作者：中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会
出版社：人民卫生出版社
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中国淋巴瘤诊治专家共识(2016年版)试读：
前言
淋巴瘤是全球常见的恶性肿瘤，随着人类对淋巴瘤疾病本质认识的不断深入，近年来临床诊断和治疗也有了很大的进步，特别是分子生物学技术和靶向治疗使淋巴瘤的分类更精细，治疗方案的选择更有针对性。
美国和欧洲的权威学术组织分别制定了淋巴瘤诊疗规范和指南，并且根据最新的研究结果适时更新，对淋巴瘤的规范化诊断和治疗起到了积极的作用。然而，由于东西方淋巴瘤患者在疾病类型、特点等方面存在差异，欧美国家制定的淋巴瘤诊疗指南和规范的依据又是欧美国家患者的研究结果，所以制定符合我国患者实际需求的诊疗指南和规范，以提高我国淋巴瘤患者的规范化诊断和治疗水平，具有广泛和迫切的临床需求，并且受到人们普遍关注。可喜的是，随着我国淋巴瘤临床研究水平的不断提高，基于我国患者的研究结果也越来越多。正是在这样的背景下，国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会组织全国的淋巴瘤专家，共同编写了《中国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版）》，并且发表在《中华肿瘤杂志》2015年第二期上，国家卫生和计划生育委员会医政医管局下发文件（国卫医医护便函〔2015〕292号文件），要求全国医疗机构遵照执行。为了适应国内外淋巴瘤诊断和治疗技术快速发展的需要，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会再次组织专家，在《中国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版）》的基础上，编写了《中国淋巴瘤诊治专家共识（2016年版）》，力求全面反映这一年来国内外该领域的最新进展，特别是我国学者的研究成果。相信这些努力会对提高我国淋巴瘤规范化、正规化的诊断治疗水平起到积极的推动作用。
衷心感谢各位专家和中国医学科学院肿瘤医院内科淋巴瘤专业组的同道们为专家共识的编写付出的辛勤工作。石远凯国家癌症中心副主任中国医学科学院肿瘤医院副院长《中国淋巴瘤诊治专家共识（2016年版）》专家组组长中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会主任委员2016年5月28日一、概述
淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤之一，2003年至2012年，我国淋[1，2]巴瘤的发病率约为5/10万。由于淋巴瘤病理类型复杂，治疗原则各有不同，为进一步规范我国淋巴瘤的诊疗行为，提高诊疗水平，改善患者预后，保障医疗质量和医疗安全，国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，制定了《中[3]国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版）》，为了将国内外淋巴瘤诊断治疗研究的新进展应用到中国的临床诊疗工作中，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会在《中国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版）》的基础上编写了本专家共识。二、淋巴瘤的诊断
应当结合患者的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学检查结果等进行诊断。【临床表现】
淋巴瘤的症状包括全身症状和局部症状。全身症状主要有不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等。局部症状取决于不同的受侵部位，最常见的表现为无痛性、进行性的淋巴结肿大。【体格检查】
应特别注意全身浅表淋巴结及扁桃体肿大、肝脾肿大、皮肤病变、伴随体征和一般状态等。【实验室检查】
应完成的实验室检查包括血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β微球蛋白、血沉、乙型肝炎和丙2型肝炎以及HIV等病毒检测、骨髓穿刺细胞学和（或）活检等。存在中枢神经系统受侵危险的患者应进行腰椎穿刺，予以脑脊液生化、常规和细胞学等检查。NK/T细胞淋巴瘤患者，应进行外周血EB病毒DNA滴度检测。【影像学检查】
常用的影像检查方法：计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET）、超声和内镜等。（1）CT：
目前仍作为淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和随诊的最常用影像学检查方法，对于无碘对比剂禁忌证的患者，应尽可能采用增强CT。（2）MRI：
中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变应首选MRI检查；肝、脾、肾脏、子宫等实质器官病变可以选择或者首选MRI检查，尤其对于不宜行CT增强扫描者，或者作为CT发现可疑病变后的进一步检查。（3）PET：
除惰性淋巴瘤外，PET推荐用于有条件患者的肿瘤分期与再分期、疗效监测、肿瘤残存及复发时的检查；PET对于疗效和预后预测好于其他方法，可以选择性使用。（4）超声：
一般不用于淋巴瘤的分期。对于浅表淋巴结和浅表器官（如睾丸、乳腺）病变的诊断和治疗后随诊，具有优势，可以常规使用；对于腹部、盆腔淋巴结可以选择性使用；对于肝、脾、肾、子宫等腹盆腔实质性器官的评估，可以作为CT和MRI的补充，尤其是不能进行CT增强扫描时。超声可用于引导穿刺活检，胸腔积液和腹水抽液及引流。【病理学检查】
病理学检查是淋巴瘤诊断的主要手段。病理学检查的组织样本应首选切除病变或切取部分病变组织。对于淋巴结病灶，应尽可能切除完整淋巴结。如病变位于浅表淋巴结，应尽量选择颈部、锁骨上和腋窝淋巴结。粗针穿刺仅用于无法有效、安全地获得切除或切取病变组织的患者。初次诊断时，最好是切除或切取病变组织，对于复发患者，如果无法获得切除或切取的病变组织标本，可以通过粗针或细针穿刺获取的病变组织进行诊断。
淋巴瘤的病理诊断需综合应用形态学、免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）、遗传学和分子生物学技术以及流式细胞术等，尚无一种方法可以单独定义为“金标准”。（1）形态学：
非常重要，不同类型的淋巴瘤具有特征性、诊断性的形态学特点。（2）IHC：
可用于鉴别淋巴瘤细胞的免疫表型，如B或T/NK细胞、肿瘤细胞的分化及成熟程度等。通过组合相关的IHC标记物，进行不同病理亚型的鉴别诊断。（3）荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization，FISH）：
可以发现特异的染色体断裂、易位或扩增等，辅助诊断与特异性染色体异常相关的淋巴瘤，如Burkitt淋巴瘤相关的t（8；14）易位、滤泡性淋巴瘤相关的t（14；18）易位以及套细胞淋巴瘤相关的t（11；14）易位等。（4）淋巴细胞抗原受体基因重排技术：
淋巴细胞受体基因单克隆性重排是淋巴瘤细胞的主要特征，可用于协助鉴别淋巴细胞增殖的单克隆性与多克隆性，以及无法通过IHC诊断的淋巴瘤，是对形态学和IHC检查的重要补充。（5）原位杂交：
如EB病毒编码小RNA（EB virus encoded small RNA，EBER）检测等。（6）流式细胞技术：
对于发现新鲜组织、血液、骨髓或其他体液中的肿瘤细胞克隆有帮助，是其他病理学诊断方法的补充。三、淋巴瘤的分期
Ann-Arbor分期（Cotswolds会议修订）是目前通用的霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的分期系统（见附录2.1），更适用于HL和原发淋巴结的NHL，而对于某些原发淋巴结外的NHL，如慢性淋巴细胞白血病（见附录2.2）、蕈样霉菌病和Sézary综合征（见附录2.3）和原发[4，5]胃肠道（见附录2.4）的NHL，有其专属的分期系统。四、常见淋巴瘤病理类型的临床特点、诊断与治疗（一）霍奇金淋巴瘤
霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）是一种独特的淋巴系统恶性疾病，男性多于女性，男女之比为1.3∶1～1.4∶1。其发病年[6]龄在欧美发达国家呈较典型的双峰分布，分别在15～39岁和50岁以后；而包括中国在内的东亚地区，发病年龄多在30～40岁之间，呈[7]单峰分布。【临床表现】
90%的HL以淋巴结肿大为首发症状，多起始于一组受累的淋巴结，以颈部和纵隔淋巴结最常见，随着病情进展可逐渐扩散到其他淋巴结区域，晚期可累及脾、肝、骨髓等。患者初诊时多无明显全身症状，20%～30%的患者可伴有B症状，包括不明原因的发热、盗汗和体重减轻，还可以有瘙痒、乏力等症状。【病理分类及诊断】
根据2008年版世界卫生组织（World Health Organization，[8]WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类，HL分为经典型和结节性淋巴细胞为主型两大类型，经典型可分为4种组织学亚型，即富于淋巴细胞型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞消减型；结节性淋巴细胞为主型少见，约占HL的5%。
HL的形态学特征为正常组织结构破坏，在炎症细胞背景中散在异型大细胞。HL是起源于生发中心的B淋巴细胞肿瘤，Reed-Sternberg（R-S）细胞及变异型R-S细胞被认为是HL的肿瘤细胞。典型R-S细胞为双核或多核巨细胞，核仁嗜酸性，大而明显，细胞质丰富；若细胞表现为对称的双核则称为“镜影细胞”。结节性淋巴细胞为主型HL中的肿瘤细胞为淋巴细胞为主型（lymphocyte predominant，LP）细胞，过去称为淋巴细胞和组织细胞（lymphocytic-histocytic cell，L-H细胞），细胞核大、折叠，似“爆米花样”，故又称为爆米花（popcorn）细胞，其核仁小、多个、嗜碱性。诊断HL应常规检测的IHC标记物包括CD45、CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3和EBER。经典HL常表现为CD15（+）或（-）、CD30（+）、PAX5弱（+）、CD45（-）、CD20（-）或弱（+）、CD3（-），多数病例EBER（+）。结节性淋巴细胞为主型HL为CD20（+）、CD79a（+）、BCL6（+）、CD45（+）、CD3（-）、CD15（-）、CD30（-）、EBER（-）。在进行鉴别诊断时，需增加相应的标记物，如与间变大细胞淋巴瘤或弥漫大B细胞淋巴瘤等进行鉴别诊断。【治疗原则】（1）结节性淋巴细胞为主型HL：
①ⅠA/ⅡA期（无大肿块）：观察或局部放疗；②ⅠB/ⅡB期和ⅠA/ⅡA期（有大肿块）：化疗+局部放疗±利妥昔单抗治疗；③ⅢA和ⅣA期：化疗±利妥昔单抗±局部放疗，或局部放疗、利妥昔单抗单药治[9-11]疗；④ⅢB和ⅣB期：化疗±利妥昔单抗±局部放疗。
一线化疗方案可选择ABVD方案（多柔比星+博来霉素+长春碱+达卡巴嗪）、CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）、CVP方案（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）、EPOCH方案（依托泊苷+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）等±利妥昔单抗治疗。（2）经典型霍奇金淋巴瘤：
①Ⅰ和Ⅱ期：化疗2～6周期+局部放疗。其中预后良好的早期HL，ABVD方案化疗2～4周期，联合局部放疗，未达完全缓解（complete response，CR）的患者可适当提高照射剂量。具有纵隔巨块、淋巴结直径>10cm或存在B症状的早期预后不良的HL，ABVD方案化疗4～6周期，联合局部放疗，未达CR的患者可适当提高照射剂量。②Ⅲ和Ⅳ期：可以选择ABVD方案化疗6～8周期，未达CR或有大肿块的患者，[12-16]联合局部放疗。
如果采用PET-CT评估疗效，化疗后PET-CT为阴性的患者，无论是否有大肿块，可以考虑不进行局部放疗。
初治患者的一线化疗方案包括ABVD方案、Stanford V方案（多柔比星+长春碱+氮芥+长春新碱+博来霉素+依托泊苷+泼尼松）或增量BEACOPP方案（依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+博来霉素+泼尼松+丙卡巴肼）方案。复发难治的患者二线治疗方案包括DHAP方案（地塞米松+高剂量阿糖胞苷+顺铂）、DICE方案（地塞米松+异环磷酰胺+顺铂+依托泊苷）、ESHAP方案（依托泊苷+甲泼尼龙+高剂量阿糖胞苷+顺铂）、GDP方案（吉西他滨+顺铂+地塞米松）、GVD方案（吉西他滨+长春瑞滨+脂质体多柔比星）、ICE方案（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）、IGEV方案（异环磷酰胺+吉西他滨+长春瑞滨）、miniBEAM方案（卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+马法兰）和MINE方案（美司那+异环磷酰胺+米托蒽醌+依托泊苷）等。对于一般状态好的年轻患者，解救治疗缓解后，应该选择高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（high dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation，HDC/AHSCT）作为巩固治疗，对于初治时未曾放疗的部位，也可局部放疗。【预后因素】
见附录3.1。（1）初治早期HL的不良预后因素：
不同的研究组关于早期HL的不良预后因素略有不同。（2）晚期HL的不良预后因素：
国际预后评分（international prognostic score，IPS）：①白蛋白<40g/L；②血红蛋白<105g/L；③男性；④年龄≥45岁；⑤Ⅳ期病变；9⑥白细胞增多，≥15×10/L；⑦淋巴细胞减少，占白细胞比例<8%和/9[17]或计数<0.6×10/L。（3）早期PET-CT评估结果：
无论诊断时分期早晚，化疗2～3周期后进行PET-CT评估，结果[18-20]为阴性的患者，预后明显优于阳性患者。（二）非霍奇金淋巴瘤
非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）是一组异质性的淋巴细胞增殖性疾病，起源于B淋巴细胞、T淋巴细胞或自然杀伤（natural killer，NK）细胞。下面介绍几种主要病理类型的NHL。1.弥漫大B细胞淋巴瘤
弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是NHL中最常见的类型，在欧美地区占成人NHL的30%～40%，我国[12]约占35%～50%。DLBCL中位发病年龄为50～70岁，男性略多于女性。【临床表现】
DLBCL临床表现多样，依据原发部位和病变严重程度而不同，初起时多表现为无痛性淋巴结肿大，但淋巴结外的病变比例可达40%～60%，可以原发于任何淋巴结外组织器官。临床病程呈侵袭性，表现为迅速增大的肿物。约1/3的患者伴有B症状，半数以上患者LDH升[21]高。【病理诊断及分类】
DLBCL的主要病理特征是大的、弥漫性生长的异常淋巴样细胞增生，而淋巴结结构基本被破坏。DLBCL包括多种变异型、亚组和亚型（见附录1）。
诊断DLBCL应常规检测的IHC标记物包括CD19、CD20、CD79a或PAX5、CD3ε、Ki-67，往往CD20（+）、CD79a（+）或PAX5（+）、CD3ε（-）。DLBCL诊断后，为进一步探讨肿瘤细胞起[22]源，可以选择Han模型（CD10、BCL-6、MUM-1）或Choi模型[23]（GCET1、FOXP1、CD10、BCL-6、MUM-1），也可以增加CD5、CD30、CD138、ALK等进行鉴别，建议所有DLBCL患者常规检测EBER。最近，对于DLBCL预后不良因素的研究更加关注双重打击和三重打击学说，所以应增加Bcl-2、Bcl-6、c-myc的检测，蛋白水平检测有一定的说服力，如果IHC表达强且广泛，最好再增加FISH检[24，25]测。【预后指标】
国际预后指数（international prognostic index，IPI）是目前国际[26]上常用的DLBCL预后评分系统。此系统依据5个独立的不良预后因素，即年龄>60岁、Ⅲ～Ⅳ期、结外累及部位数目>1、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）行为状态（performance status，PS）评分≥2、血清LDH水平>正常上限，每一个不良预后因素为1分。0～1分为低危组；2分为低中危组；3分为高中危组；4～5分为高危组。对于应用利妥昔单抗治疗的患者，可以采用修正的IPI预后指数（revised IPI，R-IPI），此系统包含与IPI相同的5个独立不良预后因素，每一个不良预后因素为1分。0分为预后非常好；1～2分为预后好；3～5分为预后差。对于年龄≤60岁的患者，可以采用年龄调整的IPI预后指数（age adjusted IPI，aaIPI），aaIPI有3个不良预后因素，包括：Ⅲ和Ⅳ期、血清LDH水平>正常上限和ECOG PS评分≥2，其中0分为低危、1分为低中危、2分为高中危、3分为高危（见附录3.2）。【治疗原则】
DLBCL的治疗模式是以内科治疗为主的多学科综合治疗。内科治疗包括化疗和免疫治疗。治疗策略应根据年龄、IPI评分和分期等因素而定。对高肿瘤负荷患者，可以在正规化疗开始前给予一个小剂量的诱导治疗，药物包括泼尼松±长春新碱，以避免肿瘤溶解综合征的发生。对乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）携带或感染患者，[27-29]应密切监测外周血HBV-DNA滴度，并选择适当的抗病毒治疗。对于双重或三重打击DLBCL（同时具有MYC、BCL-2和/或BCL-6基因重排的DLBCL），R-CHOP方案的疗效欠佳。（1）Ⅰ和Ⅱ期DLBCL的初始治疗：
对Ⅰ和Ⅱ期无大肿块患者，可以选择R-CHOP方案化疗3个周期[30-33]+放疗，或R-CHOP方案化疗6个周期±放疗。对Ⅰ和Ⅱ期有大肿[30-33]块患者，可以选择R-CHOP方案6个周期±放疗。（2）Ⅲ和Ⅳ期患者的初始治疗：[30，31]
R-CHOP方案化疗6～8个周期。可选择治疗开始前和治疗结束时进行PET-CT检查，根据其结果制定和调整治疗方案。（3）解救治疗：[34，35]
可采用DICE方案、DHAP方案、ESHAP方案、GDP方案[36][37][38]、GemOx方案、ICE方案、miniBEAM方案和MINE方案进行解救治疗，解救治疗方案的选择需考虑患者是否适合进行HDC/[39]AHSCT。对适合HDC/AHSCT的患者，先用解救方案±利妥昔单抗进行诱导治疗，缓解后行HDC/AHSCT。对不适合HDC/AHSCT的患者，可进行常规化疗±利妥昔单抗、利妥昔单抗单药或姑息性放疗。部分患者仅能接受最佳支持治疗。合适的患者也可考虑行异基因造血干细胞移植治疗。附：特殊原发部位的DLBCL（1）原发中枢神经系统DLBCL
为DLBCL的亚型之一，是指原发于脑内或眼内的DLBCL，而不包括硬脑膜淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤继发中枢神经系统受侵及免疫缺陷相关淋巴瘤。原发中枢神经系统DLBCL不足NHL的1%，约占原发脑肿瘤的2%～3%。中位发病年龄约为60岁，男性略多于女性。【临床表现】
50%～80%的患者出现局灶性症状，常伴有精神和反应水平的改变；由于颅内压升高可引起恶心、呕吐、头痛等症状。软脑膜病变可导致头痛和非对称性脑神经功能异常。眼内淋巴瘤表现为视力模糊、视野缺损等。【诊断】
影像学上表现为中枢神经系统的结节或肿物。MRI是首选的检查方法，可见病灶在T加权像呈低信号或等信号，T加权像呈高信号，12常伴有水肿。病理学检查仍为确诊本病所必需，可通过立体定向穿刺活检或开颅活检取得。在无法取得肿瘤组织活检时，脑脊液细胞学检查阳性也可接受，脑脊液流式细胞分析可作为辅助性诊断手段。需与本病鉴别的疾病包括脱髓鞘疾病、亚急性脑梗死及感染所致的颅内占位性病变、脑胶质瘤和转移瘤。尤其应注意鉴别影像学表现与本病相似和激素治疗有效的疾病，如多发性硬化和神经系统结节病。
原发中枢神经系统DLBCL的血管周围浸润更为明显，肿瘤细胞形态多类似生发中心母细胞，基本上起源于非生发中心B细胞，Ki-67阳性细胞比例常超过90%。抗体选择与DLBCL相同。【治疗原则】
本病的治疗以内科治疗为主。皮质激素类药物可以迅速缓解症状，但若未经化疗或放疗，肿瘤多在短期内复发。在活检前，不推荐使用皮质激素类药物，但颅内高压危及生命时除外。化疗是最主要的治疗方法，选用药物的原则是能透过血脑屏障。首选的化疗方案为含高剂量甲氨蝶呤的方案，可有效延长患者生存时间。其他备选的化疗药物包括高剂量阿糖胞苷、亚硝脲类、替尼泊苷、丙卡巴肼、拓扑替康和替莫唑胺等。利妥昔单抗、脑室内化疗和HDC/AHSCT在本病治疗中[13]的地位尚待研究。
放疗可有效缩小肿瘤，缓解症状，与单纯支持治疗比较，可延长患者生存时间。放疗方法一般是全脑照射+局部肿瘤区照射。但单纯放疗复发率高，且可造成一定神经毒性，因此仅限于不能接受化疗的患者。放疗可以作为化疗后的巩固治疗，但对于化疗后获得完全缓解的老年患者（>60岁），行巩固放疗的利弊尚有一些争议。手术在本病中的作用仅限于活检，完整切除肿瘤并无益处。【预后】
本病恶性程度较高，支持治疗的中位生存时间仅为2～3个月，单纯手术为3～5个月，单纯放疗约为12～16个月，经含高剂量甲氨蝶呤方案化疗后为25～84个月。最重要的预后因素为年龄和行为状态。（2）原发睾丸DLBCL
原发睾丸DLBCL占睾丸肿瘤的3%～9%，占NHL的1%～2%。[40]DLBCL是原发睾丸淋巴瘤最常见的病理类型，占80%～90%。本病是60岁以上男性最常见的睾丸恶性肿瘤，中位发病年龄约65岁。【临床表现】
多表现为睾丸无痛性肿物或肿胀，少数表现为阴囊疼痛。诊断时双侧睾丸同时受累者约占20%，多达35%的患者在病程中对侧睾丸受侵。腹膜后淋巴结肿大者可表现为腹痛和腹腔积液。B症状通常只见于晚期患者。本病易出现结外器官受累，包括中枢神经系统、皮肤、皮下组织、韦氏环、肺和胸膜等。【治疗原则】
原发睾丸DLBCL应接受包括手术、放疗和免疫化疗在内的综合治疗。患者应接受睾丸切除和高位精索结扎术，术后应行免疫化疗，并配合对侧睾丸预防性放疗和中枢神经系统预防性治疗。Ⅱ期患者还[41，42]可接受区域淋巴结照射。【预后】
本病在初始治疗后10～14年仍可能出现复发。不良预后因素包[41，括高龄、晚期、LDH升高、B症状、IPI指数高和未经手术或放疗42]。（3）原发纵隔DLBCL
多见于年轻的成年人，中位发病年龄35岁左右，女性略多于男[43]性。肿瘤细胞起源于胸腺B细胞，基因表达谱具有自身独特性，与[44]经典的HL相似性更高。【临床表现】
临床症状和体征多与快速增大的纵隔肿物相关，可致上腔静脉压迫综合征，心包积液和胸腔积液等。初治时病变常较局限，主要位于前上纵隔，可伴有锁骨上、颈部和肺门淋巴结受累，复发后常伴有广泛的结外器官或组织受侵。【治疗原则】[45]
化疗方案的选择尚存争议。可选择的方案包括：R-CHOP、剂[46][47]量调整的R-EPOCH或R-CHOP续贯R-ICE等。化疗后可行巩固放疗，但PET-CT阴性和无大肿块的患者可以考虑不放疗。因采用CT评价，常可见残存肿物影，无法鉴别是否为肿瘤残存，推荐化疗结束[46，47]时采用PET-CT评估。【预后】
预后优于非特指型的DLBCL，联合利妥昔单抗治疗后，无进展生存（progression free survival，PFS）显著提高，5年PFS可以达到70%～90%。不良预后因素包括：年龄大、一般状态不佳、分期晚等。2.滤泡性淋巴瘤
滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是欧美地区最常见的惰性淋巴瘤，约占NHL发生率的20%～30%，包括我国在内的亚洲地[48]区发病率较低，不足NHL的10%。中位发病年龄约60岁。【临床表现】
主要表现为多发淋巴结肿大，亦可累及骨髓、外周血、脾脏、韦氏环、胃肠道和软组织等，原发结外者少见。晚期患者多见，约占70%左右。【病理诊断】
形态学上表现为滤泡中心细胞和中心母细胞的增生，多为滤泡样生长方式。根据中心母细胞的数量，将FL分为3级：每个高倍镜视野0～5个中心母细胞为1级、6～15个为2级、15个以上为3级，FL3级可以进一步分为3a级和3b级，其中3b表现为中心母细胞呈片状分布且缺乏中心细胞。
诊断FL应常规检测的IHC标记物包括CD19、CD20、CD79a或PAX5、CD3ε、CD10、BCL-2、BCL-6、CD21和Ki-67，也包括鉴别诊断所需的标记物，如鉴别慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤的CD23、CD5、cyclin D1。FL常存在t（14；18）易位及所致的Bcl-2蛋白过表达，但随着级别的升高有不同程度的丢失，为确诊带来困难，必要时可以进行FISH检测。【治疗】
1～2级的FL属于惰性淋巴瘤，治疗策略如下：
早期FL：Ⅰ、Ⅱ期FL的推荐治疗可选择局部放疗、免疫化疗±局部放疗、利妥昔单抗±化疗或观察等待等。具体治疗选择应根据患者临床表现和治疗意愿，结合医生的经验作出选择。Ⅱ期有大肿块的患者，应按照晚期FL治疗。
3级FL的治疗等同于DLBCL。
晚期FL：以现有的治疗手段，晚期FL仍被认为是一种不可治愈的疾病。多项研究结果显示，对于晚期和低肿瘤负荷的FL患者，诊断后即刻治疗与先观察等待、待出现治疗指征时再进行治疗，患者的总生存（overall survival，OS）并无差异。
FL的标准一线治疗方案为利妥昔单抗联合化疗，也可考虑有症状部位的姑息放疗及参加临床试验。化疗方案可有多种选择，无任一方案经证实较其他方案可以显著延长患者的OS。可选择的化疗方案[49，50][51]包括CHOP方案和CVP方案等。对于老年和体弱的患者，还可以选择单药利妥昔单抗，或单药烷化剂（如苯丁酸氮芥、环磷酰胺）±利妥昔单抗等。初治、高肿瘤负荷的患者，在诱导化疗后达到CR或部分缓解（partial response，PR），可行利妥昔单抗维持治疗[52，53]。
晚期滤泡性淋巴瘤的治疗指征为：可以参加合适的临床试验、有症状、威胁器官功能、继发血细胞减少、大肿块和病变持续进展。【复发、难治FL的治疗】
对于复发的FL，仍可首选观察等待，当出现治疗指征时再开始解救治疗。如复发或进展距离末次应用利妥昔单抗6个月以上，还可联合利妥昔单抗治疗。根据一线治疗后复发或进展发生的时间，可选择的二线解救化疗方案包括一线化疗方案、含氟达拉滨的联合方案[54]以及所有DLBCL的二线解救治疗方案。对于快速进展的FL，应首先排除是否发生组织学类型的转化。可疑发生转化的临床表现包括LDH升高、某一受累区域不对称性快速生长、出现结外病变或新出现的B症状等。如PET-CT检查显示某一受侵部位SUV值显著增高，应警惕发生组织学类型的转化，需对可疑发生转化的部位进行组织活检，明确病理类型。复发或进展时发生转化的FL预后较差，对部分诱导化疗后缓解的患者，可以考虑进行HDC/AHSCT或异基因造血干细胞移植治疗。【预后】
FL国际预后指数（follicular lymphoma international prognostic [55，56]index，FLIPI）有FLIPI1和FLIPI2两个评分系统，分别包含5个独立的预后不良因素，均将患者分为3个风险组，0～1分为低危组，2分为中危组，≥3分为高危组。FLIPI1是根据回顾性研究分析利妥昔单抗上市前的治疗情况得出的，5个不良预后因素分别为年龄>60岁、>4个淋巴结区域受累、Ⅲ～Ⅳ期、LDH升高和血红蛋白<120g/L；低危、中危和高危组患者的10年OS分别为70.7%、50.9%和35.5%。FLIPI2为应用利妥昔单抗治疗后，经前瞻性研究分析得出的，5个不良预后因素分别为年龄>60岁、淋巴结最长径>6cm、骨髓侵犯、β微2球蛋白升高和血红蛋白<120g/L；低危、中危和高危FL患者的5年OS分别为98%、88%和77%，5年PFS分别为79.5%、51.2%和18.8%（见附录3.3）。3.边缘区淋巴瘤
边缘区淋巴瘤（marginal zone lymphoma，MZL）是起源于边缘带区的B细胞淋巴瘤，属于惰性淋巴瘤。按照起源部位的不同，分为3种亚型：即结外MZL[也称为黏膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤]、淋巴结MZL和脾MZL。[57]其中MALT淋巴瘤最常见，也是我国最常见的惰性淋巴瘤亚型。[58]MALT淋巴瘤的预后优于淋巴结MZL和脾MZL。
MZL的病因与慢性感染或炎症所致的持续免疫刺激有关。如胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）的慢性感染有关，小肠MALT淋巴瘤与空肠弯曲菌感染有关，甲状腺MALT淋巴瘤与桥本甲状腺炎有关，腮腺MALT淋巴瘤与干燥综合征（Sjögren’s syndrome，SS）有关，丙型肝炎病毒感染与淋巴结和脾MZL有关[59-61]。
MZL的病理诊断更多的是一种排除法，形态上具备的特点包括淋巴结和脾脏的生发中心缩小、边缘区的增宽，免疫标记物无特点，在除外了其他类型的小B细胞淋巴瘤后方可诊断。（1）MALT淋巴瘤
MALT淋巴瘤最常见的原发部位是胃肠道，其中胃原发者占约80%～85%。约2/3的患者为局限期，1/3的患者为广泛期，骨髓受侵的比例约为10%～15%。
1）原发胃MALT淋巴瘤【临床特点】
症状包括消化不良、反酸、腹痛和体重减轻等，B症状不常见，胃出血比例约为20%～30%、穿孔比例约为5%～10%。Ⅰ和Ⅱ期患者可占80%～90%，90%的患者Hp阳性。胃镜下可表现为胃黏膜红斑、糜烂和溃疡等。【病理诊断】
胃MALT淋巴瘤需要胃镜活检明确，常规进行幽门螺杆菌染色。MALT淋巴瘤的典型形态是小的淋巴细胞密集浸润，破坏黏膜，形成淋巴上皮病变。免疫表型是B细胞特点，IHC标记物包括CD3ε、CD5、CD10、CD19、CD20、PAX5或CD79a。在除外FL、CLL/SLL和MCL后，结合形态及B细胞表型可以诊断。原发胃MALT的发生与Hp有关，为了判定诊断时是否具有Hp依赖性，可以通过FISH或PCR法检测t（11；18）易位，以了解抗生素治疗的耐药情况。【治疗原则】
Ⅰ、Ⅱ期：Hp阳性患者首选抗Hp治疗，此后胃镜随诊Hp清除情况，但t（11；18）易位患者抗Hp治疗后需接受局部放疗。对于抗Hp治疗无效或Hp阴性患者，首选局部放疗。不适合接受放疗的患者，可考虑单药利妥昔单抗治疗。Ⅲ、Ⅳ期：无治疗指征者可选择观察等待，有治疗指征的患者可参考晚期FL的治疗原则，手术治疗仅限于发生大出血和穿孔等特殊情况。
2）非胃原发MALT淋巴瘤【临床特点】
非胃MALT淋巴瘤呈现惰性进程，预后与原发胃MALT淋巴瘤近似。常见非胃MALT淋巴瘤发病部位包括唾液腺、肺、头颈部、眼附属器、皮肤、甲状腺和乳腺等。【治疗原则】
Ⅰ、Ⅱ期首选局部放疗或手术。因治疗可能产生严重并发症者也可观察等待或单药利妥昔单抗治疗。Ⅲ、Ⅳ期参考晚期FL的治疗。（2）淋巴结MZL【临床特点】
占所有淋巴瘤的1.5%～1.8%，中位发病年龄60岁，男女比例相仿，晚期病变多见。主要累及淋巴结，偶可累及骨髓和外周血。大部分患者表现为无痛性多发淋巴结肿大，需注意除外MALT淋巴瘤或脾MZL合并淋巴结受累的患者。【病理诊断】
结构特点与脾MZL相近，免疫表型无特异性，与其他MZL亚型近似。
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