活的最终途径，决定动脉内形成血栓的体积和长度。抑制Gp　Ⅱb/Ⅲa就能抑制血小板功能，从而防止血栓延展和加速其崩解。GP　Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的问世是抗血小板治疗中的一个重要里程碑。血小板GP　Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是近几年才在临床使用的抗栓制剂。目前，GP　Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂主要有四大分类：①单克隆抗体：Abciximab（阿昔单抗）；②环状肽类：Eptifibatide（依替巴肽-Integrlin）；③小分子非肽类：Tirofiban（替罗非班）、Lamifiban（拉米非班）；④口服的非肽类：Xemilofiban（珍米诺非班）、Orbofiban（奥波非班）、Lotrsfibsn、Sibrafiban。

数项临床试验表明GP　Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂联合阿司匹林、低分子肝素治疗高危急性冠脉综合征的患者可明显降低住院期间心血管事件的发生，减少患者离院后主要终点事件的发生。CAPTURE试验入选药物治疗无效的拟行PTCA的不稳定心绞痛患者1265例，术前及术后应用Abciximab，结果显示30天复合终点（死亡、心肌梗死和紧急介入治疗）明显降低（50%）。PARAGON试验入选2282例UA或非Q波心肌梗死患者，结果显示小剂量Lamifiban合用肝素使30天终点事件（死亡或心肌梗死）降低9%～10%。PURSUIT试验入选UA或非Q波心肌梗死患者10948例随机分组应用低剂量、高剂量Integrilin和安慰剂，结果显示高剂量组30天终点事件（死亡、非致命心肌梗死）较对照组下降10%。PRISM试验入选3232例UA患者，比较Tirofiban和普通肝素静点48h的终点事件。结果显示48h复合终点事件（死亡、急性心肌梗死或难治性心绞痛）较肝素对照组降低37%，30日复合终点无显著意义，但死亡率降低39%。PRISM-PLUS试验入选高危UA和非Q波心肌梗死患者1915例，结果显示7天复合终点事件（死亡、心肌梗死或顽固性心肌缺血）在应用Tirofiban组降低了34%，心肌梗死危险性降低了47%，30天复合终点事件（死亡、心肌梗死）降低了23%，而且此有益作用维持至6个月。

虽然静脉使用的GP　Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在ACS中取得了显著的临床效果，然而口服的GP　Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在临床试验中结果并不满意。目前静脉使用的GP　Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，往往在应用开始需要给予负荷剂量。主要副作用是出血，由于出血副作用而需要接受输血的比率高于标准疗法中应用阿司匹林或肝素治疗的0.6%～1.5%。患者一旦出现出血症状应立即停用GP　Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、肝素及其他抗凝药物。使用受体抗体者（如Abciximab）因药物几乎全部与血小板结合，循环血中Abciximab浓度很低，可输注新鲜血小板治疗。而应用GP　Ⅱb/Ⅲa受体竞争性拮抗剂（lamifiban, tirofiban, eptifibatide）治疗者，其血浆浓度相对较高，故输注新鲜血小板是无益的，因其半衰期较短（数小时），可等待其从血中排除。而口服制剂半衰期长，可用洗胃、利尿和透析方法减少药物吸收和加速排除。

应用Abciximab血小板减少症的发生率为0.4%～1.1%，比Eptifibatide（0%～0.2%）、Tirofiban（0.1%～0.3%）及Lamifiban（0%～0.1%）要高。目前血小板减少症的发生机制尚不清楚。因此开始治疗的2～4h及以后的用药阶段进行及时的血小板计数是十分重要的。输注血小板、停药对于严重的血小板减少症者可保护性防止出血并发症的发生，一般5～7天可缓解。

重复使用Abciximab是安全的。在应用Abciximab的第一天内约5%～6%的患者会产生人类抗嵌合体抗体（human antichimeric antibody, HACA），从而产生了再次给药安全性的问题，而Eptifibatide、Tirofiban和Lamifiban治疗过程中未发现抗体产生。一项有500名患者登记注册的前瞻性研究显示，再次应用Abciximab并没有高反应性或过敏性反应发生，而且降低缺血并发症的有效性似乎与首次给药相同；再次给药后血小板减少症的发生略高于首次给药。二、抗凝血酶药物

凝血酶在血液凝固和血小板激活中起到关键作用。开发凝血酶抑制剂已经成为临床上治疗血栓的一个重要的治疗手段。目前，用于临床的凝血酶抑制剂主要有4种：Hirudin、Bival-irud、Argatroban、Ximelagatran。Hirudin、Bivalirudin和Argatroban均是被美国食物药品管理局（Food and DrugAdministration, FDA）批准使用的直接凝血酶抑制剂。Hirudin和Argatroban可用于血小板减少的患者中，而Bivalirudin则有可能作为介入治疗时肝素的替代用药。OASIS-1试验中入选909例不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死患者，经中、小剂量Hirudin或肝素连续72h静脉注射，调整肝素和Hirudin剂量使活化部分凝血活酶时间（activated partial throm-boplastin time, APTT）保持在60～100s之间。hirudin组可显著降低7天内不稳定型心绞痛、心肌梗死（MI）和心源性猝死的风险。两组间大出血的发生率无显著性差异。在OASIS-2研究中对10141例不稳定型心绞痛和非ST段抬高MI患者进行随机分组，72h中给予中等剂量Hirudin和肝素治疗，结果显示hirudin可明显降低7天和35天的死亡和MI等事件发生率。从OASIS-1和OASIS-2的试验结果可以看到，Hirudin较肝素可明显降低35天死亡，心肌梗死等终点事件的发生率。两项试验中证明在Hirudin治疗的第1个月中可能获益，两个试验也证实Hirudin治疗组中出血发生率较肝素组要高，但致命大出血的发生率在两组相仿。GUSTO-2B试验证明Hirudin较肝素可轻度降低30天死亡、心肌梗死等事件发生率。回顾性亚组分析显示，作为链激酶溶栓辅助用药时，Hirudin可降低30天的死亡和心肌梗死的发生，而r-PA溶栓治疗时，Hirudin抗凝效果并不强于肝素。ESTEEM研究入选1883例ST段抬高或非ST段抬高心肌梗死患者，随机接受安慰剂或4种剂量的Ximelagatran 24mg、36mg、48mg或60mg治疗6个月。所有患者同时每日服用160mg阿司匹林，治疗在事件发生后的14天内开始。研究者发现，所有Ximelagatran剂量组均可降低事件发生率。在研究期间，Ximelagatran治疗组患者发生主要研究终点事件者有12.7%；而安慰剂组患者的发生率是16.3%。主要终点事件总危险降低24%；P=0.036。与安慰剂相比，Ximelagatran也降低所有原因的死亡、非致命性心脏事件和严重的反复心肌缺血事件的发生率。

目前这类药物正处于临床的初步使用阶段，除了出血的副作用外，其他的副作用还不是十分明确。对这类药物临床安全检测，已经药物有效抗凝的浓度评价仍存在争论，另外治疗费用昂贵也是临床应用的问题。三、抗凝药物

1.普通肝素

静脉使用肝素有助于改善非ST抬高ACS的预后。Telford和Wilson第一次报道了将肝素用于不稳定型心绞痛的随机双盲试验。51名不稳定型心绞痛患者接受了每8h一次5000U肝素注射共7天，与54名应用安慰剂的病人和60名应用阿替洛尔的患者，以及49名接受肝素-阿替洛尔联合治疗相比较。7天后，应用肝素组死亡和心肌梗死的发生率降低了80%。试验设计未使用阿司匹林，但是由于试验设计和分析的问题，这一结果未能被广泛接受。Montreal研究组对484名不稳定型心绞痛病人进行了一个随机、双盲试验，阿司匹林（325mg，2次/d）与肝素（首剂5000U，后持续静点，使APTT控制再正常的1.5～2.5倍左右）的临床效果。致死性和非致死的心肌梗死发生率在肝素组为0.8%，阿司匹林为3.7%（P=0.0035），此研究证实了在不稳定型心绞痛的急性治疗阶段治疗中，静脉应用肝素具有明显的优势。RISC试验证实在治疗的前5天，阿司匹林联合应用肝素可以使危险率降至最低，但对30天和90天的发病率数据分析中，肝素对临床事件的发生率没有影响。对6个关于不稳定型心绞痛治疗的小规模试验进行Meta分析，联合应用肝素及阿司匹林组，与单用阿司匹林组发生心肌梗死与死亡的相对危险度比为0.67（95%可信区间为0.40～1.17，P=0.06）。2～12周时死亡、心肌梗死事件发生的相对危险降低0.82（95%可信区间为0.56～1.20）。

上述循证医学支持普通肝素在治疗非ST抬高ACS，尤其在高危患者上的有效性。但是肝素自身也有许多缺点：药物的有效性、肝素的反弹和肝素诱导的血小板减少等原因，使得本世纪研究集中在研制可以替代肝素的制剂上，如低分子量肝素、糖蛋白　Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、凝血酶抑制剂等。尽管目前肝素在急性冠脉综合征治疗中有着举足轻重的地位，但是可以预见在未来的应用临床其地位将会逐渐下降。

普通肝素推荐用量是先予80U/kg静推，然后以18U/（kg·h）静脉滴注维持。治疗过程中需要注意开始用药或调整剂量后6h测定激活部分凝血活酶时间（APTT），根据APTT调整肝素用量，使得APTT控制在45～70s。

2.低分子肝素

由于普通肝素在ACS治疗中存在药物的有效性、肝素的反弹和肝素诱导的血小板减少等原因，人们已着眼在ACS治疗中用低分子量肝素（LMWH）来替代UFH。目前认为LMWH具有较强的抗因子Xa和抗因子　Ⅱa的作用，与血小板的相互作用减弱，起作用优于普通肝素。LMWH只要皮下注射1～2天，就可以获得可预见的充分抗凝效果。LMWH不会影响APTT，因此不用常规监测抗凝效果。

目前临床试验涉及的LMWH主要有三种Enoxapein、Nadroparin和Dalteparin。ESSENCE研究是评价不稳定型心绞痛和无Q波型心肌梗塞中皮下应用LMWH的有效性和安全性的随机、双盲、平行组别、选中心研究。多入选3171例不稳定型心绞痛或无Q波型心肌梗塞患者：1607例使用LMWHenoxaparin，平均年龄64岁；1564例使用普通肝素，平均年龄65岁，早期（14～30天）。LMWH 1mg/kg，每12h皮下注射一次，加用普通肝素安慰剂；或普通肝素5000U静推，继以持续静滴以使活化部分促凝血酶原激酶时间达55～85s，加用LMWH安慰剂持续≥48h，并不多于8天。LMWH治疗组第14天和第30天的死亡、心肌梗塞或再发性心绞痛的发病风险均明显低于普通肝素治疗组（分别为16.6%比19.8%，P=0.019；19.8%比23.3%，P=0.016）。LMWH组第30天需再血管化的比率明显低于普通肝素组（27.0%比32.2%，P=0.001）。对2915例患者随访1年的结果发现，LMWH组的三项复合终点包括死亡、心肌梗塞或再发性心绞痛的发生率持续低于普通肝素组（32.0%比35.7%，P=0.022）。LMWH组需诊断性心导管检查的比率与需冠状动脉再血管化的比率均低于普通肝素组（分别为55.8%比59.4%，P=0.036；35.9%比41.2%，P=0.002）。

TIMI-ⅡB设计与ESSENCE相同，但随访时间延长为43天，其最终研究结果与ESSENCE一致。本试验还比较了使用Enoxaparin 8天和43天的联合终点事件（死亡、心肌梗死或急诊再灌注治疗）的发生。发现在43天的随访中LMWH组依然有降低终点事件的趋势，但是没有显著性差异。LMWH组小出血（皮下淤癍等）发生率明显高于普通肝素组，但是住院期间两组之间大出血没有差别。

FRISC研究入选了1506名患者，研究目的在阿司匹林和抗心绞痛药物治疗同时皮下注射低分子量肝素（Dalteparin）能否降低不稳定性冠心病患者心脏事件的复发。随访5～7个月后发现，最初6天，LMWH组的死亡率和再梗塞率（1.8%比4.8%；危险度0.37：95%CI 0.20～0.68）以及需要静脉注射肝素的比率（3.8%比7.7%；0.49:0.32～0.75）、再血管化比率（0.4%比1.2%；0.33:0.10～1.10）均显著降低。组间的复合终点事件（死亡、心肌梗塞、再血管化、静脉注射肝素）发生率有显著差异，LMWH组较低（5.4%比10.3%；0.52:0.37～0.75）。第40天，组间的死亡和再梗塞发生率与复合终点事件发生率仍有差异，该现象仅限于不吸烟者（占总人数的80%）。生存分析显示，当药物剂量降低时会出现疾病发作和再梗塞。在吸烟人群中尤为明显。治疗结束后4～5个月，各组间死亡、再梗塞或再血管化率均无显著性差异。

FRIC研究入选了1482名不稳定型心绞痛、非Q波心肌梗塞患者，所有患者均使用阿司匹林，75～165mg/d。在急性期（1～6天）Dalteparin，皮下注射120U/kg一天2次，或普通肝素，5000U静脉注射继以1000U/h静滴，调整激活的部分凝血酶原时间＞1.5。慢性期（6～45天），LMWH组使用Dalteparin+阿司匹林，对照组阿司匹林+安慰剂，急性治疗期（1～6天）Dalteparin和普通肝素组的联合临床事件（死亡、心肌梗塞和心绞痛复发）发生率没有显著性差异（分别为9.3%与7.6%）。Dalteparin和普通肝素组进行再血管化的比率分别为5.3%与4.8%（P=0.55）。Dalteparin和普通肝素组的6～45天联合临床事件发生率相同（均为12.3%）。Dalteparin和普通肝素组进行再血管化的比率分别为14.2%与14.3%（P=0.96）。

还有FRAXIS、GURFINKEL及TIMI-ⅡB-ESSENCEMeta分析等试验均证实在UA和非Q波心肌梗死早期应用LMWH治疗，可以降低死亡率和缺血事件，疗效优于安慰剂或普通肝素。LMWH与普通肝素相比，大出血的发生率两者相似，但LMWH组小出血发生率较普通肝素组高，主要是穿刺点的血肿。至于LMWH在非ST抬高ACS长期治疗，只有Enoxapein在不增加大出血的前提下治疗效果优于UFH，在一年随访这种益处仍存在，其他的LMWH（Nadroparin和Dalteparin）并没有显示优于UFH的疗效。

3.口服抗凝剂

目前常用的口服抗凝剂主要是华法林。对在非ST抬高的ACS以及明确的心肌梗死的患者进行随机临床研究表明，口服华法林抗凝治疗与安慰剂相比较，可改善预后。但是与单独使用阿司匹林相比，对上述患者的降低病死率以及梗死的发生率方面没有优势。使用华法林过程中需要调整剂量维持有效的INR，增加了病人的费用，降低病人的依从性，且又出血的高危险性，使得阿司匹林成为一种更有效的选择。四、其他药物

1.β受体阻滞剂

目前临床上尚无β受体阻滞剂治疗非ST抬高的ACS的随机对照试验，虽然对于这类患者，β受体阻滞剂能否带来益处尚不清楚，但纵观所有试验，β受体阻滞剂可以使死亡率及再梗死率降低25%。高龄、心率超过70次、收缩压低、心力衰竭征象、ST段压低以及心肌酶升高是无持续ST抬高ACS死亡的重要预测因子，β受体阻滞剂在这些患者中最为有益。目前建议β受体阻滞剂可以用于所有的无禁忌的非ST抬高的ACS。以前未用过的患者加用β受体阻滞剂或β受体阻滞剂与硝酸酯类联用，可以减少心肌缺血反复发作，减少心肌梗死的发生。在已服用硝酸酯类和（或）钙离子拮抗剂，但仍有发生UA的患者，加用β受体阻滞剂可以减少有症状和无症状的心肌缺血发作的频度和持续时间。

在已经服用β受体阻滞剂的非ST抬高的ACS，除非有禁忌证，否则无需停药。β受体阻滞剂剂量调整到患者静息心率50～60次/分。如果因心肌缺血后左室顺应性或左室收缩力下降而使肺静脉压力增高，应用β受体阻滞剂可能改善肺淤血。陈旧性心肌梗死患者很少因服用β受体阻滞剂而诱发心力衰竭。

尽管经过20年研究积累，强有力的证据证实β受体阻滞剂在ACS的治疗中益处，但是很多有应用指征的患者并未使用；甚至在有危险因素而最有可能从中受益的人群中也未得到合理应用。同时一些应用β受体阻滞剂的患者并未使用有效的剂量。一项对606例来自3个国家3所大学医院的心肌梗死生存者的回顾性分析表明，大约有接近50%的没有β受体阻滞剂应用禁忌证的心肌梗死幸存者，在出院时没有接受β受体阻滞剂治疗。仅有6%的心肌梗死幸存者使用了有效剂量的β受体阻滞剂。

2.钙离子拮抗剂

钙离子拮抗剂与β受体阻滞剂一样可以有效的减轻症状，但是钙离子拮抗剂用于不稳定型心绞痛，不能有效预防急性心肌梗死的发生或降低死亡率。

HINT研究（Holland Interuniversity Nifedipine/metoprolol Trial）是有关UA最大规模的硝苯地平随机试验。该研究是一项有关硝苯地平或美托洛尔或二者联用治疗再发性心肌缺血的随机、双盲、安慰剂对照比较试验。试验结果显示在既往未进行过β受体阻滞剂治疗的患者中，试验治疗效果，以与安慰剂组的事件率之比值表示，在硝苯地平组为1.15，美托洛尔组为0.76，硝苯地平与美托洛尔联用组为0.80。这些患者中，硝苯地平与安慰剂梗塞率的比值为1.5（0.87～2.74）。既往服用过β受体阻滞剂的患者中，硝苯地平治疗有益，与安慰剂组相比的事件率比值为0.68。各组有相等数量的患者进展为心肌梗塞和可逆性缺血。由于中期分析结果表明单纯服用硝苯地平的患者进展为心肌梗塞的风险增加，被提前终止。上述研究结果提示：在不稳定型心绞痛患者，硝苯地平不应作为一线药物，在只有β受体阻滞剂和硝酸酯类药物不足以控制缺血时使用。

Theroux等随机入选100例UA的住院患者，并接受地尔硫或普萘洛尔治疗。研究结果显示：两种药物在胸痛次数、心肌梗死、死亡或需要搭桥方面没有显著性差异，提示在UA患者中，地尔硫可用于替代β受体阻滞剂。还有其他几个小样本研究同样证实口服地尔硫治疗在UA患者是安全的，并在控制缺血方面比静脉硝酸酯类更有效，与β受体阻滞剂同样有效。在怀疑有血管痉挛的患者中，地尔硫比β受体阻滞剂更有效。但地尔硫未显示可减少梗死或死亡的发生率。维拉帕米临床试验也显示其良好的耐受性，有助于控制缺血症状。

由于没有明显的证据显示钙离子拮抗剂减少非ST段抬高ACS的近期的心肌梗死或死亡的发生率，目前建议除了硝酸酯类和β受体阻滞剂外，钙离子拮抗剂可以治疗持续性心肌缺血的次选药物，但对左心室功能不全患者，用β受体阻滞剂后再加钙离子拮抗剂需要特别谨慎。

3.硝酸酯类药物

硝酸酯类用于心绞痛的治疗已经有长达120年的历史，可以减轻和防止缺血性疼痛的再发生，减轻左心室前后负荷，能够改善整体的和局部的左心室功能。硝酸酯类药物可经舌下含服、口服、经皮肤或静脉给药，可分为长效和短效。其中静脉内硝酸甘油半衰期短，易迅速调整，所以特别适合UA。已用口服或经皮硝酸酯类药物和β受体阻滞剂等药物作标准治疗的病人，使用静脉硝酸甘油能够减少心绞痛发作次数，减少舌下含服硝酸甘油的需要。静脉应用硝酸甘油应以5～10μg/min的剂量开始持续静滴，每5～10min增加10μg/min，直至症状缓解或出现限制性副作用（头痛或低血压）。目前推荐静脉应用硝酸甘油的病人症状消失24h后，就应开始口服或经皮肤贴敷硝酸酯类药物。延续静脉应用硝酸甘油24～48h内出现药物耐受现象。

GISSI-3、ISIS-4是目前关于关于硝酸酯类药物在ACS最大规模的随机双盲试验，其结果显示硝酸酯类药物对急性心肌梗死的死亡率没有显著性影响。目前的资料提示硝酸酯类药物对ACS具有一定作用，可以减轻UA患者的心绞痛发作的严重性，减少发作的次数，但是尚未明确可减少心肌梗死或死亡的危险性。

4.ACEI与ARB类药物

ACEI/ARB在多种心血管疾病中的效益和临床适应证已经明确，包括慢性心力衰竭、无症状的左室功能异常、AMI、高血压和心血管病事件的高危患者。迄今为止，还没有关于这类药物治疗非ST抬高的ACS疗效的大规模、随机临床试验。

HOPE试验入选了9297例具有心脑血管病或有一项其他心血管危险因素的糖尿病患者而同时无心功能不全者，随机接受雷米普利（2.5mg/d始，逐渐上调至耐受剂量10mg/d）或维生素E（400U/d）治疗。随访5年后发现：与安慰剂相比，雷米普利组的主要终点事件率显著减少，平均为22%；各种心脑血管事件均显著减少：心血管病病死率两组为6.1%比8.1%；心肌梗死发生率为9.9%比12.3%；脑卒中为3.4%比4.9%；全因死亡为10.4%比12.2%；血管重建术为16%比18.3%；HF为9%比11.5%；糖尿病相关的并发症为6.4%比7.6%。试验结论提示：雷米普利对于无左心室功能不全的心血管病事件高危险性患者具有广泛的益处，即雷米普利治疗不但可以明显减少死亡、心肌梗死、脑卒中、冠状动脉重建术、心脏停搏、HF发生率，而且可以减少糖尿病及其相关并发症发生的危险。

EUROPA试验入选12218例稳定型冠心病患者，无心力衰竭的临床征象。在充分使用防治冠心病常规药物的基础上，患者随机分别接受培哚普利8mg/d或安慰剂，平均随访4.2年。研究结果发现：与安慰剂组比较，培哚普利组的主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死或心脏骤停）的相对危险下降20%。次要终点中，心血管死亡和非致命性心肌梗死的相对危险下降19%，致命与非致命性心肌梗死的相对危险降低24%，HF的相对危险降低39%，并且HF的危险减少在干预后很早出现，在整个试验期间，这一获益不但持续存在，而且逐渐更为显著。

PEACE试验入选8290例患者，平均年龄64岁，其中60%、90%和70%的患者分别服用β阻滞剂，阿司匹林或调脂药，2%的患者曾接受冠状动脉血运重建治疗。患者随机分入安慰剂组和群多普利组（4mg/d），平均随访4.8年。结果显示：群多普利组主要终点事件（心血管病死亡、心肌梗死或冠状动脉血管重建治疗）的发生率仅比安慰剂组降低4%（P=0.143）。在所有各种亚组中，群多普利治疗都不能减少主要终点事件。群多普利组患者药物不良反应所致的停药率显著高于安慰剂组。PEACE试验显示，对于低危冠心病患者在接受当前标准治疗的情况下，心血管病事件的发生率已经降到很低的水平，加用ACE-I治疗不能进一步显著获益。PEACE研究之所以得到中性结果，很可能与研究中群多普利的剂量不足有关，另外，PEACE研究以血运重建作为终点更易受医生和患者主观因素的影响，与心血管死亡或非致死性心肌梗死等硬终点相比，并不能客观地反应药物的疗效。

ISIS-4的亚组分析资料显示，NSTEMI患者未得益于短期ACEI治疗。但是最近Borghi等对SMILE试验中得526前壁NSTEMI患者进行了事后分析，佐芬普利组治疗6周使主要终点事件发生率降低65%，1年死亡率降低43%，提示NSTEMI患者早期使用ACEI是有益的。

纵观上述试验，ACE-I作为冠心病患者的长期二级预防用药，可降低患者的总病死率和主要心血管事件的风险，不论其是否合并HF，并且无论是高危、中危或低危的冠心病患者均能获益。就目前对ACS的发生原因的认识，有理由相信ACEI对STEMI有治疗效果，对NSTEMI同样有治疗效果。

ARB可以逆转左心室肥厚的作用比较明确，在ACEI不能耐受的心衰患者，可以用ARB替代。但是对动脉粥样硬化的作用不清楚，虽然基础实验证实ARB能够改善血管内皮功能，但是ARB是否对ACS起到治疗作用，还需要临床试验进行评价。

5.他汀类药物

急性冠状动脉综合征（ACS）的病理生理基础是冠状动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成。他汀类药物是三羟三甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的一种强有力的抑制剂，能限制体内胆固醇的合成。不仅能有效地降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL），还能轻度升高高密度脂蛋白（HDL）。他汀类药物除调脂作用外，还具有抗炎症、改善内皮细胞功能和稳定斑块等作用。WOSCOPS、AFCAP-STexCAPS、ASCOTLLA、4S、CARE及LIPID几个大规模的试验已经证实，他汀类药物在冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）患者具有一级和二级的预防保护作用，能够使致命性和非致命性心肌梗死发病率降低，血管事件减少，总病死率降低。

PAIS研究入选100例UAP或急性心肌梗死（AMI）患者，入选48h内随机给予普伐他汀40mg或安慰剂，结果表明普伐他汀早期干预在ACS患者是安全和可行的。RECIFE试验证实ACS急性期早期使用普伐他汀可迅速改善内皮依赖性血管扩张功能。

MIRACL临床试验，研究了ACS后24～96h内开始服用阿托伐他汀（80mg/d）对心脏事件发生率的影响。该研究为122个临床中心参加的随机、双盲临床试验，共3086例年龄≥18岁的UAP或非Q波MI患者，于入院24～96h（平均63h）随机分为阿托伐他汀（80mg/d）和安慰剂组，共治疗16周。其一级（或主要）终点事件定义为死亡、非致死性AMI、复苏的心脏停搏或复发性有客观证据和需要急诊再住院的心肌缺血。结果表明，阿托伐他汀组14.8%、安慰剂组17.4%发生了一级终点事件（RR 0.84%，95%CI 0.70～1.00，P=0.048）。终点事件的降低主要由于伴有客观证据和需要急诊再住院的症状性心肌缺血的危险降低（6.2%比8.4%，R 0.74，95%CI 0.57～0.95，P=0.02），而死亡、非致命性AMI和心脏停搏的危险在阿托伐他汀组与安慰剂组间无显著差异。该研究结果表明，非ST抬高的ACS患者早期接受阿托伐他汀80mg/d调脂治疗，降低了最初16周复发性缺血事件，主要是降低需要再住院的复发性症状性心肌缺血。

PROVE-IT研究随机、双盲研究共入选4162例患者，比较普伐他汀40mg/d（标准治疗）与阿托伐他汀80mg/d（强化治疗）对入院10天内ACS患者（包括STEAM和NSTEAM）的作用。研究表明，在ACS发生10天内立即予积极的调脂治疗，其益处早在ACS发生后30天内即可看到、并贯穿整个随访期，但该研究中观察到对ACS患者的益处，是否可延伸应用到慢性稳定性动脉粥样硬化患者尚不清楚。阿托伐他汀80mg/d强化降脂治疗，其临床效果明显优于普伐他汀40mg/d，它能使LDL-C平均水平降到62mg/dl，其终点事件的发生率为22.4%，能使主要终点事件相对减少了16%。

其他临床试验：A to Z研究、TNT研究等都类似的结果。由此可见他汀药物无论在非ST抬高的ACS，还是在ST抬高的ACS都可以减少死亡和主要心血管事件。强化他汀治疗可以进一步使这些结果增强。但是他汀类药物有剂量效应，剂量增加1倍，只能使降低LDL-C的效果增加5%～7%。由此，治疗获得的效益递增量是随剂量递增而呈递减趋势，发生药物不良反应（肝损害、肌溶解等）的可能性越来越大，药费支出也越来越多。总之，他汀类在ACS的强化治疗还存在争论。

6.溶栓治疗

在ST抬高性急性心肌梗死溶栓，溶栓治疗是一种有效的方法。尽管斑块破裂、血小板激活和血栓形成在非ST抬高性ACS的发生机制已经非常明确，但是非ST抬高性ACS血栓成分以富血小板的白色血栓为主，而急性心肌梗死血栓成分是以纤维蛋白网架结构为主的混合血栓。因此溶栓治疗非ST抬高ACS不仅无效，还可能带来有害的作用倾向。TAUSA研究是针对不稳定型心绞痛患者在作PTCA前预防性应用溶栓治疗问题。选取92例静息心绞痛者在PTCA前给予尿激酶（UK）15万单位，结果表明，UK可降低充盈缺损，但急性闭塞和住院不良临床事件并未减少。此外，晚近有MI患者中UK也末降低充盈缺损和急性闭塞的发生率。该研究证实，UK不仅未能降低充盈缺损，还显著增加了院内不良临床终点（心肌缺血、梗塞、或急症冠状动脉旁路手术）事件的发生率。这一结果和一些静脉溶栓治疗不稳定型心绞痛试验所见是相似的：溶栓后MI的发生率反而增加了。因此作者认为在应用PTCA治疗静息心绞痛过程中预防性地给予UK作为辅助性措施，会使不良的冠脉造影事件和临床事件增加。

7.早期介入策略

现代诊疗策略以初始心电图有无持续性ST段抬高将急性冠状动脉综合征（ACS）分为两种临床类型。对于ST段抬高性ACS，早期再灌注治疗的益处以及直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）优于溶栓治疗，已为大量临床试验所证实，并已达成共识。对于非ST段抬高性ACS，溶栓治疗无益甚或有害已有明确的研究结论。近10年来有关非ST抬高ACS治疗的研究迅速进展，除了药物治疗（血小板糖蛋白　Ⅱb/Ⅲa、低分子量、肝素以及氯吡格雷）可以使非ST抬高ACS患者获益增加外，以心导管为基础的早期介入治疗策略也被证明可降低患者的病死率。然而早期介入治疗干预的利弊以及适应证的选择、治疗方案的设计和治疗时机的把握等一直存在较大争议，但是毫无疑问的是介入治疗仍是目前处理ACS患者的重要方法。

根据非ST段ACS治疗方向和血运重建治疗的应用情况，一般将其治疗策略分为：早期介入策略（early invasive strategy）和保守策略（initially conservative strategy）。20世纪90年代，关于非ST段抬高ACS的两种治疗策略一直存在争论，研究者们组织了大量比较研究，以评价介入治疗与采取保守治疗的优劣。

TIMI-Ⅲb试验是对1473例UA或非Q波心肌梗死患者随机应用t-PA（组织型纤溶酶原激活剂）和安慰剂进行溶栓治疗试验。病人在随机分组用药后，或在18～48h内进行早期冠脉造影和血管重建术，或采用保守治疗方案而仅在有明确缺血表现才进行冠脉造影。全部病人均给予β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、硝酸酯类、肝素和阿司匹林。该研究结果显示，随访1年后，早期介入治疗组与保守治疗组的死亡率和非致命性心肌梗死发生率没有明显的差异，但介入治疗较保守治疗更能缓解心绞痛，并明显降低非ST段抬高急性冠脉综合征患者再次入院率。

VANQWISH试验共入选920例非Q波心肌梗死患者，将发病24～72h这些患者随机分为早期介入性治疗组和早期保守治疗组。介入性治疗组住院死亡21人，出院后死亡59人，保守治疗组住院死亡6人，出院后死亡53人；平均住院天数：介入组9.5天，保守组8.2天。结论是对非Q波心肌梗死病人的初始治疗应采取保守疗法以对病人进行分层，然后，有选择性地进行介入性治疗。

TIMI-ⅢB试验的结果基本上是中性的，而VANQWISH试验结果支持保守治疗。上述临床研究的结果曾一度令人困惑，但是重新分析上述试验，不难发现TIMI-ⅢB和VANQWISH研究存在着下列可能影响其试验结果的因素：①两个试验都是所有介入治疗的病例均未使用支架，而目前介入治疗的患者支架使用率已达80%以上，且已充分证实支架的使用大大改善了介入治疗的效果，明显降低急性并发症及远期再狭窄而需再次血运重建的机会；②二者均未使用血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂；③二者所谓保守治疗组均有相当比例的患者在试验近期内接受了血运重建治疗（TIMI-ⅢB试验6周内50%，VANQWISH试验住院期内31%）。因此，使其某种程度上失去了真正意义上的保守治疗而降低了试验发现不同治疗策略间差异的效能，实际上低估了早期介入治疗的益处；④VANQWISH试验中介入治疗组并发于CABG的过高的围手术期死亡率（13.4%）也是影响早期介入治疗干预结果的原因之一。

FRISC　Ⅱ试验是前瞻性，随机、多中心的有平行治疗组研究。试验包含2457名非Q波心肌梗死或UA患者，入院后随机分为4个治疗组：长期肝素无创治疗组；长期安慰剂无创治疗组；长期肝素有创治疗组；长期安慰剂有创治疗组。有创治疗组的治疗包括冠脉造影、血管重建术（7天内）。而无创治疗组冠脉造影、血管重建术，仅用于难治性、复发性且内科治疗无效或出院前严重的心肌缺血伴活动受限的病人。随机分组前，病人接受了LMWH或普通肝素治疗。介入性治疗在第6个月时的死亡与MI发生率降低22%（12.1%比9.4%，P=0.031），心绞痛发作和再住院减少50%。早期介入性治疗的1年随访结果也明显优于早期保守治疗，介入治疗组复合终点事件（死亡或MI）发生率为10.4%，而保守治疗组为14.1%（P=0.005）。每对100例非ST段抬高急性冠脉综合征患者进行早期的介入治疗可多挽救1.7个生命，预防2次非致死MI，减少20次再住院。

TACTICS-TIMI 18试验入选了2220名有UA和NSTEMI的病人，在用阿司匹林、肝素、tiro-fiban治疗后，病人随机分组，接受早期介入治疗或保守治疗。接受保守治疗的病人进行药物治疗，除非在有明显反复缺血或负荷试验不正常的情况下才进行心导管术。试验结果显示：6h的死亡、心肌梗死或因ACS而再次入院的发生率在有创治疗组为15.9%，保守治疗组为19.4%（P=0.025）。6个月时的死亡或心肌梗死也减少（7.3%比9.5%，P＜0.05）。在中度危险或高度危险的患者，即表现为TnT浓度＞0.01ng/ml、ST段移位和TIMI危险评分＞3，也在随访中观察到受益。没有高危特征时，这两个组的结果相似。在随访6个月，介入治疗组受益是在没有明显增加治疗费用的情况下取得。

RITA-3试验在英国入选1810例非ST段抬高的ACS患者，分别采取早期介入及早期保守治疗，所有患者均接受包括Enoxaparin、噻吩吡啶类药物及GP　Ⅱb/Ⅲa抑制剂在内的药物治疗。与保守治疗组相比，介入治疗组4个月时复合初级终点事件（死亡、非致命性MI及恶化心绞痛）发生率更低（9.6%比14.5%；P=0.001），产生这种差别的原因主要在于介入治疗使患者恶化心绞痛的发生率减少了50%，而且这种差别在1年后仍存在。但1年后死亡及非致命性MI的发生率两组相似。Fox等最近公布的RITA-3试验5年随访结果却发现，20%的保守治疗组患者死亡或再次MI，而介入治疗组为16%。且介入治疗可使心血管死亡这一单个终点事件的发生率下降32%（7.3%比10.6%，P=0.026）。这种长期的获益在高危患者（高龄，糖尿病，既往MI及吸烟等）中尤为明显。由于介入治疗组及保守治疗组均采取了强化的二级预防治疗，他汀类药物的使用率高达80%，因此心血管病死率的降低主要获益于早期的介入治疗策略。

虽然在早期介入时间上目前还没有明确的定义，但通常指的是应在药物治疗后24～48h进行CAG。FRISC　Ⅱ、TACTICS-TIMI18及RITA-3三个随机临床试验的结果一致认为早期介入治疗策略优于早期保守，高危非ST段抬高急性冠脉综合征患者获益更为明显。因此ACC/AHA及ESC公布的“有关非ST抬高的ACS的治疗指南建议”高危患者应采取早期介入治疗。小结

急性冠脉综合征是一个多病因的复杂临床综合征，最常见的原因是由于冠状动脉内粥样斑块浸润或破裂，粥样斑块中具有高促凝作用的脂核部分与血液循环中的血小板及凝血蛋白接触，最后在冠状动脉内形成血栓。由于基础研究进展发现UA/NSTEMI以富血小板的白色血栓为主，而急性心肌梗死血栓成分是以纤维蛋白网架结构为主的混合血栓。临床上为了便于迅速作出治疗策略，近年来ACS的分类演变为根据ECG分为：ST段抬高ACS及非ST段抬高ACS（包括UA/NSTEMI）。非ST段抬高ACS的机制包括：①主要原因是由于多种机制冠状动脉内粥样斑块不稳定，破裂形成血栓，导致冠状动脉不完全性闭塞。血小板聚集与破裂的斑块成分所形成的微栓塞也是许多患者心肌损伤标记物升高的原因之一。另外原因有冠状动脉痉挛也是导致非ST段抬高ACS的原因之一，但较少见。②冠状动脉严重狭窄但无血管痉挛或血栓。常见于进展期的动脉粥样硬化或PCI术后再狭窄。③继发性UA，由于存在潜在性冠状动脉狭窄，患者心肌氧需求的增加或冠状动脉血流下降导致氧供求的不平衡。非ST抬高ACS患者可能是其中一种或多种机制综合作用的结果。

对ACS的早期快速评估，可以提高诊断的正确性和医疗质量。除连续的ECG观察常规用于非ST段抬高ACS的诊断分层外，另外肌钙蛋白对于心肌损伤高度敏感性和特异性，已经迅速的取代了过去的CK-MB。炎症在ACS中发挥重要的作用，目前适合用于临床检测的炎症因子是hs-CRP。

目前临床对非ST段抬高的ACS患者治疗，应首先基于危险度分层，然后临床实际确定合理的治疗策略。在应用充分抗凝、抗血小板及他汀等药物的前提下，对中-高危险患者积极采取介入治疗策略，充分发挥二者早期联合应用的优势（图4-4）。图4-4（聂如琼　谢双伦）参考文献

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急性冠脉综合征（ACS）系由于冠状动脉粥样斑块不稳定或破裂，引起冠状动脉内血栓形成导致严重心肌缺血而产生的一组严重进展性的疾病谱。ACS包括：ST段抬高的心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI）和不稳定型心绞痛（UA）。ST段抬高性心肌梗死是临床上常见的急性心血管事件，其死亡率和致残率均较高。ST段抬高性心肌梗死常因一支主要冠状动脉发生血栓性完全性阻塞所致，治疗关键为紧急再灌注治疗，尽早开通闭塞血管，恢复冠脉血流，挽救濒死心肌组织，改善心功能，提高患者出院后生活质量。

随着对心肌梗死发病机制和病理研究的推进，心肌梗死的分类经历了一个演变的过程。最早，病理学家将心肌梗死分为透壁性心肌梗死和非透壁性心肌梗死，该分类方法主要是来源于病理尸体解剖的结论，对临床治疗意义有限。第二阶段是将心肌梗死分为Q波性心肌梗死和非Q波性心肌梗死，主要依据心电图有无病理性Q波来分类，但是心电图上出现病理性Q波往往提示心肌已经处于坏死状态，已经错过了挽救缺血心肌的最佳治疗时机。第三阶段是将心肌梗死分为ST段抬高性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死，心电图上的ST段抬高往往提示心肌的急性损伤改变，尚未达到坏死的程度，如果及时给予干预将有效地挽救濒死心肌。心肌梗死分类的演变反映了目前急性心肌梗死的治疗重点是血运重建，尽可能地改善梗死后的心功能。第1节　发病机制

ST段抬高性心肌梗死第一周心肌纤维呈大片或灶性凝固性坏死，心肌间质充血、水肿、周围有炎性细胞浸润、灶性坏死。第二周坏死的心肌细胞被吞噬细胞所吞噬，形成肌溶解灶，肌溶灶吸收后形成早期肉芽组织。第三周肉芽组织增多，开始出现胶原纤维。第四周至第六周在病变处胶原纤维较显著。第七周至2个月，胶原纤维增多，微密梗死灶已经愈合。病程大于2个月以上坏死的纤维已为结缔组织代替，留下陈旧性瘢痕，在心电图上无ST-T改变，只有异常Q波。

ST段抬高性心肌梗死不是随意发生的，很多时候是外部条件触发，常常在清晨、周末、冬季及精神紧张和剧烈运动时发生。

心肌梗死的病理机制可能和以下因素有关：①斑块破裂：通常由交感神经兴奋引起，且多伴血压突然升高、心率增快、心肌收缩力增强和冠脉血流加速；②血栓生成：发生于原发破裂或完整的斑块，由于血小板功能亢进、高凝状态或纤溶系统损伤而引起全身高凝状态；③血管收缩：一般发生在动脉粥样斑块周围。一、不稳定斑块破裂与ST段抬高性心肌梗死

心血管事件发生的危险性主要取决于斑块类型与性质，而不是斑块所致管腔狭窄程度。ACS的发病是在冠状动脉粥样硬化斑块不稳定或破裂基础上血栓形成。不稳定斑块的特点是：脂质含量多（占斑块40%以上）；纤维帽薄；胶质与血管平滑肌少；炎症细胞多；容易破裂；斑块大多数导致冠状动脉腔轻、中度狭窄。

引致斑块破裂因素很多，主要包括高血压（高血压病）、高血糖（糖尿病）、高血脂、高体重（肥胖）及吸烟。斑块一旦破裂，在炎症细胞的介导下，血小板黏附、激活、聚集，凝血酶激活与纤维蛋白结合，导致血栓形成。大多数STEMI的血栓为富含纤维蛋白的红血栓，可以完全闭塞梗死相关冠状动脉。大多数无ST段抬高ACS的血栓为富含血小板的白血栓或灰血栓，周期性、不完全闭塞相关冠状动脉。这一点是ST段抬高和非ST段抬高性心肌梗死的主要病理差异，也是ST段抬高性心肌梗死溶栓治疗的病理基础。

ACS的急性事件通常涉及在斑块破裂或糜烂基础上血栓形成，为反映疾病进展的表现，即近来称之为动脉粥样硬化性血栓形成，既反映粥样斑块的进展亦反映斑块破裂基础上血栓形成。二、炎症与ST段抬高性心肌梗死

近年来，随着对ST段抬高性心肌梗死基础研究的深入，越来越多的证据表明炎症和心肌梗死的关系密切。中性粒细胞在急性心肌梗死的炎症反应和愈合过程中起重要作用，在心肌缺血的急性期直接参与和促进心肌细胞的损伤。中性粒细胞体积大、僵硬，在正常毛细血管内流动时即易于产生附壁现象，这一现象在冠状动脉灌注压下降时更为显著。心肌缺血初始数小时内，中性粒细胞在缺血区心肌聚集逐渐增多，可导致心肌毛细血管的机械性堵塞而加重心肌缺血，并通过产生多种氧化产物和蛋白溶解酶直接造成心肌损伤。其中白细胞和炎症反应可能是继发于急性冠脉缺血的现象，其作为启动因素尚缺乏有力证据。三、血栓与ST段抬高性心肌梗死

在大多数非ST段抬高性心肌梗死病人中，血栓是非完全阻塞性的，或开始是完全阻塞性的，但是由于血栓形成后数分钟至数小时内启动的自发性溶栓机制而使血栓部分或完全溶解，结果表明为局限在心内膜下的心肌坏死。然而少数病人虽然血栓呈持续阻塞性，但是由于存在丰富的侧支循环故使坏死仅局限在内膜下心肌层。在症状出现后4～6h内进行的冠状动脉造影中显示，仅25%～30%的非ST段抬高性心肌梗死病人存在完全阻塞性的血栓。

然而在ST段抬高性心肌梗死的病人中，在破裂斑块基础上形成的血栓性完全闭塞是持续的，故导致透壁性的缺血和梗死。在症状出现后4～6h进行的冠状动脉造影中，90%的ST段抬高性心肌梗死病人存在完全阻塞性的血栓。在极少数ST段抬高性心肌梗死病人中（小于5%），临床血管造影不能检出血栓，持久性冠状动脉痉挛可能在这部分病人的发病中起关键作用。

综合上述，ST段抬高性心肌梗死的发病机制可能是在动脉粥样硬化或无明显病变基础上，由于情绪、体力应激或物理因素等使交感神经兴奋，儿茶酚胺分泌增加导致冠状动脉痉挛，导致板块破裂出血或大致正常的冠状动脉内皮细胞及功能损伤，进一步血栓形成，冠状动脉完全阻塞导致ST段抬高性心肌梗死。第2节　临床表现

ST段抬高性心肌梗死的临床症状差异很大，约占15%的患者无症状，查心电图时才发现陈旧性心肌梗死；有的却发病急促，极为严重，甚至未及住院而猝死于院外。其临床表现与梗死发生部位、程度、范围大小、是否有侧支循环发生及基础心功能状态因素等都密切相关。

梗死前综合征（preacute myocardial infarction syndrome）其病理基础是在冠状动脉狭窄基础上（部分正常冠脉）由于精神或体力负荷、吸烟等诱发冠状动脉痉挛、斑块破裂、出血、血栓形成、冠状动脉进行性狭窄甚至部分闭塞，在临床表现为不稳定心绞痛，但疼痛的性质、程度均较严重，持续时间也较长。此时如及时干预治疗，可能恢复，也可以发展为AMI和猝死，所以及时诊治非常重要。前驱症状如处理及时，能有效防治AMI。一、症状及病史

1.疼痛（1）疼痛产生机制：由于心肌缺血或坏死产生乳酸及磷酸类物质作为致痛因子刺激心脏内传入神经末梢，经1～5胸交感神经结，传到相应的脊髓段，经神经元转换进入神经传入通路。（2）疼痛诱因及先兆：本病在春、冬季发病较多，与气候寒冷、气温变化大有关，常在安静或睡眠时发病。大约有一半的病人能查明诱发因素，如剧烈运动、精神紧张或饱餐等。许多病人在发病前数日有乏力、胸部不适，活动时心悸等先兆症状。（3）疼痛部位及性质：近80%的病人以心前区疼痛为主要症状，多在休息睡眠中或劳累后开始，疼痛及放射部位和心绞痛相似，但更严重，典型部位在胸骨后、心前区、咽喉部，向左肩背部放射，有时在上腹部伴胸部压迫感。疼痛性质多为绞缩样和压迫性疼痛，或是紧缩感、烧灼感常伴有濒死感，疼痛可以持续30min甚至更久，可以伴冷汗，恶心呕吐等。（4）疼痛的缓解因素：常不能自行缓解，服用硝酸甘油后也常常不能缓解。（5）疼痛的鉴别：由于疼痛部位、性质、有无、典型或不典型的不同，有时可误诊为咽炎、牙痛、肩周炎、胃病、甚至胆囊炎、胆石症等而贻误治疗时间造成严重后果，应认真鉴别。糖尿病人可以发生无痛性急性心肌梗死。所以对于有冠心病危险因素的患者无论以前有无冠心病史，对于怀疑存在ST段抬高性心肌梗死患者的上至咽喉部下至脐水平的任何不适均应常规进行标准18导联的心电图筛查。

2.胃肠道症状

患者剧烈的胸痛时可以伴有频繁的呕吐和上腹部不适，和迷走神经受坏死心肌刺激和心排血量降低组织灌注不足等有关。但临床上也有少数患者，尤其是老年患者往往只有消化道症状，容易误诊，贻误治疗时机。

3.心律失常

ST段抬高性心肌梗死发生后24h内，常发生恶性快速性心律失常、缓慢性心律失常等。Ⅲ度房室传导阻滞和心室颤动是入院前死亡的主要原因。据报道，90%以上的心肌梗塞患者存在心律失常，心律失常的发生及其类型与梗死部位有密切的关系。少数患者以猝死作为AMI时候的首发和惟一临床表现，多由于AMI时冠状动脉急性闭塞，心肌急性缺血所致。这种心电图的表现很不稳定，患者多死于心室颤动或停搏。根据血管闭塞的部位不同而出现不同的表现。（1）左冠状动脉前降支闭塞：梗死发生在左心室前壁、心尖部、室间隔前2/3和左心室下侧壁。易发生室性心律失常，如频发室性期前收缩，非持续性室性心动过速和心室颤动，而且往往合并室内传导阻滞和束支和分支阻滞。左束支传导阻滞提示存在广泛心肌梗死，预后不良。（2）左冠状动脉回旋支闭塞：梗死区发生在左心室高侧壁、下壁左半部或全部和左心房，并可以累及40%窦房结和10%房室结和希氏束供血。故可并发室上性心律失常及房室传导阻滞。（3）右冠状动脉闭塞：梗死区在下壁右半部或全部，室间隔后1/3和右心室，并可以累及窦房结和房室结及希氏束供血。故常出现窦房结功能障碍：窦性心动过缓、室上性心律失常及房室传导阻滞，多数为一过性，持续一周左右可恢复；个别患者可呈永久性传导阻滞，如右冠状动脉后降支闭塞同时伴左冠状动脉前降支闭塞，出现完全性束支传导阻滞。

4.晕厥

多见于下壁急性心肌梗死，发病后早期出现严重的窦性心动过缓，高度房室传导阻滞，血压低。这是由于迷走神经传入和传出受体主要分布在左室下、后壁，受到缺血缺氧刺激后可使迷走神经张力过高，导致恶心、呕吐、低血压、心动过缓和晕厥等症状。

5.心源性休克

大约1/3的患者可能合并心源性休克，可以单独或与心力衰竭同时出现，多在起病后数小时或数天内发生。其原因主要为：①左心室大面积心肌梗死后，心肌严重受损，致心肌收缩力严重减弱和心排血量急剧下降；②剧烈疼痛可引起神经反射性外周血管扩张。老年人及糖尿病患者多见。心源性休克的诊断标准：①收缩压≤80mmHg或原有高血压患者收缩压比发病前降低80mmHg以上；②有大脑和外周脏器灌注不足所致的神志淡漠、低血压、肢体发凉、皮肤湿冷、大汗淋漓及尿少或尿闭等表现，血流动力学指标反映心排血量下降；③应除外引起血压下降的其他原因，如严重心律失常、血容量不足、药物影响等。

6.无痛性ST段抬高性心肌梗死

以老年人为多见。尸检证实心肌梗死的误诊病例以无痛型最多占85%，其中70%患者超过70岁。无痛的机制可能为：①休克、心力衰竭、脑部症状而掩盖了心脏症状；②中枢神经对疼痛感受阈值增高；③冠状动脉逐渐狭窄，心肌梗死形成较慢，侧支循环已经形成；④冠状动脉闭塞极快，立即引起心肌缺血坏死，来不及释放足量的代谢产物刺激神经末梢引起疼痛；⑤在梗死前心肌已经广泛缺血。二、体　征

根据病史，需系统而有重点进行体格检查。

体格检查的目的是发现可能加重心肌缺血的因素（如未得到控制的高血压、甲状腺功能亢进症、感染、各种肺病），评价心肌缺血对血流动力学的影响，排除非心源性胸痛、非缺血性心脏病（心包炎、心瓣膜病等）以及心外原因（气胸等），并确定胸痛原因。

体检若发现低血压、左心功能不全（肺部音、第3心音奔马律）或急性二尖瓣关闭不全（心尖区2级以上收缩期杂音），高度提示存在严重冠心病而且预后不良；出现颈部血管杂音或无脉征则提示有心外血管（颈动脉、主动脉、周围血管）病变，同时亦高度提示存在严重冠心病。

前壁AMI发病早期可以出现交感神经兴奋，高血压、心动过速综合征；下壁AMI可以出现副交感神经兴奋，低血压、心动过缓综合征。

在急性前壁梗死患者在24h内可听到第四心音，前几日心前区有半数可摸到反常收缩期向外波动，这是由于心肌动力失常所致。可触及脉不规则和第一心音减弱，可以听到收缩期杂音，这可能和乳头肌功能失调、乳头肌断裂、室间隔穿孔等有关。此外，还应该警惕心脏破裂，后者可以出现连续低调隆隆样杂音，或粗糙收缩期杂音和震颤，伴有心包压塞征，并可以有胸痛加重，呼吸困难，窦性心动过缓，交界性或室性心律失常而停搏。若伴心包炎反应时还可以出现心包摩擦音。

在心肌坏死过程中由于机体反应，坏死物质吸收反应，在病后24h可出现低热，持续3～5天。可以伴有白细胞轻到中度升高，一周可以恢复，血沉于5～7天加快，1～3周下降。

发生急性心肌梗死时的心力衰竭称为泵衰竭，临床上根据有无心力衰竭及其程度，常按killip分级法分级，第Ⅰ级为左心衰竭代偿阶段，无心力衰竭征象，肺部无音，但肺楔嵌压（PCWP）可以升高；第　Ⅱ级为轻至中度左心衰竭，肺音的范围小于肺野的50%，可出现第三心音奔马律，持续性窦性心动过速、有肺淤血的X线表现；第　Ⅲ级为重度心力衰竭，急性肺水肿，肺音的范围大于两肺野的50%。第　Ⅳ级心源性休克，收缩压小于90mmHg，少尿，皮肤湿冷、发绀、呼吸加速，脉搏快。Forrester等对上述血流动力学分级作了些调整，并与临床进行对照，分为如下四类。Ⅰ类：无肺淤血，也无周围灌注不足；肺楔嵌压和心排血指数正常。Ⅱ类：单有肺淤血，肺楔嵌压增高大于18mmHg，心排血指数正常。Ⅲ类：单有周围灌注不足，肺楔嵌压正常，心排血指数降低。此主要与血容量不足或心动过缓有关，可见于右心梗死。Ⅳ类：合并有肺淤血和周围灌注不足，肺楔嵌压大于18mmHg，心排血指数降低，病情严重。

询问病史，应注意冠心病的危险因素。①冠心病可变的危险因素包括：高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等。②冠心病不可变的危险因素包括：年龄、性别、冠心病早发家族史（家族成员中男性55岁、女性65岁以前发病）等。

若患者有心悸、气促、咯血丝痰或粉红色泡沫样痰，需注意有无急性左心衰竭；有双下肢浮肿、腹胀、尿少，需注意有无充血性心力衰竭；有大汗、头晕、晕厥、气促、尿少，需注意有无心源性休克。

尚需询问既往冠心病病史、既往诊断与治疗情况。第3节　辅助检查一、心电图

虽然一些因素限制了心电图对ST段抬高性急性心肌梗死的诊断和定位能力，如心肌损伤的范围，梗死的时间及其位置，传导阻滞的存在，陈旧性心肌梗死的存在，急性心包炎，电解质浓度的变化及服用对心电有影响的药物。然而，标准12导联的心电图系列观察（必要时18导联），仍然是目前临床上对ST段抬高性心肌梗死检出和定位的有用方法。

静息心电图是诊断ST段抬高性心肌梗死的关键，ST段移位及T波改变是ST段抬高性心肌梗死最可靠的心电图标志。应反复检查心电图，与既往心电图比较，有症状或胸痛发作前、中、后心电图比较，同时症状发作后定期检查心电图并比较，往往有意外发现。必要时行24h动态心电图检查，可以明确症状（如胸痛）与心电图的关系，检测期间有无发作性心肌缺血、各种心律失常，还可测定心率变异性，评价猝死的危险性。

2个或2个以上ST段抬高超过1mm（其中胸导联超过2mm），提示冠状动脉闭塞导致透壁性缺血，考虑为STEMI，结合病史、体征、心肌损伤标记物，需决定是否立即行冠状动脉再灌注治疗。

症状发作时记录到一过性ST段改变，症状缓解后恢复正常，强烈提示急性心肌缺血，并高度提示存在严重冠心病。现有心电图提示急性心肌缺血，若与以前的心电图作为参考，诊断准确性更高。有可逆性ST段压低的急性冠脉综合征患者，其凝血酶活性增高，提示冠状动脉病变复杂并且有血栓形成。

根据临床表现拟诊ACS的患者，如果胸前导联出现显著对称性T波倒置（≥0.2mV），高度提示急性心肌缺血，多由左前降支严重狭窄所致。这类患者多有前壁心肌运动减弱，药物治疗的风险较大。

非特异性ST段和T波改变（ST段抬高或压低＜0.05mV或T波倒置＜0.2mV）意义相对较小。Q波≥0.04s表明曾经患过MI，对于诊断ACS的意义较小，却高度提示存在严重冠心病。

心电图是预测死亡的独立危险因素。TIMI-3试验、GUSTO-2A试验等表明，根据某些异常心电图的特点，可以确定死亡和心肌缺血事件的危险。ACS合并有某些非特异性的心电图改变（如束支传导阻滞、逸搏心律、左心室肥厚）的病人，死亡风险最高；其次是有ST段改变（ST段抬高或压低）的病人；孤立性T波倒置或心电图正常的病人危险性最低。

心电图异常的程度也可提供重要的预后信息。TIMI-3研究表明，ST段变化≥0.05mV的患者，1年后其死亡或新发心肌梗死的发生率为16.3%，而孤立性T波改变者为6.8%，无心电图改变者为8.2%。有学者报道，在≥3个心电图导联表现为ST段压低和（或）ST段压低≥0.2mV的心肌缺血患者，诊断为非Q波AMI的可能性增加3～4倍。二、心肌损伤的生物学标志

心脏损伤标记物有助于诊断心肌坏死和评估预后。

用血清心肌标记物来诊断和判断心肌损伤已经有40年时间，至今已应用非常广泛，血清心肌标记物对急性冠脉综合征、病毒性心肌炎，创伤合并心肌损伤、围手术期心肌梗死、经皮冠状动脉腔内成形术（PCI）、旁路移植术伴心肌损伤、化疗、放疗损伤心肌等具有独特的诊断价值。在指导和监测冠状血管再通、发生急性冠脉综合征时是否适合抗凝或溶栓治疗等方面起到了不可替代的作用。

理想的心脏标记物应具备下述条件：组织特异性，标记物应在心肌中呈高浓度，而在非心肌组织中含量极少；心肌损伤后能快速释放入血液；标记物浓度应与心肌损伤范围成比例关系；标记物应当在血液内持续存在，并有足够的检测时间窗；检测方便，价格低廉，并可快速测定。目前尚无能满足所有要求的心脏标记物。

CK-MB一直是评估ACS的主要血清标记物之一。NSTEMI伴有CK-MB升高的患者，高达25%的将演变为Q波心肌梗死，其余75%为非Q波心肌梗死。但CK-MB在健康人群血清中可呈低水平，而且在骨骼肌严重损害时也可增高，因而缺乏心脏特异性。

测定CK-MB的同工酶（或亚型）有助于诊断极早期（4h以内）心肌梗死，心肌中仅存在CK-MB2亚型，而血浆中则为CK-MB1。与常规检测CK-MB相比，应用其亚型指标（CK-MB2＞

1U/L和CK-MB2/CK-MB1＞1.5）可以提高6h以内AMI诊断的敏感性，但其检测条件要求较高。

肌红蛋白是一种发现于心肌和骨骼肌中的低分子量血红素蛋白，可在心肌坏死后2h检出，但缺乏心脏特异性，而且检测时间窗较小（＜24h）。尽管协助诊断价值有限，但由于其敏感性较高，因而，有助于早期排除心肌梗死。

肌球蛋白轻链（MLC）和重链蛋白（MHC）。肌球蛋白又名肌凝蛋白，分重链（分子量270kD）、轻链（分子量220kD），存在于横纹肌、心肌和平滑肌，是肌肉收缩蛋白的主要部分。心肌或横纹肌损伤后MHC降解，降解片断进入血中，可以用单抗ELISA，也可以用放免法测定，但心肌和横纹肌MHC有20%左右的交叉。急性心肌梗死后第1天出现，持续至10天，高峰在第5～6天，可以通过检测MHC对心肌坏死做回顾性诊断。通过积分估算梗死面积，确定围手术期心肌梗死。1978年首次发现急性心肌梗死病人血中MLC升高。急性心肌梗死症状发作后3～6h即可测到MLC, MLC在快速升高后，接着持续升高呈长的平缓峰，第四天达高峰，可持续10天左右。该种释放曲线说明心肌细胞内MLC存在游离型。MLC分子量小，心肌坏死后即刻释放，快速上升，与CK-MB释放规律相似。在坏死组织中，结合部分MLC因蛋白酶或pH降低而降解，持续释放。血清MLC升高及高幅度对诊断急性心肌梗死和估计其预后很有价值，MLC升高幅度与心肌梗死的范围高度相关。不稳定型心绞痛病人MLC可升高，具有非常重要的危险分层作用，但不能作为判断急性心肌梗死溶栓后血管是否再通的指标。

糖原磷酸化酶BB（GPBB）是一种糖原降解酶，也是糖原磷酸化酶的同工酶，主要存在心脏和肝脏。心肌缺血、缺氧时，位于心肌肌浆网SR上的GPBB随糖原加速降解进入胞浆，透过细胞膜进入循环。GPBB分子量188kD。GPBB被认为是诊断急性心肌梗死最敏感的指标之一。胸痛2～4h开始升高，它的特异性与CK-MB相似。20世纪90年代用于临床，由于cTnI/cTnT更有优越性，到目前为止，GPBB还未广泛应用，国内尚未看到相关文章。多以免疫酶测定法测定，还有人用单抗夹心法测定。

脂肪酸结合蛋白质（FABP）是小分子量胞浆蛋白，20世纪90年代起开始作为早期诊断急性心肌梗死的指标之一，相关研究和文献报告集中在日本、美国和欧洲少数国家。心肌内FABP含量比横纹肌组织内丰富许多。与CK-MB相比，FABP诊断急性心肌梗死更敏感和更特异。由于FABP分子量小，存在于细胞浆内，用来观察溶栓后再通更有意义。国内尚无使用报道，FABP将来可能成为早期诊断急性心肌梗死的标记物，尤其是在急诊室筛选和将胸痛病人分类的重要工具。

肌钙蛋白复合物包括3个亚单位：肌钙蛋白T（cTnT）、肌钙蛋白I（cTnI）和肌钙蛋白C（cTnC）。目前已经开发出用于cTnT和cTnI的单克隆抗体免疫测定方法。cTnT和cTnI心脏特异性高，并具有较高的识别心肌坏死的敏感性。采用现有测定方法，cTnT和cTnI检测心肌损伤的敏感性和特异性相同。研究发现，在血清肌钙蛋白阳性而CK-MB阴性的病人中，存在局灶性心肌细胞坏死（即微灶梗死），说明肌钙蛋白识别心肌坏死的敏感性较CK-MB高。据估计，在无ST段抬高的静息性胸痛中，约有30%因无CK-MB升高而被诊断为UA，而当测定心脏特异性的肌钙蛋白时，部分患者可能应该被诊断为NSTEMI。但是，肌钙蛋白对发现早期（6h以内）的心肌坏死敏感性较差，若6h以内测定结果为阴性，应在症状发作后8～12h再次检测。

诊断性标记物协作研究表明，CK-MB亚型和肌红蛋白对早期（6h以内）心肌梗死最敏感，而cTnT和cTnI对后期心肌梗死最敏感。心脏特异的cTnT和cTnI对于ACS病人预后的评估价值较高，其定量测定结果与ACS病人的死亡危险呈线形相关，据报道，在肌钙蛋白增高的病人中大约有30%～40%CK-MB正常。在无ST段抬高、CK-MB正常的病人中，cTnT和cTnI可用来识别死亡危险增高的病人。微灶梗死的检出反映出斑块的不稳定性，成为早期诊断、快速干预和预后判断的重要工具。

最近脑钠肽（BNP）在冠心病和心衰中的作用越来越受到人们重视。根据Laplace法则，急性心肌梗死后梗死区域的扩张可以使心室壁张力上升，而BNP的分泌与BNP的mRNA的表达主要集中在梗死区与非梗死区交界部位，此处室壁机械张力最大。有研究认为心肌梗死早期的BNP水平反映了心室重塑的开始，对指导治疗有很大意义。Nagaya发现心肌梗死后第七天高水平BNP提示心室在以后半年内会出现持续性重塑，其敏感性为100%，特异性为83%。这对临床早期发现重塑并积极进行治疗提供了一种简单易行的办法。

脂肪酸结合蛋白心肌异构体（h-FABP）是一种小分子蛋白，在心肌中含量高于骨骼肌10倍，在正常血液中含量极低（＜2ng/ml），且心肌坏死后20min即可在血液中检得。初步临床研究表明，它在诊断急性心肌梗死的敏感性显著高于cTnI，且十分适合于心肌梗死的早期诊断。三、超声心动图

根据超声心动图上所见的室壁运动异常可对心肌缺血区域作出判断。在评价有胸痛而无特征性心电图变化时，超声心动图有助于除外主动脉夹层，评估心脏整体和局部功能、乳头肌功能、室壁瘤和室间隔穿孔等。多巴酚丁胺负荷超声心动图检查还可用于评价心肌存活性。而且，测量左心室射血分数是ST段抬高性心肌梗死重要预后变量，缺血时左心室壁暂时性局限性运动减弱或消失，同时还可发现其他合并症（如心瓣膜病、先天性心脏病）。

1.二维超声心动图

可测定左心室射血分数、心室容量和室壁运动情况，能检出梗死部位、室壁厚度变薄和阶段性运动下降等情况。下壁梗死常有左室后壁运动减弱，而室间隔和前壁运动代偿性增加；前壁梗死多有室间隔及前壁运动减弱而后壁运动代偿性增加。陈旧性心肌梗死非梗死区室壁活动增加。二维超声心动图对AMI并发症的诊断和鉴别诊断有重要意义。室壁瘤形成处有局部突出，在收缩期和舒张期均向外膨出，膨出部分和心室腔自由交通，该部室壁运动消失或呈反常运动。合并乳头肌功能不全时，可见二尖瓣关闭不全和收缩期反流。室间隔穿孔者，在相应部位有回声失落，室间隔活动异常，对可发现心室水平左向右分流；心腔内血栓形成和心室游离壁破裂造成心包填塞。

2.心肌对比超声显像

静脉注射含氟炭气体的糖蛋白微泡液，经肺后在左心室腔显影后不久即可出现心肌显影。正常心肌对比明显增强，缺血区心肌显影。正常心肌对比明显增强，缺血区心肌显示微泡造影剂稀疏区；心肌缺血区则显示阶段性充盈缺损可用于心肌梗死的定义和定量诊断及评估侧支供应和血管再通情况。四、冠状动脉造影

冠状动脉造影可以显示冠状动脉病变情况，评价预后，并决定最佳治疗方案。左心室造影可以获得整体与局部心室功能（如左心室射血分数），发现其他合并症（如心瓣膜病、先天性心脏病）。

其适应证为：①经强化药物治疗后仍反复发作心肌缺血（静息性心绞痛或动态性ST段改变）的患者；②拟诊为变异性心绞痛患者；③临床表现高危（充血性心力衰竭、恶性心律失常）的患者；④出现休克、重度肺水肿或持续性低血压的患者；⑤经无创检查发现的；高危（严重左心室功能不全、静息左心室射血分数＜35%、大面积前壁或多个充盈缺损、负荷试验强阳性）的患者；⑥经初步治疗后稳定的高危或中危的患者；⑦曾经接受PCI或冠状动脉旁路移植术的UA患者。五、磁共振成像技术

磁共振成像技术是可以诊断ST段抬高性心肌梗死心肌解剖范围及室壁功能异常的一项技术。这是一项高分辨率断层显像技术，主要通过测定舒张时间指数，区域室壁厚度，显示梗死区或利用乙酸三胺二乙烯作为造影剂清楚显示梗死区心肌，并可区别急性或陈旧性心肌梗死，发现合并症如室壁瘤、血栓等。六、心肌梗死面积的评估

心肌梗死面积和患者预后密切相关。一般左心室心肌梗死面积＞8%可以出现左室顺应性降低；＞10%左室射血分数下降；＞15%左室舒张末压＞12mmHg；＞20%左室扩大，心力衰竭；＞40%心源性休克。大面积AMI还可致难治性、致命性室性心律失常，通过测定梗死面积也可估计溶栓和血管再通术的效果，所以用无创方法估计梗死面积对临床诊治和预后判定有重要意义。

一般可通过酶学改变估计梗死面积。CK测定估计梗死面积方法：AMI发生时心肌坏死释放CK增加，每隔1h测定血清CK，可得出CK时间-浓度曲线，根据头6h的结果可准确预测CK完全小时曲线，用积分法可推算出预期的梗死面积范围，以CK克当量用体表面积去除，得到梗死范围指数，根据同法测出CK-MB的时间-浓度曲线，能较准确评估心肌梗死面积。七、血流动力学监测

用Swan-Ganz漂浮导管插入右房、右室，经肺动脉至肺毛细血管进行血流动力学监测，用于AMI合并有心功能不全或可疑泵功能不全或血容量不足等情况，进行临床监护，为危重抢救提供重要信息。

1.应用价值（1）有助于精确评价AMI时左、右心室功能，以便识别AMI后高危患者，如急性左心衰竭、心源性休克或恶性室性心律失常。（2）有助于对不典型AMI的诊断及鉴别诊断，尤其对右室梗死诊断有重要临床意义。（3）有助于正确制定药物治疗方案及评定药物疗效。（4）有助于评估ST段抬高性心肌梗死的预后。

2.血流动力学监测项目及其意义（1）心脏指数（CI，单位L/（min·m2））：正常值2.7～4.3，一般均＞2.2；若CI＜2.2，反应心排血量降低。（2）肺毛细血管楔压（PCWP）：正常值5～12mmHg，一般均＜18mmHg，相当于左室充盈压（LVFP）＜15mmHg；若PCWP＞18mmHg反映肺淤血或肺间质水肿，提示左心功能不全；PCWP在18～20mmHg之间，为轻度肺淤血，在21～24mmHg之间，为中度肺淤血，在25～30mmHg之间为重度肺淤血，若PCWP大于30mmHg则出现急性肺水肿。第4节　诊断与鉴别诊断

1.诊断

诊断ST段抬高性心肌梗死早期主要根据病史、体格检查、心电图和心脏损伤标记物等，并可对患者进行危险分层。心脏损伤标记物cTnT和cTnI可用于识别死亡危险性较高的病人。（1）根据病史（主要包括胸痛特征、冠心病危险因素）、体征（主要包括左心功能不全、严重心律失常、休克体征）、实验室检查（主要包括心电图改变、心脏标记物、冠状动脉造影），是否为ST段抬高性心肌梗死；确定为ST段抬高性心肌梗死后，然后进行危险性分层。（2）危险性评价建议方法：危险性评价建议方法有两类：①血栓形成的危险性标志（急性危险性）。血栓形成的危险性标志包括再发的胸痛、ST段下移、ST段动态改变、心肌肌钙蛋白升高及冠状动脉造影发现血栓；②基础疾病的标志（长期危险性）。基础疾病的标志包括年龄、陈旧性心肌梗死、严重心绞痛、糖尿病、生物学标志（如C-反应蛋白、D-二聚体、纤维蛋白原）、冠状动脉造影标志（冠状动脉病变程度与范围、左心室功能障碍）。

2.鉴别诊断（1）心绞痛：①与AMI比较，胸痛程度轻，持续时间短，硝酸甘油效果较好；②无AMI心电图动态演变及心肌酶的序列变化。（2）急性心包炎：①持久而剧烈的心前区疼痛伴心包摩擦音；②疼痛同时伴有发热和咳嗽；③除aVR导联外，其余多数导联ST段呈弓背向下型抬高，T波倒置，无Q波。（3）急腹症：如急性胰腺炎、消化性溃疡穿孔、急性胆囊炎，结石性胆囊炎等，一方面疼痛可放射至左胸部；另一方面急腹症可能通过迷走神经兴奋，引起冠状动脉痉挛，导致心绞痛。此常发生于原有轻度冠状动脉狭窄患者。腹部有局限性压痛或腹膜刺激征。无心肌酶及AMI心电图特征性变化。（4）急性肺动脉栓塞：急性肺动脉栓塞的临床特点有以下几点。①右心室前负荷急剧增加，P亢进，颈静脉怒张、肝大等；②突2发胸痛，常伴咳血、呼吸困难、发绀和休克；③心电图特征性改变为SⅠQ　ⅢT　Ⅲ型，有时候出现完全性或不完全性右束支传导阻滞，病情缓解时可以恢复正常。（5）主动脉夹层：①前胸出现剧烈撕裂样疼痛，常放射至背部、肋、腹部及腰部；②在颈动脉、锁骨下动脉起始部可以听到杂音，两侧上肢血压、脉搏不对称；③心电图无AMI改变，其他二维超声心动图、X线胸片及磁共振成像等有助于诊断。第5节　治疗一、治疗原则

治疗目的有3个方面：①再灌注治疗；②稳定冠脉急性病变；③治疗残余狭窄；④长期二级预防。

拟诊或诊断为ST段抬高性心肌梗死的病人，应进行严密观察，评估即刻再灌注治疗的可能性和必要性，并根据有关“AMI的处理指南”进行治疗。再灌注治疗包括静脉溶栓治疗、经皮冠状动脉内介入治疗（PCI）、冠状动脉旁路手术（CABG）。二、ST段抬高性心肌梗死的血运重建治疗

1.经皮冠状动脉内介入治疗（PCI）

PCI在ST段抬高性心肌梗死早期可以分为急诊PCI、联合药物溶栓的易化PCI和药物溶栓失败后的补救PCI。

术后血管再狭窄的机制是血管重塑、弹性回缩与新生内皮增生，通常发生在术后6个月内，为减少这一并发症，近年来采用药物洗脱支架可以通过免疫抑制剂雷帕霉素或紫衫醇等作用消除新生内皮增生，使术后2～3年内再狭窄率降至5%左右。

雷帕酶素是从土壤中发现的一种亲脂性大环内酯类物质，最早用作抗真菌感染，后来发现可抑制平滑肌细胞增殖，故用于防治支架置入后再狭窄。临床上应用已经证实SES可以显著减少支架术后狭窄。2005年公布了4项临床试验评价了药物洗脱支架（DES）用于糖尿病病人和复杂冠状动脉病变以预防再狭窄的价值。4项研究均显示：在术后短期随访中，DES的再狭窄率均低于金属裸支架，且初步表明雷帕酶素与紫杉醇两种DES都安全有效。

对于ST段抬高性心肌梗死直接PCI有很多优点。首先及时做直接PCI能更迅速、充分、持久地开通梗死相关动脉。PAMI研究395例STEMI病人，随即分为rt-PA治疗组与直接PCI治疗组，两组均应用普通肝素3～5天，结果住院期间死亡及缺血复发率在rt-PA组均显著高于直接PCI组；而6个月时死亡或再梗死率在PCI组亦明显低于药物治疗组（8.2%与17.0%）。

溶栓治疗失败后病人仍然有持续胸痛或反复心肌缺血，此时行PCI使闭塞的血管再通称为补救性PCI（rescue PCI）。随机临床试验证实，补救性PCI可降低住院病死率和心力衰竭发生率。但是应该注意溶栓药物对PCI的影响，溶栓药物只能溶解血栓的纤维蛋白成分，暴露出来的凝血酶不仅可以激活更多的凝血酶原，而且是最强的天然血小板聚集的激活剂，此时补救性PCI的血栓并发症可能高于直接PCI。另外，溶栓药物、肝素、抗血小板药物的联合应用可以增加局部或内脏出血的可能性。

ST段抬高性心肌梗死急诊PCI的适应证：

①溶栓后仍有明显胸痛，ST段抬高无明显回落，或临床提示血管未再通或有再梗死证据者，为补救性PCI公认的适应证（Ⅰ类）。

②心源性休克或血流动力学不稳定者亦可行PCI（ⅡA类）。

③溶栓失败后48～72h常规做PCI；或溶栓成功后即刻PCI治疗狭窄的梗死相关动脉（TI-MI3级血流），均属相对禁忌证。

与溶栓治疗相比，直接PCI的梗死相关动脉再通率高，达到心肌梗死溶栓试验（TIMI）3级血流者明显增多，再闭塞率低，缺血复发少，且出血（尤其脑出血）的危险性低。最近发表的SHOCK试验的资料表明，对AMI并发心源性休克病人，直接PCI与药物治疗（包括主动脉内球囊反搏和溶栓治疗）比较，可明显降低6个月病死率。近年来，AMI病人PCI的最新进展是直接支架置入术。直接置入支架与直接PTCA的随机对照研究结果，常规置入支架在降低心脏事件发生率和减少靶血管重建方面均优于直接PTCA。因此，支架置入术可以较广泛用于AMI病人的机械性再灌注治疗。

①伴有ST段抬高或新出现的完全性左束支传导阻滞（LBBB）的心肌梗死病人，能在发病12h内施行PCI或发病12h后仍有缺血症状者，由有经验的介入医师在具备一定条件的导管室及时施行PCI，为公认的适应证（Ⅰ类）。

②伴有ST段抬高或新出现的完全性LBBB的心肌梗死病人，发病36h内发生心源性休克，年龄小于75岁，可以在休克发生18小时内由有经验的介入医师在具备一定条件的导管室完成PCI者，亦为公认的适应证（Ⅰ类）。

③适合再灌注治疗，但有溶栓治疗禁忌证的AMI病人，亦可行PCI治疗（Ⅰ类）。

④PCI的相对禁忌证：①在心肌梗死急性期治疗非梗死相关动脉；②已经溶栓治疗，目前没有心肌缺血的症状；③发病已经超过12h，目前没有心肌缺血在证据；④术者经验不足。

2.药物溶栓治疗

对于不具备急诊PCI条件的ST段抬高性心肌梗死患者可以考虑溶栓治疗。溶栓治疗的原则应在胸痛发作3～12h内尽早施行，以尽快地恢复闭塞冠脉的血流，使梗死相关血管达到充分而持续再灌注，才能抢救大部分濒死缺血的心肌，减少梗死范围，保存心功能和降低死亡率。目前，国内溶栓药物主要是尿激酶和rt-PA两种。尿激酶150万IU用10ml生理盐水溶解，再加入100ml 5%～10%葡萄糖溶液中，30min内静脉滴入，滴完后12h，皮下注射肝素7500U, q12h，用3～5天。Rt-PA先给肝素5000U，然后静脉注射rt-PA 8mg，42mg于90min内静脉滴注，总量为50mg。滴完后应用肝素，每小时800～1000U，用48h（维持APTT 60～80s）。以后皮下注射肝素7500U, q12h，用3～5天。最初，TIMI2级和3级血流归入冠状动脉开放满意的范畴。但是，新近的研究显示TIMI3级血流是远远优于2级血流的。因此，认为TIMI3级血流是再灌注治疗的目标。

药物溶栓可以及时进行，甚至在入院前的急救车上就开始，对医疗设备和医务人员的要求相对较低，在基层医院容易开展。但是药物溶栓治疗ST段抬高性心肌梗死也存在一定的局限性。药物溶栓在发病后6h内应用效果显著，其后随病程延长，血管开通率急剧降低；目前最强力的溶栓药物血管开通率不足85%，而恢复有效TIMI血流　Ⅲ级者不超过60%；用药后24h内再闭塞率高；可以引起出血的并发症，严重者可以发生脑出血（发生率0.5%～1.5%）。

3.冠状动脉旁路移植术（CABG）

CABG主要是用于PCI失败并有持续的心绞痛或血流动力学不稳定；左主干或三支血管病变伴有梗死后心绞痛；左前降支近端病变合并有两支血管受累，或两支血管病变合并左心功能不全及不适合做PCI者。手术前应用主动脉内球囊反搏术，待病情稳定后可以择期或急诊行CABG术。对于ST段抬高性心肌梗死合并室间隔穿孔或乳头肌断裂并出现血流动力学不稳定的患者应进行相应的外科手术处理，但手术风险较高。三、ST段抬高性心肌梗死早期药物治疗

治疗内容包括如下范围：①抗血栓治疗（即阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素及血小板膜糖蛋白　Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂），以防止进一步血栓形成并促使内源性纤维蛋白溶解，分解血栓减轻冠脉狭窄程度。抗血栓治疗需长期持续以减少未来发生不良事件的危险或者防止冠脉病变进展到完全性阻塞或二者兼有。②抗缺血治疗（即β受体阻滞剂、硝酸盐类及钙拮抗剂），主要用以降低心肌需氧但也有防止斑块破裂的作用。应用β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂已显示可以预防临床心血管事件。③冠状动脉血管重建术，常用于处理罪恶病变的严重狭窄，以防止血栓进展及反复缺血。④急性事件稳定后导致发生事件的多项因素需要认真处理，包括治疗动脉粥样硬化危险因素，如高胆固醇血症，高血压及戒烟，控制好这些因素对于粥样斑块稳定及动脉内皮愈合、功能恢复等都有意义。

早期治疗的目的主要包括：立即缓解心肌缺血，预防严重不良后果（死亡、AMI或再梗死）。除一般治疗（卧床、吸氧、心电与血氧监测等）外，药物治疗包括抗心肌缺血治疗、抗血栓治疗（抗血小板治疗和抗凝血治疗）、调脂治疗。（一）抗血栓治疗

不稳定斑块破裂后血小板活化和凝血瀑布激活导致的血栓形成是急性冠脉综合征的病理生理基础，血栓栓塞是动脉粥样硬化进展及并发症的重要因素，无论是抗血小板治疗还是抗凝治疗，都已成为冠状动脉疾病治疗的基石。

ST段抬高性心肌梗死的抗血栓治疗须遵循下述原则：①应当迅速开始抗血小板治疗，一旦出现症状，马上给予阿司匹林并持续用药；②对阿司匹林过敏或胃肠道疾患不能耐受阿司匹林的住院治疗病人，应当使用氯吡格雷；③对于早期非介入治疗住院病人，氯吡格雷加阿司匹林应当尽快给予，至少1个月并持续9个月；④行冠状动脉介入干预（PCI）治疗的患者，应给予氯吡格雷至少1个月并持续9个月；⑤ACS患者除了使用阿司匹林和（或）氯吡格雷进行抗血小板治疗外，还应当使用静脉普通肝素或皮下低分子量肝素抗凝；⑥准备行导管和PCI的患者，除使用阿司匹林和普通肝素外，还可使用血小板GP　Ⅱb/Ⅲa抑制剂，血小板GP　Ⅱb/Ⅲa抑制剂也可以仅在PCI之前使用；⑦正在服用氯吡格雷的患者，若准备作CABG，则需要在手术前尽可能停用氯吡格雷5天，最好7天。

抗血栓治疗包括抗血小板治疗和抗凝血治疗。

1.抗血小板治疗

ACS主要原因为冠状动脉内斑块不稳定，易诱发局部血栓形成，而血小板活化对于急性血栓形成起着重要作用，抗血小板治疗已成为常规治疗，应尽早使用。阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷是临床上常用的抗血小板药物。目前，具有循证医学证据的抗血小板药物包括三类：阿司匹林、二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂、静脉血小板膜糖蛋白GP　Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。（1）阿司匹林：ACS患者一旦出现症状，马上给予阿司匹林并持续用药。阿司匹林不可逆性抑制血小板环氧化酶，从而阻止血栓烷A的形成，阿司匹林对其他激动剂所引起的血小板聚集没有影响，是2一种较弱的血小板抑制剂。阿司匹林抑制血小板内血栓素A（TXA）22合成，阻止TXA引起的血小板聚集。因为血小板不能产生新的环氧2化酶，酶抑制可持续于整个细胞生存期（约10天）。阿司匹林在血管内皮细胞阻止、抑制血小板聚集的前列环素合成。内皮细胞能恢复环氧化酶的合成，因此阿司匹林的抑制作用可能短于在血小板的抑制作用。

阿司匹林口服的生物利用度约为70%，1～2h内血浆浓度达高峰，半衰期随剂量增加而延长。阿司匹林的抑制血小板作用是不可逆的，但由于每天都有新生的血小板形成，当新生血小板占整体的10%时，血小板功能可恢复正常，所以阿司匹林需每日维持服用。

阿司匹林使用原则：早期用、持续用、长期用。阿司匹林在75～325mg/d时是一种有效的抗血栓制剂。30mg/d也可能有效。没有资料显示长期使用小剂量是否优于大剂量，但是小于160mg/d不能即刻生效。ACS急性期，阿司匹林使用剂量应在150～300mg/d之间，首次服用时应选择水溶性阿司匹林或肠溶阿司匹林嚼服以达到迅速吸收的目的。3天后改为小剂量阿司匹林50～150mg/d长期服用。

阿司匹林的副作用主要是胃肠道症状，并与剂量相关。使用阿司匹林稀释液、肠溶剂或缓冲剂型，或H 2受体拮抗剂、抗酸剂，可减少胃肠道反应。服用阿司匹林后出血或有出血危险因素的患者，推荐使用小剂量阿司匹林（≤100mg/d）。不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代。正确认识“阿司匹林无效”或“阿司匹林抵抗”。目前，还不推荐常规应用实验室方法测定血小板功能以评价阿司匹林的抗血小板作用。

阿司匹林过敏者应避免使用阿司匹林，恶液质或严重肝疾病者应慎用。有出血性消化性溃疡者，可在直肠内安全使用阿司匹林栓剂。

总结145个试验的“抗血小板试验协作”对70000例高危病人和30000例低危病人进行抗血小板治疗（主要是阿司匹林），发现在下列病人具有防止血管性事件的作用：AMI病人；心肌梗死病史；中风或一过性脑缺血病史；不稳定性心绞痛；其他血管疾病。（2）噻氯匹定（Ticlopidine）：是一种抗血小板药物，其作用机制与阿司匹林不同。它抑制二磷酸腺苷（ADP）等诱导的血小板聚集，可能是改变血小板膜并阻断纤维蛋白原与其膜上糖蛋白受体GP　Ⅱb/Ⅲa之间的相互作用。服药后噻氯匹定抑制作用可能延迟24～48h，因此，需要迅速的抗血小板作用时（如AMI溶栓前），噻氯匹定是无用的。

研究表明噻氯匹定对减少血管性死亡和不稳定性心绞痛病人的心肌梗死较对照组治疗有效。噻氯匹定在临床上用于阿司匹林治疗无效、不能耐受或有禁忌证的冠心病、脑缺血病人，或与阿司匹林联合用于置入支架的AMI患者。几个临床试验例如STARS、ISAR、FANTASTIC、MATIS显示阿司匹林联合噻氯匹定（250mg，每日2次）较阿司匹林联合噻氯匹定较阿司匹林联合华法林能更有效地降低支架置入术后缺血性和出血性并发症的危险。噻氯匹定口服后24～48h起作用，3～5天达高峰。开始服用的剂量为250mg，每日2次，1～2周后改为250mg，每日1次维持。

噻氯匹定最严重副作用是中性粒细胞减少，这仅见于连续治疗2周以上时。噻氯匹定亦可引起血栓性血小板减少性紫癜。（3）氯吡格雷（Clopidogrel）：是新型ADP受体拮抗剂，其化学结构与噻氯匹定非常相似，与后者不同的是口服后起效快，副反应明显低于噻氯匹定，在使用氯吡格雷患者中未见血栓性血小板减少性紫癜报道。因此许多导管室医生已用氯吡格雷加阿司匹林来替代噻氯匹定，预防支架置入后的不良心脏事件。这一方案的有效性尚进一步证实。对于阿司匹林抵抗的病人，或阿司匹林过敏而禁忌的病人，氯吡格雷优选于噻氯匹定。氯吡格雷初始剂量300mg，以后75mg/d维持。

CHARISMER研究针对氯吡格雷对心血管疾病的一级预防进行了探讨，研究入选了至少具有一项危险因素且年龄大于45岁患者15603例，低剂量阿司匹林75～160mg联合或未联合氯吡格雷。研究结果提示长期双重抗血小板治疗不适于一级预防，但对明确冠心病、脑血管疾病和外周动脉疾病的患者能够降低心肌梗死/卒中/心血管死亡的危险12.5%，无严重出血危险增加。

CURE研究（Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events）在12562例ACS患者采用安慰剂对照了氯吡格雷（300mg顿服，然后75mg/d口服）的效果，所有的受试者同时接受了阿司匹林治疗。经过3～12个月的随访发现，氯吡格雷可减低联合终点事件9.3%（P＜0.001），与阿司匹林合用，可减低死亡率和急性心肌梗死31%。

最近公布了两项关于氯吡格雷的临床试验。CLARILY由美国哈佛大学医学院设计，入选起病后12h接受溶栓治疗，应用阿司匹林和肝素的病人共3491例，随机分别接受氯吡格雷（300mg负荷量，之后75mg/d）或安慰剂，2～8天内做冠状动脉造影，主要终点为闭塞的冠状动脉（TIMI血流0～1级）或造影之前死亡、再梗死。与安慰剂相比较，氯吡格雷组主要终点事件减少36%，一个月的临床终点减少20%，而不伴严重出血或脑出血的增多。COMMIT/CCS-2研究由牛津大学设计，在我国1250家医院进行，入选45852例起病24h内的STEMI病人随机分别接受氯吡格雷（75mg/d）或安慰剂，平均治疗16天，主要终点为4周的住院死亡、再梗死与脑卒中。与安慰剂组比较，氯吡格雷治疗组的主要终点事件减少9%，住院死亡率减少7%；未见严重出血增加。上述病人半数接受了溶栓治疗，68%病人在起病后12h内到达医院。综上结果说明，对接受溶栓药物与阿司匹林治疗的ST段抬高性心肌梗死的病人外加氯吡格雷治疗可以产生额外效益，而严重出血并发症并无增加。（4）血小板GP　Ⅱb/Ⅲa抑制剂：为第三代血小板抑制剂，主要通过占据血小板表面的CP　Ⅱ/Ⅲa受体，抑制纤维蛋白原结合而防止血小板聚集。主要制剂有阿昔单抗（Abciximab）和非抗体复合物Tirofiban、Lamifiban、Eptifibatide、Xemilofiban、Lafiadafiban等。CAPFURE试验、PLUS试验、PARAGON-B试验等结果显示，血小板GP　Ⅱb/Ⅲa抑制剂能有效降低接受药物治疗的ACS急性期的事件发生率，该作用在接受了PCI治疗后还得到了加强。多数血小板GP　Ⅱb/Ⅲa抑制剂主张与肝素合用，tirofiban单独使用可能有害。阿昔单抗血浆半衰期虽短，但与血小板GP　Ⅱb/Ⅲa受体亲和力极强，以占据该受体达数周。由于其作用时间长，不利于病人作CABG。英国心脏协会建议，对于ACS的高危患者，应给予至少4天的血小板GP　Ⅱb/Ⅲa抑制剂。伴有肌钙蛋白增高的ACS患者，如果准备接受PCI并在使用普通肝素，应提前给予静脉血小板GP　Ⅱb/Ⅲa抑制剂。尽管多个试验均证实血小板GP　Ⅱb/Ⅲa抑制剂有增加出血的危险，但没有一个试验发现它能增加颅内出血。用药期间应密切监测出血，并定期检查血小板。

对于NSTEACS患者在常规抗血小板和抗凝治疗的基础上应用GP　Ⅱb/Ⅲa拮抗剂的获益不确定，而出血并发症可能增加。已报道了GP　Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在肌钙蛋白水平升高的高危患者中有良好的疗效，部分是因其在介入治疗中的价值。中、高危患者的早期，在阿司匹林及肝素基础上加用埃替非巴肽或替罗非班。不准备作PCI者，不建议使用阿昔单抗。

GP　Ⅱb/Ⅲa拮抗剂主要降低PCI的急性缺血事件，如存在残余夹层、血栓或干预效果欠佳时，常常在PCI术中或术后即刻使用阿昔单抗来进行补救，但是这种做法并没有经过前瞻性研究验证。在PCI尤其是直接PCI者或顽固性心绞痛、其他高危患者，使用GP　Ⅱb/Ⅲa拮抗剂（阿昔单抗或埃替非巴肽）。ISAR-REACT和ISAR-SWEET研究曾显示GP　Ⅱb/Ⅲa拮抗剂阿昔单抗对于低危的PCI患者不必要。若伴有肌钙蛋白水平升高接受PCI的NSEMI/UA患者，在介入干预前24h内开始使用阿昔单抗。ISAR-REACT2研究证实了在600mg氯吡格雷基础上应用阿昔单抗对进行PCI的高危ACS患者，尤其是肌钙蛋白阳性者明显获益。

为获得理想的抗栓效果，主张多种抗栓药物联合应用，ST段抬高性心肌梗死患者的抗栓治疗应包括阿司匹林和低分子肝素，GP　Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可用于高危患者，尤其是血管成形术后。

大量研究如EPIC、EPILOB、IMPACT、CAPTURE等显示，在PCI术前和术后应用血小板糖蛋白受体拮抗剂可降低死亡、非致死性心肌梗死和再次PCI手术的发生率。但最近发表的ISAR-REACT-I研究显示，低至中危接受PCI治疗者，在阿司匹林联合高负荷量氯吡格雷治疗基础上，加用糖蛋白受体拮抗剂在术后30天内并未显出有额外的益处，故目前多数专家仅建议对高危病人在PCI手术前后联合使用3种药物，即阿司匹林、氯吡格雷与血小板糖蛋白受体拮抗剂。（5）西洛他唑：西洛他唑是一种选择性cAMP磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，作用于PDE3同工酶，该同工酶主要存在于心肌、血小板及平滑肌中。西洛他唑可以使细胞内cAMP浓度增加，既能抑制血小板聚集又能直接扩张动脉血管。其对血小板的抑制作用是可逆的，主要由肝脏代谢，代谢产物由肾脏排出，标准剂量100mg，每日2次。口服6h起效，停药48h后血小板功能恢复正常。西洛他唑对各种诱导剂引起的人血小板聚集有抑制作用，其强度是阿司匹林的7.2～7.8倍。

晚近已经证实西洛他唑能够预防既往有心脏事件发作、脑卒中或外周动脉疾病（如表现为间歇性跛行）病史病人的急性心脏事件发作、脑卒中或猝死。最近一个多中心随机安慰剂对照双盲的临床研究也证明了西洛他唑对脑梗死发作高危病人（有脑卒中史）的良好治疗效果。不良反应主要包括偶有皮疹的过敏反应，部分病人可以有心悸、头晕、头痛、食欲不振及腹泻，少数患者有消化道出血、血尿等症状。（6）其他抗血小板药物：没有证据支持急性冠状动脉综合征患者急性期应用双密达莫来替代阿司匹林或ADP受体拮抗剂，或与二者联合治疗。（7）抗血小板药物的药物抵抗问题：阿司匹林和氯吡格雷的抗血小板治疗在预防和治疗心血管急性血栓栓塞性疾病方面起着重要的作用。阿司匹林是心血管疾病高危患者一级预防有效的抗血小板药物，对心肌梗死和缺血性血管事件的二级有效预防。然而并非所有患者服用阿司匹林或氯吡格雷后都能获得均一的抗血小板效果，存在明显的个体差异。临床资料表明有部分患者对阿司匹林存在抵抗现象，使得已用阿司匹林治疗的患者仍然会发生心血管血栓事件。近年来，国外有学者采用“阿司匹林抵抗”、“氯吡格雷抵抗”来描述服用治疗计量的阿司匹林和氯吡格雷后仍然出现血栓性或栓塞性事件这一现象。

阿司匹林抵抗可以在服用阿司匹林时候即出现，也可以在服用阿司匹林一段时间后出现。有试验表明固定剂量的阿司匹林随着时间的推移在有些个体可以出现阿司匹林抵抗。虽然不同个体需要抑制血小板的阿司匹林计量不同，但即使达到1300mg/d仍然有阿司匹林抵抗存在。

阿司匹林抵抗可分为三类：①药物动力学抵抗，增加阿司匹林剂量后可以抑制血小板聚集，也成为小剂量阿司匹林不敏感；②药效学抵抗，即使增加阿司匹林剂量也不能抑制血小板聚集；③阿司匹林假性抵抗，阿司匹林可以抑制血小板聚集，但同时阿司匹林对胶原的敏感性增加，当血液中胶原水平升高时，阿司匹林并不能完全抑制血小板的聚集。

阿司匹林抵抗的机制目前的研究认为主要与血小板对刺激的敏感性增加，血小板旁路激活途径及基因多态性有关。血小板对刺激的敏感性增加可导致阿司匹林抵抗的发生，其机制可能与COX-2生成增加，血小板对胶原及ADP的敏感性增加等因素有关。同时血小板还可以通过旁路活化途径生产Isoprostane，导致血小板活化，而阿司匹林并不能抑制因Isoprostane增高导致的血栓形成，从而发生血小板抵抗。另外存在着GP　Ⅱb/Ⅲa以及环氧化酶基因多态性等因素，也导致了抗血小板药物的抵抗。

早期的研究估计阿司匹林抵抗在人群中的发生率大概为8%～45%。临床观察发现阿司匹林抵抗者多见于年龄偏大者，或女性患者。Eikelboom等回顾分析HOPE研究，共检测了976例服用阿司匹林的心血管患者尿中的11-脱氢-血栓素B 2的含量，随访5年后，发现有阿司匹林抵抗者发生心肌梗死和脑卒中及心血管死亡的风险明显增高。其中有阿司匹林抵抗的患者其心血管事件的发生率增加了1.8倍，心肌梗死的危险性增加了2倍，心源性死亡的风险增加了3.5～4倍。Matetzky等的研究表明ACS患者存在氯吡格雷抵抗时其发生急性血管事件的几率明显增高，该研究发现大约有25%的STEMI的患者存在氯吡格雷抵抗，大多发生于有吸烟史的患者。

对于抗血小板药物抵抗的问题，治疗应该个体化，如对假性血小板抵抗的患者，可以通过增加血小板的剂量等措施来改善血小板抵抗现象。目前国内外临床试验和报道中主要采取以下两种方法应对血小板药物抵抗问题。可将阿司匹林和其他抗血小板药物（噻氯匹定、氯吡格雷）及抗凝剂（如肝素、低分子肝素、水蛭素、华法林等）联合使用，通过合理组合形成有效的抗血栓方法。

因此及早发现血小板药物抵抗现象，早期筛选阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者，尽早换用或合用其他抗血小板药物，并执行个体化的治疗方案，可以更好的减少部分抗血小板药物抵抗患者的心血管事件发生率。遗憾的是，目前尚无判断阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的公认的标准和检测方法，现有的一些方法如检测TXB 2，11-脱氢-TXB 2等方法还有待进一步的研究以评估其价值。相信随着更多的基础研究及大规模的临床研究的展开，抗血小板药物的抵抗问题将能够得到解决，从而更好的改善对急性冠脉综合征的治疗。（8）抗血小板治疗的主要不良反应和并发症：噻氯匹定的主要的不良反应为中性粒细胞减少，也可以出现轻度出血，肝脏毒性和腹泻。上述不良反应是可逆的，一般在停药后3周内不良反应消失。中性粒细胞减少一般于用药的前3个月出现。因此，在服药的前3个月应该每两周检查血液白细胞数及细胞分类。氯吡格雷比噻氯匹定有更好的耐受性和较小的副作用，其常见不良反应为皮肤和胃肠道不适，且为暂时性、可以耐受。一项回顾性的研究表明服用低剂量的阿司匹林的患者约有3%发生消化道出血。氯吡格雷组与阿司匹林组的出血的发生率无明显差异，均为0.26%，中性粒细胞计数减低氯吡格雷组为0.10%，阿司匹林组为0.71%。研究表明，西洛他唑可以有效抑制血小板的聚集性，但并不延长出血时间。

联合应用阿司匹林及噻吩并吡啶类（氯吡格雷和噻氯匹定）的出血并发症是否比单用阿司匹林或噻吩并吡啶类药物更多呢？一项多中心的长期临床研究目前已经完成注册，共纳入15603名动脉血栓的高危患者，联合应用氯吡格雷和阿司匹林进行抗血小板治疗，与单独应用阿司匹林进行对照，一级终点为血管性死亡、心肌梗死和脑卒中。该研究的目的主要是用以比较联合用药的出血并发症是否比单独用药更多。该试验目前正在进行中。回顾CURE试验，共12562名NSTEMI患者参加研究，依据阿司匹林的剂量（≤100mg，101～199mg，≥200mg）分为3组，结果发现随着阿司匹林剂量的加大，主要出血事件发生率也随之增高，单用阿司匹林组分别为1.9%、2.8%、3.7%；合用氯吡格雷和阿司匹林组分别为3.0%、3.4%、4.9%，但联合用氯吡格雷和阿司匹林患者的出血事件的发生率较单独应用阿司匹林者上升了1%；另有约5.2%的患者因为出血、血小板减少症及过敏等原因终止了试验，而阿司匹林组类似事件的发生率为3.1%。

多项临床试验已经证明，在ACS的抗血小板的治疗中，联合应用氯吡格雷与阿司匹林要比单独应用阿司匹林更为有效。但随之而来的出血等并发症也相应增多，因此在ACS的抗血小板治疗中应当注意并发症的问题，特别是联合应用阿司匹林及噻吩吡啶类（氯吡格雷或噻氯匹定）时，定期复查血常规，了解白细胞计数和分类，并密切监测有无出血事件发生。

2.抗凝治疗

抗凝药物主要通过抑制凝血酶的生成和（或）活性发挥抗血栓作用，传统抗凝药物包括：间接凝血酶抑制剂，如肝素、低分子肝素；直接凝血酶抑制剂：重组水蛭素及其衍生物；维生素K依赖性抗凝剂：主要为香豆素类，如华法林。凝血酶生成抑制剂：因子Ⅹa抑制剂，如戊糖，因子Ⅸa抑制剂，因子Ⅶa抑制剂；重组内源抗凝剂：活化的蛋白C、抗凝血酶　Ⅲ、肝素辅因子　Ⅱ、组织因子途径抑制物。凝血酶受体拮抗剂：凝血酶受体拮抗肽。

当前临床使用的抗凝药物有普通肝素、各种低分子肝素（LMWH）和水蛭素，其他人工合成或口服的抗凝剂正在研究或临床观察中。（1）普通肝素：在所有未作溶栓治疗的ACS病人且无肝素禁忌证的病人皮下注射7500U，每日2次。有研究认为，早期使用普通肝素，可以降低UA/NSTEMI的AMI与心肌缺血的发生率。

大面积前壁梗死、UCG发现左心室血栓、既往血栓栓塞史和心房颤动与血栓性卒中有关，为体循环血栓高危因素。有体循环血栓高危者，优选静脉使用肝素。溶栓治疗后补救性PCI，主张静脉肝素治疗。

适当的肝素治疗时间尚未确定。基于动脉粥样斑块破裂的证据和对愈合内皮表面应是有益的认识，标准治疗时间为3～5天。使用静脉肝素48h，然后根据病人的临床特征使用肝素。低危病人可以停用肝素，体循环栓塞高危者使用皮下肝素，冠状动脉再闭塞高危者使用静脉肝素。

令人担忧的是突然停用肝素时病人要经历再发性血栓的高危期。尽管有此担忧，但目前尚无减少这种临床“反跳”效应的特殊对策。目前，正在进行的研究是逐步减少肝素滴注，即6h内减半，然后12h内停用。

对使用肝素的病人应每天监测血小板计数。近期资料提示，肝素所致血小板减少症的发生率为3%，并且与血栓形成前事件的高危有关。若血小板计数＜10万，应作肝素所致血小板减少症的检查，临床应警惕血栓性并发症，因为血小板减少症病人的预后大多较差。（2）水蛭素（Hirudin）：是从药用水蛭唾液中分离出来的第一个直接抗凝血酶制剂，通过重组技术合成的是重组水蛭素（Hirulog）。重组水蛭素理论上优点有：无需通过AT-Ⅲ激活凝血酶；不被血浆蛋白中和；能抑制凝血块黏附的凝血酶；对某一剂量有相对稳定的APTT，但其主要经肾脏排泄，在肾功能不全者可导致不能预料的蓄积。

多数试验证实水蛭素能有效地降低死亡与非致死性心肌梗死的发生率，但出血危险有所增加。水蛭素在NSTEMI病人的应用仍有待更深入的研究。

目前，水蛭素或重组水蛭素仅用于肝素诱导的血小板减少性紫癜病人的抗凝治疗，以及外科髋关节置换术后深静脉血栓的预防。（3）低分子肝素（low molcular weight heperin）：低分子肝素是通过对肝素进行化学和酶的裂解处理得到的产物，由同源、长度相同的短链组成，平均分子量4500Da。其有下述特点：抗凝血酶作用弱于肝素，但保持了抗因子Ⅹa的作用，因而抗因子Ⅹa和凝血酶的作用更加均衡；抗凝效果可以预测，不需要APTT检测；与血浆和组织蛋白的亲和力弱，生物利用度高；皮下注射，给药方便；促进更多的组织因子途径抑制物生成，更好地抑制因子Ⅶ和组织因子复合物，从而增加抗凝效果等。

有研究认为，治疗不稳定性心绞痛或非Q波型AMI时，低分子肝素加阿司匹林明显优于普通肝素加阿司匹林或单用阿司匹林。但低分子肝素在Q波型AMI及AMI溶栓辅助治疗的评价，尚无大规模临床试验的报告。

3.抗血栓治疗的联合应用（1）阿司匹林加ADP受体拮抗剂：阿司匹林与ADP受体拮抗剂的抗血小板作用机制不同，一般认为，联合应用可以提高疗效。CURE试验表明，与单用阿司匹林相比，氯吡格雷联合使用阿司匹林可使死亡和非致死性心肌梗死降低20%，减少冠状动脉重建需要和UA复发。（2）阿司匹林加肝素：RISC试验结果表明，男性NSTEMI病人使用阿司匹林明显降低死亡或心肌梗死的危险，单独使用肝素没有受益，阿司匹林加普通肝素联合治疗的最初5天死亡发生率最低。目前资料显示，普通肝素或低分子肝素与阿司匹林联合使用疗效优于单用阿司匹林；阿司匹林加低分子肝素等同于甚至可能优于阿司匹林加普通肝素。（3）肝素加血小板GP　Ⅱb/Ⅲa抑制剂：PURSUIT试验结果显示，与单用GP　Ⅱb/Ⅲa抑制剂相比，未联合使用肝素的病人事件发生率较高。目前多主张联合应用肝素与血小板GP　Ⅱb/Ⅲa抑制剂。由于两者联用可延长APTT，肝素剂量应小于推荐剂量。（4）阿司匹林加肝素加血小板GP　Ⅱb/Ⅲa抑制剂：目前，合并急性缺血的NSTEMI的高危患者，主张三联抗血栓治疗，是目前最有效的抗血栓治疗方案。持续性或伴有其他高危特征的胸痛患者及准备作早期介入治疗的病人，应给予该方案。（二）抗缺血治疗

抗缺血治疗主要有硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂。

1.硝酸酯类

硝酸盐为非内皮依赖性血管扩张剂，既扩张冠脉增加冠脉血流也扩张静脉减低心脏前负荷，减少心室壁张力而减少心肌氧需。硝酸酯有直接扩张全身血管的作用，静脉系统的作用更显著。其细胞学基础为：在血管平滑肌细胞的胞浆膜附近，有机硝酸酯类经代谢转化为一氧化氮（NO）。一氧化氮是内皮源性松弛因子（EDRF），是一种重要的内源性血管张力调节剂。冠状动脉粥样硬化患者EDRF通常是减少的，给予硝酸酯类可提供外源性一氧化氮。

静脉系统扩张（特别是内脏和肠系膜血管扩张）减轻心室前负荷，动脉系统扩张减轻后负荷。前后负荷减轻可减少心脏做功和心肌耗氧量，结果心肌需氧与耗氧失衡改善，心肌缺血得以减轻。硝酸酯类上述血流动力学效应，在充血性心力衰竭和左心室收缩功能减退者尤其显著。此外，硝酸酯类可直接扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，改善冠状动脉侧支循环，从而增加全部或局部心肌血流，改善心内膜下与心外膜的血流比率。硝酸酯还能抑制血栓素（TXA）合成及2ADP和凝血酶介导的血小板聚集。

临床上现有的3种硝酸酯类化合物：硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯（ISDN）和5-单硝酸异山梨醇酯（ISMN）。硝酸甘油半衰期很短，只有几分钟。ISDN是一种有机硝酸酯，半衰期为40～90min，在肝脏代谢成2种活性产物：2-硝基-异山梨醇和ISMN。ISMN不通过肝脏代谢，口服后生物利用度为100%，其半衰期为4～5h。ISDN和ISMN都有缓释剂型。

硝酸甘油是静脉使用最常用的硝酸酯，ISDN（如异舒吉、爱倍）和ISMN（如鲁南欣康）静脉制剂亦用于临床，ACS早期通常静脉滴注24～48h。

静脉滴注硝酸甘油时应经常测量血压和心率。当使用大剂量扩血管药物、血压不稳定、发生低血压甚至休克、临床怀疑左心室充盈压不足时，最好进行有创血流动力学监测。

静脉滴注硝酸甘油从10μg/min开始，每5～10min增加5～10μg，直至达到有效治疗剂量，即临床症状改善或控制、血压正常者动脉收缩压降低10mmHg（平均动脉压下降10%）、高血压患者动脉收缩压降低30mmHg（平均动脉压下降30%）、心率增加每分钟10次以上（但不超过每分钟110次）、肺动脉舒张末压降低10%～30%、患者能耐受、同时没有副作用发生的剂量。平均血压降至80mmHg以下或收缩压低于90mmHg、心率超过每分钟110次时，应减慢滴注速度或暂停使用。硝酸甘油没有绝对的上限剂量，但剂量超过每分钟100μg有增加低血压的风险，应考虑替代治疗（改为硝普钠）或联合用药（α受体拮抗剂）。

临床上，更为具体、方便的方法：硝酸甘油25mg加入5%葡萄糖500ml中，从每分钟4滴开始，每5～10min增加1～2滴，如每分钟20滴仍不能达到静脉滴注的终点，将硝酸甘油增加至50～100μg，再按上述方法调整滴速。ACS早期持续静脉滴注硝酸甘油24～48h后，改为口服长效硝酸酯，ISDN10～20mg，每日3～4次，ISMN20～40mg，每日2次。

静脉滴注ISDN的剂量范围为2～7mg/h，开始30μg/min，观察30min以上，如无不良反应可逐渐加量。

静脉滴注硝酸甘油联合应用β受体阻滞剂，耐受良好，可以降低心动过速危险性，但需注意选择合适的病人。

硝酸甘油最常见副作用为头痛，部分病人可因严重头痛需停药。可加重通气-灌注失调而加重低氧血症。但最严重的副作用是伴随的低血压，并反射性引起心动过速并加重心肌缺血，其禁忌证为AMI合并低血压（收缩压≤90mmHg）或心动过速（心率每分钟＞100次）。下壁心肌梗死者应小心滴注硝酸甘油。右心室梗死更应小心静脉滴注硝酸甘油，这类病人依赖足够的右心室前负荷以维持心输出量，使用硝酸酯类时可有严重的低血压。当硝酸甘油出现心动过缓和低血压时，处理方法是中止用药、抬高下肢、快速输液，必要时给予阿托品、异丙肾上腺素。

使用硝酸酯类药物需间歇给药，才能保持抗缺血作用。硝酸甘油耐受是一个复杂得多因素现象，目前认为其中一个原因为硝酸酯转为一氧化氮所需要的巯氢基相对耗竭，血管的超氧化物产生增多亦起重要作用。间断给药方案存在无药间期，是避免硝酸酯耐药的惟一实用和有效的措施。硝酸甘油持续静脉滴注的时限为24～48h，开始24h一般不会产生耐药性，超过24h出现耐药时，可以增加静脉滴注速度，调整硝酸甘油种类、剂型，或暂停所有硝酸甘油，用另一种血管扩张剂（如硝普钠或ACEI）替代，硝酸甘油的疗效通常在停药后12h恢复。临床常用防止耐药的策略有：①间歇给药使硫基数量得以恢复，无药期可加β受体阻滞剂或钙拮抗剂以防胸痛反弹；②选5-单硝异山梨醇酯缓释剂每天1次，因此药有低硝酸酯期，非无硝酸酯期，可避免硝酸酯耐药问题；③联合用药，与卡托普利联用，提供硫基并对抗肾素血管紧张素系统激活。

使用ISDN时，每日给药2～3次，其抗缺血作用可以得到维持。避免耐药性需有14h的无药间期。上午8点和下午3点给予ISMN，可维持其短效的抗缺血作用。

2.β受体阻滞剂

通过减慢心率、降低体循环血压、减弱心肌收缩力来减少心肌耗氧量；心率减慢使舒张期延长，增加受损心肌尤其是心内膜下心肌的灌注，从而改善缺血区供氧与需氧的失衡，缩小心肌梗死面积；降低急性期并发症发生率、梗死率、再梗死率、病死率。

已有几项对照研究显示β受体阻滞剂对UA/NSTEMI可降低心肌梗死及反复缺血。患者若无β受体阻滞剂禁忌证（如心动过缓，严重房室传导阻滞，持续低血压，急性肺水肿，心脏收缩功能障碍，支气管痉挛），可推荐使用，若仍有胸痛或缺血，可先静脉缓慢注射β受体阻滞剂（美托洛尔）5mg，可隔3～5min重复1～2次，尔后改口服美托洛尔50mg每天2次。

适应证：①AMI发作数小时内（12h内），且无β受体阻滞剂禁忌证；②持续或再发缺血性胸痛的病人；③快速性心律失常，如快速心室率的心房颤动病人；④完全梗死后的数周、数月和数年作二级预防使用。

AMI后如无禁忌证，应尽早常规使用β受体阻滞剂，应优先选用无内在拟交感活性的β受体阻滞剂。β受体阻滞剂均可减小梗死范围和降低相关并发症的发生率。

AMI未作溶栓治疗者，静脉使用β受体阻滞剂对梗死大小产生有利影响，更重要的是可降低短期死亡率。ISIS-1试验入选16000例以上症状发作12h内疑诊AMI的病人。即刻静脉注射阿替洛尔5mg、10mg，之后每日口服100mg，使用阿替洛尔组7天死亡率由4.3%降至3.7%。MIA.MI试验将5700例以上的AMI病人随机分为安慰剂组或美托洛尔组，分3次静脉注射15mg美托洛尔，继之口服50mg每6h 1次，共48h，然后口服100mg，每日2次。使用美托洛尔组15天死亡率由4.9%降至4.3%。

β受体阻滞剂常规用于AMI的二级预防。病情稳定后，无β受体阻滞剂禁忌证，即可使用，其用法及注意事项已前述。

一项荟萃分析表明，β受体阻滞剂可使UA恶化为AMI的危险性降低13%。高危及进行性静息性胸痛的患者，应先静脉使用，然后改为口服。中危或低危的病人应给予口服β受体阻滞剂。

常用的β受体阻滞剂为美托洛尔、阿替洛尔。用药需个体化，严密观察病情变化，尤其注意心率、血压、心功能（颈静脉怒张、肺部音、奔马律、浮肿等）变化。美托洛尔25～100mg，每日2次或3次，阿替洛尔6.25～50mg，每日2次。前壁AMI伴剧烈胸痛或高血压，β受体阻滞剂可静脉使用，美托洛尔5mg静脉注射，间隔5min可再给予1～2次，继而口服维持。静脉使用β受体阻滞剂副反应如严重房室传导阻滞、严重心动过缓致低血压，可滴注异丙肾上腺素1～5μg/min迅速予以纠正。β受体阻滞剂治疗的相对禁忌证：①心率每分钟＜60次；动脉收缩压＜90mmHg；②中、重度左心室衰竭（Killip　Ⅲ-Ⅳ级）；③末梢循环灌注不良；④P-R间期＞0.24s；⑤Ⅱ或　Ⅲ度房室传导阻滞；⑥严重的慢性阻塞性肺疾病或哮喘病；⑦严重的周围血管疾病；⑧胰岛素依赖性糖尿病。

3.钙通道阻滞剂

钙通道拮抗剂能扩张血管，降低血压，非二氢吡啶类CCB（维拉帕米及地尔硫）并能减慢心率，近年推荐应用于持续性或反复胸痛。经用足量硝酸盐及β受体阻滞剂仍有持续缺血，或禁用β受体阻滞剂的患者，常选非二氢吡啶类药物，常用地尔硫30mg每天3次或维拉帕米80mg每天3次或选长效制剂240～480mg每天1次，有左心室功能障碍或充血性心衰患者不宜用地尔硫。而氨氯地平及非洛地平可用于左室功能不全的UA/NSTEMI患者。

在AMI中不作为一线用药。在ACS的病人中，已经使用足量硝酸酯类和β受体阻滞剂的病人，不能耐受硝酸酯类和β受体阻滞剂的病人以及变异型心绞痛的病人选用钙通道阻滞剂。应优先选择维拉帕米和地尔硫。非二氢吡啶类钙通道阻滞剂与β受体阻滞剂合用，缓解心肌缺血的疗效优于一种药物单独使用，但应注意其不良反应。

第一次非Q波AMI或首次发生下壁AMI且无左心衰竭的病人，维拉帕米和地尔硫可以降低再梗死率，在AMI前24h内开始标准治疗并持续用药1年。维拉帕米或地尔硫可用于缓解或控制AMI后无左心衰竭、房室传导阻滞的进行性缺血，亦可控制快速型心房颤动并且β受体阻滞剂无效或禁忌患者的心室率。

①维拉帕米：对于不适合使用β受体阻滞剂患者，若无左心衰竭证据，可在AMI后数天根据临床情况考虑使用，有可能降低该类患者的死亡和再梗死的发生率。该药的禁忌证为左心功能不全、房室传导阻滞、严重窦性心动过缓、低血压（收缩压＜90mmHg）。

②地尔硫：MDPIT及DRS试验资料显示，无左心衰竭的非Q波AMI患者，服用地尔硫可以降低再梗死率。AMI后频发梗死后心绞痛，左心功能良好同时对β受体阻滞剂无效或禁忌患者，使用该药亦可从中受益。AMI并快速型心房颤动，无严重左心衰竭患者，可以使用地尔硫，缓慢静脉注射10mg（5min内），之后5～15μg/（kg·min）静脉滴注。需个体化使用，密切观察心率、血压变化，心率低于每分钟50次应减少剂量或停药，静脉滴注时间不超过48h。静脉滴注后改为口服。其禁忌证与维拉帕米相同。

临床试验研究显示，无论AMI早期或晚期、Q波或非Q波心肌梗死、是否合并使用β受体阻滞剂，给予短效硝苯地平均不能降低再梗死率和死亡率，对部分患者甚至有害。可能与其负性肌力作用、反射性兴奋交感神经和低血压效应有关，在AMI常规治疗中一般列为禁忌。此外，没有资料支持在AMI时使用第二代二氢吡啶类药物（即氨氯地平、非洛地平）可以提高存活率。（三）调脂治疗

调脂治疗对于急性冠脉综合征患者，尤其对于急性心肌梗死患者有非常重要的意义，是冠心病二级预防的主要内容。降低血脂，尤其是胆固醇的水平可以有效防止血液黏稠度增加，在急性冠脉综合征患者可以有效防止冠脉内血栓的进展和新生血栓的出现。

1.防治目标水平

无动脉粥样硬化疾病，也无冠心病危险因子者：TC＜5.72mmol/L（220mg/dl），TG＜1.70mmol/L（150mg/dl），LDL-C＜3.64mmol/L（140mg/dl）。

无动脉粥样硬化疾病，但有冠心病危险因子者：TC＜5.20mmol/L（200mg/dl），TG＜1.70mmol/L（150mg/dl），LDL-C＜3.12mmol/L（120mg/dl）。

有动脉粥样硬化疾病者：TC＜4.68mmol/L（180mg/dl），TG＜1.70mmol/L（150mg/dl），LDL-C＜2.60mmol/L（100mg/dl）。

2.非药物治疗

包括饮食和其他生活方式的调节，用于预防血脂过高，也是高脂血症治疗的基础。保持合适的体重，降低过高的血脂，兼顾其他不健康的饮食结构，如限制食盐量。控制总热卡量，减低脂肪，尤其是胆固醇和饱和脂肪酸的摄入量，适当增加蛋白质和碳水化合物的比例，减少饮酒和戒烈性酒。

其他非药物治疗措施包括运动锻炼和戒酒。在降压药物治疗中注意噻嗪类利尿药可能增高TC与LDL-C或TG，β阻滞剂可能增高TG和降低HDL-C。钙拮抗剂和ACEI对血脂影响小。

3.药物治疗（1）主要降低三酰甘油的药物

①氯贝丁酯（Clofibrate）类：常用的有氯贝丁酯口服0.5g，3次/日，以后可以根据血脂水平减量维持。其降低三酰甘油的作用大于降低胆固醇，还可以降低血小板的黏滞性，从而降低凝血作用。少数患者有胃肠道反应，以及暂时的转氨酶升高和肾功能改变，应定期检查肝肾功能。同类药物还有非诺贝特（Fenofibrate）0.1mg，3次/日，其微粒型制剂0.2，1次/日；苯扎贝特（Bezafibrate）0.2，2～3次/日。

②烟酸（Nicotinic）类：烟酸口服3次/日，剂量从0.1g逐渐增大到1.0g。可以引起皮肤潮红和发痒等。同类药物有阿西莫司等。（2）主要降低胆固醇的药物：羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。该类药物通过抑制胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶的活性来起到阻滞胆固醇合成的作用，从而减少肝脏合成胆固醇，降低血胆固醇水平。副作用主要是肝功能损害和横纹肌溶解的出现。因此，长期服用该类药物注意复查肝功能和注意肌痛的发生。常用制剂有普伐他丁（Pravastatin）5～10mg，1次/日；氟伐他丁（Fluvastatin）20～40mg，1次/日；宜从小剂量开始，逐渐增量。（3）其他

①弹力酶：具有降低胆固醇、三酰甘油和升高HDL的作用。口服10～20mg，3次/日。由于经肠道的吸收率低，影响其疗效。

②胆酸鳌合树脂：为阴离子交换树脂，可以吸附肠道内胆酸，加速胆固醇分解，与肠道内胆酸一起排出体外而使血总胆固醇下降。常用的有考来烯胺等。

③普罗布考：阻碍肝内胆固醇的乙酰乙酸酯生物合成阶段，而起降低血胆固醇和LDL的作用，但同时降低HDL。副作用主要是胃肠道反应、头痛、眩晕等。四、冠状动脉血运重建术

高危ACS于治疗2～3天，早期积极作冠状动脉造影术，了解冠状动脉和左心室功能，依据结果行冠状动脉血运重建术。

冠状动脉重建术包括PCI和CABG。PCI包括冠状动脉内支架术、冠状动脉内激光成形术、冠状动脉内旋磨切术及冠状动脉内超声成形术。病变冠状动脉适宜作PCI的病人，可以立即采用介入治疗，以缩短住院日。当冠状动脉病变严重，如左主干病变和多支血管病变伴左心室功能不全的患者，不宜行PCI时，宜尽快行CABG。无冠心病者，可以迅速出院或改为其他治疗。

对于临床上血流动力学不稳定的ACS患者，和（或）难以即刻启动心导管检查者，可以考虑主动脉内反搏（IABP）治疗支持。

IABP装置可通过减低后负荷、增加冠脉舒张压、改善心肌供血。对于伴有心源性休克和（或）暂时无条件进行心导管检查的患者可考虑选用IABP辅助治疗，或是作为等待介入治疗的过渡治疗。然而，据观察大约只有不到5%的ACS患者需要IABP辅助治疗。对于临床上病情不稳定的患者可以暂时缓解症状、稳定血流动力学。

对于药物治疗后病情稳定的ACS患者，应进行危险分层和处理，处理策略包括早期干预和早期保守两大类。

对于药物治疗12～48h后病情稳定的患者，临床上处理有两种倾向：一种是早期干预，对所有的无再血管化治疗禁忌的患者进行常规的冠状动脉造影检查，并依据造影结果进行再血管化治疗；另一种是早期保守，对所有患者进行药物治疗12～48h，然后进行负荷试验检查并对左室功能进行评价，仅对于有缺血反复发作（心绞痛、静息或轻体力活动时出现的心电图变化）、运动试验强阳性、左室功能严重减低（EF＜40%）者进行冠状动脉造影检查和必要的再血管化治疗。

最新研究表明，早期干预策略与其是与GP　Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂合用时，可减低死亡和心肌梗死发生率。在RITA3（Randomized Intervention Trial of unstable Angina 3）研究中，1810例非ST段抬高ACS的随机研究发现：4个月随访时候早期干预组在死亡、非致死性心肌梗死、难治性心绞痛等观察指标方面明显低于早期保守组（11%比15%），这种差异在12个月随访时仍能看到（13%比17%）。在一项包括400多例的随机研究中发现，对于伴有ST段压低的或是cTnT增高的不稳定型心绞痛患者，在介入治疗前应用更长时间（3～5天）的抗栓治疗（阿司匹林、氯吡格雷、肝素和替罗非班），30天随访时可见到死亡率和大面积心肌梗死发生率明显降低。

尽管随机研究结果提示在中危和高危患者倾向于采用早期干预策略、临床实践中，我们还必须考虑手头可用的技术和设备资源、患者的意愿、伴随疾病等因素。现阶段，对于非ST段抬高的病情稳定的低危ACS患者，无论是选择进行早期干预或是进行早期保守都可以接受，但对于高危患者更倾向于早期干预。五、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）

1.ACEI（1）作用机制：改善心肌重构，减轻心室过度扩张，减少充血性心力衰竭的发生率和死亡率。（2）适应证：24h以内的ACS病人，没有严重低血压或其他使用ACEI禁忌证。尤其适用于前壁AMI伴左心室射血分数＜40%的病人，或AMI恢复期和恢复期后左心室收缩功能障碍导致临床心衰的病人。（3）ACEI使用原则：早期使用，通常应在前24h内开始使用；从小剂量口服开始并在24～48h内逐渐增加达到足量。（4）禁忌证：急性期收缩压＜90mmHg；出现临床严重肾功能衰竭（血肌酐＞265μmol/L）；有双侧肾动脉狭窄病史、孕妇；已知对ACEI过敏者。

大规模临床随机试验已确定在ACS早期使用ACEI的价值，无论心功能正常或不全，均有益处。SAVE、SOLVD试验结果表明，ACEI能明显降低心功能不全ACS患者心脏性事件及AMI的发生率。HOPE、EUROPA、PEACE试验结果表明，ACEI能明显减低心功能正常ACS患者心脏性事件及AMI的发生率。ISIS-4试验结果证明了早期治疗的重要性。

2.ARB

当患者不能耐受ACEI引起的咳嗽等副反应时可选用ARB。有研究结果表明，ARB能降低ACS的死亡率、病残率、住院率，明显延缓心力衰竭的进展，改善患者的生活质量。

ARB包括：①二苯四咪唑：氯沙坦（Losantan）50～100mg，每日1次；伊贝沙坦（Irbesartan）150～300mg，每日1次。②非二苯四咪唑：伊普沙坦（Eprosartan）400～800mg，每日1次。③非杂环类：缬沙坦（Valsartan）80～160mg，每日1次。六、控制ACS诱发因素（1）控制高血压：根据临床特点选用一线降压药，包括利尿剂、ACEI、ARB、β受体阻滞剂、钙离子阻滞剂，降压目标达正常血压水平。（2）控制血糖：采用饮食疗法、体育锻炼、口服降糖药、胰岛素等治疗，控制血糖水平为：空腹血糖5.1～6.1mmol/L（91～110mg/dl），餐后血糖7.0～7.8mmol/L（126～140mg/dl）。糖化血红蛋白（HbAlc）6.0%～7.0%。（3）控制血脂：根据中国血脂异常防治建议，尽早选用他汀类或贝特类，使血脂水平达标。（4）改善胰岛素抵抗：控制体重，适当活动。有胰岛素抵抗伴肥胖或糖耐量异常患者可使用胰岛素增敏剂，如罗格列酮。（5）戒烟。（王景峰　姚友杰）参考文献

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胸痛是临床常见症状，主要由胸壁、心血管、呼吸系统及腹腔病变刺激了肋间神经、膈神经、脊神经后根，支配心脏和主动脉的交感神经及支配气管、支气管、食道的迷走神经等感觉纤维，引起胸痛，胸痛的部位和严重程度并不一定与病情相平行。胸痛如起源于胸壁浅表或局部轻微损害，多易诊断和处理，如起源于内脏（心绞痛、心肌梗塞、肺梗塞、动脉夹层），病变往往比较隐蔽，如不及时诊断、处理，可危及生命。由于炎症、外伤、肿瘤浸润、化学物质刺激内脏、缺血缺氧、膨胀、平滑肌痉挛、机械性压迫或刺激，损伤了胸壁、心血管系统、呼吸系统及腹腔脏器，损伤组织释放化学物质，如K+、H+、组胺、5-羟色胺、缓激肽、P物质及前列腺素等，作用于肋间神经、膈神经、脊神经后根、迷走神经支配的气管、支气管、食管、心脏及主动脉的感觉神经末梢，均可引起胸痛。例如胸膜炎、肺炎、肺结核、气胸等的胸痛都是波及壁层胸膜所致；肺梗塞的胸痛除来自壁层胸膜摩擦外，可能还与低血氧、冠状动脉灌注减少及肺动脉高压时的机械扩张有关；肺癌的胸痛是由于支气管壁、纵隔淋巴结浸润肿胀以及壁层胸膜受浸而引起；心绞痛、心肌梗塞是由于心肌短暂（或持续）缺血缺氧，局部代谢产物积聚而致。此外，内脏病变除产生局部疼痛外，还可产生牵涉痛，又称为放射痛。如心绞痛时，除了心前区胸骨后疼痛外，还可放射到左肩及左前臂内侧皮肤等，这是由于某一内脏与相应体表的传入神经在骨髓后角终止同一神经元上，通过脊髓丘脑束传入大脑，大脑皮层把来自内脏的痛觉误认为相应体表的痛觉。

胸痛按病因可分成以下几类。（1）炎症病变：①胸壁炎症病史：带状疱疹、流行性胸痛、皮下蜂窝织炎、皮肌炎、肋软骨炎、肋间神经炎、肩关节周围炎、结核性胸椎炎、骨髓炎等。

②内脏器官的感染：胸膜炎、肺炎、肺结核、支气管炎、心包炎、纵隔炎、食管炎、膈下脓肿。（2）缺血缺氧：如冠心病性心绞痛、心肌梗死、肺梗塞、贫血性心绞痛、肥厚性心肌病、心瓣膜病。（3）机械压迫、浸润、压迫：如胸腔内原发性或转移性肿瘤的膨腹和压迫、主动脉瘤侵蚀胸骨、主动脉夹层瘤外膜的膨胀、肥厚性脊柱炎时增生、骨疣压迫脊神经后根、气管和食管内异物刺激而引起的胸痛。（4）化学刺激：吸入刺激性气体引起气管炎、支气管炎；服腐蚀剂引起食管炎。（5）外伤：如胸壁或胸腔脏器的各种损伤。（6）植物神经功能失调：如过度换气综合征、心脏神经官能症、贲门痉挛等引起的胸痛。（7）反射或牵连：如肩关节及其周围炎常伴胸肌痛、颈肋及前斜角肌病变引起上胸及腋下胸痛，心绞痛除引起胸骨后、中、上段疼痛外，还可见左肩及前臂内侧皮肤痛，膈下病变如肝癌、肝脓肿、膈下脓肿、胆道疾病、脾曲综合征、脾梗塞等引起下胸痛、上腹痛并向背部放射。第2节　胸痛的鉴别诊断

诊断胸痛的主要目的有两个，首先是快速识别高危患者，包括急性冠状动脉综合征（ACS）、主动脉夹层、肺栓塞、张力性气胸等，并迅速采取措施，若漏诊可能会导致患者死亡或出现严重并发症。在急诊科中误诊的急性心肌梗死患者近期死亡率约为25%，是住院患者的2倍，并可引起一定比例的医疗纠纷。与ACS相比，肺栓塞、主动脉夹层、急性心包炎和气胸相对少见，虽也可危及生命，但不是本文关注的内容；其次是排除低危患者。对于无生命危险的非心源性胸痛，如骨骼和肌肉源性的胸痛、胃、食管疾患或焦虑综合征，若误将这些疾病当成心源性胸痛而收入院，不但会给患者和家属带来不必要的精神压力，也浪费了大量的人力和物力，而且也导致了医院的床位紧张。然而，胸痛的诊断具有非常大的挑战性。一方面，临床收治的很多急性胸痛患者不是心源性胸痛或高危冠心病患者。根据国外的数据，约20%～30%因胸痛而至急诊科就诊的患者被怀疑为ACS而收住院，但最后明确诊断为ACS者还不到50%。50%以上的胸痛患者并非高危冠心病患者，无需住院。另一方面，经过一系列的临床评估，临床认为心源性胸痛可能性小的患者中约6%在回家之后发生了急性心肌梗死或其他心血管事件。因此，如何减少漏诊真正需要住院的高危冠心病患者成为关键。

面对一个急性胸痛患者，首要的任务是根据患者既往的病史、目前的症状、体征、心电图结果，以及其他实验室检查结果，判断该患者是否存在威胁生命的疾病。来院就诊的胸痛患者可分为以下3种类别：①大部分症状明显的ST段升高的急性心肌梗死患者，依据病史、心电图表现、快速的心肌酶测定（主要是肌酸激酶、肌红蛋白及肌钙蛋白等）可以迅速做出诊断；②大部分症状明显的非ST段升高的ACS患者（包括不稳定性心绞痛和非ST段升高的急性心肌梗死）在临床上通常也可较为容易的识别出来，危险程度可从心电图及肌钙蛋白测定予以估计；③最大的问题就是第三类胸痛患者，这些患者常常是新近起病，没有典型的心源性胸痛症状。心电图也不典型，心肌酶和肌钙蛋白阴性，这种患者多以“胸痛原因待查”为诊断。理想的处理方法是对这些患者迅速做出评价，并分出哪些是需要紧急住院并行急诊溶栓或急诊血运重建的患者，哪些是需要住院并根据情况选择抗栓等药物强化治疗、择期血运重建或保守治疗的患者，以及哪些是无生命威胁的非冠心病的低危患者，可放心地消除顾虑而无需住院。一、心电图（ECG）和心肌损伤标记物在胸痛患者中的应用

1.ECG是胸痛患者应用广泛的检查方法

异常的心电图包括ST段升高、ST段下降和T波低平或倒置。入院时ECG有ST段升高的患者早期死亡率最高，ST段下降患者的死亡率中等，T波倒置最低。ST段升高是急性心肌梗死最敏感和最特异的ECG标志。新出现ST段升高的患者80%～90%为急性心肌梗死。约90%的ECG有新出现的Q波为急性心肌梗死。ST段下降提示心肌缺血，但是其诊断进展性心肌梗死的可靠性差，仅约50%的患者最终确诊为急性心肌梗死。对称性T波倒置的特异性较差，心肌缺血、心肌炎和肺栓塞在内的多种疾病都可以出现这种改变，约1/3的患者可能存在心肌梗死。

有1/3左右的急性胸痛患者ECG正常，对这些患者动态观察心电图的变化很重要。在发病早期，很多急性心肌梗死最初的心电图无异常，随着时间的延长才表现为急性心肌梗死典型的ST段升高的ECG表现，若未对患者进行动态观察，常易忽略而漏诊。还有约1%～5%的急性心肌梗死患者ECG不表现为ST段升高而逐渐出现病理性Q波，4%～23%的不稳定性心绞痛患者的ECG正常。动态观察ST2T改变有时可发现一些无胸痛症状的心肌缺血患者，而这些患者可能为高危患者。患者胸痛发作时若心电图正常为低危患者。注意做完心电图一定要在心电图上标注好时间和患者有无症状，以便进行比较。因此，典型的缺血性胸痛但ECG正常的患者一定不要放松警惕，即使心肌损伤标记物正常也需要留观，动态观察心电图和心肌损伤标记物。

目前建议在胸痛患者来诊10min内应进行ECG检查，10min内做出判定，ST段升高的患者一旦确定需立即进行再灌注治疗；ECG有缺血性表现的患者，按不稳定性心绞痛或非ST段升高的急性心肌梗死处理；ECG正常或有非特异性改变，应结合病史和生化标志物等综合判断。

2.心肌损伤标志物

测定血清生化标志物能检出或除外心肌坏死。最常应用的生化标志物有肌钙蛋白T（TnT）和肌钙蛋白I（TnI）、肌红蛋白和肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）。在急性胸痛的早期约3～6h，肌红蛋白检测对除外心肌梗死的可能性很有价值，在症状发作7h后，肌钙蛋白与CK-MB有较高的阴性预测性，TnI或TnT对诊断AMI的特异性与敏感性均较高。

心肌损伤标记物浓度与心肌损害范围呈正相关。约30%的非ST段升高的ACS患者cTnI或cTnT升高，可能为非Q波心肌梗死而属高危患者，即使CK-MB正常，死亡危险性也增加。肌钙蛋白水平越高，危险性越高。二、ECG和心肌损伤标记物均正常的患者的诊断

初始的ECG有助于确定中至高危的ACS患者，应用肌钙蛋白也有助于确定是否需要早期血运重建，是危险分层的重要工具。但临床上有相当一部分患者既无ST段下降，又无肌钙蛋白升高的胸痛患者，有报告称这些患者30天的心肌梗死和死亡率为3%，6个月时升至4.8%。

Sanchis等入选了646例无ST段下降和肌钙蛋白正常的胸痛患者，随访1年，观察这些患者的死亡和心肌梗死的发生情况。结果发现，646例患者中在14天时有5.4%的患者死亡、确诊心肌梗死或接受了急诊血运重建。1年时有6.7%的患者死亡或确诊心肌梗死。预测无ST段下降和肌钙蛋白正常的胸痛患者发生不良事件的因素包括：胸痛评分≥10分（表6-1）、过去24h内≥2次胸痛发作、年龄≥67岁、2型糖尿病和既往冠状动脉介入治疗史。

胸痛症状的主要问题是不同患者的主观感受差异很大。在缺乏ST段下降和心肌损伤标记物等客观证据的情况下，采集胸痛患者的临床病史非常重要。上述研究采用的胸痛评分是Geleijnse等发表的，胸痛评分越高，患者的预后越差，心源性胸痛的可能性也就越大。临床常见的非缺血性原因的胸痛见表6-2。

Panju等对已怀疑心肌梗死的胸痛患者为研究对象的14项研究进行了Meta分析，这些研究的样本例数最少为237例，最大为7734例，均根据病史、体格检查和心电图进行诊断，终点为心肌梗死。结果发现提示心肌梗死最重要的特征是心电图中ST段升高、新出现的Q波、向双上肢放射的胸痛、第三心音和低血压。而除外心肌梗死的因素为心电图正常、胸膜样疼痛（指胸痛与呼吸有关，呈刺痛或游走性）、触痛、定位清楚的疼痛和尖锐或刺痛。三、病史询问时需要注意的特殊人群

1.女性人群

非典型心肌缺血胸痛在女性较男性多见，某些心血管疾病如血管痉挛和微血管性心绞痛也在女性多见。休息、睡眠或应激时胸痛发作亦较男性为多。当女性发生非典型心绞痛而处于绝经期或有糖尿病、高血压、高脂血症、吸烟史或肥胖等危险因素时，则即使表现不典型也应考虑心源性胸痛。

2.老年人

老年人特别是伴有脑血管病者，其心肌缺血表现多不典型，甚至无胸痛或胸部不适主诉，仅表现为头晕、乏力甚至恶心、呕吐。同时，这些病人多有语言表达障碍或感觉迟钝，必须追问病史，重视心电图和心肌损伤标记物的检测。

3.糖尿病患者

糖尿病患者的无痛性心肌梗死或猝死率均高于无糖尿病的冠心病患者。这群患者的心肌缺血表现不典型，可能仅表现为胸闷或气短无力等。第3节　胸痛的早期识别

冠心病治疗主要经历了3个发展阶段，心律失常阶段、血流动力学阶段和再灌注时代。急性心肌梗死溶栓治疗标志着再灌注时代的开始，从冠状动脉血栓形成导致血流中断到血管供应的心肌组织坏死，一般从20～30min就开始，2h后约50%的心肌发生坏死，4h后70%的心肌发生坏死，6h已有90%的心肌发生坏死。要求在最短的时间内尽快开通导致梗死的“罪犯”血管，治疗越早，挽救的心肌越多，挽救的生命就越多。由于溶栓和PCI等血运重建手段的应用，发病6h以内的ST段抬高急性心肌梗死患者的死亡降低到了5%～6%，如果能够在发病1h内得到治疗，急性心肌梗死的死亡率可进一步降低到1.2%。

Benjamin等分析了病人从胸痛发作到急诊中心进行评估所延误时间的原因。其中，各种病人诊断延误时间在2～6h，占总时间的60%～70%，包括病人对症状的叙述不准确；老年、女性、糖尿病和高血压病人因症状不典型而不急于寻求帮助；大量的医疗及媒体宣传典型症状较多；病人内在的恐惧、犹豫及希望可自行缓解症状的心理和经济等原因，使病人抱着等等看的态度；有过心绞痛、高血压、充血性心衰和AMI病人往往因与医生讨论病情而延误时间。其次是运输延误的时间和急诊中心反应时间。再次，急诊医生评估所用的时间，强调了建立快速危险分层和处理的重要性。按急诊室传统的处理策略，至少有5%短期内发生急性心肌梗死的胸痛患者被误放回家，他们中约11%～25%的患者由于心肌梗死并发症死亡。

由于急诊室传统的处理策略对胸痛患者有很大的局限性，胸痛中心应运而生。随着医学的发展，胸痛中心的内涵也在不断拓展，主要包括以下内容。

1.院前教育

急性心肌梗死患者中仅有25%的患者接受了溶栓治疗，很多患者超过了治疗时间窗，接受溶栓治疗的患者中又仅有10%是在发病1h内（溶栓的黄金时间）进行的。因此总体仅有2%～3%的急性心肌梗死患者从溶栓治疗中获得了最大益处，症状发作后不能及时到达医院是主要原因之一。开展院前教育，帮助患者了解心肌梗死的前驱症状，呼吁有胸痛及时到医院就诊，尽量缩短症状发作后就诊的延迟。如果患者在急性心肌梗死的前驱期就得到恰当的治疗，则可能避免急性心肌梗死的发生。

2.时间就是生命

STEMI一旦发生，从起病到正确干预的时间与心肌坏死的面积、并发症和生存率直接相关；对UA和NSTEMI患者，早期积极的抗血栓治疗或介入治疗预防大面积的心肌坏死。因此，对ACS患者，特别是STEMI患者，“时间就是心肌，时间就是生命”。因此，冠心病个体防治的重大进展是以危险分层为导向的治疗，确保需要进行治疗的病人及时得到正确的治疗。

3.CPC对胸痛患者的个体治疗策略

根据患者的病史、系列床旁心电图、运动ECG试验、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白T/I和C反应蛋白水平，用标准化的诊断程序，对胸痛病人进行快速、准确的评估，应做到：①最大限度上降低AMI患者的病死率和并发症发生率；②最大程度防止UA和NSTEMI患者发展成为STEMI；③CPC为所有胸痛病人提供低费用、高效益的彻底评估，以避免误诊和漏诊、不适当的出院和住院。根据不同危险分层进入5种通道：

通道Ⅰ：针对需要紧急血运重建的急性心肌梗死患者，简化一切手续，在30min内开始静脉溶栓治疗，或在90min内开始介入干预治疗。溶栓治疗在胸痛中心就应开始，或直接到导管室行介入治疗，然后收住CCU。

通道　Ⅱ：针对非Q波心肌梗死或严重不稳定心绞痛患者，迅速收住CCU以稳定病情，并根据患者具体情况选择行早期介入干预或药物保守治疗。

通道　Ⅲ：针对有典型心肌缺血症状、但到达医院时病情已经稳定的患者，多数情况下应收住院治疗。高危患者进入CCU，低危患者可收住普通病房。

通道　Ⅳ：针对胸痛症状不典型、心电图正常或仅有非特异性改变的患者，应进行动态观察，并根据患者临床情况进行恰当的危险分层和处理。该类患者是数量最多同时也是临床医师处理最棘手的一类患者，他们之中约80%可安全回家，但也有一少部分是潜在的急性冠状动脉综合征患者需要紧急处理。

通道　Ⅴ：针对确诊的非心源性胸痛的患者，可根据具体情况收住相应科室或回家。

4.胸痛中心的设置

胸痛中心设在急诊室内与急诊科共存，主要由对缺血性胸痛具有高度警惕和趋向性的心内科和（或）急诊科专业医师及经过特别培训的护士组成。对于胸痛患者就诊量较大的医院，胸痛中心应设立独立的诊室、护士站和观察室。人员中必须有全天24h熟练行直接PCI的医生（保证患者就诊后30min内溶栓，90min内可行PCI），并能在24h内联系到心外科医生。具有与急救中心联络的电话系统，具备心电图仪、快速检查心肌标记物的仪器，能快速获得心肌酶、肌钙蛋白T和C反应蛋白的检查结果；有临时起搏装置、心肺复苏设备和合适的监测心律、血压和血氧的设备；有心律失常报警的监视器是合理的选择，同时应有持续的ST段检测；12导联连续ST段监测可帮助早期诊断，并提供预后信息，简单的3导联持续心电图监测也是有效的进一步无创危险分层的工具；各种抢救必备的药品（抢救车，包括溶栓药物）齐全，可行急诊放射、核素心肌显像、超声心动图检查。

需要注意的是，胸痛中心重要的特征是专业化的医生和护士、强化的诊断程序和快捷的处理措施，而不是现实的物理条件。胸痛中心强化的诊断手段和程序可使医生更容易选择需要住院的患者。经过危险分层，大多数低危患者和部分中危患者可以在胸痛中心完成诊疗过程，而不需要住院，避免了大量医疗资源的浪费，而高危患者又可以通过快捷的绿色通道得到迅速和恰当的处理，从而明显减低死亡率并改善患者预后。第4节　急性冠脉综合征的危险分层

急性冠脉综合征的共同病理生理特征是冠状动脉内的粥样硬化斑块不稳定，发生溃疡、破裂，局部血小板激活聚集，形成血栓，导致血管完全或不完全的闭塞，持续时间不等，从而导致患者的临床表现不一，可以是不稳定型心绞痛，也可以是大面积心肌梗死甚至猝死，患者预后也存在很大差异。如何从综合复杂的临床资料对患者的预后进行判断，如何根据这些判断决定治疗策略，这就涉及了对患者危险分层的问题（表6-3）。通过危险分层可以选择合适的诊断和治疗方案，能够最大限度的改善患者的预后，同时又不会造成过度医疗导致医疗资源的浪费。

临床试验已表明，于危险分层中的高危患者，理想的治疗能明显改善其近期和远期预后。分层应始于急诊室，且应贯穿于整个住院过程中。一、危险分层的工具和方法

1.病史和体格检查

病史和体格检查将为临床医生提供最早期、有价值的危险信息和近期预后。休息心绞痛，特别是48h内的休息心绞痛和梗死后心绞痛反映了持续的斑块不稳定。多因素分析显示，高龄、男性、有冠心病史以及伴发糖尿病、高血压、血脂异常和肾功能衰竭的不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死的ACS患者有非常不良的预后。这些因素和进行性动脉粥样硬化以及多支血管病变明显相关。体格检查可能发现左心功能不全的证据，如肺水肿，第3心音或二尖瓣反流性杂音，低血压。这些均提示大的冠状动脉病变或有长期心肌缺血导致心功能受损。

2.心电图

简便、快速、价格低廉、重复性好的12导联心电图，在ACS的危险分层中具有重要的意义，可与病史和物理检查互补。胸痛时应及时记录心电图，症状发作时心电图正常，强烈提示病人的症状为非心源性。而有ST段动态变化或T波倒置则强烈支持UA和NQMI的诊断。单纯T波倒置是相对良性征象，比有ST段变化者预后好。近来已经认识到初始心电图不仅能预测近期病程，早期ST段压低也是远期病程的高危因素。

3.心肌损伤的生化指标

肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌红蛋白（Mb）以及cTnT和cTnI是反映心肌损伤的标记物。如果患者临床病情稳定，而上述标记物水平升高，仍然认为是高危患者。（1）CK-MB峰值大于正常值上限2倍为异常，其升高程度可作为预测未来心脏事件危险性增高的指标，但对心肌损伤的敏感性较cTnT为差。UA患者CK-MB可正常或轻微升高，NSTEMI患者则有显著升高。（2）Mb广泛存在于心肌和肾骼肌中，其峰值出现较CKMB早，当心肌损伤后可迅速释放入血，1小时后其血中水平升高，4小时达高峰。消失亦快，12小时内基本回复到正常水平。峰值大于正常值上限2倍为异常，但特异性差，在AMI旱期检出Mb应再测定CK-MB或cTnT（cTnI）子以证实；如早期不升高，对排除心肌梗死诊断意义大。（3）肌钙蛋白：血清肌钙蛋白I和肌钙蛋白T是独立的、能与心电图互补的高危因素。无论心电图如何，肌钙蛋白升高者比正常者风险更大。单次测量肌钙蛋白正常不能肯定无心肌损伤，连续序列测定可提高准确性。肌钙蛋白轻度升高可反映小灶性（微型）心肌坏死，显著升高提示有明确MI存在。cTnI在健康人不能检出，而在UA或NSTEM I患者若阳性可预测未来发生MI的危险cTnT＞0.1μg/L与患者近期心脏事件发生率和病死率呈线形关系，cTnT＜0.1μg/L提示无ST段抬高的ACS患者发生STEM猝死的危险性低。cTnT与cTnI的敏感性相当，但特异性cTnI＞cTnT。而cTnT、cTnI在心肌梗死发生后约2～4小时开始升高。12～24小时达高峰，持续增高4～5天，因此，动态检测对判断预后更有意义。

4.炎症标志物（1）C反应蛋白（CRP）是一种高度敏感的非特异性炎症标志物，是ACS的另一个独立高危因素。CRP由肝脏合成，可由各种炎症、感染和组织损伤触发。无ST段抬高的ACS患者血清CRP水平升高，可反映不稳定斑块破裂的独立危险性增大。CRP＞30mg/L（正常＜10mg/L）预示未来发生心脏事件的危险性增高。（2）纤维蛋白原（Fg）也是一种非特异性炎症活动性指标，对UA患者是一个预测未来缺血发作的独立指标，如与cTnT、cTnI同时升高，提示预后更差。Fg降解产物如D 2聚体也可预测出发生血栓并发症的高危患者，但其特异性差，在非缺血性心脏病心力衰竭时也可升高。

5.二维超声心动图和放射性核素血管造影检查

慢性或急性心肌缺血可导致心肌冬眠或心肌顿抑，使得室壁运动异常业已证实，收缩功能不全是近期和远期心脏事件的独立预后因素。因此，超声心动图和放射性核素血管造影评价，可提供预后信息。

6.运动心电图检查

对其评价包括症状反映，运动耐量，血流动力学反应和心电图变化。最重要的心电图发现是ST段压低或抬高。最强的预后指标之一是最大运动耐量，如不能完成骑自行车或踏车是一个强的与预后相关的因素。次强的预后指标是运动诱发缺血。Duke踏车积分包括这些信息，其计算公式=运动总时间-（5×最大ST段移位）-（4×运动心绞痛级别）。运动心绞痛分级：0=无症状；1=有心绞痛但运动不受限；2=因心绞痛而被迫停止运动。有研究认为，Duke评分与冠状动脉狭窄程度有关。

7.心肌负荷影像检查

包括运动、双嘧达莫或腺苷心肌灌注显像或运动多巴酚丁胺超声心动图，有互补作用。心肌灌注显像正常可高度预测患者预后良好；负荷超声心动图的结果可能提供重要的预后价值。二、ACS危险评价

有缺血性胸痛及心电图ST段抬高的患者应被早期识别，并及时实施再灌注治疗。如患者院前未做心电图，应在到达急诊后10分钟内完成，急诊医生应能较好掌握再灌注治疗的临床指征来确定ACS患者是否需要溶栓或介入治疗，尽可能做到来急诊到溶栓开始时间小于30分钟，介入治疗小于90分钟。任何延误冠脉再灌注治疗都会增加患者死亡率。

临床指标即可用于评估冠脉病变的可能性和由不稳定心绞痛恶化为严重心脏事件的危险性（表6-4和表6-5）。

1.ST段抬高性ACS危险分层

2.临床危险度

取决于以下因素：高龄（＞70岁）；女性；既往有心肌梗死病史；本次是前壁梗死；左心衰；低血压；心房颤动；糖尿病等。上述危险因素可增加心肌梗死近期30天内的病死率。

3.心肌梗死溶栓试验（TIMI）

危险评分法（表6-6）：对STEMI行静脉溶栓患者给与定量的危险评估，其评估的变量包括：心肌缺血发作的程度较重和持续时间较长；左心功能不全或泵功能衰竭；心电图的改变；cTnT或cTnI明显升高；既往有心肌梗死（MI）；经皮冠状动脉介入干预（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）史等。凡符合上述1个以上变量者则属于STEMI高危患者。根据以上变量的累计数量，即可预测患者发生心血管事件危险性的高低。三、非ST段抬高性ACS的危险分层

1.临床危险度

临床危险度取决于以下因素：（1）年龄：年龄愈大，恶化为STEMI猝死的危险性愈高；（2）心肌缺血发作的频度、持续时间和对治疗的反应：凡发作频繁、程度重和持续时间长以及入院前48h未控制的静息性心绞痛，表明心肌缺血在持续进展，尤其在经充分内科治疗后病情不好转者，危险度更高；（3）患者原存在的冠心病严重程度相关的基础危险因素（如左心功能受损、心力衰竭、既往有过心肌梗死、冠状动脉造影证实有严重病变或曾做过PCI或CABG）。

2.危险分层

根据临床危险度结合心电图及血清心肌损伤的特异性标记物cTnT、cTnI的变化，可判断无ST段抬高的ACS患者近期发生心血管死亡或非致命性心肌梗死的危险大小，并将其分成高危组、中危组及低危组，详见表6-7、表6-8、表6-9、表6-10。第5节　胸痛病人的处理流程

胸痛中心对胸痛病人的处理流程基于ACC/AHA提出了对急性冠状动脉综合征的处理指南。ACC/AHA提出了对急性心肌梗死（AMI）的再定义中，首先明确了诊断心脏损伤的最佳标志物为肌钙蛋白（troponin）。心肌梗死的再定义包括：第一，心肌梗死的生化标志物呈典型升高并逐渐下降肌钙蛋白或快速升高后下降（CK-MB），或至少有下列一项：①心肌缺血症状；②ECG出现病理性Q波；③ECG改变表明缺血（ST段抬高或压低）；④冠脉造影证实。第二，AMI的病理证据。这二个指导性意见为ACS的分层治疗打下了基础。如何对急性胸痛进行快速的危险分层，如何应用心脏标志物进行危险分层及对胸痛病人进行处理，各家报道较多，常见有以下流程：图6-1“ACC/AHA指南”推荐的对可疑ACS的评估和处理

ACC/AHA对胸痛的分层是一个综合、全面的指导性意见。其目的是提高临床监护的效率、优化处理病人的结果和有利于减少监护病人的总费用。同时，致力于对一切可利用的证据和临床资料进行严格的分析。其具体分层基于两方面的考虑：①由于冠心病的高、中、低危险因子导致的急性心肌缺血症状而发生AC的可能性评估；②由高、中、低危险因子而引起的死亡或非致命性心肌梗死的短期预后评估，其中，高危病人的特征包括：①加剧或持续的休息胸痛；②新出现的肺水肿或二尖瓣反流；③血流动力学或心律不稳定；④年龄大于75岁；⑤心电图改变或明显升高的troponin见表6-11和表6-12，技术路线见图6-2。图6-2“ACC/AHA指南”推荐的对可疑ACS的评估和处理

Vanlandingham分层的优点是应用二次分层显得条理清楚，而且结合临床较明显。但对ECG和生化标志物相结合的分层价值没有充分体现，对低危病人仅通过监测和观察而没有进一步分层处理。

Amsterdan在急性心肌缺血综合征-胸痛中心概念一文中对胸痛的危险分层，其首要的目的是对这些病人进行快速的确认和治疗，区分哪些是心脏缺血事件引起的胸痛，哪些是其他威胁生命原因引起的胸痛。其次，对可疑心肌缺血的病人进行再评估以减少不必要的住院。指出胸痛中心（chest pain center）的理性概率包括①尽早对临床危险性进行确定；②尽快筛选出中高危病人（如MI和缺血证据明显急需治疗的）；③对低危病人再进行危险分层以确定哪些应住院观察，哪些应出院和随访。同时，应用了二次分层的概念见图6-3。这个分层方法强调了心电图和心脏标志物在危险分层中的应用价值，但其对低危病人的危险分层建议采用ACC/AHA对ACS分层的指导意见。其优点在于迅速区分高危和中危及非心脏性疾病，但采用ACC/AHA对低危病人进行分层显得过于繁琐，难于床边应用。

J. Douglas kirk对可疑ACS病人进行危险分层提出两步分层的意见。首要的目的是筛选出低危组的病人。其分层的依据主要基于Goldman’s意见即：低危组定义为≤7%AMI的发生率，中危组＞7%的AMI危险而仅根据ECG不能诊断为心肌缺血或心肌梗死，高危组为ECG能明确诊断为心肌缺血或心肌梗死。在其应用心脏标志物进行危险分层的措施中应用了系列标志物检查。在再次分层中，提出了应用运动踏板试验进行低危组分层的优点。

许俊堂和胡大一在对急性冠状动脉综合征分型的看法一文中指出：一方面要保证ST段抬高的病人能迅速实现再灌注，另一方面强调ST段不抬高的病人，应在住院观察和充分的抗栓和抗缺血的基础上，进一步危险分层。此诊疗程序中不将非Q波心肌梗死和不稳定性心绞痛作为一个诊断，而是分为CK-MB大于正常上限的2倍和CK-MB不大于正常上限的2倍，进一步将CK-MB不大于正常上限2倍的病人分为TnT（Tn）升高和TnT（TnI）不升高。其主要分层的目的是基于治疗考虑，但对低危组病人没有进一步分层，对于病人的临床效价比考虑不够。

总之，危险分层和治疗的决策都有各自的优点和实用性，只是偏重的方向不同，都基于“ACC/AHA指南”的意见。对指导临床工作者，尤其是急诊医生有一定的价值对于急性胸痛病人进行正确的分层处理和治疗，不仅有利于减少高危病人的死亡率和并发症，而且降低了治疗的总费用。因此，建立急诊胸痛中心和以troponin等心脏生化标志物及12导联心电图为主的统一分层处理决策已显得越来越重要。（邓义军）图6-3　Vanlandingham对急诊室急性缺血综合征的危险分层总结CAD：冠心病；UAP：不稳定性心绞痛；LBBB：左束支传导阻滞；CCU：监护病房图6-4　Amsterdan对急性胸痛的分类图6-5　J.Douglas kirk对急性胸痛病人首次分层处理图6-6　J.Douglas kirk对急性胸痛病人二次分层处理图6-7　许俊堂、胡大一对ACS的分型、诊断和处理对策参考文献

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急性冠脉综合征（ACS）作为一个连续的疾病谱，包含了不稳定型心绞痛（UA）、非ST段抬高性急性心肌梗死（NSTEAMI）、ST段抬高性急性心肌梗死（STEAMI）和猝死。其诊断主要依赖于临床表现、心电图和血生化标记物。目前临床上应用的生化标记物主要有心肌肌钙蛋白（cTnI、cTnT）、肌红蛋白（Myo）和心肌型肌酸激酶同工酶（CK2MB）。但它们均在组织已发生坏死后才释放入血，这些只是坏死的标记物，而ACS患者的心肌状况应在缺血的可逆阶段做出判定。

如何应用心肌坏死标记物早期准确地诊断急性心肌梗死，已成为近年研究的热点。心肌坏死标记物诊断急性心肌梗死的特异性很高，但敏感性仅为70%～80%。一些特殊部位、心内膜下和超急性期心肌梗死，单靠心电图很难确诊。尸检证实，约30%急性心肌梗死患者生前ECG正常。患者有胸痛而心电图难以诊断，这就需依靠生化检查，而近年来肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）、肌红蛋白（MG）、心肌钙蛋白（cTn）已作为心肌坏死标记物而成为诊断急性心肌梗死的重要指标。

一种理想的坏死心肌标志物应具备以下特点：①高敏感性，在心肌中有较高的含量，分子量较小，极易释放入血。可反映小范围的损伤，能估计梗死范围大小，判断预后。②高特异性，主要或仅存在于心肌组织，在正常血液中不存在。③能早期检测，且窗口期长。第1节　历史演变

1954年，首先报告测定天门冬氨酸（aspartate aminotransferase, AST）有助诊断急性心肌梗死（Actue myocardial infarction, AMI）。1952年从牛心肌提纯乳酸脱氢酶（lactate deydrogenase, LD），1955年用于诊断急性心肌梗死。1963年发现了肌酸激酶（creatine kinase, CK）在急性心肌梗死时快速升高，1966年发表了CK-MB在急性心肌梗死诊断中作用的报告。CK和LD的同工酶检测提高了诊断的特异性。血清AST、LD、CK以及同工酶组成血清心肌酶谱，在20世纪60～70年代在诊断AMI中起过重要的作用。1985年出现应用单抗测定CK-MB质量（CK-MB mass）的方法，CK-MB mass成为测定CK-MB的首选方法。

1989年心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T, cTnT）试剂诞生，1992年cTnT首次用于不稳定性心绞痛，同时出现了心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I, cTnI）测定。

1994年CK-MB亚单位开始用于临床病人的早期分筛，1996年发表了大样本的cTnT和cTnI的临床应用报告。

近几年内，国内外分别或合作对心肌损伤标志物的应用提出了指南、准则，对实际工作有重要的指导价值。一致认为肌红蛋白和CK-MB亚型是急性心肌梗死早期标志物，肌钙蛋白是心肌坏死的确诊标志物。第2节　传统的心肌酶谱一、天门冬氨酸转氨酶

天门冬氨酸转氨酶（AST）又称谷草转氨酶（GOT），广泛分布于人体各组织，肝脏、骨骼肌、肾脏、心肌内含量丰富。由两条多肽链构成，分子量约为100kD，正常参考值：＜40U/L（37℃）。红细胞的AST约为血清10倍，轻度溶血会使测定结果升高。

AST在急性心肌梗死发生后6～12h升高，24～48h达峰值，持续5～7天后消失。由于AST不具备组织特异性，血清单纯AST升高不能诊断心肌损伤。

AST诊断急性心肌梗死敏感性为77.7%，特异性仅53.3%（敏感性不高，特异性较差），当今学术界已不主张AST用于急性心肌梗死诊断。二、乳酸脱氢酶及其同工酶

乳酸脱氢酶（LD）是无氧酵解中调节丙酮酸转化为乳酸的极重要的酶，广泛存在于肝脏、心脏、骨骼肌、肺、脾脏、脑和红细胞、血小板等组织细胞的胞浆和线粒体中。LD是分子量135kD的四聚体，由M型和H型亚单位构成5种同工酶：H 4（LD 1），MH 3（LD 2），M 2 H（LD 3），M 3 H（LD 4），M 4（LD 5），不同组织有其特征性同工酶。心脏、肾脏和红细胞所含的LD同工酶比例相近，以LD 1和LD 2为主。

LD同工酶谱常用电泳法测定。当前许多厂家已开发了免疫抑制法的试剂盒，并能在自动生物化学仪上应用，使LD和LD 1广泛应用于临床。当心肌损伤时，心肌细胞膜破裂，线粒体、胞浆内物质外漏到细胞间液及外周血中。LD和LD 1在急性心肌梗死发作后8～12h出现在血中，48～72h达峰值。LD的半衰期为57～72h，大约7～12天回复正常。

如果连续测定LD，对于就诊较迟的AMI病人（CK已恢复正常）有一定参考价值。

缺点：①由于机体多处组织存在LD，非梗死所致的快速心律失常、急性心包炎、心力衰竭都可使LD轻度升高，单纯用血清LD活力升高诊断心肌损伤的特异性仅53%。②无法用于评估溶栓疗法。红细胞含丰富的LD，溶栓疗法常致溶血，使LD升高。

LD同工酶测定可提高诊断特异性，有人认为急性心肌梗死时不仅LD 1升高，往往还有LD 2相对降低，故LD 1/LD 2比例（＞0.76%）更敏感和特异，LD 1/LD 2的敏感性为75%～86%，特异性为85%～90%。

LD和LD同工酶在急性心肌梗死诊断上的应用原则：①限制LD应用，不作为常规检查项目，对病人作个案处理，主要用于排除急性心肌梗死；②在胸痛发作24h后测定LD同工酶，作为CK-MB的补充；③LD出现较迟，如果CK-MB或cTn已有阳性结果，AMI诊断明确，就没有必要再检测LD及其同工酶。三、肌酸激酶及其同工酶

1.肌酸激酶（CK）概述

CK是心肌中重要的能量调节酶，在ATP提供的能量下，催化肌酸生成磷酸肌酸（CP）和ADP, CP可以运送至细胞质中并保存。这种能量的储存形式比直接储存ATP好，在线粒体可以通过氧化磷酸化获取能量。

CK存在于大量能量供应的组织，除肌肉外还常见于肾脏远曲小管、脑组织。CK分子量大于80KD，在肝脏中被清除。

CK是一种二聚体，有M和B两个亚基组成，形成CK-MM、CK-MB和CK-BB同工酶。CK-BB存在于脑组织中，CK-MM和CK-MB存在各种肌肉组织中，不同肌肉同工酶的比例不同，骨骼肌中98%～99%是CK-MM和1%～2%CK-MB；心肌内80%左右也是CK-MM，但CK-MB占心肌总CK的15%～25%。各种CK同工酶还可以根据电泳的不同的等电点分出若干亚型，如CK-MB可以分为CK-MB1和CK-MB2。

2.CK的检测方法

检测CK-MB的方法很多，早期应用的是离子交换色谱和电泳法，操作复杂、耗时较多，以后以免疫抑制法为主，降低了检测限，提高了临床敏感性。新一代的方法是用单克隆抗体测量CK-MB的质量（mass），用二株抗CK-MB的单抗测定CK-MB蛋白量，此法检测限为1μg/L，诊断急性心肌梗死较酶法更敏感、更稳定、更快（10～40min），而且可以自动化。

男性参考值范围为80～200U/L，女性参考范围为60～140U/L，不同种族略有差异，儿童高于成年人。

除了急性心肌梗死外，下述情况CK也可以升高：肌肉创伤、各种神经肌肉疾病、二醋吗啡（海洛因）、可卡因、抗抑郁药、怀孕、肿瘤和脑部疾病。

CK同工酶亚型不是临床常规项目，但在研究室开展很广，所用技术包括等电聚焦电泳、层析聚焦、免疫印迹试验、阴离子交换高效液相色谱等，这些方法的主要缺点是技术设备要求高、耗时长、在低浓度时敏感性差。最近利用高压电泳分离CK同工酶亚型，快速、敏感为较为常用。

3.临床意义

CK早在20世纪60年代即用于诊断急性心肌梗死，1972年CK-MB首次用于临床。CK、CK-MB对于诊断急性心肌梗死贡献卓著，是世界上应用最广泛的心肌损伤指标。既可以用于较早期诊断急性心肌梗死，也可以用于估计梗死范围大小或再梗死。CK和CK-MB在急性心肌梗死发生后4～6h即可超过正常上限，24h达峰值，48～72h回复正常，CK半衰期为10～12h。

CK-MB和CK总酶常同时测定，当用免疫抑制法测定CK-MB时，CK-MB的正常上限为15U/L，临床常用CK-MB/总CK的比值。如CK-MB用酶活性法，称为百分CK-MB（%CK-MB）。如总CK＞100U/L, CK-MB＞15U/L，但%CK-MB＜4%，多考虑肌肉疾病；如总CK＞100U/L，%CK-MB在4%～25%，急性心肌梗死诊断可成立；如总CK＞100U/L，%CK-MB在＞25%，考虑有CK-BB或巨型CK存在。

1978年开始将CK同工酶亚型用于急性心肌梗死检测，CK-MB 2在急性心肌梗死后出现较早（在急性心肌梗死发生2h即上升），10～18h达峰值，12～24h下降。其中CK也常用于观察再灌注的效果，溶栓后几小时内，CK-MB还会继续升高，称“冲洗现象”，此后，CK即下降。在急性心肌梗死发作后6～36h内，CK-MB敏感性为92%～96%，在心电图阴性病人敏感性79.9%。如进一步测定CK-MB 1和CK-MB 2以CK-MB 2＞1.0U/L, CK-MB 2/CK-MB 1比例超过1.5为标准，该标志物出现早于CK-MB，诊断的特异性达95%。

CK作为急性心肌梗死标志物有以下优点：①快速、经济、有效，能准确诊断急性心肌梗死，是当今应用最广的心肌损伤标志物。②其浓度和急性心肌梗死面积有一定的相关，可大致判断梗死范围。③能测定心肌再梗死。④能用于判断再灌注。

缺点是：①特异性较差，特别难以和骨骼肌疾病、损伤鉴别。②在急性心肌梗死发作6h以前和36h以后敏感度较低，只CK-MB亚型可用于心肌梗死早期判断。③对心肌微小损伤不敏感。

CK同工酶的特异性和敏感性高于总CK，目前临床倾向用CK-MB替代CK作为心肌损伤的常规检查项目。第3节　心肌肌钙蛋白一、总肌钙蛋白

1.肌钙蛋白（Tn）的特性

Tn复合体存在于各种骨骼肌胞浆的细丝中，由钙介导调节肌肉收缩。平滑肌无肌钙蛋白，由钙调素调节平滑肌收缩。1965年首次发现Tn，当时称为新的蛋白因子。1968年发现肌钙蛋白至少含两个蛋白的复合物：钙敏因子和ATP酶活性的抑制因子。1971年Tn电泳分离出三个组分，1973年将与钙结合的部分称肌钙蛋白C（TnC），含抑制因子部分称肌钙蛋白I（TnI），和原肌球蛋白结合部分称为肌钙蛋白T（TnT）。

TnT是收缩蛋白中调节蛋白的部分，与TnC、TnI组成复合体存在于心肌和骨骼肌细肌丝处，其分子量约为33KD。95%的TnT以结合形式存在，尚有少量（约6%～8%）以游离形式存在于细胞浆内。TnT在心肌含量约为10.8mg/g（CK-MB为1.4mg/g，肌红蛋白为23.6mg/g），cTnI含量4.0～4.6mg/g。在心肌中cTnT、cTnC、cTnI的半衰期分别为3.5天、5.3天和3.2天。但血清中cTnT半衰期为120min。

在不同的骨骼肌，由于TnT和TnI的基因在染色体的位置不同，编码的氨基酸顺序和分子量都不完全相同。心肌TnT基因定位于染色体1q32，慢型骨骼肌（简称慢肌）的TnT基因在染色体19q13.4，快型骨骼肌（简称快肌）的TnT基因在染色体11p15.5。TnT在快肌、慢肌和心肌中的分子量分别为30.062KD、30.549KD、34.566KD；TnI在快肌、慢肌和心肌中的分子量分别为21.190KD、21.637KD、23.980KD。在氨基酸组成上也有差别，快肌和心肌的TnT之间有120个氨基酸（占全部氨基酸的56.6%）同源，TnI之间有113个氨基酸（41.4%）同源；慢肌和心肌TnT之间有58.8%同源，TnI之间有46.2%同源。

2.肌钙蛋白的作用机制

肌钙蛋白复合体在钙离子作用下，通过构型变化调节肌动蛋白（细丝基本结构）和肌球蛋白（粗丝的基本结构）之间的接触。TnI是主要的抑制因素，当钙离子进入细胞间隙后，钙离子和TnC结合，吸引TnI使其离开原肌球蛋白，清除抑制。TnT刺激作用肌动蛋白的ATP酶，TnT的羧基端位于球状头部，氨基端位于尾部，当头尾聚合时，原肌球蛋白重叠，形成三聚物，拉动原肌球蛋白，肌球蛋白和肌动蛋白接触，细丝在粗丝中滑动，肌肉收缩。

急性心肌梗死病人cTn动态变化曲线和CK-MB很接近。血清中cTn在急性心肌梗死后4～8h高于正常值，这是细胞质中的cTn释放所致（3%～6%cTn存在于肌细胞质中，而100%CK-MB都存在细胞质中），出现晚于肌红蛋白。升高持续时间（窗口期）长，cTn一旦升高往往持续4～10天，甚至可达3周。这不仅是因为cTn半衰期较长，主要还是因为局部坏死肌纤维不断释放cTn的结果。由于cTn窗口期长于LD，在诊断发现较迟的急性心肌梗死时可替代LD。和CK-MB比较，正常人血清中几乎测不到cTn，因而特异性高。

第51届美国心脏病年会上，有人提出重新定义心肌梗死的诊断标准，以肌钙蛋白阳性为主要诊断标准，由于这一标准扩大了急性心肌梗死范围，增加临床急性心肌梗死病人，学术界尚未最后定论。二、心肌肌钙蛋白T

1.心肌肌钙蛋白T（cTnT）的检测

自1986年推出cTnT检测剂以来，世界多个国家已经广泛应用血清cTnT诊断急性心肌梗死。近年发现应用cTnT对不稳定心绞痛病人监测可以发现一些轻度和小范围心肌损伤。

最初的cTnT试剂是由生物素标记的鼠抗人cTnT单克隆抗体制备的，此抗体和慢肌的sT-nT有3.6%的交叉反应，最低检测限0.04μg/L。第二代试剂减少了和慢肌的交叉反应，最低检测限为0.02μg/L。最近已有电化学发光试剂盒，该试剂盒所用的抗体和第二代相同，最低检测限为0.014μg/L，试验可在9min内完成。第二代试剂99.6%非心脏病人＜0.1μg/L，心肌损伤的判断值（cut-off）＞0.08μg/L。

2.cTnT临床意义

在发作急性心肌梗死时cTnT的敏感性只有50%～60%，随时间延长，敏感性逐步提高，至6h敏感性达90%以上，而且维持这一高敏感性直到5天以上。对于单一的急性心肌梗死，cTnT的特异性比CK-MB低，前者是40%～60%，后者为75%～80%，这是由于cTnT阳性的病人包括不稳定性心绞痛、心肌炎、甚至稳定性心绞痛。

在cTnT假阳性病人中，除了不稳定性心绞痛外，有可能有微小梗死灶、心肌炎病人。大量的研究特别应用meta分析表明在应用了第二代cTnT试剂后，假阳性大大降低，由25%～60%降至12%～17%。

cTnT还可用于评估溶栓疗法的成功与否，观察冠状动脉是否复通。溶栓成功的病例cTnT呈双峰，第一个峰高于第二个峰。研究表明，用cTnT评估复通90min时优于CK-MB和肌红蛋白，如果结合其他诊断急性心肌梗死指标如12导联心电图的ST段变化，效果更好。

cTnT还常用于判断急性心肌梗死面积大小。

对于心肌炎诊断，cTnT是比CK-MB敏感得多的指标。有报道，84%心肌炎病人cTnT升高，但是cTnT阴性仍不能排除心肌炎的存在。三、心肌肌蛋白I（cTnI）

1.cTnI的特性

cTnI分子量（22kD）比cTnT小。由于基因序列不同，分别编码的慢骨骼肌TnI（sTnT），快骨骼肌TnI（fTnT）和心肌TnI一级结构不全相同。cTnI只有46.2%、41.4%氨基酸序列与sT-nI、fTnI同源。因此，恰当选择氨基酸序列，就可以制备出特异的抗cTnI单抗，只识别来自心肌的TnI，可使识别特异性达100%。cTnI的基因位于19p13.1～19q13.2，不同种系的哺乳类动物如兔、牛、狒狒、猴、人都是同一的cTnI基因。实际上，目前检测的cTnI多以复合物形式存在，在急性心肌梗死中90%是cTnI-cTnC复合物，仅见5%的cTnI-cTnT。cTnI-cTnC复合物中由于cTnC的保护作用，cTnI的中心区（第28位～110位氨基酸）比较稳定，是制备抗体常选用的抗原决定簇区段。

第一个检测cTnI的报道见于1987年，用羊和兔的多克隆抗体放射免疫法测定人的cTnI，检测限为10μg/L，和sTnI交叉反应2%。

2.cTnI的临床意义

cTnI是一个十分敏感和特异的坏死心肌标志物。心肌内cTnI很丰富，心肌损伤后4～6h出现高峰，高峰出现时间与血中CK、CK-MB相似，持续3～7天，部分病例14天时仍可测到。血中cTnI的半衰期约为2小时左右。在7天后，cTnI诊断急性心肌梗死敏感性超过LD 1/LD 2。测定血清cTnI诊断急性心肌梗死的敏感性为97%，特异性为98%，预测值为99.8%。

和cTnT一样，cTnI可用于溶栓后再灌注的判断。在成功的溶栓疗法使冠状动脉复通后cTnI还会继续升高，其敏感性约为80%，高于CK-MB和肌红蛋白。

cTnI可敏感地测出小灶性可逆性心肌损伤存在。不稳定心绞痛病人血中cTnI阳性率20%～40%，这类病人属高危者，30天和6个月内发生心肌梗死和死亡率均明显高于阴性者。

3.心肌肌钙蛋白的评价（1）优点

①由于心肌中肌钙蛋白的含量远多于CK，因而敏感度高于CK，不仅能检测出急性心肌梗死病人，而且能检测微小损伤，如不稳定性心绞痛、心肌炎。

②在恰当选择肌钙蛋白特异的氨基酸序列作为抗原决定簇，筛选出的肌钙蛋白抗体，其检测特异性高于CK。

③有较长的窗口期，cTnT长达7天，cTnI长达成10天，甚至14天。有利于诊断迟到的急性心肌梗死病人和不稳定性心绞痛、心肌炎的一过性损伤。

④易于判断再灌注成功与否。

⑤肌钙蛋白血中浓度与心肌损伤范围有较好的相关性，可用于判断病情轻重，指导正确治疗。胸痛发作6h后，血清中心肌肌钙蛋白浓度正常可排除急性心肌梗死。（2）缺点

①在损伤发作6h内，敏感度较低，对确定是否早期使用溶栓疗法价值较小。

②由于窗口期长，诊断近期发生的再梗死意义不大。第4节　肌红蛋白

急性心肌梗死的溶栓疗法，大大改善了急性心肌梗死的预后，降低了急性心肌梗死的死亡率。但此方案的应用前提是必须在急性心肌梗死早期使用，有人认为最好在发作3h内溶栓，并推算出每延迟1h，病人在30天内存活机会减少21/1000。使用溶栓疗法越早，抢救急性心肌梗死成功率越高。根据血栓的特性，首剂必须在急性心肌梗死发作6h以内应用，超过6h，溶栓疗法无效。

急性心肌梗死典型症状是胸痛，临床研究发现只有32.5%急性心肌梗死病人有典型的梗死型心绞痛。在诊断急性心肌梗死中起重要作用的心电图在急性心肌梗死早期只有73%呈典型的Q波和S-T段升高。实际上，在20世纪80年代，已有人用肌红蛋白（myoglobin, Mb）诊断急性心肌梗死，但由于当时尚无溶栓疗法，对诊断时间要求不迫切而放弃了，直到近十年来才又被重视。

从病理生理学角度讲，心脏标志物出现早晚与分子大小和其细胞中存在部位有关。标志物分子量越小，越易透过细胞间隙至血液，细胞质内高浓度物质比核内或线粒体内物质及结构蛋白更早在血中出现。但有些结构蛋白，如肌钙蛋白主要在肌浆中，是细丝的部分，在细胞质有少量（3%～7%）存在也可较早释放入血。一、生物化学特性

Mb是一种氧结合蛋白，广泛存在于骨骼肌、心肌、平滑肌，约占肌肉中所有蛋白的2%。Mb分子量小，仅17.8kD，小于CK-MB（84kD），更小于乳酸脱氢酶（134kD），且位于细胞质内，故出现较早。到目前为止，它是AMI发生后最早的可测标志物。二、临床应用

当急性心肌梗死病人发作后细胞质中Mb释放入血，2h即升高，6～9h达高峰，24～12h恢复水平。Mb的阴性预测价值为100%，在胸痛发作2～12h内，如Mb阴性可排除急性心肌梗死。

心电图结合Mb能提高急性心肌梗死早期诊断的有效率，从单独用心电图的62%提高至82%。溶栓成功者，Mb＜正常的4.6倍，并在溶栓后2h明显下降。

临床上除急性心肌梗死以外，开胸手术、过度体育锻炼、骨骼肌创伤、进行肌萎缩、休克、严重肾衰、肌内注射时血清Mb都会升高。当胸痛发作2h前或15h后测定Mb，往往呈假阴性。

Mb临床应用的主要问题是特异性不高，约为60%～95%，特别在早期心电图和其他标志物都未变化时，单凭Mb决定是否使用溶栓疗法有一定的风险。

由于Mb消除很快，因而是判断再梗死的良好指标。三、肌红蛋白的评价

1.优点（1）在急性心肌梗死发作12h内诊断敏感性很高，有利于早期诊断，是至今出现最早的急性心肌梗死标志物。（2）能用于判断再灌注是否成功。（3）能用于判断再梗死。（4）在胸痛发作2～12h内，肌红蛋白阴性可排除急性心肌梗死诊断。

2.缺点

特异性差。窗口期太短，回降到正常范围太快，峰值在12h，急性心肌梗死发作16h后测定易见假阴性。第5节　缺血修饰白蛋白

最近研究发现，缺血修饰白蛋白（ischemia modified albumin, IMA）具有较理想的缺血标记物特点，能在ACS早期可逆阶段检出，具有极高的灵敏度，有助于ACS的除外诊断及短期危险分层和预后。一、缺血修饰白蛋白研究进展及形成机制

IMA又称钴结合蛋白。早在1990年，Bar-Or首先发现心肌缺血发作时人血清白蛋白（hu-man serum albumin, HSA）的氨基末端将发生改变，这种因缺血而被修饰了氨基末端的HSA即IMA。并发现HSA是通过此末端和过渡金属元素如Co、Cu及Ni有很强的结合能力；1994年有关IMA与急性心肌梗死（AMI）和UA关系的第一专利被申请；2000年美国多中心临床试验显示在诊断ACS时IMA比cTnT敏感；2001年白蛋白钴结合试验通过ISO9001、ISO13485、EN46001认可，并在欧洲销售；2003年2月美国食品药品监督管理局（FDA）批准可上市销售。在美国此项检测已列入医疗报销范围，目前我国部分试验室亦在研究中。氨基末端N-AsP-Ala-His-Lys片段变化有关。此变化可能与自由基的产生、氧分压下降、酸血症以及细胞改变如钠钙泵功能紊乱和游离Cu2+增多等有关。推测其可能机制：在发生缺血时，组织细胞进行无氧代谢，局部微环境pH值下降，致使Cu2+从循环蛋白的金属结合位点释放，Cu2+被还原为Cu+，后者可与氧反应生成超氧自由基（O 2-），在超氧化物歧化酶的作用下将其歧化为过氧化氢（H 2 O 2）和氧（O 2）。当有金属离子存在时，H 2 O 2可通过Fenton反应形成羟自由基（OH·），OH·具有高度活性。HSA易受OH·损害，其氨基末端序列的2～4个氨基酸被乙酰化或缺失1～2个氨基酸，形成IMA。在这一过程中，Cu2+具有很高的毒性作用。当白蛋白转化为IMA后，结合Cu2+的能力减弱，Cu2+可再次进入OH·形成过程或与正常的白蛋白结合，这就形成了一个链式反应，最终使IMA在缺血后数分钟内迅速升高。体外可以用白蛋白钴结合试验（ACB）来定量测量人血清中IMA含量。二、缺血修饰白蛋白在ACS诊断中的价值

1.IMA是诊断心肌缺血的早期生化指标

IMA是FDA批准销售的第一个心肌缺血标记物。Christenson等在进行经皮冠状动脉介入术（PCI）时，暂时阻断和再灌注冠状动脉5～10min后，发现血IMA已开始升高，在血中维持2～4h，6h内回到基线。Sinha等对19例行PCI手术（试验组）和11例冠脉造影（对照组）的患者进行了观察，在均有胸痛症状的试验组中有18例心电图有短暂性缺血性ST段改变，在球囊充气后及术后30min所采取的血样中，18例血IMA明显升高，12h后恢复到基线水平，而在对照组中，术中及术后IMA水平均保持正常。可见IMA是比较敏感的提示心肌缺血的生化指标，它的变化明显早于心肌坏死标记物如cTn、CK2MB和Myo，具有时间上的优势。

2.IMA是ACS敏感生化指标，有极高阴性价值

Bar-Or等对139例患者（99例胸痛，40例非胸痛）的IMA水平进行了测定，99例胸痛患者中95例IMA水平升高，40例非胸痛患者中37例的IMA水平正常。Bhagavan等对75例心肌缺血的急诊患者和92名健康者的双盲研究中显示IMA可有效将UA、心肌梗死与非心脏疾病、心绞痛样综合征区分开。Sinha等评价了IMA结合心电图（ECG）和cTn对208例急性胸痛3h内至急诊室患者的诊断价值。IMA、ECG及cTnT单独和综合的结果与无缺血性胸痛、UA、STEAMI和NSTEAMI最后诊断相关。在整个患者组中，IMA对源于缺血性胸痛的敏感性为82%，ECG为45%，cTnT为20%。IMA与cTnT或ECG相结合的敏感性分别为90%和92%。3项相结合可确诊95%因缺血性心脏病引起的胸痛患者。在UA患者中，单独IMA检查的敏感性相当于IMA和ECG相结合者。研究者认为IMA对急性胸痛患者心肌缺血诊断具有高度敏感性。Sinha等研究208例胸痛患者，ECG联合cTnT对ACS排除率为53%，结合IMA时排除ACS者全阴的阴性预测值（NPV）为84%，高于任何一种。Abadie等对IMA是否为早期排除ACS的指标进行了研究，测定了69名为无胸痛的正常人、78例胸痛但肌钙蛋白始终阴性的急诊患者和53例肌钙蛋白先阴性后阳性的胸痛患者共200例的血IMA水平。3组IMA范围分别为（89±7.1）U/ml、（100±13.9）U/ml和（126±14.1）U/ml。3组之间的差别均有统计学意义。IMA为97U/ml时，其敏感性为98%，特异性为45%，可能是人群中区分这些组的最佳点。Anwaruddin等研究了IMA及常规生化标记物（Myo、CK2MB和TnI）在评估200例疑似心肌缺血的急诊患者中的作用，以90U/ml为截断点，ACB试验有92%的NPV, IMA、Myo、CK2MB和TnI四者联合的NPV亦为92%。有学者对251例患者进行危险性分层，2周后在不告知第一次评价结果的情况下增加IMA结果再次进行危险性评价，第一次评价时有66例患者被定为“极低危”，加入IMA后，236例被确定为“极低危”，所有IMA阴性者均未发生ACS，说明其NPV为100%。IMA是一类SnNout的检验，即阴性结果的价值高于阳性结果。IMA阴性结果常可考虑除外ACS的诊断。把IMA加入现在的诊断标准，可以使新诊断出ACS患者获益，得到更早治疗。或者排除ACS时更有把握，减少因现行诊断标准而造成的漏诊率。有效提高急诊处理，NPV可能是最必需的。

3.IMA诊断心肌缺血的局限性

心肌缺血时血IMA增高，然而缺血可能发生于任何血管床，因此IMA对诊断心肌缺血的特异性并不乐观。Abadie等研究报道，IMA诊断心肌缺血的特异性仅为45%。Apple等研究中发现耐力训练后（马拉松）即刻测定IMA无明显变化，但24～48h后，由于胃、肠道缺血及延迟的骨骼肌缺血，IMA水平显著增高。Roy等测定了在周围血管性疾病和运动诱发的骨骼肌缺血中IMA浓度，表明骨骼肌缺血可影响IMA浓度。Zapico-Muniz等在前臂缺血试验中发现IMA浓度在试验的30min内（在1、3、5min内降低；30min回至基线）变化与血中乳酸和白蛋白的浓度均成负相关。Troxler等进行了一前瞻性临床研究，在间歇性跛行行血管形成术、腹主动脉瘤修补术及对照组中检测血IMA并进行相应分析，结果显示在血管外科术中，血IMA可升高。IMA在其他外周血管性疾病或剧烈运动或其他病理情况可以变化，其具体机制可能为：①特定环境下产生代谢物（如乳酸等）的影响，还可引起体液转移和白蛋白浓度变化，从而对IMA水平产生影响。②IMA假阳性还见于遗传缺陷致白蛋白N端氨基酸缺失的情况，这也使IMA阳性的结果解释更加复杂。亦有研究表明，IMA与吸烟、种族、年龄、性别或与Framing-han危险积分等无关。在全身性缺氧、自身免疫性疾病、骨骼肌缺血、良性胃肠道疾病、普通创伤、非缺血性心脏疾病、使用刺激剂或挫伤时，升高不明显。而在肝硬化、某些重度感染和肿瘤时升高。在脑缺血、休克和肾病终末期可以升高。

因此，IMA作为灵敏的早期缺血指标，分析检测方法敏感、快速、便捷，费用合理，能够辅助医生早期明确诊断，以便在疾病可逆阶段干预治疗，达到早期进行危险分层、改善预后和减少死亡率的目的。但其阳性预测较低，故对ACB试验阳性的结果解释应结合心肌坏死标记物、ECG、病史和症状等信息进行综合评价。因其具有极高的NPV，可以早期排除ACS。当然，IMA的精确产生和演化机制还不清楚，关于敏感性和特异性的观察，还在进一步探索中，需要更多的试验室和临床合作来进行观察和评价。第6节　血栓形成标志物

血液具有凝集、抗凝和纤溶功能，血栓的形成与溶解是人体在正常生理状态下的功能，但在病理状态下，血栓的形成却在许多疾病形成与发展中起到不可忽视的作用。急性冠脉综合征是在冠状动脉粥样病变的病理基础上，冠状动脉内皮的结构和功能紊乱，促进血栓在局部形成，造成心肌的缺血损害和坏死。因而，对血栓形成标志物的研究与应用对急性冠脉综合征的诊断、治疗也越来越重要。一、血栓形成的条件和机制

血液中存在凝血系统和抗凝血系统及纤维蛋白溶解系统，三者保持动态的平衡。在某些诱发因素的作用下，平衡将被破坏，血小板被大量激活，触发、促进凝血过程，形成血栓。在凝血过程中，内源性凝血和外源性凝血机制均发挥作用，其中，外源性凝血机制发挥主要作用。组织凝血活素途径的阻断将导致出血的危险。但是，不论哪种途径导致的凝血均离不开血小板提供磷脂表面和血小板的激活。内皮细胞通过屏障作用将血小板、凝血因子（主要为外源凝血因子Ⅶ）和有高度促凝作用的内皮下细胞外基质分割开，同时内皮细胞可通过产生前列环素（PI 2）、一氧化氮（NO）、分泌二磷酸腺苷酶（ADP酶），合成凝血酶调节蛋白及相关肝素样分子和蛋白C、蛋白S、组织凝血活素等以抑制血栓的形成。另外，内皮细胞还可以合成组织型纤维蛋白溶酶原活化因子（T-PA）以阻断血栓的形成。当内皮损伤时，会释放出VON-WILL-EBRAND（VW）因子，介导血小板的黏附，同时释放纤维蛋白溶酶原活化物的抑制因子（PAIS），抑制纤维蛋白溶解。在VW因子的介导下，血小板表面的整合素糖蛋白受体（Ib）与胶原纤维连接起来，导致血小板的黏附。黏附的血小板被激活，出现释放反应。α颗粒释放出含纤维蛋白原、纤维连接蛋白、VW因子、第Ⅶ、Ⅴ因子血小板生长因子和转化因子、β-血小板球蛋白（β-TG）、血小板第4因子（Platelet factor 4，PF4），δ颗粒则释放出ADP、ATP、组织胺、5-羟色胺、肾上腺素、钙离子等，在血小板释放物的作用下，血管内皮进一步损害，TXA2释放，血小板也更多地被激活，如此反复，形成血小板黏集堆、纤维蛋白原激活、血栓形成。二、急性冠脉综合征冠脉内血栓的形成

急性冠脉综合征（ACS）是冠心病的特殊疾病谱。ACS的发生机制是由于在动脉粥样硬化斑块的溃蚀、破裂的基础上导致血栓形成。全身和局部的前炎症因子可以激活内皮细胞、触发斑块破裂、激活血小板、启动血栓形成，从而诱发ACS。已证实，易损斑块发生的炎症反应和斑块破裂、血小板激活、血栓形成之间存在连锁特点，因此在冠脉事件发生前对易损斑块、炎症反应、血小板的激活进行预测及发生后进行有效治疗，已成为临床医生和研究人员的重要目标。动物模型和人体研究均表明在ACS形成过程中，血小板被激活，富含炎症介质（CD40及其配体血栓收缩蛋白、PLA）的血小板是炎症级联的重2要触发因素。此外发现有超过35种血小板相关的mRNA介质参与动脉损伤和炎症过程。血小板被激活后除释放炎症因子外还产生脱颗粒反应。来自冠脉斑块的标本亦显示，斑块内有激活的巨噬细胞，这些细胞促进斑块破裂、血小板释放、动脉壁血栓形成和血管收缩。因而，炎症标志物及血小板释放物的检测提供了一个了解急性CHD病理生理机制的窗口。炎症及血小板激活、释放是ACS中斑块破裂的关键的病理生理机制。三、血栓形成标志物

1.血小板第4因子、P-选择素（P-selectin）

血小板聚集过程中，GMP-140或者P-选择素、PF4、β-TG释放出来，它们来自血小板的α颗粒。因此，选择素、PF4被分泌入血可看成血小板被活化，存在血栓病变的一个指标。可了解患者血小板在疾病病理过程中的作用，特别在考虑是否选用抗血小板药物治疗时以及判断这些治疗的疗效时。P-选择素及PF4的测定价值更大。

2.血栓前体蛋白（TpP）

在血栓形成过程中凝酶可从纤维蛋白β链上切掉纤维蛋白肽B，最终形成可溶性纤维蛋白desAABB，即为血栓前体蛋白（TpP）。据LaCapra等的研究可知，血浆TpP水平的改变，可反映体内有内皮损伤、凝血激活、纤维蛋白原A肽和B肽释放现象，是尚未形成血栓的纤维蛋白，是血栓即将形成最直接的证据之一。有人对发病6h内的AMI患者进行测定，TpP都出现升高，而不少例CK-MB还在正常范围。第7节　其他血清标记物

1.超敏C反应蛋白（hsCRP）和白细胞介素26（IL26）

作为急性冠脉综合征组织损伤的早期非特异性诊断指标。这些指标的快速定量测定，与心脏特异性指标cTnT和cTnI相结合，可很好地进行急性冠脉综合征早期诊断。也有研究表明hsCRP与cTnI是独立的预后判断指标，二者联合应用对于早期危险分层有益。

2.碳酸酐酶　Ⅲ

仅存在于骨骼肌中，其释放与MG呈一定的比例关系，因此碳酸酐酶　Ⅲ与MG的比值可用于排除心脏的MG升高。

3.其他一些有应用前景的指标

包括心肌脂肪酸结合蛋白（hFABP）、肌球蛋白轻链（MLC）、肌球蛋白重链（MHC）、糖原磷酸化酶BB（GPBB）等，这些指标提供了潜在的早期诊断（hFABP、GPBB）或更长“诊断窗”的可能（MLC、MHC），但其作用与目前的指标（CK-MB）以及新指标（CK-MB亚型、cTnT和cTnI）相比，优劣尚无定论。（1）糖原磷酸化酶BB：糖原磷酸化酶B（GPBB）是心肌细胞氧化磷酸化时糖原分解的关键酶，是心肌细胞中的特有成分。在胸痛发作1～4h内升高，24～72h即可清除。在AMI发病早期（血栓形成阶段和心肌缺血阶段）就明显升高，被推荐作为诊断极早期AMI（6h以内）的生化指标。国外已有床边快速诊断的报道。但是，这项指标体内清除时间较短，不适合用来评价再灌注治疗的疗效，因而其应用可能会受到一定限制。（2）心肌脂肪酸结合蛋白（HFABP）：是分子量15kD的心肌脂肪酸结合蛋白（HFABP）心肌细胞胞质蛋白，急性心梗1～3h开始升高，8h达到高峰，12～24h恢复正常，但HFABP正常值和诊断心梗的临界值未确定。（罗年桑）参考文献

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