作者：王树叶,王巍
出版社：人民卫生出版社
格式: AZW3, DOCX, EPUB, MOBI, PDF, TXT
多发性骨髓瘤简明诊疗策略试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
多发性骨髓瘤简明诊疗策略/王树叶，王巍主编.—北京：人民卫生出版社，2014
ISBN 978-7-117-18660-5
Ⅰ.①多… Ⅱ.①王…②王… Ⅲ.①多发性骨髓瘤-诊疗 Ⅳ.①R733. 3
中国版本图书馆CIP数据核字（2014）第030786号人卫社官网 www.pmph.com 出版物查询，在线购书人卫医学网 www.ipmph.com 医学考试辅导，医学数据库服务，医学教育资源，大众健康资讯
版权所有，侵权必究！多发性骨髓瘤简明诊疗策略
主 编：王树叶 王 巍出版发行：人民卫生出版社有限公司
人民卫生电子音像出版社有限公司地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号邮 编：100021E - mail：ipmph@pmph.com制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司制作时间：2018年1月版 本 号：V1.0格 式：epub标准书号：ISBN 978-7-117-18660-5策划编辑：梁兆一责任编辑：崔长存打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ@pmph.com本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。序
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是好发于老年人的恶性浆细胞疾病，是血液系统第二位最常见的肿瘤。随着我国人口的老龄化，该病有逐年增多的趋势。近年来，新型靶向药物的应用以及自体造血干细胞移植技术的开展，显著地提高了该病治疗效果，延长了患者的生存期。但总体而言，该病仍然是一种不能治愈的疾病，大多数患者最终难免复发。因此，一方面迫切需要加快基础医学和转化医学的研究，探索MM新的治疗靶点和新的治疗策略。另一方面在临床工作中应该强调对患者采用规范化的诊疗措施，使患者获得及时、准确的诊断和规范化治疗，以达到获得高质量缓解，最大程度延长生存期和提高生活质量的目的。
由王树叶教授等编写的《多发性骨髓瘤简明诊疗策略》一书，在总结国内、外多发性骨髓瘤最新研究成果的基础上，详细阐述了浆细胞的发育过程、浆细胞的正常生理功能、多发性骨髓瘤发生的病因及机制、实验室诊断及鉴别诊断，以及支持治疗、靶向治疗、造血干细胞移植、双膦酸盐药物的应用等内容。该书除重点介绍了多发性骨髓瘤研究现状及发病机制、分型、分期、临床表现、诊断标准、多发性骨髓瘤干细胞移植、药物治疗等与临床密切相关的内容外，还包括一些新药、诊断和预后等领域的国际最新进展。我有幸拜读该书初稿，深感这是一本科学性好、实用性强的专著，它有助于临床医师充分了解本病的最佳临床证据，并结合患者的个体特点，来制定合理的诊治方案。对于临床血液科、肿瘤科医生及相关研究人员，该书也是一本很有价值的参考用书，遂欣然为序。2014年2月于上海前 言
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞肿瘤。在西方国家，它是血液系统第二位最常见的恶性肿瘤，其中位发病年龄在65岁以上。尽管我国患者的中位发病年龄稍低于西方国家，但随着人口的老龄化，MM的发病人数不断增加，是威胁老年人健康的重要疾病之一，对人民生命和生活质量构成越来越严重的威胁。因此，国内外同行越来越关注多发性骨髓瘤及相关的浆细胞病，且在基础和临床研究领域取得了许多丰硕的成果，为此已成为临床血液肿瘤学工作者必须掌握的内容。
在临床上尤其是青年专科医生对多发性骨髓瘤的诊断及治疗感到颇为棘手，大学生及研究生对其基础和临床研究的学习也深感困难。为此我们编写了《多发性骨髓瘤简明诊疗策略》，系统介绍了浆细胞的发育过程、浆细胞的正常生理功能、多发性骨髓瘤的病因及发病机制、实验室诊断及鉴别诊断，以及支持治疗、靶向治疗、造血干细胞移植、双膦酸盐药物的应用。本书还加入了国际最新的骨髓瘤发病机制和临床治疗进展，将国际方面最新动态呈现给读者，为广大医务工作者提供方便易行的实用手册。
本书适合于从事血液专业、肿瘤专业及其他相关专业的各级临床医师、相关研究人员及医科大学师生。由于MM领域研究发展迅猛，编写者掌握的知识有限，本书的内容中一定会遗漏某些最新的研究成果，不足之处在所难免，希望广大读者和专家予以批评指正。王树叶 王巍2014年2月Table of Contents第一章 浆细胞与骨髓瘤细胞概述 第一节 浆细胞第二节 骨髓瘤细胞第二章 多发性骨髓瘤的概述 一、发病率二、细胞遗传学三、临床表现及发生机制第三章 多发性骨髓瘤发病机制及研究进展 第一节 多发性骨髓瘤的病因第二节 多发性骨髓瘤的分子机制第三节 多发性骨髓瘤研究最新进展第四章 多发性骨髓瘤的临床表现 第一节 骨 痛第二节 贫 血第三节 凝血异常第四节 高黏滞综合征第五节 高钙血症及高尿酸血症第六节 感 染第七节 多发性骨髓瘤肾病第八节 神经系统损害第九节 淀粉样变性第十节 其他少见临床表现第十一节 特殊类型骨髓瘤的临床表现第五章 多发性骨髓瘤的实验室检查 第一节 血 象第二节 骨髓细胞学和病理学检查第三节 生化检查第四节 尿 常 规第五节 异常蛋白第六节 免疫球蛋白重链（IgH）基因重排第七节 浆细胞免疫学检查第八节 多发性骨髓瘤骨病标志物第六章 多发性骨髓瘤的诊断 第一节 多发性骨髓瘤的诊断第二节 多发性骨髓瘤的分期第三节 多发性骨髓瘤的预后因素及危险分层第七章 多发性骨髓瘤的鉴别诊断 第一节 意义未明单克隆丙种球蛋白病第二节 反应性浆细胞增多症第三节 重链病第四节 原发性巨球蛋白血症第五节 其他产生M蛋白的疾病第六节 POEMS综合征第七节 原发性系统性淀粉样变性第八节 浆细胞白血病第九节 肾 病第十节 骨转移癌第十一节 腰痛性疾病第八章 多发性骨髓瘤的化疗 第一节 总 论第二节 多发性骨髓瘤的诱导化疗方案第三节 多发性骨髓瘤的维持治疗第四节 复发难治性多发性骨髓瘤的治疗第九章 多发性骨髓瘤的靶向治疗及其进展 第一节 蛋白酶体抑制剂第二节 抗血管新生药第三节 其他靶向治疗第十章 多发性骨髓瘤的免疫治疗 第一节 树突状细胞介导的免疫治疗第二节 基因治疗第三节 MM的非免疫性基因治疗第十一章 多发性骨髓瘤的支持治疗 第一节 一般治疗第二节 并发症的治疗第十二章 双膦酸盐药物（BPs）应用 第一节 双膦酸盐的理化性质第二节 双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病的专家共识第三节 双膦酸盐的主要不良反应第四节 常见双膦酸盐药物介绍第十三章 造血干细胞移植 第一节 自体干细胞移植第二节 非清髓性异基因造血干细胞移植第三节 清髓性异基因造血干细胞移植第十四章 多发性骨髓瘤的预后 一、年龄二、免疫表型三、β-微球蛋白2四、浆细胞计数五、血清IL-6、IL-6R六、C-反应蛋白七、血清游离轻链比八、血清IgE水平九、肾功能十、遗传因素参考文献附 录附录二 国际骨髓瘤工作组（IMWG）国际统一疗效标准附录三 多发性骨髓瘤分期附录四 NCCN2013多发性骨髓瘤诊治指南附录五 多发性骨髓瘤的影像学附录六 多发性骨髓瘤的细胞形态学彩图附录七 单克隆免疫球蛋白的蛋白电泳图第一章 浆细胞与骨髓瘤细胞概述
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种恶性浆细胞肿瘤，是B细胞淋巴瘤的一种。目前WHO将浆细胞肿瘤分为如下五类：
1.意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS）
2.浆细胞骨髓瘤，也即多发性骨髓瘤（MM）包括：（1）有症状的浆细胞骨髓瘤（2）无症状（冒烟型）的浆细胞骨髓瘤（3）浆细胞白血病（PCL）
3.骨孤立性浆细胞肿瘤
4.骨外浆细胞肿瘤
5.单克隆免疫球蛋白沉积病（MIDD）
本书主要介绍的是多发性骨髓瘤，本章重点论述与多发性骨髓瘤相关的浆细胞的发育及分化等内容。第一节 浆细胞一、浆细胞的发育及分化
浆细胞（plasma cell）是B淋巴细胞在抗原刺激下分化增殖而形成的一种不再具有分化增殖能力的终末细胞。
B细胞由原始造血干细胞到成熟B细胞，需经历多个连续、特征性变化阶段。从早期B细胞分化为浆细胞要经历3个B细胞特有的DNA重塑过程完成免疫球蛋白（Ig）基因的修饰，即VDJ重排、Ig体细胞突变和Ig类型转换，重组前体B细胞的Ig基因重排形成B细胞受体发生在骨髓，而抗原识别、选择、体细胞高频突变和类型转换重组发生在淋巴结的生发中心。大多数B细胞肿瘤（包括MM）涉及生发中心（GC）或生发中心后B细胞，生发中心后B细胞可产生浆母细胞，后者在归巢至骨髓前已完成体细胞高频突变、抗原选择和免疫球蛋白重链（IgH）转换，最终分化为浆细胞。（一）从造血祖细胞到成熟B淋巴细胞
抗原非依赖阶段：造血早期祖细胞发育分化为成熟B淋巴细胞，是在中枢免疫器官骨髓中进行，它不依赖于抗原的刺激，称为抗原非依赖阶段。该阶段由早期的B祖细胞、晚期的B祖细胞、前B细胞、不成熟的B细胞和成熟的B细胞组成。
1.B祖细胞（Progenitor B cell，Pro-B）
又称原B细胞，该阶段必须直接与骨髓基质细胞接触且有IL-3和IL-7参与才能增殖分化，此阶段Ig分子尚未合成，仅凭特异表面标记识别。原B细胞表面标记为RAG-1（重组激活基因-1）+、RAG-2 +、+Vpre-λ5 +、IL-7R +、c-kit +、CD43、TdT +。B祖细胞可分为早期和-晚期两个阶段。早期B祖细胞免疫表型为CD45 （B220）；晚期B祖+细胞免疫表型为B220。早期的B祖细胞主要通过c-kit与干细胞因子结合而黏附于基质表面，获得进一步增殖和分化信号。晚期的B祖细胞则在基质细胞分泌的IL-7作用下增殖、分化为前B细胞。
2.前B细胞（Precursor of B cell，Pre-B）
可分为大细胞性和小细胞性两个阶段，与原B细胞一样，前B细胞也必须直接与骨髓基质细胞接触及IL-3和IL-7参与才能增殖并表达新的表面抗原。早期前B细胞为大淋巴细胞（或称Pre-BⅠ），具有增殖能力，它可进一步发育分化为小淋巴细胞（或称Pre-BⅡ），失去增殖活性。前B细胞胞浆中可检测到IgM的重链μ链，但无轻链，也无膜表面Ig的表达，因此缺乏对抗原的反应能力。末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT）以及共同型急性淋巴母细胞白血病抗原（common acute lymphoblastic leukaemia antigen，CALLA）即CD10可表达在前B细胞，进入非成熟B细胞后这两种标志即消失，因此TdT和CD10对于区分前B细胞与B细胞其他发育阶段非常有用。CD19、CD20和MHCⅡ类抗原在此阶段开始表达。前B细胞对抗原无应答能力。当前B细胞表达成熟的表面IgM时，标志着前B细胞分化为B细胞。
3.B细胞
开始表达mIgM（膜结合型免疫球蛋白），但如与抗原结合，则产生负应答，使B细胞转变为受抑制状态，不能继续分化为成熟的B细胞，这是形成自身免疫耐受的机制之一。不成熟B细胞CD19、CD20和MHCⅡ类抗原表达量增加，并可开始表达CD21抗原。
B细胞阶段分为不成熟B细胞和成熟B细胞。不成熟B细胞进一步发育，进入骨髓毛细血管窦，并定居于外周淋巴器官，成为成熟B细胞。只有未受抗原刺激的不成熟B细胞才能进一步发育、分化为成熟B细胞，换言之，如与抗原（包括自身抗原）结合，则产生负应答，使B细胞转变为受抑制状态，不能继续分化为成熟的B细胞，这是形成自身免疫耐受的机制之一。当这些细胞与自身抗原反应不能终止为成熟状态时，则有可能导致自身免疫病的发生。不成熟B细胞CD19、CD20和MHCⅡ类抗原表达量增加，并可开始表达CD21抗原。成熟B细胞膜表面同时表达mIgM和mIgD，mIgD的表达防止了B细胞与抗原结合后所引起的免疫耐受。成熟B细胞表达补体受体1 （CR1）、致有丝分裂原受体以及多种细胞因子受体。（二）从活化B细胞到浆细胞
抗原依赖期：成熟B细胞可释放至周围淋巴细胞，构成B细胞库，在抗原刺激后，成熟B细胞可继续分化为合成和分泌抗体的浆细胞，即进入抗原依赖期。
成熟B细胞的3种分化可能：具有表面IgM和IgD的成熟B细胞呈++CD19、CD20，其离开骨髓后，随血液循环进入次级淋巴器官（脾脏、淋巴结和黏膜相关淋巴组织）。在淋巴结中定位于淋巴结的初级滤泡和皮质内，经抗原刺激后，B细胞有3种可能的命运：由于低亲和力或自身反应特性导致凋亡而被清除；突变后亲和力加强，分化成记忆性B细胞；终末分化成能分泌抗体的浆细胞。浆细胞处于B细胞分化的终末阶段，产生大量胞质Ig，而细胞表面Ig和大多数B细胞抗原（CD19、CD20）等丢失。初次接触抗原发生的浆细胞反应主要位于二级淋巴器官原位，形成表达IgM的浆细胞；再次接触抗原的浆细胞反应则在浆细胞分化之前的前浆细胞阶段迁移到骨髓，形成表达IgG和IgA的浆细胞。
成熟B细胞一方面不断被灭活，一方面不断从骨髓中得到补充，保持成熟B细胞池数目的相对稳定。在髓质，成熟B淋巴细胞受抗原刺激，直接分化成免疫母细胞，细胞体积大，胞质丰富，嗜碱性，核大而圆，有一居中的核仁。免疫母细胞经浆母细胞和前浆细胞再随血液循环至骨髓，进一步分化成浆细胞或淋巴样浆细胞。
在生发中心里，活化B细胞如果不与表面Ig交联或无CD40信号刺激就会发生凋亡。活化的细胞在IL-5协同作用下合成DNA，细胞增殖，胞体增大，形成B母细胞，初级滤泡成为生发中心。B母细胞在IL-6作用下进一步发展为仅有少量嗜碱性胞质及核圆、核仁位于边缘的中心母细胞，中心母细胞继续分化，形成核不规则或有裂，核仁小而不明显的中心细胞，中心细胞可在IL-6作用下分化为浆细胞，但主要形成记忆B细胞。浆细胞在生发中心免疫应答过程中的任何异常都有可能启动其恶变的进程。二、浆细胞的形态
浆细胞来源于B细胞，又称效应B细胞，是免疫系统中释放大量抗体的细胞，即由小B淋巴细胞在抗原刺激及T细胞的辅助作用下发育分化而来，由静息的淋巴细胞发育为原浆细胞、幼浆细胞直至成熟浆细胞，细胞历经数次连续的有丝分裂。大多见于消化管和呼吸道固有膜的结缔组织内。浆细胞系统包括原始浆细胞、幼浆细胞、Russell小体、Dutcher小体和火焰状细胞等部分。
1.原浆细胞
胞体直径14～20μm；核较大，约占细胞的2/3，圆形或椭圆形，偏位或轻度偏位，常偏于一侧；染色质细致、呈颗粒状，均匀分散或呈细网状。核仁2～5个，淡蓝色，不显著。胞浆较其他原始细胞为多，深蓝而不透明，近核处着色较浅，无颗粒，偶可见到空泡。原始浆细胞在正常骨髓中极少见到，只有在多发性骨髓瘤和浆细胞白血病时才可大量存在，并有形态变异。
2.幼浆细胞
胞体直径12～20μm，外形可呈不规则状；胞核圆形或椭圆形，约占细胞1/2，明显偏位，核染色质有浓集现象，核仁隐约或不见；胞质丰富、嗜碱性强或呈嗜多色性，常呈泡沫状。
3.浆细胞
细胞较小，圆形或卵圆形，胞体直径8～15μm；胞核小，约占细胞1/2或者1/2以上，圆形或者椭圆形，明显偏位，偶可见双核；核染色质粗而密集，沿核膜呈辐射状排列成车轮状，聚集成堆、常染成紫丁香色、不均匀，间有空隙，在近核处一边常伸出半月状淡染区，一部分似车轮状；核仁不明显。胞质丰富，深蓝色，灰蓝色或嗜多色性，偶见有空泡或有泡沫感。电镜下可见细胞质内含大量密集的粗面内质网，浅染区是高尔基复合体所在的部位。
浆细胞具有核偏位和浆/核比高的形态学特征，通过吉姆萨染色可鉴别。经胞质Ig和表面CD138免疫组化检测，则能进一步确认浆细胞。临床上利用浆细胞强表达CD38、弱表达或不表达CD45的特性，采用CD138/CD45双标记检测外周血和骨髓标本，以协助准确划分浆细胞群。然而，免疫球蛋白试验（ELISPOT试验）发现，只有部分早+期CD138细胞能分泌Ig，因此，“浆细胞”指有功能、能分泌Ig的浆+细胞，而“浆细胞样细胞”指CD138浆细胞样细胞，细胞内表达大量Ig，但无Ig分泌功能。三、浆细胞的功能+
浆细胞是由B细胞对于CD4淋巴细胞的刺激异化而来，因此也称浆B细胞（Plasma B cell）。抗原入侵后，B细胞起到一个APC（抗原呈递细胞）的作用，吞噬了相应的抗原。此抗原被B细胞的吞噬作用（phagocytosis）吸收后，在吞噬体（phagosomes）中因和溶酶体（lysosomes）结合而分解，释放出附着在抗原上的蛋白酶。此酶分解抗原后，抗原的碎片就附着在MHCⅡ（主要组织兼容性复合体Ⅱ）分子上，并出现在其外表面。一旦出现在MHCⅡ分子外表面，+CD4辅助型T细胞就和MHC Ⅱ/抗原分子结合，并激活B细胞。该激活过程包括B细胞异化为浆细胞以及紧接下来的抗体生成过程以消灭抗原。B细胞产生浆细胞和记忆细胞，浆细胞具有合成、贮存抗体即免疫球蛋白（immunoglobulin）的功能，参与体液免疫反应，即以B细胞产生抗体来达到保护目的的免疫机制。体液免疫的抗原多为相对分子质量在10 000以上的蛋白质和多糖大分子，病毒颗粒和细菌表面都带有不同的抗原，所以都能引起体液免疫。体液免疫的两个关键：①产生高效而短命的浆细胞，由浆细胞分泌抗体清除抗原。②B细胞产生寿命长的记忆细胞，发生二次反应立即消灭再次入侵的同样抗原。免疫球蛋白主要在粗面内质网池内形成，用免疫荧光技术已证实注射一种抗原到机体后，相应的抗体首先在浆细胞的细胞质中出现。浆细胞一般停留在淋巴结中。每一个浆细胞每秒钟能产生2000个抗体，它们寿命很短，经几天大量产生抗体之后就死去，而抗体则进入血液循环发挥生理作用。四、存在位置
在血液中B细胞约占淋巴细胞总数的15%。固定在B细胞膜表面的免疫球蛋白（主要是单体IgM和IgD）是抗原的特异性受体。当它们初次与某一个抗原接触而被致敏时，一部分B细胞即分化成熟为浆细胞，浆细胞即开始生成对该抗原特异的免疫球蛋白，并将它们释放到周围的组织液中，这就是免疫抗体。只有当某些调节性因子，如由辅助性T细胞所释放的淋巴因子和巨噬细胞释放的白细胞介素-1存在时，B细胞才能被抗原激活。浆细胞不再在血液中循环，在它们生存的2～3天时间里一直停留在组织中。浆细胞一般停留在淋巴结中。
正常机体浆细胞存在于脾、淋巴结的相应组织结构处，浆细胞生成抗体并将它们释放到周围的组织液中，通过淋巴结血液通路开放的循环汇集成髓静脉，髓静脉进入小梁静脉，最后汇集成静脉出淋巴结；输入淋巴管经淋巴结后以输出淋巴管出淋巴结，故少部分抗体可直接进入淋巴。所以抗体先进入组织液，而不是直接分布在血浆中。抗体以开放于髓窦血液通路直接汇入静脉而进入血浆的，抗体可以分布在淋巴内。五、增殖方式
B淋巴细胞是在抗原刺激下分化增殖而形成的一种不再具有分化增殖能力的终末细胞。在分化过程中获得特有的浆细胞抗原，这是浆细胞区别于淋巴细胞的主要膜标志。浆细胞在体内的分布与淋巴细胞大致相似，主要分布在淋巴结和脾脏。B细胞接受抗原信息刺激后，最初形成体积较大的浆母细胞。在浆母细胞的细胞质内有许多平行排列的扁平状的粗面内质网。而由浆母细胞进一步分化增殖而成的浆细胞的粗面内质网内，充满细小的絮状物质，即罗氏小体，是由免疫球蛋白分子组成。故浆细胞可合成及分泌抗体。目前认为，由单个B细胞增殖分化成的浆细胞系，仅能合成一种类型的免疫球蛋白分子。正常机体中有许多不同的免疫活性细胞克隆，故可发展成不同的浆细胞系，并合成针对各种抗原的抗体。六、分泌免疫球蛋白的方式
成熟的浆细胞可通过不同的方式向胞外分泌免疫球蛋白。
1.局部分泌
这是所有分泌性细胞的共有分泌方式。在浆细胞内质网囊腔中合成的免疫球蛋白分子，先以芽生的方式形成许多小囊泡，然后输送到高尔基复合体进行加工、浓缩和贮存，最后，充满免疫球蛋白分子的小囊泡游离到细胞质膜的内表面，与细胞质膜相融合并通过反向吞噬，将内含物分泌到细胞外。
2.顶质分泌
一部分细胞质向外突出，形成小囊状物，继而小囊状物脱落并将其中的免疫球蛋白分子释放出来。
3.全质分泌
浆细胞溶解，其中所含免疫球蛋白分子被全部释放出来。此方式不是主要的分泌方式。七、免疫表型
正常浆细胞不表达膜表面免疫球蛋白，但强烈表达细胞质免疫球++++蛋白和轻链。其免疫表型为CD11a、CD19、CD21、CD13、+++++++CD38、CD40、CD44、CD49d、CD49e、CD54、CD138、----+---CD20、CD23、CD28、CD45/弱、CD56、CD58、CD117。B细胞向浆细胞转化时，会丢失大部分B系抗原（CD20、CD22、CD24、HLA-DR、CD45）和膜表面免疫球蛋白。
CD138是硫酸肝素蛋白聚糖，它能与纤维连接蛋白和胶原结合。几乎所有MM患者均表达CD138，可能与浆细胞归巢到骨髓有关。CD38是一种胸腺细胞和前B细胞表达的抗原，进入成熟的B细胞和T细胞表达消失，在激活的淋巴细胞和终末分化的浆细胞再次表达，CD38被认为是B细胞或T细胞激活的标志，高度表达是浆细胞的显著表型特点。CD38可能使浆细胞通过内皮细胞屏障进入骨髓腔。临床上常用典型浆细胞强表达CD38、弱表达或不表达CD45的特性，使用CD38/CD45双标记检测外周血和骨髓标本，以协助划分浆细胞群。第二节 骨髓瘤细胞一、骨髓瘤细胞的起源
关于骨髓瘤细胞的起源，最初依据细胞形态及分泌免疫球蛋白的特点，认为源于浆细胞的恶变。之后的免疫学和分子生物学研究提示骨髓瘤细胞起始于早期前B细胞（pre-B cell）恶变，其根据是MM患者除有单克隆恶变浆细胞外，尚有单克隆淋巴细胞，该淋巴细胞表面的免疫球蛋白及免疫球蛋白基因重排与瘤细胞相同，早期前B细胞胞质IgM可与抗M蛋白抗体发生特异结合反应。但是，近年来的研究又发现骨髓瘤细胞不仅具有浆细胞和B细胞特征，而且还表达髓系细胞、红系细胞、巨核细胞及T细胞表面抗原。还有研究提示T细胞和B细胞的共同前体细胞发生了与瘤细胞相同的免疫球蛋白基因重排，某些MM患者的T细胞亚群能和M蛋白发生特异交叉反应。基于上述研究发现，目前认为MM瘤细胞虽然主要表达B细胞-浆细胞特点，但其起源却是较前B细胞更早的造血前体细胞（hematopoiesis precursor cell）的恶变。
骨髓瘤细胞形态与正常浆细胞相似，而且也表达CD38、PC-1、PCA-1等正常浆细胞抗原。以往认为骨髓瘤细胞是由正常浆细胞恶性转化而来。随着分子生物学和免疫学的进展，对骨髓瘤的细胞起源有了新的认识。众多研究结果证实MM外周血和骨髓存在前体B细胞，至于前体B细胞来自B细胞发育分化的哪一阶段尚有争议。目前关于MM前体细胞的来源主要有3种学说。
1. MM前体B细胞来自造血干细胞
MM细胞和其前体细胞可表达粒-单系抗原，巨核系及红系等髓系+抗原；外周血中CD19B细胞有50%～60%表达CD34，从MM患者外+周血中分选出CD34细胞，经PCR扩增和序列分析表明，这些细胞与骨髓中的骨髓瘤细胞的IgH基因CDR3序列居然也相同；体外细胞培养中MM前体细胞需要IL-3和IL-6共同作用才能增殖分化为骨髓瘤细胞，因此认为MM前体细胞是由多能干细胞异常分化而来。
2. MM前体细胞来自不成熟B细胞
有专家利用抗独特型抗体证实MM患者Pre-B细胞表达与恶性浆细胞产生的M蛋白相同的同种型和独特型的免疫球蛋白。因此认为MM的恶变细胞发生在Pre-B细胞，也有人认为这些细胞是通过Fc受体与抗M蛋白独特型抗体结合的。
3. MM前体B细胞来自成熟B细胞
MM细胞来自于抗原选择已经完成的B细胞，类型转换发生在骨髓克隆内，不发生进一步的体细胞突变，据此可以推断骨髓瘤细胞起源于B记忆细胞或幼浆细胞或浆细胞。二、骨髓瘤细胞的免疫表型
它具有与浆细胞相似的形态，表达高度异质性的B细胞抗原，如++CD19、CD20、CD22，其恶性浆细胞的表型为CD21、CD23、+++++++CD28、CD31、CD38、CD40、CD44、CD49d、CD49、++++CD54、CD95、CD102、CD138。一般采用CD38和CD45结合胞质κ、λ轻链检查，对多发性骨髓瘤进行克隆性分析。正常浆细胞为多克隆性，而骨髓瘤细胞为单克隆性。由于原始B细胞表达CD138，但在成熟B细胞（在终末分化前发育完全的B细胞）却检测不到，因此CD138是反映浆细胞分化的理想标记。CD138并不局限于B细胞，在发育早期见于其他细胞系，骨髓瘤细胞表面也表达CD138。所以，CD19/CD56/ CD138/CD38/胞质κ/胞质λ等抗原互相结合，可以比较准确地做出诊断。三、骨髓瘤的细胞遗传学
MM染色体异常中，约65%为超二倍体，假二倍体和亚二倍体分别为15%和20%，最有特征的数目异常是13单体，其次为3、5、7、9、11、15、19、21三体，染色体常累及13、20、22、X、Y。非随机性的结构异常有缺失、易位、重复、和倒位等，主要累及1号染色体，而累及人免疫球蛋白重链基因定位的14号染色体发生率为20%～60%，最具特征性的标记是14q +，其中t（11；14）是最常见的改变，约占14q +的30%以上。四、骨髓瘤的分子生物学
染色体易位和重排致原癌基因激活是淋巴细胞增殖性肿瘤常见的典型的分子损伤机制，许多易位涉及基因位点及原癌基因位点，但proto-onc易位到IgH位点，其表达受到IgH强启动子或增强子的调控，从而形成新的转录单位，过度表达的癌基因直接影响细胞的增殖和分化，如Bcl-2/cyclin D1/PRAD1与t（11；14）、C-myc与t（8；14）、Bcl-2与t（14；18）、FGFR3/ MMSET与t（4；14）（p16. 3；q32. 3）、c-MAF与t（14；16）（p32. 3；q23）、t（6；14）（p25；q32. 3）。点突变：是淋巴增殖性肿瘤原癌基因通过点突变激活仅限于Ras基因家族，多发性骨髓瘤患者K-ras、N-ras基因点突变最为常见，此外还有P53、RB1抑癌基因。基因扩增：在多发性骨髓瘤中，原癌基因通过基因扩增而激活者少见，在实体瘤中这确是相当普遍的分子致病机制。五、骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用
正常的浆细胞及所有髓内阶段的骨髓瘤细胞都要依赖骨髓微环境生长、发育和分化，因此骨髓微环境在MM发病中具有非常重要的作用。
骨髓微环境包括造血干细胞、骨髓基质细胞（BMSCs）、骨髓内皮细胞、成纤维细胞、破骨细胞、成骨细胞以及胞外基质蛋白（如层粘连蛋白、胶原、纤维连接蛋白和骨桥蛋白）。
1. MM细胞通过直接与内皮细胞、BMSCs、细胞外基质蛋白质（如纤维连接蛋白和骨桥蛋白）的黏附，可提高存活和增殖能力，并对药物诱导的凋亡产生耐受。MM的存活和增殖进一步增加新生血管、提高破骨细胞活性、抑制成骨细胞活性，并导致溶骨性损害的发生。
2.骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用所分泌的细胞因子，能诱导多种效应或调节如发生溶骨性损害或调节MM细胞和BMSCs黏附分子的表达，尤其是MM细胞和BMSCs相互作用所分泌的生长因子，能促进MM细胞的生长、存活和迁移，导致MM细胞对传统治疗的耐药和疾病进展。
3. MM细胞的动态迁移（归巢至骨髓和迁移至新的部位）使MM细胞迅速播散。这一过程受炎症趋化因子、黏附分子、选择素的调节，而这些细胞因子本身又受MM细胞和骨髓微环境细胞的调控。骨髓微环境在MM的发生、发展过程中起重要作用。MM细胞与微环境通过细胞间直接接触或通过两者分泌的可溶性因子相互作用，促进MM细胞的生长、存活、迁移，并导致MM的进展和对传统治疗的耐药。
4. IL-6是骨髓瘤细胞的关键性生长因子，主要由骨髓基质细胞产生，在骨髓瘤的作用主要包括：通过Ras/Raf/MEX/ MAKP途径促进骨髓瘤细胞增殖；通过PI3K/AKT信号途径保护骨髓瘤细胞免受地塞米松等药物诱导的凋亡；增加VEGF的表达；阻止单核细胞向树突状细胞（DC）的分化从而阻抑DC的抗原提呈功能；通过JAK/STAT信号转导途径上调Bcl-xL、MCL1、C-myc等基因的表达，诱导瘤细胞增殖、抑制凋亡。TNF-α和干扰素是由MM细胞和骨髓基质细胞分泌，主要作用是激活NF-κB，上调MM细胞上的黏附分子LFA、VLA4及其在骨髓基质细胞上的配体ICAM1、VCAM1的表达，从而促进骨髓瘤细胞对骨髓基质细胞的黏附，刺激MM细胞生长，免于凋亡。
5.骨髓瘤细胞通过黏附分子与骨髓基质细胞发生结合，诱导基质细胞分泌破骨细胞活化因子如TNF-β。此外，骨髓瘤细胞表面还表达高密度的CD38，CD38可以作为黏附受体引导浆细胞进入骨髓腔。破骨细胞具有支持原发性骨髓瘤生长的能力，而成纤维细胞激活蛋白影响肿瘤发生并选择性表达于上皮性肿瘤间质，促进骨髓瘤细胞的存活。
黏附分子的异常表达可以促进骨髓瘤细胞与细胞外基质蛋白及骨髓基质细胞黏附。浆细胞上的CD38作为黏附受体与血管内皮细胞上表达的CD31（配体）结合，CD38、CD31的相互作用可能是浆细胞由内皮进入骨髓腔的机制之一。进入后又通过CD44、CD138等介导与细胞外基质蛋白发生粘连，几乎所有的MM患者CD138均与胶原相结合，这可能是恶性浆细胞归巢于骨髓的重要原因之一。
第二章 多发性骨髓瘤的概述
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）又称浆细胞骨髓瘤（plasma cell myeloma，PCM），是分泌免疫球蛋白的单克隆浆细胞恶性增殖性疾病，是浆细胞肿瘤中最常见的一种全身播散性疾病，主要表现在浆细胞阶段的造血干细胞病变。最初于1850年由英国医生William Macintyre首先报道。
多发性骨髓瘤广义上是一个多阶段发生的疾病，根据其发病过程可分为以下几个阶段：①意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）；②冒烟型多发性骨髓瘤；③多发性骨髓瘤；④多发性骨髓瘤伴髓外浸润。
多发性骨髓瘤呈多步骤阶段式发展模式。克隆性浆细胞必须扩增9到约10个细胞以上时，产生的免疫球蛋白（Ig）才能被血清电泳检测出呈单克隆Ig。MGUS阶段，单克隆Ig在5～30g/L，骨髓中浆细胞不超过10%；冒烟型MM骨髓中瘤细胞持续＞10%，但无溶骨性病变或其他MM的并发症，很可能快速进展为典型MM。一般认为，有30%～50%的MM患者经历了长期无症状、静止的M蛋白存在状态，临床可能被诊断为MGUS或冒烟型MM。一、发病率
在世界范围内，多发性骨髓瘤约占所有肿瘤的0. 8%，占血液系统恶性肿瘤的10%以上，近年来随着医学诊断水平的提高和人口老龄化，发病率有逐渐增高的趋势，每年约有86 000例初发病例，其中澳大利亚、新西兰、北美、北欧和东欧的发病率最高，而最低的是亚洲。我国骨髓瘤发病率约为1/10万，低于西方工业发达国家（约4/10万），在美国，每年的发病率为4. 3/10万，即每年有超过15 000例新发病例。美国黑人平均每年MM发生率比白人多2倍，黑人男性发病率为10. 8/10万，黑人女性为7. 2/ 10万，MM已成为美国黑人最常见的血液系统肿瘤。在英国每年约有2500名新增患者，总发病人数约为1万～1. 5万。
多发性骨髓瘤好发于中老年人，发病年龄大约在50～60岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3∶2。男性患者的平均年龄为62岁（75%的患者大于70岁），女性患者的平均年龄为61岁（79%的患者大于70岁）。我国多发性骨髓瘤的发病年龄与欧美比较明显提前。黑人发病率高于欧裔白种人，东南亚裔发病率最低。
由于MM的不可治愈性，其死亡率与发病率相似，或略低一些。35～44岁死亡率最低，60岁以上的死亡率迅速上升，80岁以上达高峰。但在30～34岁的患者中，尤其是女性患者的死亡率也相对较高，原因尚不清楚。多发性骨髓瘤的临床预后呈现高度异质性，生存期从数月到15年以上不等。随着新化疗药物的问世与联合化疗以及自体及异基因造血干细胞移植的开展，本病的疗效有所提高，但5年生存率仍未有较大提高。二、细胞遗传学
传统的细胞遗传学研究通过获得有丝分裂中期分裂象来进行显带分析（G带、R带）。由于骨髓瘤细胞为终末分化细胞、增殖率较低，瘤细胞比例低，很难获得足够的分裂象，故核型异常检出率仅为15%～30%。经典的荧光原位杂交（FISH）技术是常规核型分析的重要补充，采用特异探针检测已知的染色体异常具有直观、灵敏和特异+的特点。FISH技术结合免疫磁珠分选CD138细胞或胞质轻链免疫荧光结合FISH（cIg-FISH），进一步增加了FISH技术的敏感性和特异性。
不同浆细胞病核型异常的发生率差异显著。传统细胞遗传学研究显示各种浆细胞病核型异常发生率为：原发性巨球蛋白血症（WM）为15%，MGUS为25%，MM为33%，浆细胞白血病（PCL）为50%。MM的遗传学改变多为同时包含数量和结构改变的复杂核型异常。三、临床表现及发生机制
临床表现有骨骼破坏以及由此引起的疼痛、病理性骨折、高钙血症、贫血、出血及肾功能损害、免疫球蛋白异常、骨髓瘤细胞髓外浸润引起的各种损害。其特征是骨髓被恶性浆细胞（骨髓瘤细胞）取代，骨质被破坏（溶骨性改变）和异常免疫球蛋白大量生成，血清或尿的蛋白电泳出现单株峰（M蛋白），通过多种机制产生临床症状与体征。
MM的多种多样的临床表现是由于恶变克隆浆细胞无节制地增生、浸润及其分泌的大量单克隆免疫球蛋白所引起：瘤细胞在原发部位骨髓的过度增生，导致骨髓造血功能受抑；瘤细胞广泛浸润可累及淋巴结、脾脏、肝脏、呼吸道及其他部位，引起受累组织器官的功能障碍，瘤细胞分泌的大量单克隆免疫球蛋白出现于血中引起血液黏度增高及凝血因子功能障碍。（一）尿本-周蛋白
由于正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，肿瘤性浆细胞为单克隆性，其所产生的免疫球蛋白为均一的、类型相同的单克隆免疫球蛋白，具有相同的重链和轻链。浆细胞除合成完全的免疫球蛋白外，也合成过多的重链和轻链。有时肿瘤性浆细胞只合成重链或轻链而没有完整的免疫球蛋白，这种游离轻链称为本-周蛋白，分子小，可通过肾脏由尿排出。（二）贫血及骨痛
骨髓被恶性浆细胞浸润后，正常骨髓细胞受到抑制，正常造血受到破坏，可引起贫血，进而骨髓全面衰竭。骨质破坏引起骨痛、骨硬化、溶骨性改变和病理性骨折。
1. MM最常侵犯骨骼，溶骨性病变是MM的重要特征之一。目前认为，溶骨性病变并非由瘤细胞直接侵蚀骨质引起，而是由瘤细胞分泌的一些因子激活破骨细胞所致，这些因子包括IL-1、淋巴细胞毒素、肿瘤坏死因子（TNF）以及破骨细胞激活因子（osteoclast activating factor，OAF），OAF的活性需经IL-1、淋巴细胞毒素、TNF介导。这些因子能够激活破骨细胞，导致骨质疏松、骨质破坏。另有研究指出，6号染色体长臂缺失可促使TNF、OAF增多，加重溶骨性病变。干扰素γ和肾上腺皮质激素则可抑制这些因子的产生。病理可见，病变骨的骨小梁破坏，骨髓腔内为灰白色瘤组织所充塞。骨皮质变薄或被腐蚀破坏，骨质变得软而脆，可用刀切开。瘤组织切面呈灰白色胶样，若有出血则呈暗红色。瘤组织可穿透骨皮质，浸润骨膜及周围组织。在显微镜下瘤细胞呈弥漫分布、间质量少，由纤细的纤维组织及薄壁血管组成。小部分肿瘤可有丰富的网状纤维。
2.溶骨性损害是本病的重要表现之一，目前认为骨髓瘤的溶骨损害并非肿瘤细胞浸润引起，而是因瘤细胞分泌OAF使破骨细胞激活，在骨髓瘤浸润病灶的附近刺激局部骨吸收，同时抑制成骨活性，OAF的活性为IL-1淋巴毒素、TNF所介导。皮质激素或γ干扰素可阻止这些细胞因子的生成。（三）高钙血症
可见于部分患者，可能与OAF或其他类似淋巴因子的作用有关。恶性浆细胞形成的肿瘤（浆细胞瘤）可引起脊髓压迫。（四）高黏滞综合征
恶性浆细胞分泌的异型单克隆免疫球蛋白（M蛋白），可独立引起症状，这些蛋白显著增高能引起高黏滞综合征，单克隆免疫球蛋白轻链沉积病，轻链淀粉样变性，冷球蛋白肾病和增生性肾小球肾炎等，其中管型肾病约占40%～63%；轻链沉积病19%～26%。高钙血症常使肾病加重，产生多种全身症状。（五）感染
免疫系统受到严重破坏而发生紊乱，中性粒细胞减少和功能受损，以及放化疗、免疫抑制等多种因素，均是引发重症感染的主要因素。（六）其他
瘤细胞是不同分化程度的浆细胞，分化好者酷似正常成熟浆细胞，分化差者类似组织细胞，胞体较大，外形不规则，胞质蓝染，核旁空晕不明显，核大且染色质细致，含1个或2个核仁，可见双核或多核瘤细胞。也有瘤细胞呈灶性分布者。
骨髓外浸润多见于肝、脾、淋巴结及其他网状内皮组织，也见于肾、肺、心、甲状腺、睾丸、卵巢、消化道、子宫、肾上腺及皮下组织。部分病例（8%～15%）的瘤组织及脏器有淀粉样物质沉着，即免疫球蛋白轻链沉着，用刚果红染色，在普通光学显微镜下和旋光显微镜下分别呈现特殊绿色和二色性。用免疫荧光法可鉴定其为轻链。在此种淀粉样物质沉着周围有异物巨细胞反应。常见受累器官为舌、肌肉、消化道、肾、心肌、血管、关节囊及皮肤。
近五年在多发性骨髓瘤的诊断和病情评估方面取得了巨大进展：新的简便的分期系统（ISS）广泛应用于临床，进而取代Durie-Salmon分期；国际统一的疗效标准、血清游离轻链的检测和细胞遗传学异常对于患者诊断、分型和预后判断的意义正在得到广泛认可；基因组学和蛋白组学的研究给MM的研究带来大量新信息，许多靶分子得到鉴定并用于MM的诊断和新的MM治疗药物的研发；免疫调节药（thalidomide，lenaolidomide）和蛋白酶体抑制剂（bortezomib）给MM的治疗研究带来革命性的变化；临床试验证实干细胞移植和移植后维持治疗的重要性；针对骨髓瘤细胞及其生长微环境的靶向新药不断涌现。这些进展使得MM的治疗选择越来越具有多样性，总体生存越来越长，生活质量越来越高。第三章 多发性骨髓瘤发病机制及研究进展第一节 多发性骨髓瘤的病因
MM的病因迄今尚未完全明确。临床观察、流行病学调查和动物实验提示，电离辐射、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染、基因突变可能与MM的发病有关。一、环境因素
1.电离辐射
流行病学研究发现电离辐射是最有证据的MM危险因素，相关的DNA原癌基因可能是致癌电离辐射的主要靶位。
在遭受原子弹爆炸影响的人群和在职业性接受或治疗性接受放射线人群，MM的发病率显著高于正常人群，而且接受射线剂量愈高，发病率也愈高，提示电离辐射可诱发本病，其潜伏期较长，有时长达15年以上。研究人员对日本原子弹幸存者、放射科医师、核工厂工人等追踪随访发现，电离辐射可能诱发骨髓瘤，并且与受辐射的剂量呈正相关，放射线工作者的MM发生与长期低剂量受照射有关，其MM的发生危险较正常人群增加2倍。
2.化学物质
如石棉、砷、杀虫剂、石油化学产品、塑料及橡胶类的长期接触可能诱发本病。
3.慢性炎症
临床观察到患有慢性骨髓炎、胆囊炎、脓皮病等慢性炎症的患者较易发生MM。
4.职业性暴露
也有可能诱发骨髓瘤，其中包括接触石棉的工厂、接触砷的炼铜工厂、接触铅的印刷厂、塑料工厂、橡胶工厂、皮革厂等。另外，染发者，尤其是长期应用永久或半永久性染发剂者，其患骨髓瘤的机会较不染发者高40%～80%，染发剂越黑被诊断患骨髓瘤的机会可能是用浅色者的2～4倍。
5.化学品
如杀虫剂、苯和其他有机溶剂与MM发病亦有一定的关系，吸烟、饮酒现认为与MM发病无关。二、病毒反复感染
1. EBV和HIV感染可能和某些骨髓瘤的发病有关
一些大规模的调查研究证实，在AIDS患者中多发性骨髓瘤的发病率显著增加。另一项病例对照研究结果表明，在患AIDS 2年后的老年患者中，多发性骨髓瘤的发病概率开始明显增加。1997年，研究人员在骨髓瘤患者培养的树突状细胞中，发现了与卡波氏肉瘤相关的疱疹病毒（Kaposi sarcoma-associated herpesvirus，KSHV），又称人类八型疱疹病毒（human herpes virus type 8，HHV-8），属γ疱疹病毒属，为双链DNA病毒。可能的原因是免疫监视失调，免疫功能紊乱，提示慢性抗原刺激在提高克隆发展和转化为骨髓瘤或相关肿瘤中起着促进作用。病毒与MM发病有关已在多种动物试验中得到证实。
2.其他病毒
包括EB病毒、丙型肝炎病毒（HCV）、人免疫缺陷病毒-1（HIV-1）等。EBV感染的B淋巴细胞可分泌IL-6，持续的EBV感染又引起某些癌基因和抑癌基因的变化，因而有报道个别器官移植后患者因EBV感染而发生了MM。由于HCV的亲淋巴细胞特性，可促发自身免疫紊乱，推测自身免疫紊乱可能是HCV引起淋巴细胞增殖（包括MM）的部分原因。三、慢性抗原刺激
由于多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性肿瘤，所以关于慢性抗原刺激与MM的关系一直为临床医生所重视。理论上来说，抗原刺激可导致多克隆的B淋巴细胞增殖，产生多克隆免疫球蛋白，若这一抗原长期慢性刺激免疫系统，可能筛选出寡克隆的浆细胞，最终发生MGUS，并进展为MM。有研究发现多发性骨髓瘤与类风湿关节炎有关，另外也有研究证实有肺炎病史者多发性骨髓瘤的发病率增加。四、遗传因素
不同种族的多发性骨髓瘤发生率不同，说明遗传因素在发病中起一定作用。研究表明，有MM家族史的个体患MM的风险增长2～4倍。若有其他血液系统恶性肿瘤的家族史，患MM的风险也有所增加。尤其是单卵双胎者同患MM的报道更加提示遗传因素在MM发生、发展中的重要作用。
MM在某些种族（如黑色人种）的发病率高于其他种族，居住在同一地区的不同种族的发病率也有不同，以及某些家族的发病率显著高于正常人群，这些均提示MM的发病可能与遗传因素有关。
许多研究集中于HLA、染色体异常、癌基因和与MM有关的环境变化上，如：HLA-CS、C2也可能与MM有关。在染色体异常方面，有特异性的14q +的异常约占MM的32%，其他一些染色体异常均为非特异性。五、细胞因子
1. IL-6
参与骨髓瘤细胞的发展与成熟，IL-6主要来自单核细胞和骨髓基质细胞的旁分泌，而骨髓瘤细胞也能分泌少量IL-6。IL-6诱导B细胞最后分化成熟为分泌免疫球蛋白的浆细胞，IL-6是骨髓瘤细胞最重要的生长因子，在进展期的患者中IL-6水平升高，C反应蛋白的含量受IL-6调节，故可间接反映IL-6的量，且测定方法简单，便于观察。
骨髓瘤细胞还可产生肿瘤坏死因子（TNF）和白介素-1 （IL-1），它们又能刺激骨髓基质细胞分泌IL-6。IL-6、IL-1、TNF还具有介导破骨细胞激活因子（OAF）的作用，促进骨质吸收和溶骨性破坏。
2.其他
现已知许多生长因子与B细胞的生长和分化有关，白细胞介素4（IL-4）刺激休止期B细胞进入DNA合成，IL-5促使细胞增殖；其他生长因子通过IL-6的途径影响骨髓瘤细胞，如粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）增加瘤细胞对IL-6的反应，从而提高增殖率，IL-1α、IL-1β及肿瘤坏死因子（TNF）能诱导骨髓瘤细胞自身分泌IL-6增多，从而刺激骨髓瘤细胞生长；IL-10可促进B细胞向浆细胞分化并直接刺激骨髓瘤细胞增生，但IL-10水平在MM中很低而在浆细胞白血病中显著升高，故推测IL-10与MM的晚期病变有关。第二节 多发性骨髓瘤的分子机制
多发性骨髓瘤细胞虽然主要表达B细胞-浆细胞特点，但起源却是较前B细胞更早的造血前体细胞的恶变。近年来有学者认为MM细胞来源自分化晚期的B细胞。随着荧光原位杂交技术（FISH）、比较基因组杂交（CGH）、光谱核型分析（SKY）、长距离聚合酶链反应（LD-PCR）等细胞遗传学和分子生物学技术的迅速发展，以及关于MM发病新模式的提出，使得人们对MM及其并发症发病机制的认识也有了进步。至于造血前体细胞发生恶变的机制，目前尚未完全阐明。一、染色体异常
遗传性不稳定是MM的一个显著特点，表现为明显多变的染色体异常核型。近年来随着分子遗传学技术的发展，几乎所有的MM患者都有染色体异常，既有数量上又有结构上的异常包括染色体获得或缺失、染色体易位、转录异常以及细胞周期蛋白D（cylin D）基因特异性表达，常规细胞遗传学发现MM涉及14q32的易位约为30%。（一）90%以上的MM患者有非整倍体核型
根据染色体异常可将MM分成超二倍体（48-74条染色体）和非超二倍体（＜48条或＞74条染色体）等两大类。约60%的MM患者为超二倍体，根据其核型异常又可分为两组：一组含有3、5、7、9、11、15、19和21号三体，此组患者对化疗敏感，预后较好；另一组含有1号染色体结构异常（1q21扩增、1p21缺失）、13号染色体部分或完全缺失［del（13）］、11q和17p缺失等。40%的MM患者呈现非超二倍体（NHD），常常伴有14q32免疫球蛋白重链（IgH）重排；非超二倍体又可分为亚二倍体、假二倍体、近四倍体，最常见的是-8、-13、-14、-16、-17、-22。此外，MM还常伴有影响免疫球蛋白基因座特定的染色体易位，这些易位涉及免疫球蛋白H（IgH）基因座（14q32. 3），而较少涉及IgL基因座（2p12，kappa或者22q11，lambda），前者是MM最常见的染色体核型结构改变。（二）染色体重排
核型识别的大多为t（11；14）（q13；q32）。1、14号染色体重排最为常见。其次3、5、7、9、11号染色体的三体性和8、13号染色体的单体性，以及6号染色体长臂缺失，也较多见于MM。6号染色体长臂缺失与破骨细胞激活因子（osteoclast activating factor OAF）及肿瘤坏死因子（TNF）生成增多有关，7号染色体异常与多药耐药基因（MDR1）表达有关，8号染色体异常与C-myc癌基因激活有关。因此，放射线、化学物质、病毒感染等因素可能引起基因突变或染色体易位，激活癌基因，如点突变激活H-ras和基因重排，激活C-myc，导致肿瘤发生。（三）免疫球蛋白重链（IgH）易位
FISH技术发现60%的MM患者存在14q32易位。应用FISH技术检测14q32 IgH重排，其阳性率达75%左右，最常见的IgH重排为t（11；14）（q13；q32），其次为t（4；14）（q16. 3；q32）。IgH重排主要包括t（11；14）（q13；q32）、t（4；14）（q16. 3；q32）、t（6；14）（q21；q32）、t（14；16）（q32；q23）、t （14；20）（q32；q11），此5种主要易位占IgH易位的60%，分别涉及CCND1、FGFR3 /MMSET、CCND3、MAF、MAFB等5种伙伴基因，易位导致上述原癌基因过表达。FISH技术还发现其他少见的涉及IgH的染色体易位，t（8；14）（q24. 1；q32. 3）、t（9；14）（q13；q32. 3）、t（14；18）（q32. 3；q21. 3）和t（14；19）（q32. 3；q13），分别涉及C-myc、PAX5、Bcl-2和Bcl-3等4种伙伴基因。
t（11；14）（q13；q32）患者在MGUS、SMM和MM发生率基本一致，均在15%左右。其形态学表现为淋巴样浆细胞、表达CD20，与轻链型高度相关，但与β-微球蛋白和肌酐水平无相关性。t（11；214）（q13；q32）染色体异常患者骨髓瘤细胞增殖指数低，生存期优于伴有其他IgH重排患者，其无事件生存期（EFS）与不伴有该核型异常的MM患者相比无差异（35个月vs. 34个月），是MM的中等，甚至好的预后因子，大剂量化疗和造血干细胞移植治疗可明显改善其生存期。
t（4；14）（q16. 3；q32）是MM的高危因子，该类MM患者可激活原癌基因FGFR3和MMSET。
t（14；16）（q32；q23）和t（14；20）（q32；q11）也是MM的特征性核型异常。95%的t（14；16）（q32；q23）患者伴有del（13），t（14；16）（q32；q23）与β-微球蛋白水平密切相关，2仅有21%的t（14；16）（q32；q23）患者β-微球蛋白处于低水平，2是MM预后差的标志。（四）13号染色体缺失
常规细胞遗传学显示，在初诊MM中del（13）占15%，经FISH检测，初诊MM患者中39%～54%存在del（13）。del（13）是一早期基因事件，其在MGUS、初诊MM和复发MM中的发生率基本相同。Avet-Loiseau等的研究证实14q32与del（13）明显相关，根据它们之间的关系可将MM分为4组：①无14q32异常（25%），通常也无del（13）；②有t（4；14）或t（14；16），几乎均伴del（13）（15%）；③其他14q32异常伴del（13）（25%）；④有其他14q32异常但无del（13）（35%）。（五）1号染色体异常
1号染色体异常是MM常见的染色体异常。1号染色体异常中1q的重排比较常见，可以由1号染色体长臂整个或部分重复、不平衡易位及等臂染色体等引起，往往导致1q的部分或整个长臂的额外拷贝，涉及1q整臂与非同源染色体的易位最常见的为t（1；16）（q10；p10），其次为t（1；6）（q10；p10）和t（1；19）（q10；p10），这些重排通常为继发的畸变并与肿瘤进展相关。此外，1p缺失亦是常见的1号染色体异常，约80%的1p缺失位于1p13～1p22区域。
MM的各种细胞遗传学异常之间存在一定关系。1p22与1q21扩增与13号染色体缺失有显著相关性。1p22缺失和1q21扩增与17p缺失呈现高度相关性，而与del（13q）、t（11；14）或t（4；14）无关。（六）17p缺失
约10%的MM患者发生17号染色体断臂缺失［del （17p）］，导致抑癌基因P53缺失。P53基因参与细胞的凋亡过程，它的缺失使患者对化疗不敏感，预后极差。Avet-Loiseau等采用FISH技术分析了532例MM患者，del（17p）发生率为11%，采用造血干细胞移植或其他方案巩固治疗后的EFS和OS则分别为15个月和22个月，而无del（17p）患者的EFS和OS则分别为35个月和41个月。Reece等采用来那度胺和地塞米松治疗复发难治MM患者，伴有del（17p）患者的PFS和OS分别为2. 22个月和4. 67个月，也明显短于无del （17p）者。
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]