作者：胡永芳
出版社：人民卫生出版社
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用药咨询标准化手册丛书--血栓栓塞性疾病用药咨询标准化手册试读：
前言
血栓栓塞性疾病是临床常见疾病，常规的治疗手段主要是抗凝治疗、溶栓治疗、手术治疗、导管溶栓等方法，其中抗凝治疗是被普遍认可的标准治疗。抗凝药物由于其剂量个体差异大、服用时间长、药物间相互作用、过量导致出血等原因，相关这类药物咨询问题较多。我们整理了近几年二十多家医院药物咨询中常见的问题，主要涉及“药理作用、用法用量、用药疗程、用药监测、相互作用、不良反应以及注意事项”等。为了能够更好地提供专业、标准的血栓栓塞性疾病的用药咨询服务指导，满足咨询药师的实际需要，促使我们编写此书。
本书为《用药咨询标准化手册丛书》之一分册，按照丛书编写的总体思路与要求，在此书编写过程中，我们首先归纳整理了近几年来在实际用药咨询服务工作中经常出现的各类与血栓栓塞性疾病用药相关的问题，力求每一个咨询问题能够对应某一方面的知识要点；之后，按照药理作用、用法用量、用药疗程、用药监测、相互作用、不良反应、注意事项等问题类型分别进行了梳理；最后，结合国内外最新指南、专家共识、相关文献以及各类治疗血栓栓塞性疾病的药物说明书，逐一对每一问题进行标准化的解答并编辑成册。
此书编者在血栓栓塞性疾病特别是抗凝药物的用药咨询与指导方面有许多创新性工作及较为丰富的经验。在编写过程中，编者紧密围绕咨询常见问题，以案例的形式体现涉及的知识类型、知识链接、问题解答及资料来源，希望能够在一定程度上规范抗凝药物用药咨询常见问题的解答，为从事用药咨询工作的药师、医师朋友，以及有相关知识需求的患者提供帮助，最终有助于提升整体咨询水平及服务标准，更好地服务于患者。
由于编者学识有限，此书难免有遗漏甚至错误之处，还希望读者朋友反馈指正，多提宝贵意见。我们再版时及时补充和改正。编 者2016年10月一、药理作用咨询问题1
患者张奶奶，5年前进行了心脏瓣膜置换术，术后一直服用芬兰产的华法林钠片，目前想更换为国产的华法林钠片，询问更换厂牌后的华法林是否会影响治疗效果？知识类型
药理作用、生物利用度、INR知识链接
华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2，3-环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化，进而抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，从而发挥抗凝作用。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而显示出促凝血作用。不同厂牌的华法林虽然规格不同，但其主要成分均为华法林，通过相同的药理作用机制发挥抗凝作用。但是应该注意不同厂家华法林的生物利用度（是指药物经血管外途径给药后吸收进入全身血液循环的相对量）存在一定差异，即C、t或AUC可能不同。中国人临床使用华法林建议初始剂量为maxmax1～3mg（国内华法林的规格主要为2.5mg和3mg），2～4周达到目标范围。服用后期根据INR[即国际标准化比值，从凝血酶原时间（PT）和测定试剂的国际敏感指数（ISI）推算而来]调整华法林服用剂量。通常情况下，华法林最佳的抗凝强度为INR 2.0～3.0，INR在此目标范围内，出血和血栓栓塞的危险均最低。问题解答
不同厂牌的华法林生物利用度存在差异，但如果按照对应的用法用量服用，对治疗效果有一定影响。故更换厂牌后，需密切监测出血情况；服用不同厂牌华法林3～7天后，需监测INR，并根据INR调整剂量。建议最好不要轻易更换厂牌。资料来源
[1]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（1）：76-82.咨询问题2
患者杨先生，诊断为房颤，需要服用抗凝药物预防血栓栓塞，询问华法林、利伐沙班、达比加群酯之间的区别是什么？服用华法林需要监测国际标准化比值吗？知识类型
药理作用知识链接
华法林抗凝强度的评价采用国际标准化比值（INR），且华法林使用过程中剂量调整的标准也是依据INR，因此使用华法林过程中需要监测INR。利伐沙班是一种直接Ⅹa因子抑制剂，可以直接结合于Ⅹa因子的活性部位而发挥抗凝活性，其作用并不依赖于抗凝血酶Ⅲ，是一种强大的抗血栓形成药物。达比加群酯是一种前药，口服吸收后在体内生成活性成分达比加群，它能直接竞争性地对凝血酶（凝血因子Ⅱa）进行可逆抑制，发挥抗凝作用。此外，目前新型抗凝药物还包括阿哌沙班。华法林和各类新型抗凝药作用特点对比，见表1。问题解答
华法林、利伐沙班、达比加群酯的作用机制不同，作用特点也有所差异，需要根据具体临床情况和患者需求选择相应的抗凝药品，如果选择华法林则必须密切监测INR。表1 各种口服抗凝药作用特点比较续表资料来源
[1]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（1）：76-82.咨询问题3
患者赵奶奶，由于患有房颤，需要长期服用华法林，询问华法林一天就吃一次能保证抗凝作用吗？知识类型
药理作用+药代动力学知识链接
华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物，其中S型异构体的抗凝作用比R型异构体的强5倍。华法林口服生物利用度好，对健康个体，口服4小时血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，华法林的药动学、药效学参数详见表2。表2 华法林的药动学、药效学参数续表问题解答
对健康个体，口服华法林4小时血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，因此一天一次服药即可，如果随意增加服药频率可能引起出血风险。另外，服药期间一定要注意定期监测INR。资料来源
[1]葛卫红.华法林抗凝治疗临床药师指导手册[M].北京：人民卫生出版社，2009：3-4.咨询问题4
患者李先生因为工作忙碌，无法定期监测INR，询问是否有不用监测的华法林替代药？知识类型
药理作用知识链接
华法林抗凝强度的评价采用INR，且华法林使用过程中剂量调整的标准也是依据INR，因此使用华法林过程中需要监测INR。利伐沙班是一种直接Ⅹa因子抑制剂，可以直接结合于Ⅹa因子的活性部位而发挥抗凝活性，其作用并不依赖于抗凝血酶Ⅲ，是一种强大的抗血栓形成药物。达比加群酯是一种前药，口服吸收后在体内生成活性成分达比加群，它能直接竞争性地对凝血酶（凝血因子Ⅱa）进行可逆抑制，发挥抗凝作用。2013年在我国批准上市，主要用于预防成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。建议下列情况考虑使用：①不愿或不宜接受华法林治疗（包括不宜或不愿监测INR）的患者；②未经过抗凝治疗的患者；③以往使用华法林发生出血或INR不稳定的患者。此外，目前新型抗凝药物还包括阿哌沙班。华法林和各类新型抗凝药的作用特点比较可参照表1。
与华法林相比，新型口服抗凝药物具有用法简便、不需要常规监测凝血指标、其抗凝作用较少受食物和其他药物影响等优点。新型口服抗凝药物预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性不次于或优于华法林，所致严重出血的风险，尤其是颅内的出血风险低于华法林，但不能忽视的是新型口服抗凝药物胃肠道出血的风险有可能高于华法林，尤其是高龄患者，且没有特异性的拮抗剂。问题解答
现在已有新型口服抗凝药物，不需要监测，但费用会较高，经济允许可以考虑。每种药均有相应的用法用量，参照即可。我国现批准的药品有达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班。新型口服抗凝药物应用经验有限，紧急出血情况下缺乏方便有效的监测手段以及特异性的拮抗药物。因此，尽管新型口服抗凝药物高效、方便，但现阶段还不能完全代替华法林。资料来源
[1]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（1）：76-82.
[2]张卫芳，熊爱珍，徐睿来，等.达比加群酯用药教育[J].临床合理用药杂志，2015，8（2）：92-93.
[3]田力，杨艳敏.新型口服抗凝药与心房颤动的抗凝治疗[J].中国新药杂志，2012，21（15）：1756-1759.
[4]王丹，张家美.新型口服抗凝药预防心房颤动相关卒中的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23（8）：1-4.
[5]陈松文，刘少稳.新型口服抗凝药治疗心房颤动[J].中国医刊，2015，50（10）：7-11.二、用法用量咨询问题5
患者王先生，医生刚刚为他开了华法林，但王先生对华法林的使用方法不太清楚，询问如何正确地使用华法林？知识类型
用法用量知识链接
口服抗凝治疗目标INR范围：心脏瓣膜置换术患者预防血栓栓塞并发症：INR 2.5～3.5，其他适应证：INR 2.0～3.0。（1）成年人：正常体重患者及自然INR低于1.2的患者，在开始3日内每日给予10mg华法林钠治疗。依据治疗第4日测定的INR，按表3所列剂量继续治疗。在开放治疗及有遗传性C蛋白或S蛋白缺乏症患者，推荐开始3日，每日给予华法林钠5mg，依据治疗第4日测定的INR，按表3所列剂量继续治疗。（2）老年患者，体型较小，使用华法林前INR高于1.2，或对患有其他疾病（详见注意事项），或正服用其他可影响抗凝治疗效果的药品的患者（详见药物相互作用），推荐开始2日，每日给予华法林钠5mg，依据治疗第3日测定的INR，按表3所列剂量继续治疗。定期测定INR直至达到目标水平（一般由开始起需5～6日）。测定INR间隔可延长至每周一次。长期监测INR，依据患者依从性、临床情况、INR是否达稳态来决定，但目标测定间隔为4周一次。若INR存在大幅度波动或患者患有影响肝功能疾病或影响维生素K吸收的疾病，测定INR的间隔需少于4周。很多药物可增加或降低华法林作用，随访患者时增加新药或停用正在服用的药品时须注意应更频繁监测INR。长期治疗随访，剂量按上述每周华法林钠剂量表调整。剂量调整后，下次INR需在剂量调整后l～2周测定。以后可再延长间隔时间，以4周测定一次为目标。表3 不同INR华法林每日剂量调整方案续表注：5*：开放治疗及有遗传性C蛋白或S蛋白缺乏症患者（3）儿童：儿童抗凝初始治疗及随访需由儿科专业医生实施，可参考表4所示模式调整剂量。表4 儿童服用华法林抗凝治疗剂量调整方案（4）择期手术：根据以下INR进行术前、围术期及术后抗凝治疗。手术前1周测定INR。通常情况下手术前1～5日停用华法林。若评估患者血栓风险高，选择合适的低分子量肝素、适宜剂量皮下注射。测定活化Ⅹ因子（Fxa）抑制作用来监测肝素作用，直至达到有效治疗水平（0.3～0.7抗Fxa单位/ml）暂停华法林治疗。若INR＞4.0，手术前5日停用华法林；若lNR=3.0～4.0，手术前3日停止华法林；若INR=2.0～3.0，手术前2日停止华法林；手术前傍晚测定INR。若INR＞1.8，口服或静注0.5～1mg维生素K。手术当日考虑静滴肝素或给1予预防剂量的低分子量肝素。在手术后5～7日，继续皮下注射低分子量肝素，同时重新开始华法林钠治疗。在小手术当日傍晚，以正常维持剂量继续华法林钠治疗，及在大手术后患者开始接受静滴营养当日继续华法林钠治疗。
注意事项：甲状腺功能亢进，发烧及非代偿性心力衰竭会增加华法林效果。甲状腺功能减退症会减少华法林效果。在中度肝功能损害，华法林抗凝作用会增加。在肾功能损害及肾病综合征，血清华法林的游离部分增加，其他伴随疾病可使华法林效果增加或降低。在任何情况下都必需小心监测病人的临床情况及其INR值。
药物相互作用：华法林与很多药物有相互作用。华法林的吸收或肝肠再循环会被一些药物影响例如考来烯胺。可发生华法林肝代谢的诱导（例如抗癫痫药物）或抑制（例如胺碘酮或甲硝唑）作用。并需同时考虑停用诱导剂或抑制剂时情况。华法林可从已与血清蛋白结合中被置换出，增加其游离部分，所以使其作用增强。合并使用影响血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫，及大部分非甾体类抗炎药）可能导致药效学相互作用，发生严重出血并发症。大剂量青霉素，从蛋白合成甾类药物，阿扎丙宗，红霉素及一些头孢类直接抑制维生素K依赖凝血因子的合成会增加华法林作用。饮食中富含维生素K的食物会降低华法林作用。维生素K吸收下降，例如腹泻可能增加华法林作用。患者没有进食足够含维生素K食物，需依赖由肠道细菌产生的维生素K。在这些病人中，很多抗菌素药物会降低2维生素K合成，使华法林作用增加。大量喝酒及同期有肝功能不足2会增加华法林作用。在奎宁水（开胃水）中所含奎宁也可能增加华法林作用。华法林治疗需短期缓解疼痛，推荐药物为对乙酰氨基酚或阿片类。华法林可增加口服磺酰脲类抗糖尿病药物效果。酸果蔓汁可能大幅度增加华法林作用，应避免同期服用。问题解答
①监测INR：维持华法林的最佳抗凝强度为INR2.0～3.0。②初始剂量：由于药品说明书参照美国胸科医师学会指南建议，初始剂量为10mg，而西方人与亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差异，中国房颤抗栓研究中华法林的维持剂量大约为3mg，因此建议中国人初始剂量为3mg，通常2～4周达到目标范围。③剂量调整：治疗过程中剂量调整应谨慎，如INR监测连续测得结果位于目标范围之外再开始调整，一次升高或降低不急于调整；华法林剂量调整幅度较小时可采用计算每周剂量进行调整，这样更准确；INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5%～20%，调整剂量后注意加强监测；如INR一直稳定，偶尔波动幅度不超过目标范围上下0.5，可不必调整剂量。资料来源
[1]华法林钠片药品说明书.生产企业：Orion Corporation芬兰，商品名：Marevan，修改日期：2011年2月28日.
[2]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（1）：76-82.咨询问题6
患者周奶奶，自诉昨天漏服了1次华法林，目前很担心，询问华法林如果漏服了1次怎么办？如何保证正确、准确地服用？知识类型
用法用量知识链接
口服华法林的生物利用度＞90%，在4小时血药浓度达峰值。进食延长吸收但其吸收量不减少。有些存在肝肠循环。华法林被肝代谢清除，通过肝微粒体酶CYP2C9（S-华法林）及CYP1A2及CYP3A（R-华法林）代谢成无活性代谢物在尿中排泄。S-华法林钠清除半衰期为18～35小时，而R-华法林钠为20～70小时。问题解答
此药只能每日服用一次，出现漏服后，4个小时内可及时补上；超过4个小时请勿补服，第2天继续正常剂量服药，且不能加倍用药。注意定期监测INR，使INR保持在目标范围。资料来源
[1]华法林钠片药品说明书.生产企业：Orion Corporation芬兰，商品名：Marevan，修改日期：2011年2月28日.咨询问题7
患者赵大爷询问华法林早上吃还是晚上吃？饭前还是饭后？为什么不同医生让吃的时间不一样，有上午吃的，有下午或晚上吃的？知识类型
用法用量知识链接
华法林一般在服药后36～72小时达到最大药效，4小时达血药峰值，维持5～7天。华法林服用时间必须相对固定，且每天服药时间相差＜2小时为宜。有研究显示每日6：00空腹服药，30分钟后再服用其他药物和食物，考虑到白天的药物、食物都对华法林的药效有影响，改为晚21：00，所有药物服完后30分钟，并不再服用任何食物及水。原来服用3.75mg华法林6：00服用，INR控制并不理想，改为21：00服用后，华法林剂量减至2.5mg，INR控制得很好。
服用华法林的患者需定期到医院检测INR，一般选择上午就诊，拿到化验结果时已临近中午；如检测值不在正常范围，还需找医生咨询，有可能决定调整剂量时已到下午；如早上或中午服药，剂量不合适，但已经服用过了，只能明天再调整，从而引起不变。此外夜间固定时间服药，长此以往，养成习惯，不易漏服；夜间活动少，血流速度相对较慢，药物达峰浓度更加安全。问题解答
建议每天固定一个时间服用，最好为晚上，且服药后尽量减少食物和药物的摄入，以免产生相互作用。资料来源
[1]戴烨，汪宇.华法林的用药教育[J].临床合理用药杂志，2013，6（1）：77-78.
[2]周艳红，叶爱武.影响华法林疗效的原因分析及护理[J].护理实践与研究，2012，9（12）：92-93.咨询问题8
患者张女士自诉之前服用华法林剂量为每次5mg，一日一次，INR监测正常，但目前医生开立的华法林规格发生了变化，不知道如何服药？知识类型
用法用量知识链接
不同厂牌的华法林虽然规格不同，但其成分均为华法林，是通过相同的药理作用机制发挥作用。中国人临床使用华法林建议初始剂量为1～3mg（国内华法林的规格主要为2.5mg和3mg），通常2～4周达到目标范围。后期根据INR调整华法林的剂量，华法林最佳的抗凝强度为INR 2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。
现在市场上的华法林主要有国产和进口之分，国产华法林不同厂家生产的溶出度与疗效也不一样。问题解答
如果药品规格及厂家发生变化，由于各个厂家的溶出度及疗效不尽相同，可以以剂量为单位进行换算调整，密切监测INR，确保在规定范围，并保持稳定。资料来源
[1]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（1）：76-82.
[2]周艳红，叶爱武.影响华法林疗效的原因分析及护理[J].护理实践与研究，2012，9（12）：92-93.三、用药疗程咨询问题9
患者朱先生，1个月前被诊断为心肌梗死，一直服用华法林，近期因患阑尾炎需要做阑尾切除术，询问华法林在一般择期手术中术前多长时间停药，术后多长时间开始服用？知识类型
用药疗程知识链接
临床长期服用华法林的患者需要行择期手术时，通常术前暂停药，并应用肝素“桥接”。“桥接治疗”是指在停用华法林的期间短期应用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治疗方法。一般术前5天停用华法林。根据患者血栓栓塞的危险可采取以下几种办法：①血栓栓塞风险较低的患者，可不采用桥接，停药后术前INR可恢复到接近正常范围（INR＜1.5）。②血栓风险为中危的患者，术前应用低剂量的普通肝素5000U皮下注射或预防剂量的低分子肝素皮下注射。③血栓风险为高危的患者，当INR下降时（术前2天），开始全剂量普通肝素或低分子肝素治疗。应用普通肝素者至术前6小时停药，或皮下注射低分子肝素至术前24小时停用。根据手术出血情况，术后12～24小时重新开始华法林治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48～72小时再重新开始抗凝治疗，并重新开始华法林的治疗。问题解答
朱先生目前需要做的手术为阑尾切除术，出血风险相对较低，因此建议可在术前5天停用华法林，并监测INR，根据手术出血情况，术后12～24小时重新开始华法林的治疗。资料来源
[1]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（1）：76-82.咨询问题10
患者刘奶奶，长期服用华法林，但是近期要拔牙，询问华法林在拔牙时是否需要停药，停药多长时间合适？知识类型
用药疗程知识链接
华法林是常用的抗凝血药物，常用于预防血栓，但长期服用可能引起出血。拔牙手术本身会引起出血，如果继续使用华法林，可能增大出血甚至是大出血的风险；但如果完全停止抗凝治疗，可能使血栓形成的风险增加。因此需要请医生根据患者具体情况评估。对于长期服用华法林患者在拔牙手术前应采取何种措施，不同的外科医生各有其做法，如术前停用华法林2～3天、降低华法林的剂量、低分子量肝素替代治疗等策略。问题解答
接受牙科治疗操作的患者，可遵医嘱用氨甲环酸、氨基乙酸等止血药漱口，必要时遵医嘱在术前停用华法林2～3天。根据手术或操作出血的情况，12～24小时后可重新开始服华法林。国内学者相关研究结果表示老年人拔非阻生牙术前INR＜2.5可不停服华法林，针对深静脉血栓形成患者的拔牙研究也有相似结论。资料来源
[1]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（1）：76-82.
[2]王文英，崔念晖，王恩博，等.华法林对老年人拔牙术后出血影响的临床观察[J].中华口腔医学杂志，2013，48（7）：385-387.
[3]王涛，王兵.华法林对深静脉血栓形成患者拔牙术后出血的影响[J].医药论坛杂志，2014，35（3）：77-79.咨询问题11
患者张大爷是一位肺栓塞患者，询问使用华法林需要用多长时间？知识类型
用药疗程知识链接
肺栓塞是体循环的各种栓子脱落阻塞肺动脉及其分支引起肺循环障碍的临床病理生理综合征（PE）。最常见的肺栓子为血栓，由血栓引起的肺栓塞也称肺血栓栓塞，其他栓子如脂肪栓、空气栓、羊水、骨髓、转移性癌、细菌栓、心脏赘生物等均可引起本病。患者突然发生不明原因的虚脱、面色苍白、出冷汗、呼吸困难、胸痛、咳嗽等，并有脑缺氧症状如极度焦虑不安、倦怠、恶心、抽搐和昏迷。问题解答
急性肺栓塞的标准抗凝至少为3个月，如果为一过性因素（骨折长期卧床、外科手术）诱发，且为初发者，可抗凝3～6个月，根据具体情况决定是否继续抗凝。有的肺栓塞患者需要终生服用华法林，一般对于复发性肺栓塞、存在高危因素如抗心磷脂综合征、蛋白C、蛋白S缺乏等因素，慢性血栓栓塞性肺高压、下肢深静脉血栓形成长期存在等。资料来源
[1]Konstantinides SV，Torbicki A，Agnelli G，et al.2014 ESC Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism[J]，Eur Heart J.2014，35（43）：3033-3073.咨询问题12
患者沈大爷一周前被诊断为脑梗死，家属询问脑梗患者抗凝治疗疗程为多长时间？知识类型
用药疗程知识链接
脑梗死（cerebral infarction），又称缺血性脑卒中（cerebral ischemic stroke）。由各种原因所致的局部脑组织区域血液供应障碍，导致脑组织缺血缺氧性病变坏死，进而产生临床上对应的神经功能缺失表现。脑梗死依据发病机制的不同分为脑血栓形成、脑栓塞和腔隙性脑梗死等主要类型。其中脑血栓形成是脑梗死最常见的类型。临床表现以猝然昏倒、不省人事、半身不遂、言语障碍、智力障碍为主要特征。脑梗死不仅给人类健康和生命造成极大威胁，而且给患者、家庭及社会带来极大的痛苦和沉重的负担。临床上常见的有脑血栓形成、脑栓塞等。脑血栓形成是由于动脉狭窄，管腔内逐渐形成血栓而最终阻塞动脉所致。脑栓塞是因血流中被称为栓子的异常物质阻塞动脉引起，例如某些心脏病心腔内血栓脱落的栓子。问题解答
对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗。关于少数特殊患者的抗凝治疗，可在谨慎评估风险/效益比后慎重选择。应用抗凝治疗前需要对患者情况做基本的评价，在临床上如果遇到有明确的心脏附壁血栓随时可能发生栓塞事件者、脑静脉血栓形成、颈内动脉夹层、抗磷脂抗体综合征、下肢静脉血栓形成和肺栓塞发生的时候，凭临床医师的经验还是应当考虑给予抗凝治疗。抗凝时间根据具体情况不同持续3～6个月甚至1年，但必须严密监测INR。合理的抗凝治疗是预防房颤患者血栓栓塞事件的有效措施，但与此同时亦将增加出血性并发症的风险。因此，在确定患者是否适于进行抗凝治疗前应评估，其获益风险比，当预防血栓栓塞事件的获益超过出血性并发症的风险时方可启动抗凝治疗。瓣膜性心房颤动患者，出血性并发症风险较低的人群，建议长期口服华法林抗凝治疗，INR目标值范围在2～3。资料来源
[1]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国脑血管病一级预防指南2015[J].中华神经科杂志，2015，48（8）：629-643.
[2]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性期缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志，2015，48（4）：246-257.咨询问题13
患者赵女士，患有急性冠脉综合征，医生同时开立了阿司匹林和华法林，询问抗凝、抗血小板聚集同时使用的目的是什么？疗程多久？知识类型
用药疗程+联合用药目的知识链接
抗栓药物包括抗凝药和抗血小板药物。口服抗血小板药物以抑制血小板黏附、激活或聚集为靶标，从而预防血栓形成。小剂量阿司匹林可选择性地抑制环氧化酶-1（COX-1），产生抗血小板作用，而大剂量阿司匹林则同时抑制COX-1和COX-2，发挥抗炎、镇痛的作用。阿司匹林可永久地不可逆性地使血小板失活7～10天。氯吡格雷、普拉格雷等P2Y12受体抑制剂可在阿司匹林之外产生进一步的抗血小板作用。氯吡格雷和普拉格雷均为前体药物，需要在体内生物转化后才能起效，两者停药后的消除时间需要7～10天。华法林等维生素K拮抗剂是最常使用的口服抗凝药。华法林可干扰维生素K依赖凝血因子的合成，包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，蛋白S和蛋白C。由于间接抑制维生素K依赖的凝血因子，且华法林的半衰期为40小时，故其临床效果会有48～72小时的延迟。给予维生素K或输注凝血因子可逆转华法林的作用。由于华法林治疗时间窗窄、容易出现与其他药物或食物发生相互作用，使用时需要频繁监测。注射用抗凝药物主要有肝素、低分子量肝素。问题解答
临床上很少同时使用抗凝、抗血小板聚集药物。特殊情况下才会两者同时使用，比如同时使用低分子肝素与阿司匹林和（或）氯吡格雷或者华法林与阿司匹林和（或）氯吡格雷，目的是减少血栓形成或防止已有血栓进一步加重，从而减少严重事件发生。见于高凝状态、急性冠脉综合征或冠状动脉支架植入术后、不稳定心绞痛、心腔内血栓形成、进展性脑卒中等情况，使用时间视患者具体情况而定。具有华法林适应证的患者发生急性冠脉综合征（ACS）或接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后常常需要三联抗栓治疗，即华法林联合氯吡格雷及阿司匹林。当华法林与氯吡格雷和（或）阿司匹林联合应用时应加强凝血功能监测，并将INR调控在2.0～2.5之间。资料来源
[1]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（1）：76-82.
[2]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性期缺血性脑卒中诊治指南2014年[J].中华神经科杂志，2015，48（4）：246-257.
[3]Roffi M，Patrono C，Collet JP，et al.2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation：Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent STSegment Elevation of the European Society of Cardiology（ESC）[J].Eur Heart J.2015 Aug 29.Pii：ehv320.四、用药监测咨询问题14
患者王女士，近期将进行心脏换瓣手术，询问服用华法林为什么要做基因检测？知识类型
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华法林在使用过程中其剂量需求受两方面因素影响：①非遗传因素：包括年龄、身高、体重、疾病状态、合并用药等；②遗传因素，包括与华法林药代动力学和药效学相关的基因多态性。近年来国内外多项研究显示，遗传因素是造成个体间华法林维持剂量差异的主要原因之一。
华法林是由S-对映体和R-对映体组成的消旋化合物，其中，S-华法林抗凝活性是R-华法林的3～5倍，提供了华法林70%的抗凝活性。两种对映体在体内被不同的细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）同工酶通过羧基化代谢成非活性产物。S-华法林85%以上由CYP2C9代谢为无活性的6-和7-羟化产物；而R-华法林主要经CYP3A4、1A1、1A2代谢。在上述几个代谢酶中，对华法林剂量个体差异影响最大的是CYP2C9。不同基因型的患者对华法林的剂量需求不同。CYP2C9基因多态性对于临床用药的指导意义在于：①CYP2C9基因变异的患者所需华法林维持剂量较低，且需要较长时间华法林血药浓度才能达到稳态；②携带CYP2C9* 2及CYP2C9* 3变异基因的患者，容易出现INR超过治疗窗，出血并发症也相应增加，尤其是在华法林初始治疗阶段；③CYP2C9基因变异的患者调整华法林至稳定维持剂量的时间较长，在治疗初始阶段应加强监测，减少出血等不良反应的发生。此外，CYP2A6基因多态性及药物转运体基因多态性对华法林的给药剂量也有一定影响。
华法林通过抑制维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC），使维生素K环氧化物（Vitko）无法被还原成还原型维生素K（KH2），阻止了维生素K的循环应用，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及蛋白C和S无法羧化而停留在没有抗凝活性的前体阶段，从而达到抗凝目的。研究表明，VKORC是维生素K依赖性凝血因子生成的限速酶，由多个亚基构成，其中的VKORC1亚基是华法林的作用靶点。因此，VKORC1的基因多态性也是影响华法林个体剂量差异的重要原因。目前研究表明，VKORC1-1639G、1173C、3730A等位基因与华法林高剂量相关。VKORC1基因多态性还可能与服用华法林后出血不良事件相关。VKORC1基因多态性对不同个体华法林剂量的影响可达25%，高于CYP2C9基因的影响（6%）。VKORC1基因多态性对于临床用药的指导意义在于：对于中国人来说，要达到相同的抗凝强度，VKORC1基因发生变异的患者需要更高的华法林维持剂量，在应用华法林抗凝治疗前，了解患者对华法林的敏感度，有利于实现个体化用药，使患者INR尽早达标，减少不良反应的发生。此外，载脂蛋白E（ApoE）基因多态性、γ-谷氨酰羧化酶（GGCX）基因多态性、CYP4F2基因多态性也可能影响华法林剂量的个体化。
2007年8月，美国食品和药品管理局（FDA）批准更新华法林药品说明书，要求在警示信息中标明遗传差异可能影响患者对药物的反应。不同CYP2C9及VKORC1基因型华法林治疗剂量范围差异较大，具体见表5。问题解答
CYP2C9的基因多态性、VKORC1的基因多态性均可影响华法林的给药剂量，此外，基因多态性还可以影响使用华法林后的出血风险。总之，华法林的治疗窗较窄，基因多态性对个体给药剂量的影响较大，不同的基因型剂量可相差达14倍之多，即使相同的剂量，在不同患者既可能出现抗凝不足致血栓形成，也可能出现抗凝过度导致出血风险。因此，条件允许的情况下，建议进行基因检测，从而利于拟定更为个体化的华法林治疗方案，达到安全、有效、经济的治疗目的。表5 不同CYP2C9及VKORC1基因型华法林治疗剂量范围注：该表中的治疗剂量范围来源于多项公开发表的临床试验研究。该表格可用于VKORC1-1639G＞A（rs9923231）变异型。其他共遗传的VKORC1变异型对确定华法林的剂量也非常重要。携带CYP2C9*1/*3、*2/*2、*2/*3、*3/*3的患者需要较长时间（＞2～4周）服用华法林才能达到最大INR效应资料来源
[1]娄莹，李一石.华法林的药物基因组学及其合理应用[J].药物不良反应杂志，2011，13（1）：32-35.咨询问题15
刘先生是一位房颤患者，询问服用华法林钠片INR达到多少该停用或减量？知识类型
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华法林抗凝强度的评价采用INR，INR是不同实验室测定的PT经过实验室敏感指数（Local ISI）校正后计算得到的。华法林最佳的抗凝强度为INR 2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR＜2.0的抗凝治疗。在静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）和房颤患者进行的低强度抗凝与标准强度抗凝比较的临床随机对照研究很少。大规模的病例对照研究提示INR＜2.0时房颤并发卒中的危险明显增加。
治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。（1）如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而应寻找原因。（2）华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。（3）INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5%～20%，调整剂量后注意加强监测。（4）如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR/目标范围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR（可数天或1～2周）。问题解答
长期服用华法林进行抗凝治疗的患者，应该维持INR范围在2.0～3.0之间，根据监测的INR水平判断是否需要停药或调整剂量。如果INR范围明显超出范围，建议及时到医院复诊，由医生帮助判断是否需要减量或停用。资料来源
[1]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（1）：76-82.五、相互作用咨询问题16
患者刘先生因为曾做过心脏瓣膜置换术目前在用华法林，INR控制良好，自述医生说其目前心律不齐，询问如果加服阿司匹林，是否可以？知识类型
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阿司匹林是抗血小板药物，主要用于预防心肌梗死，预防中风，同时，也能降低短暂脑缺血发作的风险和心绞痛患者发病的风险。心律不齐应使用控制心率的药物，阿司匹林没有此方面作用。同时，除在特定的情况外，阿司匹林与华法林不建议同时服用，会增加患者出血风险，有关文献查阅信息见表6。表6 关于华法林与阿司匹林是否增加出血风险的查询结果续表
根据2013年中华医学会心血管病学分会《华法林抗凝治疗的中国专家共识》，以下情况需华法林联合抗血小板治疗：（1）前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分数＜40%，心尖前壁运动异常）的患者：（2）未置入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75～100mg/d。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至12个月。（3）置入裸金属支架：推荐三联治疗（华法林、低剂量阿司匹林、氯吡格雷75mg/d）1个月。第2～3个月，应用华法林加一种抗血小板治疗，此后停止华法林治疗，继续应用二联抗血小板治疗12个月。（4）置入药物洗脱支架（DES）：建议三联治疗（华法林、低剂量阿司匹林、氯吡格雷75mg/d）3～6个月，此后停用华法林，继续应用双联抗血小板治疗至12个月。
故以上情况下二联或三联治疗时，应密切监控患者出血倾向及出血情况。问题解答
建议：（1）到心内科就诊，明确诊断是否为心律不齐。（2）阿司匹林没有控制心率的作用，如果诊断为心律不齐，医生会开立其他药品，遵医嘱服用是很有必要的。（3）一般情况下华法林与抗血小板药物不能联合用药，已有证据表明两者联用会增加出血的风险，在心肌梗死伴心室内血栓的患者支架植入术后，可以短期两种药物联合使用，后期稳定后仍为华法林单药抗凝。故一般情况不建议同时使用。（4）如果在医生的指导下，需要两个药物一起使用，一定要密切监测INR以及出血情况，且活动时注意避免摔倒和撞击，出现INR异常升高或出血时应立即就医。资料来源
[1]中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（1）：76-82.
[2]Walter Ageno，Alexander S.Gallus，Ann Wittkowsky，et al.Oral Anticoagulant Therapy：Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosi，9th ed：American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J].CHEST，2012，141（2），e44S-88S.
[3]Alldredge.BK，Corelli.RL，Ernst.ME，et al.Koda-Kimble and Young’s applied therapeutics：the clinical use of drugs.10th ed[M].LIPPINCOTT WILLIAMS &WILKINS，a WOLTERS KLUWER business Two Commerce Square.2013：373-375.
[4]阿司匹林肠溶片药品说明书.生产企业：Bayer S.p.A，修改日期：2013年6月25日.
[5]华法林钠片药品说明书.生产企业：Orion Corporation芬兰，商品名：Marevan，修改日期：2011年2月28日.咨询问题17
患者周先生，因房颤开始口服华法林1年，近期因呼吸道感染需口服抗菌药物，因担心药物相互作用，询问华法林与哪些抗菌药物合用不会引起出血?知识类型
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华法林治疗窗窄，抗菌药物可能通过多种途径影响其抗凝作用。如抗菌药物既可能通过抑制或诱导CYP450酶来影响华法林的代谢，或竞争华法林结合位点，也可能影响肠道维生素K的合成影响华法林的药效等。根据目前国内专家共识和国外抗凝指南，抗菌药物与华法林的相互作用见表7。
虽然指南中头孢孟多和头孢唑林对华法林抗凝作用影响分级为不可能，但也有文献报道有影响，用药期间应注意。
Applied Therapeatics中指出广谱抗菌药通过抑制凝血因子的合成导致INR的升高，喹诺酮类、甲硝唑、磺胺类抗菌药物通过抑制华法
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