作者：李春盛
出版社：人民卫生出版社
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急危重症医学进展：2017试读：
前言
首都急危重症医学高峰论坛已走过十年历程，通过10年的砥砺前行和实践，我们深感学术交流是面对面的探讨，而随着时间的推移，可能成为一个似有似无的学术轮廓。在第六届急危重症医学高峰论坛上，我们推出了《急危重症医学进展：2014》。配合学术交流聘请学有所长的专家，将一年来在该领域的诸多进展按照专题分类编写成一本书，与高峰会议形成姐妹篇，使与会者从更深层次地了解这一年的急危重症医学进展情况，随时更新知识，紧跟时代步伐。实践证明，这种做法很受欢迎，使我们喜出望外。为了坚持这一传统，将最好、最新的知识传递给读者和急危重症医学同道，于是就有了《急危重症医学进展：2017》的面世。
2017年适逢医改之年，急危重症医学的诊疗、救治是医改的重中之重，急危重症医学科是医改的主战场。我们相信，第十届急危重症医学高峰论坛的召开和《急危重症医学进展：2017》的出版，会为医改做出有益的贡献。李春盛首都医科大学急诊医学系2017年6月20日第一篇 心脏复苏、脓毒症与中毒第一章 心肺复苏成功后患者下丘脑-垂体-肾上腺轴功能改变的研究进展
心搏骤停（cardiac arrest，CA）是临床常见的急危重症，根据[1]国内的数据，仅北京每年发生的院内心搏骤停达582 242人。心搏骤停导致全身范围的缺血再灌注损伤，造成了机体最大的应激反应，[2]继而出现了一系列病理生理变化。下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴作为人体内分泌系统的重[3]要组成部分，其功能即为参与应激刺激下的内环境调整。本文将对心肺复苏后患者的HPA轴功能改变的研究进行综述。一、HPA轴的功能
下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴参与人体的应激反应，调节应激刺激时的内环境。HPA轴的激活会导致糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）的分泌，糖皮质激素作用于多个器官系统，使能量重新定向以[3]满足实际或预期的需求。应激是机体与环境交互的结果，是刺激事[4]件打破机体内稳态、超出机体的负荷和控制所引起的综合性反应。
HPA轴的应激反应主要是通过神经机制的驱动，下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）神经元释放促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）和血管加压素（vasopressin，AVP）。CRH经过垂体门脉系统进入垂体前叶，刺激其释放促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）。AVP可以协同CRH刺激垂体释放ACTH，在生理状态下不能单独起到[5，6]刺激ACTH释放的作用。ACTH作用于肾上腺皮质，通过类固醇激素合成急性调节蛋白（steroidogenic acute regulatory，StAR），以胆固醇为原料，在肾上腺皮质细胞的线粒体内合成糖皮质激素。糖皮质激素一旦合成立即释放入血，在肾上腺中并没有糖皮质激素的储存[7]。
糖皮质激素随循环进入中枢系统，在人脑颞叶海马回（hippocampus）参与抑制CRH的释放，形成HPA轴的负反馈结构。近来研究认为，激活PVN的物质同时刺激局部神经细胞，通过旁分泌机制，产生局部释放的内源性大麻酚类物质（Endogenous [8]cannabinoids）直接抑制CRH的释放。生理性的糖皮质激素释放具有明显的日夜节律，不仅在基础状态，而且在应激状态下依旧保持这种节律。有研究认为，在日夜节律的上升阶段发生的应激刺激会造成[9]更多的糖皮质激素的释放。随着近来的研究，越来越多的实验证据表明，存在与ACTH无关的糖皮质激素分泌，如手术后的患者，存在[10]由循环炎症因子刺激造成的长期的糖皮质激素分泌增加的现象。二、心搏骤停后综合征
通过心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation，CPR），人体在经过了长时间的、彻底的、全身缺血过程后，达到自主循环恢复（resumption of spontaneous circulation，ROSC）。在20世纪70年代早期，Vladimir Negovsky博士提出命名这个阶段为“复苏后疾病”。近年来，对“复苏这个词的应用越来越广泛，包含了对于循环没有停止的疾病的治疗。而且，ROSC后人体开始了更加复杂的病理生理过[11-13]程。2008年，由国际复苏联络委员会制定的专家共识，正式将这一病理生理过程命名为“心搏骤停后综合征”（post cardiac arrest syndrome，PCAS）。心脏骤停综合征是一种独特且复杂的病理生理过程，包括：①心脏骤停后脑损伤；②心脏停搏后心肌功能障碍；③[14]全身缺血/再灌注反应；④未解决的导致心脏骤停的病理过程。现分述如下：（一）心脏骤停后脑损伤
脑组织因为对缺血及再灌注的耐受能力不同，在心搏骤停后将序贯发生损伤。心搏骤停后，脑组织会出现动态并转移性的无复流及血[14]管内血栓形成。由此造成脑细胞的代谢障碍，甚至引起脑细胞的坏死。脑损伤的机制复杂，综合目前研究认为包括由心搏骤停和心肺复苏引起的兴奋性毒性、钙稳态的破坏，自由基的形成，病理性蛋白酶级联反应，与细胞死亡信号通路的激活，脑血管阻力增加，脑血流量减少和线粒体的损伤，使得脑组织出现持续较长时间的级联式损伤[15-18]和组织学变化。（二）心脏停搏后心肌功能障碍
其主要表现为左室功能障碍，左室射血分数下降，左室舒张末压升高。这种心功能下降是可逆的，使用正性肌力药物可明显改善[14]。在ROSC后，心搏骤停后的心肌功能障碍可造成血流动力学不稳定，同时激活了交感肾上腺系统和HPA轴，使内源性的肾上腺皮质激[19]素及儿茶酚胺大量释放，引发全身的血管内皮系统损伤。（三）全身缺血/再灌注反应
最初的全身各器官的缺血造成了缺血部位组织细胞的损伤，但随后的再灌注促使大量炎性介质入血，对机体造成继发损伤。全身缺血再灌注损伤激活了全身炎症反应，使心搏骤停后综合征呈现出“类脓[20]毒症”的病理生理特点，最终导致多器官功能衰竭的发生。全身炎症反应作为强烈的应激刺激，对HPA轴产生了明显的影响。（四）未解决的导致心脏骤停的病理过程
心搏骤停综合征是叠加在造成CA的疾病或损伤以及潜在的合并症之上的。导致心搏骤停发生的病理过程，在心搏骤停发生前已经对机体造成了严重的应激刺激，在自主循环恢复后仍有可能继续其病理
[14]过程。三、心搏骤停后HPA轴的功能变化
心搏骤停后综合征患者HPA轴功能变化的机制复杂，影响因素多，目前研究认为有以下几方面：①肾上腺缺血缺氧；②炎症反应增加；③氧化应激；④缺血/再灌注损伤；⑤细胞凋亡与程序性细胞死亡；⑥下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍；⑦肾上腺细胞膜受体的下调；⑧肾上腺髓质激素的分泌；⑨一氧化氮生成异常；⑩心肺复苏中的药[2]物管理；⑪皮质醇结合蛋白水平低；⑪⑫低蛋白血症。
心搏骤停后综合征存在“类脓毒症”的病理生理状态，其HPA轴功能亦与脓毒症等危重症患者的表现类似或相同。根据Vermes等人的研究，在最初的3天中，脓毒症患者ACTH水平明显高于对照组患者。在第4天脓毒症患者血浆ACTH水平开始下降，与对照组并没有显著不同。然而，在第5天脓毒症患者平均血浆ACTH水平较对照组明显下降，并在持续8天的研究期间保持低水平。与对照组相比，脓[21]毒症患者在整个观察期间血浆皮质醇浓度显著增加。据此推测，其他因素如肾上腺素能系统、免疫介质和细胞因子如：巨噬细胞移动抑制因子，白细胞介素（IL-1，IL-6），肿瘤坏死因子α（TNFα），从脂肪组织释放的细胞因子和内皮细胞神经肽，可能在低ACTH水平的[22]时候负责持续激活HPA轴。目前研究证明，在所有危重患者，不论类型，严重程度，病程，预后，都会表现出皮质醇的分解代谢减少[23]。这个现象是通过抑制在肝脏和肾脏的皮质醇代谢酶的表达和活性介导的，并可能是低ACTH水平下，血清皮质醇浓度增加的一个主[24]要因素。
Rothwell等人第一次提出相对肾上腺皮质功能不全（relative adrenal insufficiency，RAI）的概念，并将其与感染性休克患者死亡[25]率增加联系起来。2008年，由美国危重病医学院制定的专家共识中，重新定义这种情况为危重症相关的肾上腺功能不全（critical [26]illnessrelated corticosteroid insufficiency，CIRCI）。CIRCI的定义是相对于疾病的严重程度而言，细胞水平的激素活性不足，包括肾上腺激素产生减少和组织出现糖皮质激素抵抗。CIRCI可能发生于HPA轴任何位点的结构和功能障碍，是由促炎介质引起的可逆状态。CIRCI影响促炎因子与抗炎因子的平衡，进而影响免疫、代谢、血管[27-29]和器官功能障碍。四、心搏骤停后患者HPA轴功能的评价方法
危重症患者的皮质醇分泌失去了昼夜变化。因此，随机皮质醇浓度是HPA轴活性的一个很好的生物指标，通常与应激程度呈正比[30]。大多数研究依靠测量随机血清皮质醇水平和促肾上腺皮质激素刺激实验（cosyntropin stimulation test，CST）来评价危重症患者的[31]肾上腺功能。
许多因素可能造成重症患者皮质醇浓度的显著差异，这些因素包括性别、潜在疾病的异质性、病程和患者的容量状态、皮质醇测定的实验方法，皮质激素结合蛋白（corticosteroid binding globulin，CBG）水平差异，糖皮质激素的多态性，不同的促肾上腺皮质激素受体，促肾上腺皮质激素释放激素受体的活性和11羟类固醇脱氢酶酶（11-[32-35]beta-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD）亚型。目前认为只有循环中的游离皮质醇可以发挥生理作用，但其仅占总皮质醇水平的10%左右，其余部分70%与CBG紧密结合，10%～20%与血清白蛋白松散结合。当危重症患者同时罹患低蛋白血症时，即血清白蛋白[36，37]小于2.5g/dl，则处于游离状态的皮质醇水平可以升高。
对于皮质醇测定的实验方法，主要有化学发光法、免疫比浊法和酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）。使用化学发光法测量皮质醇，将造成比免疫比浊法或ELISA高20%～30%的结果，因为它同时测量了皮质酮和其他循环类固醇。在corticus的一份调查报告中指出，根据同一样品在不同的实验室检测[38]的结果，27%的患者可以进行不同的分类。
目前没有关于诊断危重症患者肾上腺功能不全的血清皮质醇水平界限值的共识，也没有关于血清皮质醇水平降低至多少即需启动糖皮质激素治疗的共识。随机血清皮质醇水平10μg/dl至36μg/dl已被提议[39，40]作为正常肾上腺功能的标准。随机总皮质醇<10g/dl或促肾上腺皮质激素刺激试验（CST），即注射250μg促肾上腺皮质激素[26]（cosyntropin）后皮质醇增加<9g/dl即可诊断CIRCI。目前临床研究发现，CST本身存在很多缺陷，其中一个主要缺陷是CST实验是基于健康人群的反应制定的。从生理学的角度，危重患者的HPA轴受到了[41]最大刺激，对促肾上腺皮质激素的反应将是迟钝的。CST的另一个限制是缺乏可重复性，在对危重症患者间隔24小时重复CST研究[42]中，其结果有明显的变化。除此之外，有研究提出使用直接测定游离皮质醇，或计算游离皮质醇（Coolens法）和游离皮质醇指数[43，44]（即血清皮质醇与CBG的浓度比）。亦有实验通过检测唾液皮质醇来评价肾上腺功能水平。这些实验方法都还需要临床实验进一步
[45]证实。五、展望
综上所述，通过目前的临床研究，心搏骤停后患者HPA轴功能将受到严重损伤，表现出危重症相关肾上腺功能不全。对于HPA轴功能的评价，以及对于CIRCI的治疗，在危重症的集束化治疗中占有非常重要的地位，需要临床及基础医学研究者们进一步研究和探索。（安乐 李春盛）参考文献
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心肺复苏是心脏骤停初始治疗的基石，但传统心肺复苏（conventional cardiopulmonary resuscitation，CCPR）仅能为心脏和脑提供10%～30%和30%～40%的正常血液供应，成功率为20%～30%，神经系统预后良好的生存率不足10%。应用体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）辅助心肺复苏也称为体外心肺复苏（extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR），作为心脏骤停后的治疗措施越来越受到人们的关注。与传统心肺复苏相比，体外心肺复苏可以提高生存率，更好的保护神经系统功能，因此成为研究的热点并逐渐进入临床领域，本文将体外心肺复苏在心脏骤停中应用进展进行综述。一、ECPR的历史及国内外应用现状
心脏骤停患者进行体外心肺复苏可以恢复血流，特别是对于心肺[1]复苏时间延长的患者，这一认识是在1966年确立的。此后，ECPR先后用于儿科和成人患者。为了更好地普及体外支持系统（extracorporeal life support，ECLS）知识和建立登记体外支持患者的数据库，1989年美国成立了体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO），到2012年注册使用ECLS的患者达53 190例。依据ELSO的定义，体外生命支持是为组织持续提供氧供的改良的心肺旁路，而体外心肺复苏则是将体外生命支持系统应用于传统心肺复苏失败的心脏骤停患者。可见，依据这一定义，ECPR所指的是在传统心肺复苏当中，或者在传统心肺复苏10分钟以上仍未恢复自主心律的心脏骤停患者应用体外生命支持。而心肺复苏后，已经恢复自主心律但处在低心排状态的患者应用ECMO治疗，并不符合体外心肺复苏的定义。
目前ECPR的应用仍处于研究探索中，尚无随机对照临床试验，但有一些有价值的研究提示ECPR在特定人群的获益。ECPR对于难[2-6]治性院内心脏骤停患者是有效的，其中较有影响的一项研究入选18～75岁有目击者的院内心脏骤停并复苏10分钟以上的患者，共入选172例，ECPR组59例，CCPR组113例。该研究得出30天累计生存[3]率为34%。与传统心肺复苏相比，ECPR能够提高除颤成功率并延长复苏时间，减少认知损伤的发生。在30分钟内开始ECPR治疗的患者出院存活率为50%，但随心肺复苏至ECPR开始的时间延长，生存率相应降低。
Shin及其团队回顾性分析了自2003—2009年18～75岁的院内心脏骤停的患者共406例，CCPR组321例，难治性心脏骤停心肺复苏10分钟后进行ECPR 85例。最终得出ECPR组出院生存率及6个月神经功能预后良好的生存率均高于CCPR组。多变量回归分析得出，[7]ECPR是出院生存率及6个月生存率的独立预测因素。其他ECPR治[8][4]疗院内心脏骤停的研究所得生存率与此相似，为34%和53%。这些研究均表明，从心肺复苏开始至ECPR，相隔时间越长，预后则越差。因此，ECRP在院内心脏骤停患者中是较有价值的选择，特别是对于病因可逆的患者，一旦对CCPR治疗无效，应尽快实施ECPR。[9]我国关于ECPR的研究较少，集中于院内心脏骤停及心脏术后心脏
[10][11，12]骤停的救治，出院生存率约21%～35%，与国外研究结果接近。
与院内心脏骤停相比，院外心脏骤停由于心肺复苏不及时，质量无法保证，转运至医院的时间长，以至于ECPR开始时间更晚，但ECPR对于院外心脏骤停的救治仍有积极的意义。台湾团队的一项前瞻性研究在5年内入选230例ECPR患者，并将院外心脏骤停（31例）与院内心脏骤停（199例）的数据进行对比，得出两组的出院存活率基本相近（OHCA 38.7vs IHCA 31.2%），两组较好的预后比率也相近（OHCA 25.5%vs IHCA 25.1%），两组内缺血时间小于75分钟的患者生存率接近，约为33%。该研究提示，在院外心搏骤停患者中延长复苏时间并有选择的进行ECPR可以提高生存率并改善神经系统预后。因此，院内和院外心脏骤停预后的差异主要在于心脏骤停持续的时[13]间，而不是地点的不同。日本团队于2013年进行一项前瞻性研究，入选162例院外心脏骤停患者，进行体外心肺复苏或传统心肺复苏治疗。初级终点为3个月神经系统预后良好的生存率，结果得出ECPR组较CCPR组有更好的生存率（29.2%vs 8.3%）。这项研究直接比较了ECPR和CCPR治疗院外心脏骤停的预后，且ECPR组得到较好的结果，但是这项研究并非随机试验。另外一项由日本团队完成的研究包括46个医疗中心，共有454名初始心律为室性心动过速或心室颤动的院外心脏骤停患者入选（ECPR组n=260，CCPR组n=194）。每个参加研究的医疗中心均可进行经皮冠状动脉介入治疗及亚低温治疗。结果显示ECPR组的1个月生存率和6个月生存率均显著高于CCPR组[14]（12.3%vs.1.5%，11.2%vs.2.6%）。但该研究也有一定局限之处，如每个中心仅进行ECPR或CCPR，这是统计学方法无法校正的偏倚，另外ECPR组较CCPR组进行了更多的包括亚低温、主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）等积极治疗。可见，ECPR的综合获益不仅源于其对心肺功能的支持，更源于其为后续的有效治疗提供了可行的平台。二、ECPR的适应证
2010年的心肺复苏指南并未推荐将ECPR常规应用于成人心肺复苏，然而在ECPR可用的条件下，如果血流停止时间短暂，且引起心脏骤停的原因是可逆的，如意外低体温、药物中毒等；有条件进行心[15]脏移植、再血管化治疗，则可以考虑应用。而2015年的美国心肺复苏指南提出对于发生心脏骤停且怀疑心脏骤停的病因可逆的患者，可以考虑体外心肺复苏替代传统心肺复苏。由于ECPR是一个复杂的过程，需要训练有素的团队、专业的设备以及当地医疗系统的跨学科支持，而目前没有关于ECPR的大规模临床试验，此前发表的大部分研究纳入的患者为年龄18～75岁，合并症较少，推测为心源性的心脏骤停，并在接受了10分钟传统心肺复苏后未恢复自主循环，因此[16]医护人员在选择潜在ECPR候选患者时，应该考虑以上的纳入标准。三、ECPR提高心肺复苏成功率的病理生理机制
ECMO的基本构件包括血管内插管、连接管、动力泵、氧合器、供氧管、热交换水箱及监测系统。患者行深静脉及动脉置管，深静脉血液经过ECMO气体交换，排除二氧化碳，吸收氧气，变成氧浓度高的血液，在离心泵的驱动下返回到静脉（V-V通路，呼吸支持），也可经过血泵返回动脉（V-A通路，心肺支持）（图1-2-1）。ECPR开始后，血流动力学迅速改善，为缺血缺氧的组织提供更多氧合血液，减轻酸中毒，促进其他代谢产物的清除，因此可以促进自主循环恢复，减轻认知功能的损害。对于患者时常合并的心肌顿抑和肺水肿等心肺复苏后的常见并发症，ECMO可以支持、替代直到心肺功能恢复，从而阻止了器官损伤以及后续的多脏器功能不全。图1-2-1 ECMO工作模式图A.静脉-静脉-体外膜肺；B.静脉-动脉-体外膜肺四、ECPR的缺点和局限性
ECPR的医疗费用昂贵，且对人力资源需求密集。由于技术要求较高，仅能在综合水平高的医学中心进行，团队需要经过专业的训练，并随时待命，且ECPR有其机械和运行所致相关并发症（表1-2-1）。中空纤维膜氧合和离心泵的出现有望减少机械引起的并发症，改善患者的预后。随着置管技术、纳米技术、生物人工膜技术以及其他工程技术的不断发展，人们对ECPR认识的逐渐深入，操作技术的日趋娴熟，ECPR并发症将越来越少。表1-2-1 ECPR并发症五、ECPR应用前景及展望
选择适合的治疗群体，是提高ECPR预后的关键。较为理想的情况是有目击者的心脏骤停，尽快由目击者或专业团队进行心肺复苏，迅速通知医院的ECMO团队，同时给予高质量的心肺复苏直至ECMO运行。随着ECPR技术的发展，设备功能的完善和体积的缩小，ECPR有望在院外急救现场进行，进一步缩短心肺复苏时间，改善患者的生存率。
ECPR为寻找心脏骤停的潜在病因及治疗提供了机会，由于急性心肌梗死所致心脏骤停比例较高，ECPR联合冠状动脉再血管化治疗[17]显著改善了患者的预后。部分患者可在ECPR支持下等待心脏移植。脑保护和复苏后综合征的预防是另外一个前沿的问题。ECPR可以通过温度控制进行复苏后治疗性低温，与保护性机械通气同时进行，限制多种氧自由基的生成和预防缺血再灌注损伤，提高脑和其他器官保护效果。另外，出现急性肾损伤的病人可在ECPR支持下联合持续性肾脏替代治疗，减轻体内液体潴留和代谢产物蓄积。
随着ECPR的应用，心脏骤停后死亡的判定，成为一个重要的伦理学问题。一些患者ECPR后，始终未恢复心脏活动，同时判定为脑死亡，可自愿选择是否进行器官捐献。ECPR可以改善器官缺血，增加器官捐献的可能。Megarbane等仅报道了1例ECPR存活者，但有6[18][19]例被判定为脑死亡，其中3例成为器官捐献者。Fagnoul等认为器官捐献的增加应作为ECPR的重要终点事件，因此该团队报道了包括存活率和器官捐献率的高达40%的复合终点事件。六、结论
体外心肺复苏对于传统复苏失败的心脏骤停是重要并且临床可行的治疗措施。在院内心脏骤停的患者中40%～50%可达到神经系统预后良好，而在院外心搏骤停患者中该比例也可达到15%～30%。心脏骤停至ECPR开始之间的时间，是ECPR预后的决定性因素。对于神经系统预后极差的患者，ECPR可以保证其他重要器官供血，从而增加器官捐献的可能。但ECPR的广泛应用仍需要大规模随机对照研究提供更多依据。（苏文亭 马青变）参考文献
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