作者：蒋和雁
出版社：重庆大学出版社
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手性修饰负载金属催化剂催化芳香酮不对称加氢研究试读：
前言
芳香酮不对称加氢所获得的光学活性仲醇是合成手性药物、农药及香精的重要中间体，在芳香酮的不对称加氢反应中，大多数均相催化剂表现出了良好的催化活性和对映选择性。但是，由于均相催化剂和产物完全溶解在反应体系中，不能实现两者有效的分离，故使得价格昂贵的均相催化剂不能得到回收循环使用，并且催化剂金属带入产物，造成产品的污染，增加产品纯化的成本。手性化合物修饰的多相催化体系能克服均相催化的这一缺点，且催化剂制备方便，所以近年来备受人们的重视。目前，手性试剂修饰负载金属催化剂表面制备的不对称催化剂用于芳香酮不对称催化加氢的对映选择性还不高，研究成果较少。本书汇总了我们在过去十多年里在手性修饰负载金属催化剂催化芳香酮不对称加氢领域所取得的成果。
第1章介绍了羰基化合物不对称加氢反应的研究进展，为阅读后面的内容提供必要的背景知识。
第2章介绍了负载型铱催化剂催化苯乙酮及其衍生物的不对称加氢。利用手性二胺（S, S）-DPEN修饰的负载型金属铱催化苯乙酮及其衍生物进行不对称加氢，并对各种反应条件和催化剂的循环使用进行了考察。
第3章介绍了负载型铱催化剂催化简单芳香酮不对称加氢。由辛可尼定和辛可宁衍生出来的手性二胺化合物在负载铱催化体系上相比DPEN具有更好的手性诱导能力，对苯乙酮不对称加氢的对映选择性最高可达到88%。在底物扩展中，较多的底物都能获得90%以上的对映选择性。2
第4章介绍了手性修饰的Ir/SiO催化α, β-不饱和羰基化合物加氢研究。将负载铱催化体系用于α, β-不饱和羰基化合物的选择性、不对称加氢，在新型手性修饰剂的修饰下，考察负载铱催化体系在α, β-不饱和羰基化合物化学选择性和羰基不对称加氢性能上的影响。
第5章介绍了不同稳定剂下制备的负载型金属催化剂催化苯乙酮不对称加氢反应。采用含氮或含氧的配体替代膦配体作为稳定剂，制备了一系列负载型金属催化剂，并考察了它们在苯乙酮不对称加氢反应中的催化性能。
第6章介绍了辛可尼定稳定的负载型铱催化剂催化简单芳香酮的不对称加氢反应。利用辛可尼定作为稳定剂制备负载型Ir催化剂，在（1S,2S）-DPEN修饰后催化简单芳香酮不对称加氢反应，详细考察了催化剂制备条件以及反应条件对催化性能的影响。
第7章介绍了脯氨酸稳定的负载型铱催化剂催化苯乙酮及其衍生物不对称加氢反应。采用脯氨酸作为稳定剂，制备负载型铱催化剂，在没有膦配体的加入下，考察了各种反应条件对催化剂加氢性能的影响。2
第8章介绍了手性修饰的Ir/SiO催化简单芳香酮不对称加氢反应。在碱性条件下，不添加任何配体作稳定剂，制备出了组成更简单2的负载型铱催化剂Ir/SiO，在手性修饰剂作用下，研究其对潜手性羰基化合物的不对称加氢反应，并在详细考察各种反应条件对苯乙酮不对称加氢反应影响的基础上，对其机理进行探索。
第9章介绍了负载型钌催化剂催化简单芳香酮不对称加氢。辛可宁衍生的手性二胺修饰剂在负载钌催化体系对苯乙酮不对称加氢的对映选择性高达83%的e.e．值。在底物扩展中，较多的底物都能获得90%左右的对映选择性。邻甲氧基苯乙酮对映选择性高达98%的e.e．值。23
第10章介绍了氨基酸衍生物修饰的Ru/γ-AlO催化芳香酮不对称加氢。将系列具有脯氨酸类似结构的配体用于修饰负载钌催化剂231.0%Ru/γ-AlO-2tpp，催化芳香酮不对称加氢。
第11章介绍了手性二胺修饰的镍膦配合物催化苯乙酮不对称加232氢。考察了手性二胺（S, S）-DPEN修饰的NiCl（PPh）催化剂对苯乙酮的不对称加氢性能，获得了较好的结果，苯乙酮催化加氢生成（R）-苯乙醇的对映选择性达到了77.2%的e.e．值。
本书是一部关于手性修饰负载金属催化剂催化芳香酮不对称加氢问题的学术专著，内容完全是作者在过去十多年里在手性修饰负载金属催化剂催化芳香酮不对称加氢领域所取得成果的阶段性总结。全书由蒋和雁、杨朝芬、李靖共同撰写。分工如下：第1章、第3章、第4章、第6章、第7章、第9章、第10章由蒋和雁、李靖共同撰写，第2章、第5章至第8章、第11章由杨朝芬、蒋和雁、李靖共同撰写。
作者撰写本书，参阅了国内外大量的学术研究成果，在此向有关作者表示诚挚地感谢！
限于著者水平，书中缺点及欠妥之处在所难免，恳请专家和读者批评指正。编者2015年4月第1章羰基化合物不对称加氢反应研究进展1.1引言
手性是自然界的基本属性之一，是构成生命体系的生物大分子的基本单元，例如大部分碳水化合物、氨基酸等都是手性分子。手性存在和手性识别广泛存在于生命现象中。在生命科学中，生命现象所对应的化学过程多数是在手性环境中进行的，生物体内的酶和细胞表面的受体也是手性分子。因此，外消旋香精、香料、农药、医药等的两个对映体与体内的受体是以手性相互作用的方式进行的，这种受体与受体之间的手性作用使得很多香精、香料、农药、医药等的对映体都以不同的方式产生作用并得到不同的结果（图1.1）。作为一个被广泛引用的实例：20世纪60年代，一种用作治疗孕妇妊娠反应的药物——“反应停”（thalidomide）在欧洲出售，但此后人们不幸地发现部分服用该药物的孕妇产下了畸形的婴儿。由于一连串悲剧的发生，科学家深入地研究了这个化合物对映异构体的生理性质，结果发现，正是由于它们分子的立体结构不同，因而在生物体内引起不同的分子识别，造成了人们在服用外消旋体药物治病的同时，也将会引起严重副作用的部分送入体内。因此随着人们对手性药物的不同对映异构体的不同药理和生理效能的逐渐认识，使得手性纯化学产品的市场需求快速增加。正是基于以上这些原因，不对称有机合成在各个领域中越[1-3]来越受到人们的重视。[4]
通常，单一异构体可通过以下5种方法获得:①生物化学法；②手性源法；③消旋体拆分法；④手性合成；⑤不对称催化法。前两种方法由于生物催化剂（酶和天然产物）种类的限制，难以满足人类对手性化学品的多样化需求。而消旋体拆分不经济，单一构型产物的最大收率仅为50%，且工艺上还需分步结晶、多次循环才能得到比较纯的对映体，成本相对较高。因此，手性合成和不对称催化法是目前最有前景的对映体合成方法，尤其以不对称催化法最具发展潜力。不对称催化是一个手性增量过程，使用少量手性催化剂即可获得大量手性化合物，此外还具有反应条件温和、高效、高选择性等酶的特性，是符合原子经济性原则的环境友好过程。
近年来快速发展的不对称催化技术是利用手性催化剂来诱导非手性底物与非手性试剂间的反应，完成向光学活性产物的转化。不对称催化是手性合成中最具有挑战性的研究领域，因为一个优良的手性催化剂分子能像酶在生物体系中的作用一样，可导致上百万手性产物分子的生成。手性实体可以是简单的化学催化剂（手性酸或碱类化合物，也可以是金属络合物）或生物催化剂。图1.1 异构体的不同药效
1966年，Noyori设计了以席天碱与铜合成的络合物催化剂，进行均相不对称催化环丙烷化反应，开创了均相不对称催化反应的先河。近半个世纪来，不对称催化合成得到了快速的发展。2001年，诺贝[5]尔化学奖授予在不对称催化技术领域做出杰出贡献的Noyori等3位科学家。目前该领域是最吸引人，也是最激励人心的研究领域之一。1.2不对称催化加氢反应研究进展
不对称氢化反应是工业上第一个不对称催化反应，也是目前研究最深入、最广泛的专题之一。不对称氢化反应的发展可追溯到20世[6][7]纪60年代末，1968年，Horner和Knowles等分别独立地用手性膦配3体取代Wilkinson催化剂中的PPh配体催化烯烃的氢化反应，虽然所获得的不对称选择性很低，对映异构体过量（e.e．值）为3%～15%，但这些结果奠定了均相不对称催化氢化反应这一概念的基础。在[8]Knowles等的后续研究中，使用手性单齿膦配体1的Rh络合物催化脱氢氨基酸，但以28%的e.e．值得到产品，当膦上苯环的邻位引入甲[9]氧基后（2），由于空间位阻的变化, e.e．值可以提高到58%，当用环己基代替2中的苯取代基后（3）, e.e．值提高到90%（图1.2）。[10-11]1975年，Knowles等发展了双膦DIPAMP配体（4），并用于左旋多巴的工业化生产（图1.3），产物e.e．值高达95%，创造了极大的经济效益，Knowles也因此而获得了2001年的诺贝尔化学奖。图1.2 α-脱氢氨基酸的不对称加氢图1.3 DIPAMP催化的L-DOPA不对称合成[12]
1971年，Kagan等合成了在不对称氢化史上占有非常重要地位2的由酒石酸衍生的第一个具有C-对称性的手性双齿膦配体（R, R）-DIOP（5），在与金属Rh配合后用于α-氨基酸丙烯酸/酯的催化加氢反应中，可在极短的时间内实现定量转化，产物丙氨酸e.e．值高达80%。这一结果说明构成催化氢化催化剂重要组成部分的手性配体磷原子上的手征性对反应的立体选择性并非必要的。DIOP结构的特殊[13-14]2性为后来设计制备具有C-对称性的手性膦配体BINAP（6）打下2了基础。继BINAP之后，含有C-对称性骨架的膦配体已经成为手性[15-17][18]膦配体的主流，如BIPHEMP（7）, SEGPHOS（8）, P-[19-21][22]Phos（9）, SYNPHOS（10）等（图1.4）。2图1.4 常用的C-对称双膦配体2
含有C-对称性骨架的双膦配体的优势在于：首先，双膦配体易于控制配位数和立体构型，易于提高中心金属原子的碱性，并且易于降低配合物分子间或分子内的交换过程。双膦配体与中心金属的络合增加了配合物的稳定性，在Knowles制备L-多巴的催化体系中，双膦配体阻碍了Rh-P键的随意转动，因而增强了手性诱导和传递的能2力。进而，C对称性又可以进一步减少反应过渡态的构象数目，并且对称性也使得配体的合成更容易实现。
在不对称加氢反应中，除使用手性膦配体外，手性二胺类配体在芳香、烷基酮的不对称加氢反应和不对称氢转移反应中也得到了广泛[23]的应用（图1.5）。常用的有：1,2-二苯基乙二胺（DPEN,11）、1-[24]二对甲氧基苯-2-异丙基-乙二胺（DAIPEN,14）、环己二胺[25][26]（DACH, 13）和联萘二胺（DABN,15）及其衍生物等。
中心金属与手性配体一样在反应中起到了至关重要的作用。在均相不对称加氢反应中，催化剂的中心金属常为第Ⅷ族贵金属元素，其中以钌、铑、铂和钯研究较多。在少数加氢反应中，铱也有一定的应用。膦-铑催化剂在用于脱氢氨基酸和一些有前手性碳-碳双键的底物的还原是极为成功的，L-多巴及（S）-苯丙氨酸的工业化生产就是两[27-28]个典型实例，但它用于加氢反应的底物范围很狭窄。1985年[29]23Ikariya和Saburi等合成出了催化剂[（BINAP）RuCl]（NEt），将它用于脱氢氨基酸的加氢时，获得了92%的e.e．值，该催化剂没有表现出比膦-铑催化剂更优越的效果。双膦-钌催化剂能够引起人们的关[30]注，主要是因为Noyori和Takaya在1986年合成出了催化剂2[Ru（BINAP）（OCOR）]，并成功用于包括脱氢氨基酸在内的多种含前手性C=C、C=O、C=N双键化合物的不对称加氢反应后，成为最有效的手性催化剂。但该催化剂在用于催化简单酮的不对称加氢反应[31]时效果并不好，直到1995年，Noyori等发现了由Ru-BINAP-手性二胺-KOH组成的三元催化体系，才使各种不具有官能团的芳香酮的不对称加氢获得了高的催化活性和对映选择性（≥95%e.e．值）。由于Ru-BINAP催化剂体系克服了膦-铑催化剂对底物的局限性，可以说它的开发是20世纪80年代以来不对称催化加氢领域最富有成果的突破，推动了不对称加氢研究的发展。图1.5 常用的手性二胺配体
本章所关注的是前手性羰基化合物的不对称加氢。它们的加氢产物手性仲醇是许多手性药物、香料和精细化工材料的中间体或最终产品。例如：[32-24]
①抗生素类手性药物——Carbapenem的合成:20世纪90年代，日本高砂公司与美国Merck公司合作，利用Noyori等的不对称催化氢化专利每年生产120tβ-内酰胺中间体，然后用于合成新的抗生素Carbapenem，其关键合成路线如图1.6所示。图1.6 Carbapenem中间体合成
②心血管类手性药物——（S）-普萘诺尔（Propranolol）的合成[35]：普萘诺尔是一类芳氧丙醇胺类药物，适用于对心绞痛、窦性心跳过速、心房扑动及颤动等室上性心跳过速的治疗，也可以用于对房性或室性早搏及高血压的治疗，或在化疗中用作β-受体阻断药。[36]（S）-普萘诺尔比其（R）-异构体的活性高98倍。关键合成路线如图1.7所示。图1.7 Propranolol的合成[37]TT
③维生素类手性药物——B的合成：维生素B（Carnitine），又称L-肉碱，能够促进脂肪的分解，在长链脂肪酸的代谢中起着重要作用。它还用作体育运动营养剂，提高机体在剧烈运动时的能量、耐力及精力。在运动力竭时补偿机体的损失，增加对疲劳的对抗力，有效、迅速恢复体力，也是国际公认的功能性食品添加剂。通常化学合成得到外消旋体，但D-构型非但没有生理活性，而且是L-肉碱的拮抗体。不对称合成的关键步骤如图1.8所示。T图1.8 维生素B中间体的合成
因此本章主要对羰基化合物的不对称加氢的研究进展进行介绍。1.3羰基化合物的均相不对称催化加氢1.3.1 含辅助官能团的羰基化合物的均相催化不对称加氢
带有官能团的光学活性仲醇是合成具有生物活性化合物的重要中间体，通过前手性酮的不对称加氢反应是获得具有光学活性仲醇的重要途径。在人们对带有手性配体的Rh和Ru络合物对酮的不对称加氢反应进行了大量研究后发现，对带有官能团的酮的不对称加氢反应中，含有卤素的Ru-BINAP络合物要优于含有二羧酸酯的Ru-BINAP络[38-40]合物。这一发现，使羰基的不对称加氢大为改观。1987年，2Noyori报道了首例以[RuX（BINAP）]配合物在温和的条件下催化β-酮酸酯加氢，产物的光学纯度接近100%，产率几乎是定量的，这为它的实际应用提供了非常有利的条件。随后的研究发现，带有烷氧基、烷氧羰基（包括磷酸酯基）、卤素、羟基、胺基和酰胺基等官能团的酮在催化加氢反应中，大多数在转化率为100%时，产物的对映选择性都在90%以上，甚至接近100%（图1.9）。产生这种高对映选择性的原因是这些官能团在催化加氢中能起到导向作用，立体识别的关键因素是它们具有辅助基团的杂原子，这些杂原子和羰基氧原子能与中心金属钌络合形成五元环至七元环的螯合环，从而使得多数功能化的[40-43]酮都以高对映选择性和可预见构型的方式被加氢。在这些官能团化的酮的不对称加氢反应中，除了最有效的Ru（Ⅱ）-BINAP催化剂外，Ru（Ⅱ）-AMPP、Rh（Ⅰ）-BAMP、Ru（Ⅱ）-BAMP、Ru（Ⅱ）-AMPCP、Ru（Ⅱ）-Xyl-P-Phos和Ru（Ⅱ）-Meo-BIPHEP[44-50]等络合物也是常用的催化剂。值得一提的是Ru（Ⅱ）-BINAP型络合物在催化含有一个不对称中心的酮的消旋体（α-取代β-酮酯，例如α-异丙基环己酮）时是有力的动力学拆分手段，这种拆分方法被称[51-53]为二级动力学拆分。图1.9 功能化酮的不对称加氢
近年来，在外消旋催化剂中加入手性抑制剂来达到不对称合成的[54-55][56]目的也有很多的报道。Mikami.K等利用外消旋化的钌络合物2nRuCl[（±）-XylBINAP]（DMF）通过加入手性抑制剂（S）-3,3' -二甲基-2,2' -联萘二胺（（S）-DM-DABN）用于乙酰乙酸甲酯的不对称加氢反应时，发现（S）-DM-DABN可以选择性的活化（S）-XylBINAP-Ru，获得了（R）构型产物和99.3%e.e．值的高对映选择性。当仅用光学活性的（S）-XylBINAP-Ru为催化剂时，对映选择性2为99.7%。可见，使用廉价的外消旋钌络合物RuCl[（±）-XylBINAP]n（DMF）在手性二胺（S）-DM-DABN的存在下和光学活性纯的（S）-XylBINAP-Ru作催化剂时的结果是相近的。虽然不是所有的手性二胺都能起到选择性活化某一对映体的作用，但它的成功应用为对映体催化剂的识别和不对称催化剂的选择性活化提供了有利的理论指导。1.3.2 不含官能团的酮的均相不对称催化加氢
不含官能团的芳基烷基酮，由于除酮羰基外不具有和催化剂中心金属进行配位的辅助功能基，通常用钌-膦配合物作催化剂时加氢的[57,58]对映选择性不高。因此，设计和合成用于这类酮不对称加氢反应的高催化活性和高对映选择性催化剂一直备受化学家的关注。直到[31]1995年，Noyori等发现由Ru-BINAP-手性二胺-KOH组成的三元催化体系后，这类酮的不对称加氢才取得了重大突破。它在催化芳香酮、杂芳族酮和α, β-不饱和酮时，通常底物可以定量转化和得到大于95%的e.e．值。对不饱和酮的加氢除具有高对映选择性外还具有极高的化学选择性，即在加氢过程中仅选择性还原羰基，C=C双键不受影响[56-57]
。（1）芳香酮的不对称加氢
不含官能团的酮的不对称加氢一直是困扰化学家的一个难题。在1995年以前人们一直没有找到好的解决办法，用于苯乙酮的不对称[59][60]加氢的手性双膦-铑络合物DIOP-Rh和DBPP-Rh在叔胺存在的条件下只能得到中等的对映选择性（分别为80%和87%的e.e．值）。[61]Zhang合成的Me-PennPhos-Rh铑络合物用于芳香酮的不对称加氢反应，获得了96%的高e.e．值，但2,6-二甲基吡啶和KBr的存在是获得高对映选择性所必需的，其原因目前尚不清楚，这一发现说明弱碱能加速酮的不对称加氢反应并能提高e.e．值。铱为中心金属的络合42物[Ir{（S）-BINAP}（COD）]BF+PPh（2-NMePh）对四氢萘酮、2,3-二氢-2-茚酮和一些含有杂原子的环酮的加氢有很好的效果，可以[62]达到96% e.e．值，但它对芳香酮不对称加氢反应的效果仍然不好。[31,57]2直到Noyori发现trans-[RuCl（bisphosphin）-（1,2-diamine）]-KOH（或t-BuOK）的三元催化体系后，芳香酮的不对称加氢问题才得到有效解决。此催化剂体系活性高（2.2mg的催化剂能催化601g的[63-64]苯乙酮加氢），对映选择性一般都大于95%，甚至近100%。在该[65-69]体系中手性膦配体除了BINAP外，其他的手性双膦配体（如TolBI-NAP, XylBINAP, BICP, Xylyl-PHANEPHOS和Xyl-P-phos等）以及许多至少含有一个N-H基团的二胺（通常是DPEN和DAIPEN）都可以形成这类催化剂，从而使催化剂的种类得到扩展，可以有效地催化不同羰基化合物的加氢。在使用手性双膦和手性二胺时，发现二者间存在极其明显的手性匹配效应，相匹配的手性双膦和手性二胺催化剂要比手性不匹配的催化剂活性高120倍以上，而且产物e.e．值很高。[70]142002年，Noyori等报道了用trans-[RuH（η-BH）（S）-BINAP][（S, S）-DPEN]作催化剂，在无碱的条件下也可以有效的还原简单[71]酮，在S/C=100000时，e.e．值可达到99%。另外Zhang等报道了2由BICP形成的RuCl（（R, R）-BICP）（diamine）催化剂体系，它对简单芳香酮及其芳基烷基酮也同样具有良好的催化活性和较好的对映选择性。特别是在2-乙酰基噻吩的不对称加氢反应中得到了100%产率和93%的e.e．值。（2）脂肪酮的不对称加氢
简单的脂肪酮的不对称加氢由于需要手性催化剂必须有效地区分两个不同烷基的差别，所以至今还没得到有效的解决。Me-PennPhos-Rh铑络合物在2,6-二甲基吡啶和KBr的存在下分别用于正丁基、异丁基、异丙基、环己基和叔丁基的甲基酮的加氢，得到的[61]2e.e．值在75%～94%。钌络合物trans-RuCl[（S）-Xyl-BINAP][（S）-DAIPEN]在KOH存在下对环丙基和环己基甲基酮的不对称加[72]氢分别得到了95%和85%的e.e．值。另外一些BINAP-Ru-二胺催化[70,73]体系还能够有效对外消旋的2-异丙基环己酮加氢和动力学拆分。（3）不饱和酮的不对称加氢
由于还原C=C双键在热力学上比C=O双键容易，所以长期以来选择性还原不饱和酮的羰基一直是个困难的问题。目前报道的高选择性[74]还原羰基的成功例子还不多。Ir-DIOP和[Ir（BINAP）[75]（COD）]BF4对还原羰基有好的选择性，但仅得到中等的对映选择[72]23性。1998年Noroyi等报道了Ru-XylBINAP/DAIPEN-KCO体系，用23KCO代替强碱（KOH和t-BuOK）后，拓宽了可催化底物的范围。在α, β-不饱和酮的加氢反应中，既可保持高的转化率又可以高选择性还原羰基（＞99%），还可以得到高的对映选择性（e.e．值＞90%）。14对碱高度敏感的3-壬烯-2-酮用trans-[RuH（η-BH）（S）-BINAP][（S, S）-DPEN]作催化剂在无碱的条件下，也可高选择性的还原羰[70]基，且产物的e.e．值达到了99%。1.4前手性羰基化合物的多相催化加氢1.4.1 均相不对称催化加氢与多相不对称催化加氢对比
多相催化和均相催化是催化领域的两大类型，均相不对称催化加氢的优点是催化剂中的配位基可以适当选择和所有金属原子均能发挥催化活性，因而具有高催化活性、高对映选择性，结果容易重复，反应条件温和和容易控制等优点。但目前仅有极少数均相催化体系作为成熟的工艺应用于工业生产中。造成这种现象的原因很多，其中有由于不对称催化反应的催化剂的价格比较昂贵，而且目前工业生产中还缺乏有效的方法来实现这些贵重的催化剂的回收与再利用以及残留在反应体系中的金属催化剂引起的产品污染。
与均相不对称催化加氢相比，多相不对称催化加氢也有自身的缺点。主要是人们对多相催化剂的表面活性中心认识不够完整，对催化剂的设计或改进比较困难；催化剂表面不均一，造成表面活性组分的利用率较低；反应的方向不易控制；催化活性和对应选择性不如均相不对称催化加氢反应的高。但是多相不对称催化体系又有着均相不对称催化体系无可比拟的优点：催化剂的活性组分可以广泛变化；使用的温度范围广；容易从产品中分离出催化剂，使催化剂得以回收重复[76]利用和产物容易纯化，有利于降低生产手性产物的成本。同时多相不对称催化剂有可利用的固体表面的不对称性和纳米孔中的立体选择性来提高对映选择性的优点，因而近年来的研究十分活跃。多相不对称催化剂主要分为均相手性催化剂的多相化和手性修饰的负载型金属催化剂两大类。1.4.2 均相手性催化剂的多相化
在过去的几十年中，利用多相催化制备纯手性化合物备受化学家[77][78]的重视。在20世纪30年代，Schwab和Lipkin就已经开始利用多相金属催化剂催化不对称合成，但由于多相催化往往受到载体性质的影响，造成催化剂表面结构不均一，且反应条件苛刻，光学产率难以提高。从20世纪70年代开始，人们采用模拟改良的方法，结合均相不对称催化剂和多相催化剂的优点，实现了均相催化剂的多相化。
在多相不对称催化反应中，固体表面具有手性环境是不对称催化[79-82]反应进行的先决条件，目前获得固体手性催化剂的主要途径之一是将手性配体键联在高聚物或者无机载体上以及将均相催化剂引入纳米孔道等，然后和活性金属配位形成“多相化的均相手性催化剂”。其固载方法主要有：利用过量的阳离子交换树脂固定阳离子型手性催化剂、将金属配合物包裹于固体基质中、将配合物接枝在固体表面（无机载体表面活性基团一般为羟基）和高聚物上等，这样不仅可以大大减少催化剂的流失，而且可以解决催化剂的回收和分离问题，但是其催化效果与催化剂制备（如载体的表面积、孔径、接枝过渡物质的长度等）及催化反应条件关系很大，重复性较差。目前这类催化剂在前手性酮的不对称加氢研究中比较活跃。一般而言，固载的手性催化剂能简化反应后的催化剂与产物的分离，使昂贵的手性催化剂能循环使用。但是均相手性催化剂多相化后仍然存在催化剂的流失问题，而且催化效果一般比均相反应差，因此至今在工业上应用成功的例子极少。1.4.3 手性修饰的负载型金属催化剂
通过在传统多相催化剂中引入手性修饰分子作为不对称催化反应的立体控制功能团，是实现手性诱导不对称催化的一个重要策略。目前，因为多相不对称催化反应的机理研究不是十分清楚，所以对改进和开发新的催化剂还比较困难。因此，在已知性能和用途的传统多相催化剂中加入手性修饰剂，是研究和开发不对称催化剂以及不对称催化反应的较为可行的方法。
当修饰剂分子具有手性时，从原则上来讲，反应应具有对映选择性，但事实上，这种手段只在少数的反应中有效。这类催化剂对底物有特殊的要求，例如，只有某些金属、修饰剂、底物类型的特定组合，才能得到较好的对映选择性。很多研究结果已经证明这3种成分中一些微小的变化都可能引起对映选择性的巨大变化，所以要想获得较高的对映选择性，必须要选择一个合适的催化剂-修饰剂-底物的组合体[83]系。
到目前为止研究过的多相催化体系有很多，比较成功的只有3个：
①酒石酸修饰的兰尼镍催化剂Ni/TA，它用于β-酮酸酯的不对称加氢。
②金鸡纳生物碱修饰的负载铂催化剂体系，它用于α-酮酸酯的不对称加氢。
③金鸡纳生物碱修饰的负载钯催化剂体系，它用于前手性双键的不对称加氢。由于手性修饰剂不仅可以和金属作用产生手性环境，而且通常和底物之间有着特殊的作用，因而该种催化剂常常只能使用于对特定底物的催化，表现出酶催化的特点。1）β-酮酸酯的多相不对称加氢反应研究（Ni/TA体系）[84]
改性兰尼镍不对称催化加氢是20世纪60年代初Y.Izumi最先开始研究的，当时是用光学活性的α-羟基酸或α-氨基酸修饰兰尼镍（RaneyNi）用于催化乙酰乙酸甲酯（MAA）加氢，所得产物3-羟基丁酸甲酯有一定的旋光性。研究中发现用α-羟基酸作修饰剂效果比α-氨基酸好，α-羟基酸中又以酒石酸（TA）的对映选择性最好，在催[85-87]化β-酮酸酯和烷基酮不对称加氢时，其e.e．值可以达到98.6%。由于酒石酸价格较低，所以用它修饰的镍催化剂（Ni/TA）的研究较为广泛。研究表明，镍的酒石酸修饰是一个复杂过程，Ni表面修饰的[88]过程中，修饰剂的吸附改变了Ni的表面结构。Nitta等认为Ni的分散度是影响负载型Ni催化剂光学选择性的重要因素。在催化体系中加入适量的钠盐，特别是NaBr的加入可以使反应的对映选择性从60%提[89]高到80%以上。[90]
这种催化剂体系的特点是：使用新制备的兰尼镍，必须具有较高结晶度的有序结构才能诱导不对称加氢，否则得到的是消旋化产物；唯一有效的修饰剂是酒石酸和溴化钠，它们的协同修饰作用可使[91]反应产物的对映选择性大幅度提高。Harad等认为，兰尼镍催化剂表面可能存在光学活性和非光学活性中心，NaBr的加入将会使非光[92]学活性中心中毒，因此抑制了消旋产物的生成。Sachtler等认为NaBr的加入优化了催化剂表面的光学立体构型，从而提高了对映选择性。
在这一催化剂体系中，Ni-Al合金的组成、浸渍程序、酒石酸和NaBr的浓度、pH值、温度、时间、超声波处理等反应条件都是影响反应结果的重要因素。负载Ni催化剂或多种镍粉在修饰后，也常常有较好的结果。通常催化剂的制备过程繁杂且催化剂活性较低，因而在应用中一般要求催化剂负载量高以及高温高压的反应条件。Osawa等[86-87]在论文中讨论了这些问题，他设计制备了一种活性很好的催化剂，预加氢的金属镍粉用酒石酸/NaBr原位修饰后，用于乙酰乙酸甲酯的催化加氢，活性很好，并且这种催化剂可重复使用30次而活性降低得很小，且e.e．值维持在80%～84%，但目前这种催化剂还未商业化。此外，Ni/TA体系除了可用于催化β-酮酸酯外，还可以催化[93]β-二酮以及甲基酮类（2-烷基酮）等反应底物的不对称加氢反应。2）α-酮酸酯的多相不对称加氢反应研究（Metal/Cinchona体系）
金鸡纳碱（Cinchona）生物碱修饰的过渡金属催化剂是另一类研究得比较详细的多相不对称催化体系，由于这一类催化剂的修饰和不对称催化加氢反应不像兰尼镍/酒石酸体系在修饰和反应过程中会因酒石酸对金属镍的腐蚀而造成催化剂镍的流失以及反应液中含有2+Ni离子而造成对环境的污染，因此cinchona生物碱修饰的过渡金属催化剂及其在不对称加氢中的应用已经成为热门的研究课题之一。[94]
这一体系最早是1979年Y.Orito等报道的用于α-酮酸酯不对称加氢反应的Pt/Cin-chona体系（以丙酮酸乙酯不对称加氢为例，如图1.10所示）。（1）催化剂活性中心金属[94]
自从Orito等应用生物碱修饰的负载型金属催化剂对α-酮酸酯进行不对称催化加氢反应以来，寻找新的催化剂体系的探索就吸引了众[95]多研究者的关注。在α-酮酸酯的多相不对称加氢反应中，作为催化活性中心的主要有Pt、Rh、Ir和Pd4种过渡金属。用Pt作为α-酮酸酯加氢反应的活性金属组分催化效果是最好的。使用的载体主要有232223AlO、SiO、TiO、分子筛、活性炭和K-10蒙脱土等，其中γ-AlO
[95-98]较佳。与金属胶体催化的实验比较表明，载体除了起到负载的作用外，还可以稳定高分散的金属粒子和促进催化反应。一般说来，较高的金属分散度可以得到较高的对映选择性，但应控制在适当的金属粒子大小范围内。图1.10 α-酮酸酯不对称加氢
①Pt/Cinchona体系23
关于Pt金属催化剂，经常使用和最有效的是负载在γ-AlO上的用23Cinchonidine（CD）修饰5% Pt/AlO，最常用的有两种市售的5% Pt/[99]23AlO作为“标准”催化剂（E4759和JMC94），它们的金属分散度为0.2～0.3。E4759孔体积较小，而JMC94是大孔催化剂，两者对α-前手性酮酯都有较好的催化活性和对映选择性。
除了负载型催化剂外，纳米金属簇合物催化剂应用在α-前手性酮[100]的多相不对称加氢反应中也取得了好的效果。H.Bonnemann等最早报道的用二氢辛可尼定（DHCD）作保护剂制备的1.5～3.9nmPt纳米胶体催化剂，用于催化丙酮酸乙酯不对称加氢反应，所得产物的对映选择性可达76%。由于分离纳米尺度的催化剂粒子与反应产物的比较困难，为了充分发挥金属纳米簇合物的良好催化性能，反应后又容易与产物分离，负载型纳米簇合物催化剂的研究自然备受关注。H.Bonnemann等将上述Pt纳米簇合物负载在活性炭和硅胶上，可以达[101]到80%的e.e．值。H.Liu等制备了用高聚物稳定的Pt纳米簇合物负23载在AlO上，用辛可尼定作手性修饰剂，在催化丙酮酸酯不对称加氢反应中，当催化剂颗粒在2nm以下时，可以得到大于90%的对映选择性。另外，研究结果也表明将聚合物稳定的铂胶体催化剂用于丙酮酸乙酯的不对称加氢时，聚合物不会阻碍修饰分子在铂胶体表面的吸附，但聚合物本身可能会吸附在铂胶体表面上，从而减少了手性修饰[102]的活性部位，使不对称反应速率降低。[103]
P.J.Coller等用金属气相合成方法制备的溶剂稳定的纳米铂簇合物（2.3～2.8nm）及其负载型Pt纳米簇催化剂，用CD修饰后，在催化丙酮酸乙酯不对称加氢反应中，与其他方法制备的Pt金属催化剂相似，表现出反应的加速现象和手性诱导作用。
为了提高Pt催化剂在不对称催化反应中的性能，不同的研究小组采用了不同的催化剂预处理手段，最主要的是在300～400℃氢气气[95a]氛中对铂的还原，也有报道在溶液中预先进行还原会有较好的效23果，而且Pt/AlO催化剂在氢气气氛中的预处理过程中，金属组分在表面上进行重新分散，金属形态也进行了调整和重构，这进一步地解释了实验中观察到的催化剂经过预处理后e.e．值得到了提高的事实[104]23。使用辛可尼定和二氢辛可尼定修饰的Pt/AlO，在乙酸甲酯溶剂22中丙酮酸乙酯的加氢、甲苯中三氟苯乙酮的加氢以及CHCl中1-苯基-1,2-丙二酮的加氢过程中，催化剂与氧接触后可以得到很高的e.e．值和反应速率。这一现象已被很多实验结果证明。但人们发现催化剂表面少量空气的存在有助于取得较好的结果，但是量过大则会[105]使催化体系中毒。另一种提高催化剂性能的方法是超声波处理。[106]Bartok研究小组报道了辛可尼定存在时对Pt催化剂作超声处理23后，二氢辛可尼定修饰的Pt/AlO在丙酮酸乙酯加氢中可以达到97% e.e．值，而且催化剂可以重复使用。对其他α-酮酯、三氟苯乙酮和1-苯基-1,2-丙二酮在进行无氧或有氧的超声波预处理后也都得到了相似的结果。超声波处理的积极作用可能是由于在预处理过程中，催化剂的重构得到了最佳的Pt金属颗粒大小、“更有效的修饰表面”和“修饰剂表面浓度的增加”[106b]所致。
②Rh/Cinchona体系
均相的铑催化剂在不对称加氢中具有很好的性能，但是负载型的23Rh/γ-AlO催化剂，用辛可尼定修饰后在催化丙酮酸乙酯加氢中，最[107]高e.e．值仅为30%。为了利用铑金属的优异催化性能，拓宽生物[108]碱修饰的负载型金属催化剂。李贤均等以铑为活性金属组分，先后制备了用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、辛可尼定（CD）、奎宁、β-环2323糊精（β-CD）以及三苯基膦（tpp）做稳定剂的，γ-AlO、α-AlO、22SiO、TiO、TS-1、活性炭和碳纳米管等作为载体的负载型催化剂。他们用辛可尼定（CD）、奎宁（QN）进行手性修饰后，用于丙酮酸23乙酯的不对称催化加氢，通过优化反应条件，发现γ-AlO是最好的载体，四氢呋喃是该体系最适合的溶剂，在辛可尼定作为稳定剂，奎2宁作为修饰剂，室温（20℃）,7MPaH下，获得了71.6%的e.e．值。在这过程中，他们首次报道了能够加速反应的载体与修饰剂的协同作用，同时也发现手性修饰剂辛可尼定和奎宁不仅具有手性诱导作用，而且能加快反应速率。
③Ir/Cinchona体系
关于铱为活性金属组分的催化剂对丙酮酸酯不对称加氢的报道不[38]多，刘汉范等研究的以CD修饰的PVP保护的纳米Ir催化剂在丙酮酸酯不对称加氢反应中可以达到34.1%的e.e．值，与传统的负载型Ir催化剂相当。此外，纳米Pd催化剂也用于该反应，但e.e．值不高，和以上3个活性组分不同的是它的手性诱导方向是相反的，它用于碳碳[109]双键和碳氮双键的不对称加氢反应活性最好。
近年来的研究表明，纳米簇合物作为一类新型的催化剂，有望将均相与多相催化的优势结合起来。纳米金属颗粒属介观相，它具有与微观金属原子和宏观金属相所不同的电子能态分布和性质，作为新型催化剂，它可以得到用传统的催化剂制备方法所无法获得的具有独特结构和反应性能的新材料。从宏观上讲，纳米金属颗粒可以均匀地分散于液相介质中，是一类典型的均相催化剂，而在微观上，纳米金属颗粒具有边、角、面，是一类典型的多相催化剂，所以它是介于多相催化与均相催化之间的桥梁，关于它的研究具有重大的理论意义和良好的应用前景。（2）手性修饰剂
对α-酮酸酯不对称加氢具有较好手性诱导效果的修饰剂，并非特别要求分子中存在N原子以及具有一个或多个立体中心的芳香体系，最好的结果是具有内联结构的扁平环，如奎宁环或萘环。目前用于该体系的手性修饰剂主要的是天然的金鸡纳碱及其衍生物，另外也发现了一些其他有效的新的手性修饰剂。
①天然的Cinchona碱及其衍生物
金鸡纳碱是天然生物碱的一类（图1.11），较常见的衍生物有辛可尼定（CD）、辛可宁（CN）、奎尼定（QD）和奎宁（QN）等，3它们各由刚性的喹啉环单元和奎宁环单元构成，两者之间由一个sp杂化碳原子连接，从而使其分子结构具有较大的柔韧性。分子中都有[110]4个手性碳原子（C3, C4, C8和C9）。Baiker等认为，C3, C4的手性中心对所有的金鸡纳碱都是一样的，其手性环境作用不是很突出，C8和C9位是不对称催化反应进行的立体控制中心，其立体构型将直接影响不对称加氢产物的主导立体构型。对于CD和QN来说，分子内C8和C9的构型为8（S）-9（R），而CN和QD则是8（R）-9（S）。
对金鸡纳生物碱及其衍生物修饰的丙酮酸乙酯加氢的研究主要有[95,99]以下结果：
A．使用辛可尼定或结构稍有改变的衍生物，如二氢辛可尼定或9-甲氧基二氢辛可尼定（MeOHCD），得到（R）-乳酸乙酯，而使用辛可宁类衍生物则得到（S）-乳酸乙酯，且e.e值较低。图1.11 常用金鸡纳碱及其衍生物结构
B．影响α-酮酸酯及其衍生物不对称加氢的反应速度和e.e．值的金鸡纳生物碱分子有3个主要的结构元素：a．一个扩展的芳香环，可以在金属表面形成具有强吸附的配合物；b．喹啉环的取代基类型（C8位的绝对构型控制诱导结果，N-烷基化则造成外消旋化）; c.C9位的取代基类型（OH或OMe是最佳的，更大的取代基团会降低对映选择性）。
C．溶剂的选择对反应速度和对映选择性影响很大，甲氧基氢化辛可尼定/乙酸及氢化辛可尼定/甲苯都是修饰剂/溶剂的最佳组合。
②新型手性修饰剂
通过分析反应底物和手性修饰之间形成的过渡金属络合物的结构，人们为α-酮酸酯不对催化加氢反应体系设计出一些新的手性修饰[95e,95f,110][110-111]剂。Pfaltz和Baiker对金鸡纳生物碱的研究表明，具有一个立体中心的简单氨基醇在反应中可以得到好的对映选择性（图1.12）,（R）-2-（1-吡咯烷基）-1-（1-萘基）乙醇（PNE）作修饰剂时得到75%的e.e．值，但萘基被苯基或吡啶基取代后，手性诱导作用完全消失。1-（9-蒽基）-2-（1-吡咯烷基）乙醇（APE）作为手性修饰剂时可得到87%的e.e．值，其原因可能与蒽基具有更强的吸附能力有关。天然生物碱中（R, S）-立体对映体（赤式）对具有第二[112]立体中心的氨基醇效果特别好，实验结果显示芳基的大小有较大的影响，e.e值升高的顺序为：苯基（无活性）≪萘基＜蒽基。由L-色氨酸衍生的氨基醇作修饰剂时，产物的e.e．值为43%，而对应的酸[113]或酯效果却不好，吗啡类修饰剂可获得13%的e.e．值的加氢产物。（3）手性识别模型
Pt/Cinchona体系是通过手性诱导试剂修饰非手性催化中心表面来产生手性诱导作用的。有关α-酮酸酯在该体系的不对称加氢反应的手性识别模型主要有4种：①模板模型，②底物和修饰剂间1∶1模型，③屏蔽模型，④活泼化合物的结构模型。图1.12 氨基醇仿金鸡纳碱模型
反应的机理的研究必须以深入理解可控的反应中间体及它们的转化动力学为前提，这种研究就需要结构和力学两方面的信息，由于大多数反应中间体的结构无法直接确定，通常是由修饰剂和底物的结构变化以及包括于其中的催化活性物种（底物、活性位、修饰剂）的相互作用来推断的，通过动力学测定也可以帮助认识反应机理。但目前Cinchona修饰的Pt体系的机理研究远未完善，还需要深入探讨。[114][115]
P.B.Wells等提出的模板模型（Template）和A.Baiker等提出的底物与修饰剂1∶1质量作用模型（Modifier-substrateinteraction）的共同前提是：①修饰剂cinchona生物碱分子通过大π键的电子吸附于Pt金属表面，而奎宁环不参与吸附（图1.13）; ②丙酮酸酯的两个羰基氧上电子吸附于Pt金属表面，由于丙酮酸酯反式结构在热力学上具有更好的稳定性，所以Pt金属表面丙酮酸酯的吸附物种以反式为主。反式结构在Pt金属表面上的两种取向（图1.14）互为镜像关系的A和A′，它们的加氢产物分别是R-和S-构型的乳酸酯，在没有有效的手性修饰剂存在时，两者在Pt金属表面的吸附能量相等，因而得到外消旋化合物。图1.13 辛可尼定在Pt（100）表面侧面、平面吸附示意图（a）表面；（b）侧面
P.B.Wells等认为，对于Pt/Cinchona生物碱而言，辛可尼定的引入是给催化剂带来手性识别能力的关键。辛可尼定分子通过喹啉环的大π键在Pt表面规则而不紧密的排列（图1.13），从而暴露出供给底物吸附的具有一定形状的Pt原子集合，正是这种裸露的Pt原子集合的形状限制了底物（如丙酮酸甲酯）通过分子内的羰基以一种低能态的反式结构吸附于Pt的表面区域（图1.15）。而α-羰基与辛可尼定奎宁环单元的N的吸附方式可通过氢键形成一种稳定的半氢化状态（图1.16A），从而起到控制底物的吸附构型的作用，使产物以某一种构型为主。当修饰剂为辛可尼定时，只能以A的形式吸附，因而加氢产物的构型主要以R-构型为主。图1.14 吸附丙酮酸甲酯的加氢图1.15 辛可尼定修饰催化丙酮酸甲酯不对称加氢模型[95f,116]
Augustine提出过六元环相互作用机制，他们在研究中发现，23在Pt/AlO催化α-酮酸酯不对称加氢过程中，当修饰剂辛可尼定的浓度很低时，主要生成S-构型产物，修饰剂浓度提高到一定值时，则主要生成R-构型的产物。对这一现象的解释认为，辛可尼定分子在Pt表面可能存在两种吸附方式，一种是通过喹啉环的π电子面吸附于Pt的表面（图1.16B′），另一种是通过喹啉环的N原子垂直吸附于Pt的表面（图1.16C′）。当发生喹啉环单元的面吸附时，其吸附位置靠近Pt表面原子的边缘区域，辛可尼定分子中C（9）-OH通过氢键和底物分子中的酯基氧相互作用，形成具有一定空间取向的1∶1过渡中间体，氢从吸附原子到底物的转移也只能在奎宁环单元和过渡态中间体之间进行，从而导致（S）-构型产物的生成（图1. 16B）。这一过程不会使反应出现加速现象。增大修饰剂的浓度到一定值时，喹啉环单元将以垂直方式通过N原子垂直吸附于Pt的表面，辛可尼定和底物分子将形成1∶1过渡中间体，在亲核作用下，奎宁环单元的叔氮原子与底物分子中的α-羰基的碳原子以及C（9）-OH中的氧原子与底物分子酯基中的羰基碳原子将相互作用形成空间构型匹配的六元环（图1.16C）。由于底物和氢气是共吸附于Pt的表面，下一步的氢转移大多从环的外侧进行，从而导致R-构型产物的生成，并出现反应加速现象。但这种假说的不合理性表现在丙酮酸乙酯（EtPy）和辛可尼定作用模型中奎宁环上的N和C9的氧原子在辛可尼定和EtPy相互作用中有着同样重要3的作用，然而，当C9的OH被OCH取代后，却得到更高的e.e．值，[117]这就有力地说明了该模型的不合理性。为了使手性修饰剂和底物[115a]间相互作用的模型更加合理化，A.Baiker等采用理论计算及计算机分子模拟的方法，结合分子力学、半经验量子理论，提出并解释了1∶1质量作用模型。首先假设辛可尼定通过分子内喹啉环单元的π电子以平面吸附于Pt晶体的表面，奎宁环上的N原子在溶剂的作用下有较强的质子化趋势，底物（如丙酮酸甲酯）通过分子内的羰基以一种低能态的反式结构吸附于Pt表面。在电子吸引力作用下，底物向奎宁环单元中质子化的叔氮定向迁移，形成以N-H-O形式相连的加氢过渡态，与模板模型中的半氢化态相类似，如图1.16A所示。从空间位阻及能量优化的角度来讲，过渡态构型的形成以生成R-构型产物的方式较为合理，当以辛可宁为手性修饰剂时，则有利于生成S-构型的产物。[117]这表明奎宁环上的N原子在手性识别中起到了决定性的作用。图1.16 辛可尼定与丙酮酸甲酯可能的相互作用[118]
J.L.Margitfalvi等提出的屏蔽模型认为在溶液中EtPy和修饰剂辛可尼定的芳香环形成一个络合物，在此络合物中修饰剂将对底物产生屏蔽效应（Shieldingeffect），所以反应底物只能从未被屏蔽的一面和催化剂相互作用，从而产生手性识别（图1.16D）。当某一有机分子具有不对称中心，并具有大体积的可与底物发生相互作用的官能团以及大体积的可产生空间屏蔽效应的平面官能团时，就会发生屏蔽效应。在该模型中，导致生成R或S不同构型加氢产物的屏蔽中间体的主要差别在于奎宁环单元的叔氮原子与α-羰基的相互不同作用。在R型加氢产物的屏蔽中间体中，底物分子的合理空间指向，促进了反应对α-羰基的微扰，同时在底物分子与奎宁环单元的叔氮原子和喹啉环单元之间存在协同效应，导致了反应速度的提高。当屏蔽中间体吸附到Pt表面时，原有的本体结构未发生变化，进一步可与Pt表面吸附的H原子反应生成光学产物。然而这种机理对一些现象不能给出合理的解释。虽然在溶液中这种表面过渡络合物容易形成，但反应中极少量的手性修饰剂限制了这种络合物的浓度，在丙酮酸乙酯的不对称加氢-5反应中，3.0×10mol/L的DHCD就能获得95%的光学选择性。这种络合物和覆盖在Pt表面的氢之间的碰撞速率（Eley-Rideal机理），以及吸附速率（Lang-muir-Hinshlwood机理）很小，这就影响了加氢反应的速率。因此反应加速的现象（加入手性修饰剂比未加入时快30～100倍）就不能用该机理解释（比反应物浓度低30000多倍的中间络6合物EtPy-CD会使反应速率加快3×10倍就很值得怀疑）。从能量角度来看，和形成络合物所需要的能量相比，EtPy和CD的吸附更容易。在形成[EtPy-CD]络合物时放出约4～8kcal/mol，远低于EtPy和CD的[81]吸附热。所以，还没有足够的证据可以证明该机理的合理性。
活泼化合物的结构模型作为一个基本的反应模型，最关键的步骤是吸附于催化剂表面上的氢在已经吸附的底物分子中C=C或C=O键上的分步加成。一般情况下，催化剂表面存在两种反应活性部位，一个是由金属表面修饰剂分子强吸附形成的手性活性位，一种是没有修饰剂分子吸附的未修饰位，发生在未修饰位置的反应得到消旋化产物，而发生在手性活性位置上的反应，由于修饰剂和底物的羰基之间会形成氢键，这样不仅控制反应物分子的吸附模式，而且易于控制氢的吸[83,95e,119]附。Baiker等通过对一系列底物电子结构的分析表明：由于修饰剂-反应物相互作用（形成氢键）使酮羰基得到了稳定。加氢反应中活性配合物的轨道能量高低与其反应活性是密切相关的，尽管在不对称加氢反应体系中，由于修饰剂的吸附使催化剂表面金属活性部位的数目有所减少，但有修饰剂存在时，加氢反应仍是大大地被加速了。反应物-修饰剂相互作用模型揭示了修饰剂奎宁环N原子与底物羰基之间形成的氢键，这种相互作用使底物羰基的稳定化能有净的增加，这种增加的稳定化能的大小随相互作用力的大小而不同。基于酮羰基 π-轨道稳定性与其反应活性之间的密切相关性，这将有利于（R）-构型产物的生成；另一方面，从热力学上来说，Pro（R）比Pro（S）更稳定。因此，从热力学和动力学两方面来说，其结果都倾向于同一种构型（R）-构型产物的生成。图1.17 辛可尼定与假设的活性中间体在Pt表面的稳定吸附模型图1.18 在动力学处理中吸附型底物α-酮酸酯-修饰剂活泼配合物的可能结构
最近十多年，对于Pt/Cinchona/α-前手性酮催化体系的行为模式[95,111,120]进行了详细的研究，在图1.17中，描绘了该反应体系中一个最重要的中间体，在Pt表面上辛可尼定与α-酮酸酯生成可稳定存在的活泼配合物，图1.18是在动力学处理中吸附型底物α-酮酸酯-修饰剂活泼配合物的可能结构。尽管这些计算能够提出一些适用于C=O键的吸附模式，但对它们之间的相互作用还不十分清楚，对α-酮酸酯，吸附状态中甲基的立体效应可能是最终形成某一种适宜的（R, S）-对映体的重要影响因素。（4）机理研究
目前大多数人认为α-酮酸酯的不对称加氢反应遵循两步、双循环[110][114a]机理和三循环机理。最基本的催化剂循环包括：底物前手性酮和氢气在催化剂表面活性位置的快速吸附、两个氢原子在C=O键上的分步加成形成半加氢的活性中间体以及生成的产物醇的快速脱附。如果金属表面的反应活性部位是被手性分子（如辛可尼定）修饰过的，由于金属表面吸附物种（修饰剂-底物分子形成的Pro-（R）和Pro-（S）活性配合物）的结构和能量上的差别，那么至少从原则上来说就应该发生对映选择性反应。另外一个路线则是研究加氢部位是22在底物的烯醇位还是酮羰基部位，实验中使用D代替H进行反应，结果表明，丙酮酸酯的甲基位并未被D取代，这就说明加氢反应是在[121-122]酮羰基部位而非烯醇位。
由于并不是催化剂表面所有的活性位都会被手性分子修饰，会有3种可能的催化循环（图1.19）：在未被修饰的催化剂表面活性位发生消旋化反应（racemiccycle），对于催化剂表面已经被修饰的活性
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