作者：胡艳萍
出版社：人民卫生出版社
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恶性肿瘤药物治疗毒副反应及处理试读：
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恶性肿瘤药物治疗毒副反应及处理/胡艳萍主编. —北京：人民卫生出版社，2016
ISBN 978-7-117-22394-2
Ⅰ.①恶… Ⅱ.①胡… Ⅲ.①肿瘤-药物治疗-药物副作用-防治 Ⅳ.①R730.53
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主 编：胡艳萍
出版发行：人民卫生出版社有限公司 人民卫生电子音像出版社有限公司
地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号
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制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司
排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
制作时间：2017年2月
版 本 号：V1.0
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标准书号：ISBN 978-7-117-22394-2
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主编简介
胡艳萍湖北省肿瘤医院肺癌内科首席专家、主任医师、肿瘤内科副主任、胸部肿瘤内科二病区主任。中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员、湖北省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员、国际肺癌研究协会会员、湖北省医师协会理事。从事肿瘤工作30余年，临床经验丰富，熟悉恶性肿瘤的诊断和治疗，尤其擅长肺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、胃肠道肿瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤的内科治疗。发表学术论文30多篇，论文在全国和省内多次获奖，参与编著学术著作五部，先后主持和参加20多项科研课题和临床多中心试验，其中主持的两项课题通过鉴定，达国际先进水平和国内领先水平。序
近年来，随着各种抗肿瘤新药的上市，外科手术技术的提高及器械的改进，以及精准放疗技术的应用，恶性肿瘤患者的5年生存率有了明显提高，我国的恶性肿瘤患者5年生存率已达30.9%，越来越多的恶性肿瘤患者可长期生存。
药物治疗是抗肿瘤治疗的一个重要手段，近年来，涌现了一批不同于传统细胞毒药物的新型药物，如小分子靶向药物和免疫检查点抑制剂。如何处理这些传统的或新出现的药物种类所伴随的毒副反应，是临床医生面临的难题。如大多数细胞毒药物会引起骨髓抑制、恶心呕吐和肝肾毒性等，有些药物会引起心脏毒性、肺毒性、过敏和神经毒性等。随着患者的生存期延长，除了药物的近期毒副反应外，药物的远期毒性亦成为需要高度重视的问题。如对乳腺癌患者而言，化疗可影响生育功能，导致提前绝经，进而增加骨质疏松症的发生风险；儿童及青少年恶性肿瘤患者虽然通过高强度的化疗有取得治愈的可能，但可能会出现严重的远期不良反应，如心功能不全、生育问题和第二原发恶性肿瘤等。许多靶向药物看似安全，不良反应轻，但亦可导致严重的毒副反应。譬如，利妥昔单抗所致超敏反应，吉非替尼所致肝脏毒性，厄洛替尼所致皮疹毒性，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKIs）所致间质性肺炎，克唑替尼所致眼毒性等。针对免疫检测点的单抗如Ipilimumab和Nivolumab，在肺鳞癌、腺癌中均取得了较好的疗效，但这些药物亦具有较严重的毒性，尤其是免疫介导的毒副反应。前列腺癌患者接受内分泌治疗可出现性欲下降、勃起障碍，以及类似女性绝经的症状如潮热、盗汗、烦躁和乳房发育等；抗雄激素治疗也增加了贫血、骨质疏松和代谢综合征的发生风险。总之，恶性肿瘤患者生存时间的延长将突显生存质量的重要性，而生存质量的高低直接与抗肿瘤治疗的近、远期毒副反应息息相关，如何预防及降低药物的毒性是当前恶性肿瘤治疗最需考虑的因素之一。
临床医生平素工作繁忙，少有时间系统查阅抗肿瘤药物毒副反应及治疗方法，特别是少见的毒性。为了方便广大医生快速查阅抗肿瘤药物的毒性及处理方法，胡艳萍教授作为主编，组织了许多知名教授及一线青年骨干医生，他们参考国内外最新研究文献，紧密结合各自多年的临床经验，花费了大量时间撰写本书。其特色有：①抗肿瘤药物涵盖范围广，包括细胞毒药物、肿瘤辅助药物、内分泌药物、靶向药物及生物免疫治疗药物等，并且重点介绍了靶向药物的应用；②不良反应谱广，包括常见的和罕见的毒性；③内容充实，主要从发生机制、临床表现及治疗方法三方面全面、重点阐述每种毒副反应。胡教授学风严谨、务实，相信本书能让临床医生全面知晓抗肿瘤药物毒副反应的有关知识，切实解决应用抗肿瘤药物时所面临的疑惑，以及面对毒副反应时解“燃眉之急”。
本书的出版，填补了国内这方面专著的空白，有助于提升我国临床医生抗肿瘤药物应用水平以及毒副反应处理能力，是一部具有较高学术价值的专科著作。2016年6月前 言
恶性肿瘤是严重影响人类健康的疾病之一。尽管恶性肿瘤的死亡率高，治疗不尽如人意，但肿瘤学家们一直在不懈努力，寻找治疗的方法，已经取得了明显的进展，生存率不断提高。近年来，肿瘤的药物治疗进展迅速，在肿瘤综合治疗中占有越来越重要的地位。随着抗肿瘤药物和肿瘤辅助药物在临床上的广泛应用，药物的毒副反应不容忽视。如何预防和处理这些药物的毒副反应，对提高患者的治疗依从性和疗效，改善患者的生活质量尤为重要，这是临床医师必须掌握的技能和重视的问题。
恶性肿瘤的治疗药物种类繁多，新的药物层出不穷，让人目不暇接，药物产生的毒副反应更是复杂多样，但迄今仍缺乏全面系统介绍恶性肿瘤治疗药物毒副反应方面的著作。为此我们组织了一批长期从事临床工作、有丰富临床经验的专家和年轻有为的业务骨干，查阅了国内外大量文献，结合临床实践观察和经验，编写了此书。本书将肿瘤治疗药物分为化疗药物、肿瘤辅助药物、内分泌药物、靶向药物和生物免疫药物五大类，对每类药物所致的毒副反应从发病机制、临床表现及处理措施三方面详细论述，内容丰富，涵盖面广，便于临床医师在最短时间内全面系统地查阅，快速了解药物毒副反应的相关知识，及时处理肿瘤治疗过程中出现的药物毒副反应，将治疗风险降到最低。本书同时也介绍了一些新药（尤其是靶向药物）的适应证及毒副反应发生率，为临床医师合理选择药物提供参考。希望本书的出版能够为临床一线的肿瘤医师提供有价值的参考。
在本书的编写过程中，各位专家同仁在繁忙的临床工作之余，牺牲宝贵的休息时间，付出了辛勤劳动，在此表示衷心的感谢！特别感谢中国著名肿瘤学家吴一龙教授在百忙之中为本书写序！由于时间仓促，水平有限，书中难免存在欠缺和不足，欢迎同行们批评指正，以便今后不断修订、补充和完善。胡艳萍2016年6月第一章 总 论第1节 恶性肿瘤药物治疗的发展历程与进展
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，据2014年全球最新统计，全世界有1490万新发癌症病例和820万癌症死亡病例，癌症成为继心血管疾病之后全球第二大死亡原因。世界范围内因癌症死亡人数的比例从1990年的12%增加到2013年的15%。肺癌、胃癌和肝癌仍然是两性三大主导癌症死亡原因。肺癌死亡人数增加了56%，胃癌增加了10%，肝癌增加了60%。《2014年中国肿瘤登记年报》公布，我国2010年全国估计新发恶性肿瘤病例309万，死亡病例196万；肺癌、乳腺癌、结直肠癌和女性甲状腺癌呈上升趋势，肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、女性乳腺癌和胰腺癌是主要的肿瘤死因；我国常见的恶性肿瘤是肺癌、女性乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌和宫颈癌。年报中称人的一生中患恶性肿瘤的概率是22%，城市肿瘤发病率高于农村，但死亡率低于农村。
尽管恶性肿瘤发病率和死亡率逐渐增高，但随着科学的发展和进步，肿瘤治疗的手段和方法也越来越多，肿瘤患者的生存时间也有所改善。我国晚期肿瘤患者较多，内科治疗在恶性肿瘤治疗中占有很重要的地位，内科药物治疗也经历着翻天覆地的变化，从早年的单一化学药物治疗发展到现在包括靶向治疗、生物免疫治疗、内分泌治疗和肿瘤辅助用药等多种治疗手段，肿瘤药物治疗在恶性肿瘤治疗中扮演着越来越不可缺少的角色。一、恶性肿瘤药物治疗的发展历程（一）近代化疗的开端
1943年Gilman及同事使用氮芥成功治疗恶性淋巴瘤，当时由于氮芥涉及第二次世界大战时期的秘密化学武器（芥子气）项目而未能公开，直到1946年研究结果才得以正式发表，文章发表后在美国引起很大轰动，氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物。1947年美国儿童医生、“现代化疗之父”Farber报道通过使用抗代谢药甲氨蝶呤可以暂时缓解儿童急性白血病。1949年美国食品药品管理局（FDA）正式批准氮芥用于癌症治疗。由于氮芥和甲氨蝶呤成功治疗肿瘤的效果，20世纪40年代被认为是近代肿瘤化学药物治疗的开端。（二）嘌呤类、氟尿嘧啶和环磷酰胺
20世纪50年代，具有代表性的药物有嘌呤类、氟尿嘧啶和环磷酰胺。美国科学家伊莱昂（Gertrude Elion）和希钦斯（George Hitchings）研发出的抑制腺嘌呤代谢类药物6-硫代鸟嘌呤和6-巯基嘌呤。6-巯基嘌呤一直广泛应用于急性淋巴瘤和白血病等血液系统肿瘤，巯基嘌呤类和其他相关药物目前不仅用于治疗癌症，也广泛用于治疗病毒感染、器官移植等。为了表彰两位科学家的特殊贡献，1988年伊莱昂和希钦斯被授予诺贝尔生理学或医学奖。5-氟尿嘧啶是20世纪50年代由Heidelberger和同事研发出的一种重要化疗药物，直到今天仍然是治疗结直肠癌的主要化疗药物。环磷酰胺是20世纪50年代由Arnold等合成的另一种重要的化疗药物，半个多世纪过去了，环磷酰胺在肿瘤化疗中的地位仍很重要。（三）植物药、甲基苄肼、联合化疗模式成熟
20世纪60年代，肿瘤化疗的主要进展有两方面：突破性进展是研发出植物碱类药物和甲基苄肼（丙卡巴肼）；其次是化疗药物联合治疗模式日益成熟。当时单个化学药物治疗肿瘤效果仍不理想，如单药治疗儿童急性淋巴瘤的完全缓解率约25%，仅维持几个月。60年代初期有学者开始尝试联合使用6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤治疗急性淋巴瘤，疗效不尽如人意。之后的研究者将联合方案的药物数量增加，并加入植物碱类或甲基苄肼，疗效得到明显提高。VAMP（长春新碱、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、泼尼松）方案将儿童急性淋巴瘤治疗有效率提高到60%以上，并且维持数年，有些患者达到10年以上。MOMP（氮芥、长春新碱、甲氨蝶呤、泼尼松）和MOPP（氮芥、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松）方案的问世使晚期霍奇金淋巴瘤的治疗取得显著效果，60%的晚期霍奇金淋巴瘤患者达到完全缓解，并长期不复发。从此人们开始认可儿童急性淋巴瘤和晚期霍奇金淋巴瘤是可以通过药物治疗达到治愈的疾病。
这一时期还发生了一个重要事件，以Arnoldus Goudsmit为首的临床医师成立了美国临床肿瘤学学会（Americal Society of Clinical Oncology，ASCO），不同于基础研究，ASCO以肿瘤内科临床研究为主，ASCO的成立促进了肿瘤内科学这个新领域的形成。目前ASCO是全球最具影响力的肿瘤学会之一，每年一次的年会吸引了全球2万以上的学者参加，成为肿瘤学界的盛世之一。（四）顺铂、多柔比星、他莫昔芬、辅助化疗发展以及肿瘤内科学成立
进入20世纪70年代，随着顺铂和多柔比星（阿霉素）等化疗药物的问世，使肿瘤化疗的疗效显著提高，有更多的肿瘤通过药物治疗达到治愈，如绒毛膜癌、睾丸癌等。Einhorn等应用顺铂、长春碱（长春花碱）和博来霉素联合治疗晚期睾丸癌，治愈率由10%提高到60%。
1971年Cole等报道了他莫昔芬治疗晚期乳腺癌临床试验的初步结果，46例患者中10例（22%）有效。这是第一个抗雌激素药物他莫昔芬的临床试验，奠定了他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗的地位，成为乳腺癌内分泌治疗的里程碑。40多年过去了，他莫昔芬仍是雌激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗的主要药物。
20世纪70年代另一个重要进展是辅助化疗的发展。辅助化疗最早从乳腺癌开始，初期受到大多数外科医生的抵触，最后在Fisher及他的小组大力支持下开始了乳腺癌术后辅助化疗的临床试验，结果显示乳腺癌术后辅助化疗明显降低死亡率，之后结直肠癌的术后辅助治疗也得到同样显著效果。为了表彰Fisher在乳腺癌治疗，尤其是乳腺癌辅助治疗方面的贡献，1985年Fisher被授予仅次于诺贝尔奖的美国阿尔伯特-拉克斯医学奖。
肿瘤药物治疗经过30多年的风风雨雨，逐渐成熟和完善。1971年ASCO正式向美国内科医师委员会提出成立肿瘤内科专科的建议，1972年获得批准，并同时成立肿瘤内科专科委员会，委员会确定了肿瘤内科的临床职责范围并确立了肿瘤内科医师培训细则。从此肿瘤药物治疗和肿瘤内科学科进入快速发展阶段，药物治疗成为肿瘤治疗中非常重要的一种治疗手段，肿瘤内科学在肿瘤综合治疗中的地位日益提升。（五）紫杉类、吉西他滨、第三代芳香化酶抑制剂和肿瘤辅助用药
进入20世纪80和90年代，有更多的化疗药进入临床，其中最重要的进展是紫杉类药物，1981年紫杉醇进入临床试验，1992年美国FDA批准其上市并用于复发耐药的晚期卵巢癌治疗，之后适应证逐渐扩大，含紫杉醇化疗方案成为绝大多数实体瘤化疗的主要方案，使许多肿瘤化疗的疗效得到提高。90年代后期多西他赛（多西紫杉醇）的上市，进一步巩固了紫杉类药物在肿瘤化疗中的地位。多西他赛是对紫杉醇的结构进行改造，然后经人工结构修饰后获得的一种新型抗肿瘤药物，与紫杉醇作用靶点类似，但抗肿瘤活性高于紫杉醇，并与紫杉醇无交叉耐药，一般被称为第二代紫杉醇。
吉西他滨是90年代上市的另一种具有代表性的药物，1996年美国FDA批准上市，是治疗晚期胰腺癌的标准用药和晚期非小细胞肺癌的一线用药。吉西他滨目前在NCCN指南中还被推荐用于乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、淋巴瘤、胆囊胆管癌和恶性间皮瘤等许多肿瘤的治疗。
90年代在乳腺癌内分泌治疗中，第三代芳香化酶抑制剂（如来曲唑、阿拉曲唑）的问世使乳腺癌内分泌治疗进入一个新时代。由于第三代芳香化酶抑制剂具有较低的毒副反应和良好的效果，对他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗的金标准地位是极大的挑战，改变了乳腺癌内分泌治疗的策略。
90年代在肿瘤辅助用药方面也取得很大进展，1990年第一代5-HT受体拮抗剂昂丹司琼（枢复宁）的问世，开启了化疗所致恶心呕3吐（CINV）治疗的新篇章，明显降低了化疗患者的恶心呕吐，极大提高了患者化疗依从性。造血生长因子（粒细胞集落刺激因子和红细胞集落刺激因子）在90年代上市，使化疗所致骨髓抑制得到很好控制，保证了化疗的顺利进行。（六）靶向药物
进入21世纪，最突出的发展是各类靶向治疗药物层出不穷，分子靶向治疗是肿瘤药物治疗新的里程碑，具有划时代意义。不同于传统的化疗药物的“敌我不分”，靶向药物针对的是癌细胞相关的受体、基因或关键酶，是在分子水平发挥作用的一种新型药物，开启了肿瘤药物治疗的新纪元。目前正式批准上市和进入临床试验的分子靶向药物有近百种，几乎涉及所有实体瘤，尤其是肺癌、恶性黑色素瘤、肾癌、肝癌以及胃肠间质瘤等一些化疗药物疗效不佳的肿瘤，靶向药物的问世给这些晚期肿瘤患者带来了新的希望。近年免疫检查点抑制剂的研发成功，使免疫治疗再次成为人们的关注焦点。二、恶性肿瘤药物治疗的进展
随着分子生物学的发展，人们对肿瘤发生发展的本质了解越来越深，此外，分子药物学研究和大规模快速筛选、组合化学和基因工程等先进技术的发明和应用，均加快了药物开发进程，尤其是多种肿瘤靶向药物的成功上市，使抗肿瘤药物的研究与开发进入了一个崭新的时代。近10年来，全球抗肿瘤药物研发数量呈逐年上升趋势，研发量占全球所有药物研发总量的23%～29%，也就是说，全球每3个新研发药物中大约有一个是抗肿瘤药物。（一）细胞毒药物进展
目前传统的细胞毒化疗药物在抗肿瘤药物治疗中仍扮演着重要角色，细胞毒药物的主要缺陷是选择性差，毒副反应大，易产生耐药性。因此，细胞毒药物的发展战略是：①针对实体瘤，改进筛选方法，提高筛选效率；②重视从天然产物（植物、海洋生物等）中寻找新的化学结构；③针对关键靶点如拓扑异构酶、微管系统、胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶、DNA聚合酶等，提高选择性；④克服耐药性。近10年来，细胞毒抗肿瘤药物的研究和开发虽然相对迟缓，但也取得一定的进展。
1.铂类药物的研发
铂类金属药物是当前细胞毒抗肿瘤药物最为活跃的研发领域之一，从第一代铂类药顺铂上市，到第二代卡铂，以及奥沙利铂、奈达铂和洛铂等铂类药物的相继推出，铂类药物在临床上均显示出良好的抗肿瘤效应。
大量研究表明，铂类药物通过跨膜转运、水合解离、靶向迁移和作用于DNA四个步骤完成对肿瘤细胞的杀灭。随着对铂类抗肿瘤机制的深入了解，研究者们试图通过对铂中心结构的改变等方式来降低毒性、克服耐药性和扩展适应证，目前研发了一系列铂类药物，如米铂、沙铂、吡铂、NDDP和Triplatintetranitrate （BBR 3464）等，具有代表性的有以下几种。
米铂（Miriplatin）：由日本研发的米铂于2009年10 月16日获得日本厚生劳动省批准，用于晚期肝细胞癌的治疗。2010年1月20日，米铂注射液及其专用混悬液同时上市销售，商品名为Miripla。本品是溶于专用碘化罂粟子油脂肪酸乙酯、肝动脉内给药的抗癌药物，与碘化罂粟子油脂肪酸乙酯的亲和性高，并且经肝动脉内给药后滞留于肿瘤部位，混悬液中的铂成分可长时间缓慢释放进入血液或组织中，提高了抗癌效果。Aramaki等比较69例肝细胞癌患者经导管肝动脉栓塞化疗，其中27例灌注米铂，42例采用表柔比星，结果显示米铂组有效率达到81.5%，表柔比星85.7%，无疾病进展生存（PFS）米铂组7.5个月，表柔比星为5.1个月。
沙铂（Satraplatin，JM216）：又名乙酸铂或赛特铂，化学名为顺式-二氯-反式-乙酸（氨环己胺）合铂。由美国施贵宝公司、英国Johson Matthey公司和美国癌症研究所共同开发，是第一种进入临床验证的口服铂类药物，疗效与顺铂相似，并且无交叉耐药性。目前沙铂联合多西他赛治疗前列腺癌、联合紫杉醇治疗非小细胞肺癌、联合卡培他滨治疗晚期实体瘤等的各期临床试验仍在进行中，有的已进入Ⅲ期临床试验，疗效有待进一步验证。
吡铂（Picoplatin）：是一种能够克服铂类耐药的铂类似物，是为了对抗谷胱甘肽介导的耐药而设计研发的。吡铂在实体瘤尤其是非小细胞肺癌和小细胞肺癌的Ⅰ～Ⅲ期临床试验中的抗肿瘤疗效并不理想。目前吡铂联合氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸治疗结肠癌，联合多西他赛治疗前列腺癌和晚期非小细胞肺癌的临床试验仍在进行中。
2.拓扑异构酶抑制剂
拓扑异构酶（Topoisomerase，Topo）是一种广泛存在于真核细胞和原核细胞中的重要生物酶，分为拓扑异构酶Ⅰ（Topo Ⅰ）和拓扑异构酶Ⅱ（Topo Ⅱ）两类。拓扑异构酶能催化DNA拓扑异构体相互变换和调节DNA三维结构，研究发现许多抗肿瘤药物的作用机制与DNA拓扑异构酶密切相关，因此它作为抗肿瘤药物的重要靶点引起了研究者的广泛关注。近年来针对拓扑异构酶抑制剂的研发数量甚至超过了小分子靶向药物，目前研究大部分集中在一些生物碱类有机化合物的开发，绝大多数处于临床前期阶段，进入临床的不多。
拓扑异构酶Ⅰ抑制剂主要分喜树碱类（Camptothecins，CPT）、吲哚咔唑类（Indolocarbazoles）和茚并异喹酮类（Indenoisoquinolones）三类。其中喜树碱类如羟喜树碱（HCPT）、拓扑替康（Topotecan）和伊立替康（Irinotecan，CPT-11）已广泛用于临床。目前有几十种喜树碱衍生物处于临床试验阶段，寻找水溶性更好、细胞毒性更强的喜树碱衍生物的研究也在持续进行。
贝洛替康（Belotecan）是新型的喜树碱相似物，由韩国研发。Ⅱ期临床试验显示其治疗SCLC有较好的活性。Lim等发表的一项贝洛替康与顺铂方案联合一线治疗广泛期SCLC患者的Ⅱ期研究，入组42例患者，有效率为73.8%，PFS为6.9个月，中位总生存（OS）为11.2个月。3级以上毒性包括中性粒细胞减少（90.2%）、血小板减少（63.4%）和贫血（34.1%）。16例（39.0%）患者出现中性粒细胞缺乏性发热。4例患者因难治性肺炎导致感染性休克死亡。虽然贝洛替康联合顺铂化疗治疗广泛期SCLC有效，但是骨髓抑制很严重，应引起高度重视。目前正在进行贝洛替康联合顺铂与EP方案比较的Ⅲ期临床研究（COMBAT研究）。吲哚咔唑类曾被认为是最具优势的喜树碱替代物，在日本有两种药物即Edotecarin和BMS250749进入临床，但临床研究未达到预期疗效。茚并异喹酮类与喜树碱类相比具有化学稳定性、高抗耐药性和高抗增殖性的优点，到目前为止，发现约500种衍生物具有TopoⅠ抑制活性，进入临床研究的主要有两种药物即NSC725777 和724998。
拓扑异构酶Ⅱ抑制剂临床常用的有多柔比星（Doxorubicin）、依托泊苷（Etoposide，VP-16）、米托蒽醌（Mitoxantrone）和阿柔比星（Aclarubuxin，阿克拉霉素）等。关于新的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂研发基本上均处于临床前期试验。
沙尔威辛（Salvicine，SAL）是中国科学院上海药物研究所从药用植物红根草中提取分离的，并经化学修饰优化而得到的一种全新拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，前期研究显示其对肺癌、胃癌有一定的抗肿瘤效果。该项目2010年被授予中国国家自然科学二等奖，并在2010年进入Ⅱ期临床试验阶段，结果尚未见报告。
尽管以拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ为靶点的抗肿瘤药物已成功应用于临床，但研究发现对一种拓扑异构酶的选择性抑制会引起另一种拓扑异构酶的过度表达，从而导致细胞耐药性增加。因此寻找能同时抑制拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ的双抑制剂成为关注的热点，目前这类药尚在临床前试验阶段。
3.以脂质体和纳米粒为载体药物的研发
脂质体（liposome）是Bangham于1965年发现的一种由磷脂构成的一种类脂小球体，是磷脂分散在水中时形成的脂质双分子层。脂质体最初主要用于生物膜的研究，自20世纪70年代作为药物载体以来，经过几十年的发展，已广泛应用于细胞生物学、基因工程和临床医学等各个领域。脂质体作为抗肿瘤药物载体的研究，因其制作简单、对机体无毒、降低药物毒副反应、保护药物在体内的稳定性及实现肿瘤靶向提高疗效等优点而备受关注。近年来，许多学者在脂质体的抗肿瘤药物制剂方面进行了广泛的研究，并取得了很大的进展。目前成功上市并应用于临床的有脂质体多柔比星、脂质体柔红霉素和脂质体紫杉醇等。
脂质体顺铂（Lipoplatin）目前已进入Ⅱ期临床试验阶段，Farhat等报道了35例HER-2阴性的晚期乳腺癌患者应用Lipoplatin联合长春瑞滨治疗，CR 9.4%，PR 43.8%，SD 37.5%，有效率达到53.2%，疾病控制率90.7%，没有3/4级毒性。Mylonakis等将88例晚期NSCLC（ⅢB/Ⅳ）患者随机分为Lipoplatin联合吉西他滨组和顺铂联合吉西他滨组（GP），结果显示脂质体顺铂组的有效率是31.7%，GP组25.6%，疾病控制率70.7%与56.4%，另外脂质体顺铂组的毒副反应明显低于GP组。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物［Poly（lactic-co-glycolicacid），PLGA］是一类可生物降解的高分子聚合物，具有良好的生物相容性，被广泛应用于微球、微囊和纳米粒等的制备上。用PLGA包裹的药物一般都在纳米级，体积小，易通过毛细管渗透，可躲避细胞内化，增强核内体逃逸功能。此外，也可通过修饰纳米粒表面使药物靶向递送到肿瘤细胞或者其他组织中。目前临床上第一种上市的这类新药是Abraxane（紫杉醇白蛋白结合颗粒注射悬液，也称白蛋白结合型紫杉醇），被美国FDA批准用于乳腺癌、NSCLC和胰腺癌的治疗，临床取得较好疗效。Abraxane用于其他肿瘤如食管癌、胃癌和黑色素瘤等的临床研究也有报道。另外奥沙利铂聚合体（Prolindac）也是一种纳米聚合体，目前已进入Ⅱ期临床试验阶段。
4.其他
胸腺嘧啶合成酶（Thymidylate synthase，TS）特异性抑制剂的研发是比较受关注的领域，其中最具代表性的是已上市的雷替曲塞（Raltitrexed，Tomudex）。雷替曲塞属于一种喹唑啉叶酸盐类似物，在结直肠癌治疗中，疗效与氟尿嘧啶相似，但毒副反应低。
组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。西达本胺（Chidamide，Epidaza，爱普沙）是全球首个获准上市的亚型选择性组蛋白去乙酰化酶口服抑制剂，也是中国首个授权美国等发达国家专利使用的原创新药，首个适应证为复发和难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。西达本胺为口服药物，给药方便，依从性好。（二）靶向药物进展
细胞毒药物由于选择性差而逐渐受到冷落，而靶向药物的研发成为全球抗肿瘤药物的发展趋势。靶向药物针对的是癌细胞相关的受体、基因或关键酶，是在分子水平发挥作用的一种新型药物。研究热点以激酶抑制剂为最多，其次是单克隆抗体，其他还有血管生成抑制剂等。小分子酪氨酸激酶抑制剂是近10年来靶向药物研发的重点，所占比重接近60%，以口服给药为主。下面简单介绍靶向药物的主要进展。
1.小分子酪氨酸激酶抑制剂
这类靶向药物主要通过多种途径与ATP竞争性结合胞外的配体结合点，阻断酪氨酸激酶的自身磷酸化，抑制表皮生长因子受体（EGFR）激活，阻止下游信号通路传导，从而抑制肿瘤生长。
小分子酪氨酸激酶抑制剂是目前上市最多的靶向药物之一，主要有EGFR酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼等）、ALK抑制剂（克唑替尼和色瑞替尼）、Bcr-Abl抑制剂（伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼）、BRAF抑制剂（维罗非尼、达拉菲尼和曲美替尼）、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（也称多激酶抑制剂，有舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、凡德他尼、瑞戈非尼和阿西替尼等）。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）：目前上市的是第一代和第二代，第一代EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼是可逆性抑制剂，已广泛用于EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌，第二代EGFR-TKIs阿法替尼属于不可逆性抑制剂，我国尚未批准上市。第一代和第二代EGFR-TKIs抑制剂虽然取得较好疗效，但耐药成为难题。EGFR-TKIs耐药的发生约50%与T790M突变有关，而第三代针对EGFR-TKIs耐药突变（T790M突变）的研发取得成功，AZD9291、Rociletinib（CO-1686）和HM61713三种药物初期临床试验取得令人满意的效果。进一步研究发现，AZD9291和Rociletinib（CO-1686）不仅作用于T790M突变，对EGFR敏感突变如外显子19缺失和L858R也有作用。目前AZD9291和Rociletinib已进入Ⅲ期临床研究，HM61713预计2016年进入Ⅲ期临床研究，最终结果令人期待。
ALK抑制剂：克唑替尼（Crizotinib）2011年上市，对ALK阳性的晚期非小细胞肺癌有效率达到60%以上，并且对c-MET和ROS1靶点也有效。但克唑替尼治疗后多数患者在12～16个月出现耐药，分析耐药机制与L1196M突变、ALK基因扩增以及EGFR、KRAS信号通路激活等因素有关。随后研发了一系列针对克唑替尼耐药的第二代ALK抑制剂，如色瑞替尼（Ceritinib）、Alectinib和AP26113。其中色瑞替尼2014年上市，Alectinib已进入Ⅲ期临床试验。前期研究发现AP26113对ALK的抑制活性是克唑替尼的10倍左右，可抑制9种已鉴定的克唑替尼耐药性突变，对CH5424802耐药性变异（I1171N和V1180L）、ROS1或变异型ROS1（L2026M）的体外抑制活性与克唑替尼相当。
Bcr-Abl抑制剂：伊马替尼（Imatinib，商品名格列卫）是首个上市的Bcr-Abl抑制剂，成功用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）和胃肠道间质瘤。伊马替尼耐药与很多突变有关，为了克服伊马替尼耐药，研发了第二代抑制剂达沙替尼（Dasatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）和博舒替尼（Bosutinib），这一代抑制剂能克服大部分突变产生的耐药性，但不能有效克服T315I突变。约10%～20%伊马替尼治疗失败的患者与T351I突变有关，目前针对T315I突变的新一代Bcr-Abl抑制剂Danusertib（PHA-739358）和AP24534等正在积极的研发中，目前已进入Ⅱ期临床，我们拭目以待。
BRAF抑制剂：上市的有维罗非尼（Vemurafenib）、达拉菲尼（Dabrafenib）和曲美替尼（Trametinib），这类药物仅获批用于BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤，这一代BRAF抑制剂存在许多问题，如毒副反应大、迅速耐药以及适应证有限等。对其他具有BRAF V600E突变的肿瘤，包括结直肠癌和非小细胞肺癌，目前尚无任何BRAF抑制剂获批。这一代BRAF抑制剂对BRAF V600E突变的结直肠癌患者几乎无效，其中可能的原因之一是BRAF抑制剂会引起EGFR信号通路的反馈激活。在肺癌中，50%的BRAF突变为G469A和D594G，而BRAF抑制剂对这两种突变无效，因此开发第二代BRAF抑制剂势在必行，在突破第一代BRAF抑制剂局限性的同时，能够与其他抗肿瘤药物联合使用，从而配合多种调节机制抑制肿瘤的发生和发展，这将是未来面临的机遇和挑战。
多靶点酪氨酸激酶抑制剂（多激酶抑制剂）：作用机制包括抑制肿瘤血管生成和对肿瘤细胞多个酪氨酸激酶受体异常水平进行调控。常用药物有舒尼替尼（Sunitinib）、索拉非尼（Sorafinib）、帕唑帕尼（Pazopanib）、凡德他尼（Vandetanib）、瑞戈非尼（Regorafenib）和阿西替尼（Axitinib）等。这类药物的主要机制是抗血管生成，因此也有学者将其归为小分子抗血管生成靶向药物。由于实体瘤的信号传导是一个复杂、多因素的蛋白网络系统，因此多靶点阻断信号传导是药物开发的发展方向。目前有许多针对多靶点的药物研发取得进展，Linifanib（ABT-869）针对的靶点是VEGFR和PDGFR。Cainap等报道一项比较Linifanib与索拉非尼治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床试验，1035例入组，两组生存期相似，Linifanib组有效率和TTP优于索拉非尼组，但Linifanib毒副反应明显高于索拉非尼组。关于Linifanib联合紫杉醇/卡铂治疗晚期非鳞非小细胞肺癌和联合改良FOLFOX6治疗晚期结直肠癌的Ⅱ期临床试验正在进行。
Foretinib（XL880，GSK1363089）是一个c-Met和VEGFR-2双重酪氨酸激酶抑制剂，目前乳腺癌、肾癌、胃癌和头颈部癌的Ⅱ期临床试验正在进行，肺癌和肝癌进入Ⅰ期临床试验。Amuvatinib（MP-470）是针对c-Met、c-Ret、c-Ret和c-Kit等多靶点抑制剂，目前治疗肺癌的临床试验处于Ⅱ期，实体瘤处于Ⅰ期。
BTK抑制剂：是近年来非常热门的一种新的小分子酪氨酸激酶抑制剂。人的布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）是B细胞受体（B-cell receptor，BCR）信号通路中的重要信号分子，对B细胞的增殖、分化和凋亡有重要影响。BTK抑制剂主要分可逆性和不可逆性抑制剂两大类，其中依鲁替尼（Ibrutinib，Imbruvica，PCI-32765）已批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤（mantle-cell lymphoma，MCL）和慢性淋巴细胞白血病（cronic lymphoma leukemia，CLL），单药临床治疗效果令人振奋。目前，依鲁替尼与其他激酶抑制剂、化疗药物或单克隆抗体药物联合治疗不同类型淋巴瘤的临床研究正在进行中。其他一系列BTK抑制剂，如CC-292、ONO-4059也在前期临床评估中。
c-Met抑制剂：c-Met是肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）受体，具有酪氨酸激酶活性，在很多肿瘤中过度表达，并在控制多信号转导途径（包括肿瘤生长和转移）中发挥重要作用，c-Met是目前唯一已知的HGF受体。以HGF/c-Met为靶点药物的研发也是近年的一个热点。c-Met小分子抑制剂研发已取得一些进展，这类药物分为非选择性抑制剂和选择性抑制剂。非选择性抑制剂一般为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，如克唑替尼可抑制ALK、c-Met、ROS1等，卡博替尼可抑制c-Met和VEGFR-2。选择性抑制剂仅针对c-Met，目前正在研发的有Tivantinib、BMS-777607和SGX523等，其中Tivantinib的两项Ⅲ期临床试验结果于2015年发布，一项是欧美国家多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，入组晚期非鳞非小细胞肺癌1048例，分为厄洛替尼+Tivantinib（E+T组）和厄洛替尼+安慰剂（E+P组），结果显示两组OS无差别（8.5个月与7.8个月），但c-Met高表达亚组发现OS改善，E+T组PFS较对照组延长（3.6个月与1.9个月，HR 0.74，P<0.001），常见的毒副反应为皮疹、腹泻、乏力和中性粒细胞减少。另一项是日本报道的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验，460例EGFR野生型晚期非鳞非小细胞肺癌，分为厄洛替尼+Tivantinib（E+T组）和厄洛替尼+安慰剂（E+P组），可评价307例，两组OS也没有差别（12.7个月与11.1个月），E+T组PFS延长（2.9个月与2.0个月，HR 0.719，P=0.019），3～4级毒副反应主要是骨髓抑制。
2.单克隆抗体
单克隆抗体药物具有灵敏度高、特异性强、高效低毒等特点，直接通过靶向效应、阻断效应和信号传导效应，以及间接通过激活宿主防御机制发挥抗肿瘤作用。单克隆抗体药物是抗肿瘤靶向药物研发重点之一，自1979年第一种治疗癌症的抗体药物利妥昔单抗被美国FDA批准上市以来，已有17种抗体药物被批准用于癌症治疗。单克隆抗体一般分为非结合型单抗和结合型单抗。2013年的统计显示，目前正在研发的单抗药物大约有350种，其中大部分处在临床前期评估阶段，进入临床试验的约30种。
目前临床常用的单抗类药物主要是非结合型单抗，如抗HER-2单抗曲妥珠单抗（Trastuzumab）和帕妥珠单抗（Pertuzumab），抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）和尼妥珠单抗，抗CD20单抗利妥昔单抗（Rituximab），抗CD52单抗阿仑单抗（Alemtuzumab），抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）单抗贝伐单抗（Bevacizumab）等。
雷莫芦单抗（Ramucirumab）是一种抗VEGFR-2单抗，于2014年美国FDA批准上市，用于晚期胃癌和胃食管接合部腺癌，2015年批准第三个适应证，与多西他赛联合用于晚期非小细胞肺癌二线治疗。目前雷莫芦单抗与FOLFIRI联合二线治疗晚期结直肠癌的一项Ⅲ期临床试验取得阳性结果，与对照组相比，OS延长（13.3个月与11.7个月，HR 0.84，P=0.029）。而雷莫芦单抗与多西他赛联合一线治疗HER-2阴性晚期乳腺癌的一项Ⅲ期临床试验没有达到设计终点，OS没有延长（9.5个月与8.2个月，HR 0.88，P=0.077）。2015年5月第二代抗CD20单抗Obinutuzumab获FDA批准上市，与苯丁酸氮芥联合治疗慢性淋巴细胞白血病。2013年进入Ⅲ期临床的完全人源化单抗Rilotumumad因严重毒副反应宣布终止。
结合型单抗也称抗体偶联物（ADC）或偶联抗体，由单抗与“弹头”药物两部分组成，用作“弹头”的物质有放射性核素、化疗药物和生物毒素。抗体偶联物是目前抗肿瘤抗体药物研发的新热点。2000年第1种单抗与细胞毒药物结合的ADC吉姆单抗/奥唑米星（Gemtuzumab Ozogamicin）被美国FDA批准上市，主要用于复发性急性粒细胞白血病的治疗。后来由于疗效有限和毒副作用较高，辉瑞公司在2010年主动将其撤市。2013年2月，美国FDA批准罗氏开发的T-DM1 （Trastuzumab emtansine）上市，该药物是由抗HER-2抗体曲妥珠单抗和细胞毒性化合物DM1经化学偶联而成的新一代抗体药。一项Ⅲ期临床试验（EMILIA）显示T-DM1组与对照组相比OS延长（7.1个月与4.6个月，HR 0.796，P=0.0121）；另外Yardley等分析真实世界中TDM1的安全性，结果与既往Ⅱ/Ⅲ期临床试验报道的安全性一致，没有发现新的毒副反应。目前所有制药巨头基本都有偶联抗体在研项目，至少有30种偶联抗体药物处于临床研究阶段。
尽管单抗类药物针对的是特异性的靶点，但由于对靶点功能和靶点分布位置等研究不详细，以及药物本身与非靶点的交叉作用认识不全面等，增加了单抗药物临床应用的不确定性，有些单抗药物由于严重毒副反应而撤市或停止。不过相信随着分子生物学及基因组学的深入研究，通过明确关键信号基因的功能，寻找出特异性的靶点精准治疗必定是今后肿瘤治疗的发展趋势与潮流。（三）生物免疫治疗进展
生物免疫治疗是继手术治疗、放射治疗和化疗之后的第四种肿瘤治疗模式。生物免疫治疗主要分为细胞因子、肿瘤疫苗、过继免疫细胞治疗和免疫检查点抑制剂四类。
肿瘤免疫治疗的发展可以说是跌宕起伏，20世纪80～90年代免疫治疗曾风行一时，当时的热点是细胞因子，但由于肿瘤与机体免疫功能关系太过复杂，再加上当时分子生物学和免疫学研究相对滞后，免疫疗法的临床效果并不理想，此后免疫治疗几乎被遗忘。30年后的今天，经过科学家漫长而不懈地探索，肿瘤生物免疫治疗终于强势回归公众视野，其中最重大的突破是免疫检查点抑制剂的成功上市。由于2013年多项临床试验的结果大放异彩，免疫检查点抑制剂治疗在2013年《科学》杂志公布的年度十大最重要科学突破中独占鳌头。
目前用于临床的免疫检查点抑制剂主要针对的靶点是细胞毒T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）和T细胞程序性死亡-配体1 （programmed death ligand 1，PD-1/PD-L1）。
2010年发表在《新英格兰医学杂志》上的一项临床试验结果表明，接受CTLA-4抗体（Ipilimumab）治疗的黑色素瘤患者平均存活10个月，寿命比没有接受这一治疗的患者延长了4个月，这是第一个可以延长晚期黑色素瘤患者生存期的疗法，医学界为之震惊。2011年，Ipilimumab作为首个免疫靶向药物被FDA批准用于晚期黑色素瘤的治疗。之后扩大适应证的临床试验逐渐铺开，肺癌方面进行了一项Ipilimumab联合卡铂+紫杉醇（CP）治疗Ⅲb期/Ⅳ期NSCLC或广泛期SCLC患者的随机、双盲Ⅱ期临床试验，结果显示CP方案序贯Ipilimumab可延长NSCLC患者的无进展生存（5.1个月与4.2个月）以及免疫相关无进展生存（5.7个月与4.6个月），OS也有延长趋势；由于Ⅱ期临床试验的成功，目前Ipilimumab联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌和小细胞肺癌的两个Ⅲ期试验正在进行中。前列腺癌的一项Ⅲ期临床试验未达到试验终点，与对照组相比Ipilimumab没有延长生存期，而且3/4级毒副反应更高。另外Ipilimumab术后辅助治疗有高危因素的Ⅲ期黑色素瘤的一项Ⅲ期临床试验发现Ipilimumab能改善术后无复发生存。
针对PD-1/PD-L1的抑制剂是免疫检查点抑制剂的研发重点，目前有两个药物Pembrolizumab和Nivolumab被批准上市。2014年9月4日FDA通过快速通道批准了PD-1/PD-L1抑制剂Pembrolizumab（Keytruda）上市，用于治疗已经接受过Ipilimumab治疗但仍有进展，或对Ipilimumab和BRAF抑制剂双重耐药的BRAF V600E基因突变的晚期黑色素瘤患者，成为第一个获批应用于临床的PD-1/PD-L1抑制剂。2015年10月第二个适应证被批准，用于治疗肿瘤表达PD-L1的含铂化疗失败或者术后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者。Pembrolizumab在头颈部肿瘤和晚期胃癌中的Ⅲ期研究正在进行。
2014年12月，FDA批准了另一个PD-1抑制剂Nivolumab（Opdivo）用于不能手术切除或对其他药物无应答的晚期黑色素瘤患者，2015年3月，Nivolumab第二个适应证获批，用于治疗疾病进展的或者既往接受过铂类药物化疗的晚期转移性鳞状细胞肺癌，FDA的这项批准是基于一项比较Nivolumab与多西他赛疗效的开放、多中心、多国家参与的随机试验（CheckMate-017试验）结果。该研究发现与多西他赛组相比，Nivolumab组的总生存（OS）改善更加显著，且有统计学差异（9.2个月与6个月，HR 0.59，P=0.00025）。随着另一项Nivolumab治疗非鳞非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验（CheckMate-057）阳性结果的发布，2015年10月9日FDA将Nivolumab的肺鳞癌适应证扩展到所有转移性非小细胞肺癌患者。
一项转移性肾细胞癌患者的Ⅲ期临床试验比较Nivolumab与依维莫司，研究达到了主要终点，Nivolumab治疗组的OS与依维莫司组相比有显著的增加（25.0个月与19.6个月，HR 0.73，P=0.002），而且Nivolumab组的3/4级毒性低于依维莫司组（19% vs 37%）。另外Nivolumab在肝癌、淋巴瘤等的相关研究也在进行中。
其他PD-1/PD-L抑制剂如MPDL3280A、MEDI4736 和Pidilizumab等也正在临床试验中，将两种免疫检查点抑制剂联合用于治疗肿瘤的联合免疫疗法也受到关注，初步研究显示能增加疗效。
虽然免疫检查点抑制剂被誉为肿瘤免疫治疗的一个重要里程碑，但面临的问题还很多，如这类药物的确切靶点到底是什么，已有分析发现PD-1/PD-L1的表达与PD-1抑制剂的疗效关系似乎并不密切。免疫检查点抑制剂可能引起的自身免疫系统相关的严重毒副反应也是我们临床上不容忽视的问题。众所周知，肿瘤细胞具有边复制边进行“免疫编辑”的能力，以便进化出一种不被机体免疫系统识别的抗原，或者建立一种免疫抑制的肿瘤微环境，这些特性与免疫治疗疗效的关系如何等，都是需要我们解答和应对的难题。尽管如此，利用免疫系统攻击肿瘤的治疗策略毫无疑问是未来肿瘤治疗的一个重要发展方向，我们目前需要做的是合理运用各种肿瘤生物免疫疗法，预防及监测生物免疫治疗的毒副反应，使肿瘤生物免疫治疗发挥最大的抗肿瘤效应。（四）肿瘤辅助治疗药物进展
近10多年，肿瘤辅助治疗药物也受到关注，尤其是针对化疗最常见的毒副反应如恶心、呕吐和骨髓抑制药物的研发成功，以及其他针对化疗所致毒副反应辅助药物的上市为患者的化疗起到了“保驾护航”的作用。
1990年，第一代5-HT受体拮抗剂昂丹司琼（枢复宁）的问世，3开启了化疗所致恶心、呕吐（CINV）治疗的新篇章，此后相继研发了托烷司琼、格拉司琼、阿扎司琼等。帕洛诺司琼作为第二代5-HT3受体拮抗剂，与5-HT受体的结合力及半衰期均显著优于第一代，32003年7月经FDA批准上市，用于防治中、重度CINV。大型Ⅲ期临床研究结果表明，帕洛诺司琼不仅对急性CINV疗效确切，还可有效防治迟发性CINV。此外，2003年FDA批准首个NK-1受体拮抗剂阿瑞匹坦用于预防高致吐性抗肿瘤化疗药物所致的急性和迟发性CINV，为CINV的治疗提供了更有效、经济、多元化和安全的选择，使得呕吐得到了更好的控制。随后有多种NK-1受体拮抗剂相继上市，如福沙匹坦（静脉制剂）、罗拉吡坦。NEPA（Netupitant/palonosetron）是第一个复合型止吐药物，包含一种新的高选择性NK-1受体拮抗剂类药物（奈妥吡坦）和一种5-HT受体拮抗剂类药物（帕洛诺司琼）。32014年三项Ⅲ期临床试验共约2500例接受各种中、高度催吐风险治疗患者，给予NEPA联合地塞米松方案治疗，结果显示急性呕吐及延迟性呕吐CR率均显著优于帕洛诺司琼联合地塞米松；另外两项共1000多例患者4400多个化疗周期的试验也证实该药在多个化疗周期中的持久疗效。基于上述临床试验，NEPA获得了美国FDA批准用于预防急性和延迟性高度致吐铂类化疗药和中度致吐化疗药引起的CINV。
在治疗骨髓抑制药物的研发方面，造血因子的成功上市，为临床医师解决了后顾之忧，保证了化疗的顺利进行。90年代针对粒细胞下降的粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和针对红细胞减少的促红细胞生成素（EPO）上市，2000年以后，针对血小板降低的促血小板生成素（TPO）也获准上市，自此困扰临床医师的化疗所致骨髓抑制终于得到圆满解决。2002年4月FDA批准首个长效G-CSF——聚乙二醇化非格司亭（Neulasta）在美国首次上市，主要适应证是用于防止化疗所致发热性中性粒细胞减少（febrile neutropenia，FN），Ⅲ期临床试验表明Neulasta能有效减少FN的发生率，降低住院治疗率和抗生素使用率。
在肿瘤骨转移方面，自1986年首次应用氯屈磷酸盐治疗恶性肿瘤骨转移以来，双膦酸盐类（Biphosphonates，BPs）因其安全、有效、依从性好以及其潜在的抗肿瘤作用而被临床广泛应用。经过近30年的发展，目前已发展至第三代唑来膦酸等，这一代BPs抑制骨溶解重吸收更强，能更有效减少骨转移相关事件（Skeletal related events，SREs）的发生。除了双膦酸盐类药物外，科学家们研发了一种单克隆抗体类药物地诺单抗，是一种特异性靶向核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的单克隆抗体，能抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，美国FDA于2010年11月18日批准地诺单抗（Denosumab，狄诺塞麦，商品名：Xgeva）用于预防肿瘤骨转移患者SREs。多项研究表明，地诺单抗延迟SREs作用优于唑来膦酸。
细胞保护剂是用来预防或减少肿瘤放化疗所致的毒副作用的一类药物。细胞保护剂的开发历史只有短短的20多年，其间有右丙亚胺（Dexrazoxane）、美司钠（Mesna）和氨磷汀（Amifostine）等药物成功上市。右丙亚胺（Dexrazoxane，DZR）由美国Chiron公司开发，1992年首先在意大利上市，1995年7月获FDA批准，后陆续在欧洲、亚洲、非洲等多国上市。临床用于预防蒽环类药物诱发的心脏毒性，减少多柔比星引起的心脏毒性的发生率和严重程度，适用于接受多柔2比星治疗累积量达300mg/m且需继续用药的患者。对刚开始使用多柔比星者不推荐用此药，临床试验显示效果良好。2010年4月21日FDA批准美司钠用于降低由异环磷酰胺所致出血性膀胱炎的发生率。氨磷汀于1995年首先在德国上市，被批准用于晚期卵巢癌患者顺铂和环磷酰胺化疗所致中性粒细胞减少相关性感染。同年FDA批准其用于减轻非小细胞肺癌患者顺铂化疗所致累积性肾毒性。1996年欧洲扩大其适应证，用于减轻晚期非胚芽细胞实体瘤患者使用顺铂或含顺铂方案联合化疗所致累积性肾毒性。1999年FDA又批准其用于头颈部肿瘤化疗，保护唾液腺和防止口干。Gumey等报道在顺铂化疗中应用氨磷汀可减轻顺铂所致耳毒性。
近年来细胞保护剂类没有新的药物上市，这一领域的药物研发受到冷落，需要更多的研究者来关注。第2节 恶性肿瘤药物治疗毒副反应的管理
随着肿瘤药物治疗在恶性肿瘤治疗中的地位日益提高，伴随而来的药物毒副反应也越来越受到重视，临床肿瘤医师只有全面掌握治疗恶性肿瘤各类药物（包括抗肿瘤药物和辅助治疗药物）的毒副反应及相关知识，才能做到提前预防，及时处理，并且能帮助合理选择药物，降低毒副反应，保证治疗的顺利进行，提高治疗疗效。一、认识恶性肿瘤药物治疗毒副反应及处理的重要性
随着对肿瘤发生、发展机制的深入了解，化疗、内分泌和靶向药物等在肿瘤的治疗中发挥着重要作用，特别是新一代的靶向药物，使肿瘤药物在肿瘤治疗中的地位日显突出。然而，长期以来，各种抗肿瘤药物的毒副反应一定程度上限制了其在临床上的应用。如何让药物发挥最佳疗效，尽量减少毒副反应，增加治疗耐受性，是困扰临床肿瘤学家的一个难题。
化疗药物主要通过抑制细胞内合成酶、干扰DNA/RNA合成或破坏其结构、抑制细胞分裂等途径发挥抗癌作用，但对正常细胞与癌细胞并无选择性，从而对人体组织造成较大的损害。内分泌治疗药物通过抑制激素合成或阻断激素与其受体结合，达到去势或阻断某类激素的功能，发挥抗癌作用，这势必会引起激素功能的紊乱，导致一系列激素相关的症候群。靶向药物虽然有明确的靶点，对正常组织、细胞的影响较小，但亦具有较为特殊、甚至严重的靶内或靶外毒副反应，如厄洛替尼的皮肤毒性，吉非替尼的肝脏毒性，抗PD-1单抗的自身免疫性反应并发症等。根据毒副反应出现的时间可分为近期和远期毒副反应。近期如过敏反应、呕吐、乏力、骨髓抑制、脱发和肝肾毒性等，远期如致畸、生育障碍及继发性恶性肿瘤等。
鉴于抗肿瘤药物有明显的毒副作用，对其应用需谨慎、合理，并遵循以下基本原则：（1）权衡利弊，最大获益。用药前应充分掌握患者病情，进行严格的风险评估，权衡患者对抗肿瘤药物治疗的接受能力，对可能出现的毒副反应的耐受力和经济承受力，尽量规避风险，客观评估疗效。（2）目的明确，治疗有序。抗肿瘤药物治疗是肿瘤整体治疗的一个重要环节，应针对肿瘤患者临床分期和身体耐受情况，进行有序治疗，并明确每个阶段的治疗目标。（3）医患沟通，知情同意。用药前务必与患者及其家属充分沟通，说明治疗目的、疗效、给药方法以及可能引起的毒副反应等，医患双方达成共识，并签署知情同意书。（4）治疗适度，规范合理。抗肿瘤药物治疗应行之有据，规范合理，依据业内公认的临床诊疗指南、规范或专家共识实施治疗，确保药物适量，疗程足够，不宜随意更改，避免治疗过度或治疗不足。（5）注重个体化治疗。应根据患者年龄、性别、种族以及肿瘤的病理类型、分期、耐受性、分子生物学特征、既往治疗情况、个人
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