作者：程颖,孙燕,吴一龙
出版社：人民卫生出版社
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小细胞肺癌试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
小细胞肺癌/程颖，孙燕，吴一龙主编.—北京：人民卫生出版社，2014
ISBN 978-7-117-19201-9
Ⅰ.①小… Ⅱ.①程…②孙…③吴… Ⅲ.①肺癌-诊疗Ⅳ.①R734.2
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版权所有，侵权必究！小细胞肺癌
主 编：程 颖 孙 燕 吴一龙
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编委名单（按姓氏笔画排序）
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马丽霞 吉林省肿瘤医院
王 洁 北京大学肿瘤医院
王长利 天津医科大学附属肿瘤医院
王绿化 中国医学科学院肿瘤医院
左晓军 吉林省肿瘤医院
左学荣 吉林省肿瘤医院
石建华 临沂市肿瘤医院
卢 铀 四川大学华西医院
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吴一龙 广东省人民医院
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徐世东 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
黄 诚 福建省肿瘤医院
黄 勇 中国人民解放军第八一医院
常建华 复旦大学附属肿瘤医院
程 颖 吉林省肿瘤医院
傅小龙 复旦大学附属肿瘤医院序 言
60多年前，肺癌在中国属于罕见疾病。我清楚地记得1948年我进入燕京大学不久有位美国老师患肺癌，大家都非常惊奇。1951年进入协和医学院以后，我的老师中国病理学之父胡正详（1896—1968）在他与刘永、秦光煜合著的《病理学》中系统总结了我国的资料，肺癌也不占重要地位，肺部疾病中结核占了大部分。1959年我到肿瘤医院工作的时候胸部肿瘤最多的是食管癌。
进入20世纪60年代以后，我国肺癌发病率开始升高，那时很多胸科专家敏锐地认识到这一现象，并开始重视。当然在肿瘤专科医院，都将胸部肿瘤作为重点。由于肺结核迅速被控制，所以许多过去的结核病防治院改为胸科医院，或胸部肿瘤研究所。到了70年代末改革开放之初，肺癌已经占到常见肿瘤的第四位，到了90年代升至第一、二位。至今，无论男女肺癌均占肿瘤死亡的首位，成了严重威胁人民健康和生命的常见病。
小细胞肺癌（SCLC）由肺Kulchitsky细胞恶变而来，病因和发展过程与来自支气管腺上皮和腺上皮化生而来的腺癌、鳞癌有一定的差异，由于生物行为和治疗也与其他类型有明显不同，20世纪80年代以后学术界将之与非小细胞肺癌（NSCLC）分开。SCLC在肺癌中所占的比例约15%～20%，据近年流行病学资料显示由于NSCLC特别是腺癌的发病率增高，这一类型所占比例已有下降的趋势。WHO将其又分为燕麦细胞型、中间细胞型和混合细胞型三种。男性比女性多发；发病部位以大支气管（中心型）居多。临床特点为：肿瘤细胞倍增时间短，进展快，常伴内分泌异常或类癌综合征；由于患者早期即发生血行转移且对放化疗敏感，故SCLC的治疗应以全身化疗为主，联合放疗和手术为主要治疗手段，合理、适当安排的综合治疗是处理SCLC成功的关键。因此，我们自80年代以来开展SCLC的综合治疗，并在京津和北方开展协作研究取得一定进步，但总的来说SCLC的预后仍然不能令人满意。近年来SCLC的治疗有了一定进步，最重要的是治疗策略和3种有效新药（包括伊立替康、拓扑替康和氨柔比星）进入临床实践，开阔了交替应用的可能。同时，中西医结合的研究和实践也证明可提高病人的免疫功能和耐受性，并在降低放化疗的不良反应方面也积累了一定经验。
展望未来，我国对SCLC的工作重点有：（1）不断通过各方面的渠道开展预防；（2）基础研究方面：①通过全基因组学研究阐明SCLC的特点和可能防治的靶点；②进一步对SCLC不同类型特点的研究，从而推动治疗的进展；（3）临床方面：①继续开展放化疗综合治疗；②根据我们的经验应用两组互不交叉耐药的方案治疗；③重视中西医结合重建病人的骨髓和免疫功能，提高远期治愈率。
为了调动我国各个方面的积极性，CSCO于2010年末成立了小细胞肺癌临床协作委员会，目的就是能尽快完成医生任务。本书总结国内外在SCLC领域内的研究成果和经验，希望大家从较高的起点迅速开展有关的协作研究，使我国SCLC的研究和实践水平进一步提高，给广大患者带来裨益。
我们深知这是本书的第一版，一定存在不足和错误，希望广大同行和读者提出意见和建议，以便在下一版修订时参考。孙燕2014年2月前 言
如果说，有哪种病的治疗和研究几十年都没有重要进展的话，小细胞肺癌绝对是其中一种。几十年来，肿瘤医学研究已经进入了分子生物学为主导的新时代，非小细胞肺癌的研究和诊疗发展迅速，但小细胞肺癌研究却面临着进展少、关注少、研究少的困境，一直在步履艰难地缓慢前行着。作为肺癌的一种特殊类型，小细胞肺癌在组织发生、临床特点、对治疗的反应和治疗策略等方面都与其他肺癌类型有一定差异，西方国家通过禁烟措施已经使小细胞肺癌的发病率明显降低，但在我国，由于吸烟人数众多且未采取有效的控烟措施，小细胞肺癌的发病人群不降反增，防治任务非常艰巨。
在临床工作中对于小细胞肺癌的诊疗存在的问题颇多，比如：化疗剂量强度、剂量密度不够；手术适应证的把握不好，放疗的剂量、范围、加入时机、脑部放疗等问题意见不统一，没有达成共识。尤其是基层医院的医生对患者的治疗存在很大的“随意性”，患者由于没有得到规范治疗，预后和生存期受到了很大影响。为了提高中国各地区小细胞肺癌的诊疗水平，普及综合治疗的理念，2010年末在时任CSCO主任委员秦叔逵教授的倡导下组织成立了CSCO小细胞肺癌专家委员会。全国肺癌领域的肺癌专家参与其中，加强了国内地区间合作和继续教育活动，对我国的小细胞肺癌规范化诊疗起到了积极的推动作用。目前还没有专门针对小细胞肺癌的专著，只能在肺癌书籍中找到很少的与小细胞肺癌相关的内容，且缺乏系统性和全面性，我作为专家委员会的主任委员，也一直希望能在全国范围内实现小细胞肺癌的规范化诊疗，让人们对小细胞肺癌有更全面的了解，这就是我筹划撰写此书的初衷。
本书是我国第一部小细胞肺癌学术专著，我从2012年开始筹备并邀请小细胞肺癌专家委员会的各位同道以及其他一些全国知名肺癌领域权威专家共同编写本书，对小细胞肺癌的临床诊疗和相关研究工作进行了系统的梳理。在初次下笔时，总觉得没有太多的东西可写，但在仔细查询了相关文献后，突然有一种“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”的感觉，原来小细胞肺癌在几十年来仍有许多值得总结和思考的问题。本书除了对小细胞肺癌的一般概况、多学科治疗、护理及预防进行了详尽总结外，更是对生物学研究、靶向治疗、免疫治疗、临床研究等当下炙手可热的研究热点进行了阐述，力求科学、全面、新颖地将小细胞肺癌的研究进展呈现在读者面前。希望通过本书能够对读者有所启迪，进一步明确小细胞肺癌未来的研究前景和发展方向，也希望能够为广大的肿瘤专业医护人员、医学生、患者/家属提供指导和参考。
衷心感谢参与本书撰写工作的所有专家，在临床和科研工作繁忙的情况下抽出时间完成编写工作。感谢孙燕院士对本书的指导以及对晚辈的大力支持。本书仅是抛砖引玉，希望大家通过阅读此书对小细胞肺癌给予更多的关注、尝试和创新。因为学识和时间有限，难免有错误和疏漏之处，希望广大读者给予理解并批评、指正。程颖 吴一龙2014年3月基 础 篇第1章 概 论
肺癌是原发于支气管和肺的恶性肿瘤的统称，小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是其中的一个特殊类型。经过几十年的研究和临床实践，多数学者认识到SCLC和其他类型的肺癌在组织发生、临床特点、对治疗的反应和治疗策略等很多方面都有一定差异。人们逐渐认识到发生于支气管带纤毛假复层柱状上皮的肿瘤是腺癌或肺泡癌；在长期各种刺激作用下支气管上皮化生后癌变成鳞状细胞癌；而SCLC则是发生于神经内分泌细胞恶变。因此，在临床可以发生于各个年龄，临床表现上常常可以伴有神经内分泌综合征，发展相对较快，容易通过淋巴和血行播散，尤其是颅内。但在另一方面，SCLC对化放疗敏感，处理适当在一定病期可得治愈。所以，有些学者认为SCLC和其他类型肺癌不同是一类应当以内科治疗为主的疾病，甚至成为肺癌中的“内科病”。这种观点是不全面的。应进行综合治疗，各种诊疗手段就和一场好的戏一样根据医生对病人的需要的［1～4］理解，演好一场戏获得最近疗效就是大家的目的。第1节 小细胞肺癌有趣的历史
先从临床肿瘤学一个古老的故事谈起，就是欧洲的“Bergsucht”或矿山病（mountain sickness），这可能是职业癌最早的报告。矿山处于德国和捷克之间，德国名为Schneeberg，在莱比锡以南50英里，捷克一侧则是在布拉格西北60英里名为Jachymov。德国大约在14世纪开始，捷克在1516年开始从这里开采，当时主要是银。以后逐渐发现了含银、铜、铁、钴和砷的矿藏。从1789年Martin Klaproth发现铀以后，开始在Jachymov开采沥青铀矿，含铀量可达1%。但很快发现矿工患有一种奇特的病，称为“矿山病”。我们可以从德国历史学家和矿物学家Georgius Agricola在1556年的描述中知道：“矿石具有腐蚀性，通常先从肺开始蔓延到全身。因此妇女们通常结婚7次，因为丈夫常常早死”。另一个有趣的事是Georgius Agricola的著作De Re Metallica（On the Subject of Metals）在1556年发表以后，由美国第31届总统Herbert Hoove夫妇译成英文。
大家记得到了1675年荷兰生物学家列文虎克发明了光学用显微镜。魏尔啸（Rudolf Ludwig Karl Virchow）1858年建立细胞病理学以后人们才开始懂得肿瘤病理学。那时，虽然统计Schneeberg矿工在1869年到1877年间约75%死于肺癌，而1878年德累斯顿大学病理研究所的尸检资料肺癌只占全部癌症的1%。所以到1879年才确定矿工的死因是肺癌，到1920—1930年间确定肺癌是由于接受过量的放射线所致。Victor Archer估计Schneeberg矿工接受的放射量高达6480WLM，Jachymov则大约是3840WLM。后来的研究说明多数矿工患的是SCLC。在1890年以后，美国和其他发达国家开始开采铀和其他放射性矿以后，也都注意到矿工肺癌的增加。进一步确定了放射性［5］物质是癌症的病因。
从1975年以后根据周恩来总理的指示有关机构开展了云南矿工肺癌的调研防治工作。云南个旧是我国的“锡都”，早在两千多年前的西汉时代就有开采的记录，到20世纪的上半叶，锡的年产量最高达1万多吨。但从50年代开始人们注意到工人患肺癌的很多，根据70年代我国开展的肿瘤死亡回顾调查所编写的《中华人民共和国癌症死亡分布地图集》中是我国肺癌死亡率最高的地区。经过调研发现在开采的井下氡含量很高，但矿石中砷含量和个旧空气和水中砷的水平也都很高。所以那时争论很激烈，一派认为矿工肺癌致癌因素可能和欧洲的“矿山病”一样主要是氡；另一派认为不仅是矿工，个旧地区居民肺癌的发病率也高，所以主要原因是砷。后来通过用矿石能诱导出大鼠肺癌鳞癌，加以个旧整个地区肺癌发病率明显高于云南其他地区，而且主要是鳞癌。特别是发现有的矿工肺癌病人同时患有皮肤鳞癌或砷性皮炎。因之在1984年组织的八国职业癌专家和我国专家共［6，7］同论证认为个旧职业性肺癌主要原因是砷、氡和吸烟。令人特别感兴趣的是云南东北曲靖地区还有另一个肺癌高发区——宣威女性肺癌腺癌，那里男人因为日间在户外劳动肺癌发病率虽然也很高，但略低于女性，经过研究发现与小环境空气污染有关。由于是滇东北高寒地区，居民整日在室内用“火塘”取暖做饭，又没有烟囱。室内各处，包括挂在梁上的玉米3，4-苯并芘的含量严重超标。
在常见的职业性肿瘤中，呼吸道肿瘤占较高比例。目前已知致人类呼吸道肿瘤的物质有：砷、石棉、煤焦油类物质、氯甲醚类、铬、镍、芥子气、异丙油（isopropyl oils）、放射性物质等。吸烟已被证明是肺癌发生的最危险因素，吸烟对职业性呼吸道肿瘤可有明显影响或协同作用。如调查发现，吸烟者肺癌死亡的相对危险度为11，接触石棉的工人为5，而接触石棉同时吸烟者则为50以上。
在临床常见的肿瘤中，职业癌所占比例不大，但在癌症病因研究中，职业癌取得的成就是令人瞩目的。我国在调查研究的基础上，确定的职业病名单中职业肿瘤有8种：①联苯胺所致膀胱癌；②石棉所致肺癌、间皮瘤；③苯所致白血病；④氯甲醚所致肺癌；⑤砷所致肺癌、皮肤癌；⑥氯乙烯所致肝血管肉瘤；⑦焦炉逸散物所致肺癌；⑧铬酸盐制造业所致肺癌。
并不是临床上多数SCLC都和放射性物质相关。目前由于多数肺癌发病过程较长，所以比较复杂，致癌因素与病理类型的关系还不是很清楚。但生活中有些因素还是值得重视的研究课题。第2节 小细胞肺癌的病理细胞分型
WHO将肺癌的组织学表现分为：①鳞状细胞癌：简称鳞癌，约占所有肺癌的30%～35%，鳞癌以中央型肺癌为主，周围型的鳞癌较少；②腺癌：约占35%～40%，包括腺泡状腺癌、乳头状腺癌和细支气管一肺泡细胞癌3个亚型。腺癌既可以是中央型，也可以是周围型，以后者稍多；③大细胞癌：约占10%，包括巨细胞癌和透明细胞癌两个亚型；④腺鳞癌：为一种具有鳞癌、腺癌两种成分的癌；⑤小细胞癌：占15%～25%，包括燕麦细胞癌、中间细胞癌和混合燕麦细胞癌3个亚型。此型肺癌的生物学特性是恶性程度高，容易发生转移；⑥其他类型的肺癌还有支气管腺癌、类癌、癌肉瘤等，均较少见。
一般认为SCLC起源于支气管黏膜或腺上皮内的Kulchitsky细胞（嗜银细胞），属APUD（amine precursor uptake decarboxylation）瘤。也有人认为其起源于支气管黏膜上皮中可向神经内分泌分化的干细胞。SCLC是肺癌中分化最低、恶性程度最高的一种类型。多发生于肺中央部，生长迅速，转移较早。光镜下，癌细胞小而呈短梭形或淋巴细胞样，胞浆少，形似裸核。癌细胞密集成群排列，由结缔组织加以分隔，有时癌细胞围绕小血管排列成团。电镜观察超微结构，瘤细胞胞质中含有典型的轴样神经内分泌颗粒，但颗粒的量多少不等，并证明和5-HT及ACTH有关。从免疫组织化学研究看，瘤细胞对NSE、5-HT、CgA呈阳性反应，另有部分病例（10%）对Sy呈阳性反应，证明小细胞癌具有神经内分泌的功能。另外，在同一肿瘤中同时对CK和EMA呈阳性免疫组织化学反应。
2011年国际肺癌研究学会、美国胸科学会、欧洲呼吸学会（IASLC、ATS、ERS）联手在《胸部肿瘤学杂志》（J Thorac Oncol）上公布了关于肺腺癌的国际多学科分类新标准。从肺癌的分类历史看，其分类逐渐从粗放型向精致型演进。先是20世纪SCLC和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的简单分类，之后是早期、局部晚期、晚期肺癌的分类，接下来是病理学家对各种亚型的进一步形态学分类。在相当长的一段时间内，临床医生只要依据SCLC和NSCLC这一粗放的分类就可以进行无差别的治疗了，这也是半个世纪来肺癌治疗进展不大的重要原因之一。进入21世纪，随着大家对新的诊断技术、新的治疗药物、特别是对肺腺癌分子生物学的深入了解，新的治疗模式不断诞生，对肺癌的分类需求就显得特别迫切了。目前，IASLC正在着手肺癌的分子生物学分类。只有这样才能实现我国传统医学“同病异治、异病同治”的目标。
目前SCLC治疗领域仍然停留在美国退伍军人医院肺癌研究小组制定的SCLC分期系统：如果肿瘤局限于一侧胸腔（包括其引流的区域淋巴结，如同侧肺门、纵隔或锁骨上淋巴结）且能被纳入一个放射治疗野即为局限期（limited disease，LD），如果肿瘤超出局限期范围即为广泛期（extensive disease，ED），其中前者约占1/3，后者占2/3。这种分期方法简单、易行，与治疗疗效及预后相关。TNM分期目前也用于SCLC的分期。过去几十年中SCLC发生的分子机制的研究提示SCLC的发生可能包含多种基因的参与。有研究认为抑癌基因p53、RB基因（视神经母细胞瘤基因），癌基因Bcl-2基因、Myc基因，PI3K/AKT/mTOR信号转导途径等均与SCLC的发病有一定关系。但可以看出，这些明显落后于肺腺癌的分子生物学研究。希望大家不断开展研究使得SCLC的靶向治疗进入规范。
根据多年来的临床实践来看，病人的内因在SCLC的预后上是一个不可忽视的因素。第3节 小细胞肺癌的症状
SCLC早期可无症状，诊断时最常见的症状为乏力（80%）、咳嗽（70%）、气短（60%）、体重下降（55%）、疼痛（40%～50%）、［8］咯血（25%）。这些由原发肿瘤引起的症状和体征在后面章节将有详细阐述。SCLC由于肿瘤播散导致的症状和体征特别值得注意的有：
1.上腔静脉综合征
多为上腔静脉受压迫或较少见的腔内瘤栓阻塞所致，表现为颜面、颈部、上肢水肿，颈静脉怒张，胸前部淤血及静脉曲张，可伴头晕、头胀、头痛。
2.吞咽困难
肿瘤侵犯或压迫食管，引起吞咽困难。
3.呛咳
气管食管瘘或喉返神经麻痹引起饮水或进食流质食物时呛咳。
4.声音嘶哑
肿瘤直接压迫或转移致淋巴结压迫喉返神经（多为左侧）时出现。
5.Horner综合征
位于肺上尖部的肺癌称为肺上沟癌（Pancoast癌），当压迫颈8、胸1交感神经干，出现典型的Horner综合征，患侧眼睑下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、同侧颜面部与胸壁无汗或少汗；侵犯臂丛时出现局部疼痛、肩关节活动受限，称为Pancoast综合征。
6.转移至脑
可由于颅内病灶水肿造成颅高压，出现头痛、恶心、呕吐的症状。也可由于占位效应导致复视、共济失调、脑神经麻痹、一侧肢体无力甚至偏瘫。
另外，SCLC的非特异性表现也较常见，如：
1.Eaton-Lambert综合征
即肿瘤引起的神经肌肉综合征，包括小脑皮质变性、脊髓变性、周围神经病变、重症肌无力和肌病。
2.类癌综合征
因5-羟色胺分泌过多导致哮喘样呼吸困难、阵发性心动过速、水样腹泻、皮肤潮红。
3.抗利尿激素分泌不当综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADHS）
表现为稀释性低钠血症，食欲欠佳，恶心、呕吐，乏力、嗜睡、甚至定向力障碍。
4.肥大性肺性骨关节病
多侵犯上、下肢长骨远端，杵状指，指端疼痛，肥大性骨关节病。
5.库欣综合征（Cushing syndrome）
肿瘤分泌促肾上腺皮质激素样物质，脂肪重新分布等。
有的病人常常因这些表现来就诊，如果医生不警惕常常延误诊断。另一方面，这些症状也常常可以作为复发的征象。第4节 小细胞肺癌的综合治疗（一）药物治疗
20世纪70年代以前针对许多药物单药对SCLC的疗效的研究较多，从80年代多数肿瘤中心对SCLC的联合化疗做了研究，目前的结论是2～3种药物的联合化疗方案最好。目前各国诊疗规范对于SCLC的一线方案都是卡铂或顺铂联合依托泊苷，二线方案是铂类加伊立替康。近年来多柔比星加铂类疗效也较好，但需要病人一般状况较佳。我们过去应用COME（环磷酰胺+长春新碱+甲氨蝶呤+依托泊苷）也［9-15］取得很好的疗效。看来，SCLC化疗的发展空间还很大，很多药物还没有经过临床试验。耐药和SCLC的异质性是化疗发挥疗效的最大障碍，我们倡导应用几种互不耐药的方案交替应用，但需要更多的临床对比研究。但由于SCLC的播散性很高，化疗在目前仍然是最重要的治疗手段。（二）放疗
放疗在SCLC的治疗上同样占有主要地位。胸内肿瘤包括肺门和纵隔的照射常常是必不可少的。预防性颅照射经过反复的讨论，最终［16］结论认为在已经控制较好的SCLC病人是值得应用的。（三）手术治疗
K.Karr组织的全球多中心临床研究，对于能手术切除的SCLC手术加化疗可以明显提高治愈率，但在确诊时能手术切除的病人相对较少。在放化疗后的手术切除。一是可以将最后对放化疗抗拒的残存治疗细胞清除；另一方面是将可能存在的其他细胞成分切除。肺癌有20%以上是混合癌，在混合成分中最常见的是SCLC。我们手术后发现多例残存的SCLC；放化疗后复发病人活检是其他成分也屡见不鲜［17，18］。（四）生物免疫治疗
在肿瘤发生与肿瘤发展的过程中病人本身抗病能力的衰减，是一个重要因素。一方面，细胞癌变是一个多因子、多步骤参与的生物学过程，它的发生可分为致癌、促癌、癌变三个不同而又连续的过程。另一方面，并不是每一个接触物理、化学等致突变、致癌因素，都会罹患肿瘤，说明人体中有一个另外存在的因素最终决定了肿瘤的发生和进展。我国传统医学早就有“邪之所凑，其气比虚”的论述，强调了病人内因的重要性。目前，我们对各种免疫“逃逸”机制已经有了一定认识。同时，对于手术、放疗和化疗对机体免疫功能的损伤也有了认识。
由于多数化疗药物对肿瘤的杀伤是指数杀伤模式，所以最有效的化疗方案，也不可能通过化疗而杀灭所有的肿瘤细胞而治愈。多数研68究者明确在10～10的瘤细胞可以通过提高免疫功能解决。所以各种治疗中最大限度地保护病人的免疫功能和治疗后免疫功能的重建就成为治愈的关键。
非特异性细胞免疫中的主要成分包括吞噬细胞、NK细胞和各类++其他白细胞；特异性免疫主要由CD4、CD8等T淋巴细胞实施，而抗原提呈细胞（如DC细胞）则是启动获得性免疫的关键，并发挥核心调控作用，协调先天免疫和获得性免疫各环节的相互作用关系和免疫平衡。
研究说明，有些扶正中药可以提高非特异性免疫细胞功能的恢复，从而有利于病情的稳定。现阶段，正在研究的则是特异性免疫功［19］能，希望能在SCLC的治疗中发挥一定作用提高治愈率。
SCLC对化放疗如此敏感，理应获得像睾丸肿瘤、滋养叶细胞瘤和淋巴瘤那样较高的治愈率。失败的关键在哪里？值得我们深思和开展创新性的研究。我想除了异质性以外，化疗尽管有效，但多数可能对SCLC的干细胞影响不大，成为复发的基础；另一方面重视化放疗后免疫功能的恢复和更为合理的综合应用现有的手段，应当是临床肿瘤学的发展出路。（孙燕）参考文献
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［19］Sun Y，Huang JY.The role of TCM in clinical oncology//Liu XY，Pestka S.Shi YE.Recent Advances in Cancer Research and Therapy.Elsevier，Amsterdam.2012：405-450第2章 小细胞肺癌的流行病学
小细胞肺癌是一种常见的肺癌病理亚型，其生物学行为较为独特：倍增时间短，增殖指数高，早期广泛转移以及初次放化疗效果较好，预后差，多死于肿瘤复发及转移。1926年Barnard首次描述了SCLC的独特病理特征。此后，Watson and Berg详细描述了其独特的临床特征：在胸片上肿瘤主要位于中心部位，易早期转移、初次化疗疗效好和尸检发现转移比例高。近一个世纪以来，SCLC的生物学特征没有发生变化，仍是侵袭性最强的肺癌亚型。第1节 小细胞肺癌的发病情况（一）构成及发病率
肺癌在全球总体发病率及死亡率居各类癌症之首。从20世纪30年代开始，男性肺癌发病率开始迅速上升，到20世纪中叶已成为男性最主要的肿瘤死因，90年代后死亡率开始下降。女性肺癌发病率从20世纪60年代开始也呈上升趋势，目前仍处于平台期或开始下降［1］
。我国肺癌死亡率以及肺癌在恶性肿瘤分类统计中所占比例均迅速升高，已经达到或接近肺癌发病率较高的发达国家水平。郝捷等编著的《2012年中国肿瘤登记年报》统计了我国2009年肿瘤登记资料，结果显示：全国肿瘤登记地区肺癌的发病率为53.57/10万，居恶性肿瘤发病第1位，男性发病第1位，女性第2位，中国人口标化率为25.34/10万，世界人口标化率为34.41/10万，男性为女性的1.94倍，城市比农村高37.41%；死亡率为45.57/10万，为恶性肿瘤死亡第1位，男性女性均为第1位，男性为女性的2.05倍，城市比农村高［2］40.52%。2011年《中国卫生统计年鉴》显示：2010年城市居民肺癌死亡率46.46/10万，农村32.82/10万，仍居恶性肿瘤死亡率第1位；而1973—1975年仅为7.09/10万，居第4位（http：//www.moh.gov.cn/htmlfiles/zwgkzt/ptjnj/year2011/index2011.html）。
肺癌较常见的病理亚型包括腺癌、鳞癌、SCLC以及大细胞肺癌等。在20世纪初期，鳞癌是主要亚型，SCLC居第二位。但目前腺癌已经成为最为常见的亚型，SCLC的构成比居腺癌、鳞癌之后。根据2004年世界卫生组织（WHO）公布的肺癌组织学分类，最常见的4种肺癌病理类型的构成比依次为：腺癌31.5%、鳞癌29.4%、SCLC ［3］17.8%、大细胞癌9.2%。
美国国家癌症研究所（NCI）的监测、流行病学和最终数据（The Surveillance，Epidemiology，and End Results；SEER）项目是美国一个较为权威的癌症发病率和生存数据来源，目前SEER收集和出版的癌症发病率和生存数据大概覆盖了28%的美国人群，其中亚裔人群约占1/10，华裔约占2%；能查询到的数据库时间跨度为1975—2010年。美国一项研究对其统计的全美SCLC的发病率、占新发肺癌病例的构成比以及生存数据等进行了分析。结果发现，20世纪80年代前的全美SCLC占肺癌比例逐渐升高，1986年达到顶点，比例达17.26%，此后逐年降低，2002年SCLC仅占所有肺癌的［4］12.95%。据美国癌症协会统计，1993年美国新发肺癌170 000例，［5］其中SCLC占25%；2012年美国有33 900例SCLC新发病例。
据SEER数据，全美SCLC的年龄调整发病率（age-adjusted Incidence），在1975年所有人种为6.65/10万，男性明显高于女性，分别为：10.34/10万、3.79/10万；白种人为6.89/10万，男女分别为10.70/10万、3.97/10万；黑种人为5.87/10万，男女分别为8.94/10万、3.48/10万。1975—1982年间全部人群的发病率以每年6.5%增加（P＜0.0001），而1982—1989年间增长趋缓，每年增加率为1.2%，但没有统计学差异。1989年之后SCLC的发病率以2.4%下降（P＜0.0001），这个下降趋势具有统计学差异，说明这一降低是真正的趋势，而不是随机波动。男性、女性发病率的变化趋势是类似的，1990年前发病率男女均呈上升趋势，之后开始下降；不同的是，女性发病率的增加比例明显高于男性，尤其是白种女性在1975年至1982年间发病率的增长率高达10.2%。无论白种人还是黑种人，经过1990年左右发病率的最高点后，目前都处于降低趋势。2010年数据显示：SCLC的年龄调整的发病率，在1975年所有人种为6.74/10万，男性与女性基本持平，分别为：7.42/10万、6.27/10万；白种人为7.39/10万，男女分别为7.91/10万、7.05/10万；黑种人为5.82/10万，男女分别为6.87/10万、5.03/10万（表2-1）。ab表2-1 1975-2010年美国SCLC的年龄调整发病率（1/10万）续表数据来源：SEERa包括复合小细胞肺癌b根据2000年美国标准人口进行年龄调整
SEER还统计了2006—2010年间的年龄别发病率。≥65岁的年龄调整发病率为40.1/ 10万，＜65岁的为2.7/10万。其中75岁至79岁区间发病率最高，年龄标化率最高为48.9/10万，其次为70～74岁、80～84岁区间。男性与女性、白种人与黑种人相似（表2-2）。
另一项研究根据1978至1997年间的欧洲癌症发病率和死亡率（the European Cancer Incidence and Mortality，EUROCIM）数据库计算了年龄调整发病率的趋势，根据EUROCARE（European cancer registries）和埃因霍温（Eindhoven）癌症登记的数据库计算肺癌生存期的变化趋势。结果发现：在大多数欧洲国家，如男性鳞癌和SCLC的发病率在1988—1992到达顶点，早于腺癌，而女性包括小细胞肺癌在内的所有类型肺癌发病率几乎都呈增长趋势（表2-3）［6］
。ab表2-2 2006-2010年美国SCLC的发病率（1/10万）数据来源：SEERa包括复合小细胞肺癌b根据2000年美国标准人口进行年龄调整c根据IARC（国际癌症研究中心，International Agency for Research on Cancer）标准人口进行年龄调整［7］
日本大阪癌症登记（OCR）统计了1975—2003年间的肺癌发病率和病理亚型的构成比。不管男性还是女性，大阪的SCLC发病率和构成比总体呈上升趋势，但在1990年左右之后开始略有下降。1999—2003年大阪男性SCLC的发病率为10.0/10万，女性为2.3/10万；男性构成比为15.6%，女性为12.0%，男性、女性发病率和构成比的最高点均在1989—1993年（表2-4、表2-5）。表2-3 1978-1997年欧洲各国不同年龄、性别的SCLC年龄调整发病率数据来源：EUROCIMa1993—1996年b未特定分类部分较大c统计范围不足全国的20%表2-4 日本大阪肺癌发生率［例（%）］表2-5 日本大阪肺癌年龄调整发生率（1/10万）
OCR数据中，在某些年龄段如45～49岁和50～54岁以及老年年龄组中，SCLC的发病率增加，而在其余的年龄组减低或持平。SCLC的减低或持平部分归功于20世纪70年代后的吸烟减低。在日本，年轻女性吸烟人数增加，年轻男性戒烟人数减少。吸烟人数的增加和开始吸烟年龄的减低是可能导致某些年龄组发病率升高的原因。（二）性别与分期
SEER数据显示：1973年男性占全部SCLC的比例较高，比例高达72.37%，但是在此后20年间该比例逐年降低；到2002年时，男女比例为1∶1。在前20年的观察期内的SCLC平均年龄调整发病率，男性比女性更高。联结点分析确认这些改变有统计学差异（图2-1、图2-2）。图2-1 美国不同性别SCLC占全部肺癌的构成
随着女性肺癌相关发病率和死亡率的增加与之伴随的男性肺癌发病率和死亡率的下降，显著改变了肺癌患者的男女性别比例，同时肺癌病理类型在过去20年中也发生了改变，男性肺癌中腺癌的比例正在上升，而女性肺癌中鳞癌和小细胞肺癌的比例上升，这在很大程度［7］归因于烟草使用模式的变化。图2-2 美国SCLC性别比
在过去的30年中，虽然SCLC的发病率绝对值较前增加，但是局限期和广泛期的比例没有明显的改变。与1973年相比，2002年进行分期病例数的增加导致所有百分比增加。1973年，SCLC病人局限期32.5%，广泛期49.5%，17.9%没有分期。2002年也是类似的比例，［4］局限期39.6%，广泛期56.6%，但仅仅3.8%没有分期。（三）发病情况变化的原因
在20世纪初期，鳞癌是最主要的病理类型，而SCLC居第二位。美国六七十年代，腺癌逐渐增加。目前，腺癌已经成为最常见的肺癌亚型。这一改变同样发生的亚洲和欧洲。在过去的几十年间，SCLC的构成以及发病率的改变可能与吸烟者的下降和香烟成分的改变有关。Thun et al.分析了康涅狄格州肿瘤登记和2项美国癌症登记研究，结果发现肺癌构成的改变与吸烟行为和卷烟设计的改变有关。
Barbone等报告：导致SCLC发生的比值比（odds ratio，OR）的增加，是基于每天香烟的消费量和开始吸烟的年龄；目前吸烟者的OR为14.5，已经戒烟不到4年的降至10.9，而戒烟超过25年的进一步降至2.2。有1个病例对照研究显示：117个男性SCLC没有从未吸烟者，207个女性SCLC中仅仅6个（2.9%）从未吸烟。近来1个META分析研究了吸烟对肺癌病理分型的影响，结果显示，相对于大细胞肺癌和腺癌，吸烟与SCLC和SCC相关性更强，无论目前仍吸烟者还是曾经吸烟者。SCLC的目前吸烟者的OR最高为72.5。OR对目前女性吸烟者高于男性（79.9v20.3）。吸烟是导致SCLC的非常强烈的危险因素。超过90%的SCLC病人是目前还在吸烟或者曾经有吸烟史，危险度与吸烟持续时间和强度（intensity）有关。
据估计，在1950年美国总人群1.513亿人中有5500万吸烟者，占36%；而1990年总人群为2.488亿人，约有5010万吸烟者，占20%。每年的香烟消费从1964年的2488亿增加到1981年的5112亿，1988年减至4650亿。每个超过18岁的成人每人每年香烟消费从1965年3800支降低至1993年2800支。因此，吸烟比例的下降可以解释相应的SCLC和鳞癌发生率降低，腺癌是非吸烟者的最常见分型。
烟草吸烟中的大多数致癌物质存在于焦油中。焦油是一种包含多种化学品的复杂混合物，能诱发或促进癌症。自1954年起，美国的平均焦油和尼古丁含量从38mg和2.7mg分别降至12mg和0.95mg。高效过滤技术、高度多孔卷烟纸、烟草成分的改变等技术的应用使焦油释放更低。烟草中尼古丁含量较低，可能导致吸烟者吸得更多，吸烟动作更频繁的，吸入量增加，吸入更深，以获得对尼古丁的足够生理反应。此外，过滤香烟可减低气溶胶颗粒的直径，因为过滤嘴对于清除更小的颗粒效果不佳。如果长期吸入高尼古丁香烟且没有无过滤器，那么颗粒更多地沉积在吸烟者的气管、支气管树的分叉区，而更深的吸入更小的颗粒，将导致烟雾颗粒增加在较小气道和肺泡的沉积。远端分布是腺癌，而不是SCLC或鳞癌。
在过去几十年间，助燃剂的使用，虽然降低了多环芳烃的浓度，但却增加了一氧化氮的生成，促进了亚硝胺类物质的形成。作为一种总烟草特定亚硝胺（TSNAs）的替代指标，4-甲基亚硝胺-1-（3-吡啶）-1-丁酮［4-（methylnitrosamino）-1-（3-pyridyl）-1-butanone，NNK］却增加了。在多个动物模型中，NKK主要导致腺瘤和腺癌。［17］
Hatcher等提供的一组资料显示，在加拿大艾伯塔省无论男性或女性，肺腺癌发病率均增加，而男性肺鳞癌和小细胞肺癌发病率下降，女性有增加趋势，上述病理类型变化均与吸烟习惯的变化有关。Stellman等对1977年至1995年间2292例肺癌患者和1343例正在吸烟者进行研究，评估了终身吸过滤嘴香烟和终身吸无过滤嘴香烟者患肺鳞癌和肺腺癌的风险，结果显示：过滤嘴香烟不能减少肺癌发病率，其原因可能是吸烟者较深入、经常吸入香烟，增加了肺组织的致癌物亚硝胺。
性别差距的缩小，部分可用过去20年中女性肺癌确诊人数的增加来解释。女性肺癌确诊人数的增加直接与女性吸烟增加有关，在1935年至1944年间达到55%最高点。据估计，1997年的美国男性吸烟者为25.7%，而女性为20.7%。男性肺癌发病率在1984年达到高峰，其后开始明显下降；而女性肺癌发生率只是在近年有所减低，1994年后进入平台期。不管男性或者女性，吸烟都增加所有肺癌主要病理分型的风险，但与非吸烟者相比，女性吸烟者罹患SCLC的OR是最高的。因此，女性吸烟者比例的增加导致女性吸烟者罹患SCLC风险的增加，可能可以解释SCLC发病率的性别差距的缩小，同时男性吸烟减少也导致了男性SCLC发病率降低。
此外，肺癌的构成改变还可能与肺癌组织分级的改变、CT等诊断新技术以及黏蛋白染色等病理技术的应用有关。因为腺癌常常发生在外周，女性和非吸烟者更为常见。20世纪80年代以来，CT扫描、气管镜以及经皮细针穿刺等技术的应用增加了腺癌的检出率，黏蛋白染色技术导致腺癌的诊断增加。第2节 小细胞肺癌的生存情况
SEER数据显示：虽然每年统计的生存期都有波动，但总趋势是生存期延长。1973年，只有1.5%广泛期SCLC能存活2年，到2000年增加到4.6%。这个增加虽然很微小，但联结点分析确认这是个稳定的增加。广泛期SCLC的2年生存率逐年以2.96%百分比增加（P＜0.0001）。性别分层分析，男性广泛期SCLC的2年生存率以每年3.45%比率增加（P＜0.0001），而女性则为1.74%（P=0.015）。在相同年份，女性广泛期SCLC的2年生存率明显高于男性。在这个队列中，女性2年生存率从1973年1.96%增加到2000年5.94%。男性则从1973年1.32%增加到2000年3.57%（图2-3）。
局限期SCLC的5年生存率从1973年4.9%增加到2000年10%。在这个队列中，男性生存率从1973年3.95%增加到1997年7.51%。女性生存率从1973年6.74%增加到1997 年12.25%。联结点分析支持这一趋势，表明局限期SCLC生存率适度增加，每年改变2.62%，P＜0.0001。男性生存率在初期下降后明显增加，每年增加比例为3.34%，P＜0.0001。女性的每年增加百分比的改变没有统计学差异（0.3%；P=0.225）（图2-4）。图2-3 美国广泛期SCLC生存情况＊［P≤0.05，APC：每年百分比变化（annual percentage change）］＊图2-4 美国局限期SCLC生存情况（P≤0.05）
5年相关生存率（5-year relative survival）呈逐年增加。1975—1977年仅仅为3.6%，女性4.8%，男性3.1%。2003—2009年增加至6.5%，而女性远远高于男性，女性为8.2%，男性4.8%，无论白种人还是黑种人均如此。此外，1975—1977年间的生存率与2003—2009年间的具有统计学差异（P＜0.05）。SEER对2003—2009年间患者的不同年龄、不同分期的生存率进行了统计分析。结果显示，65岁以上的5年生存率仅为4.9%，＜45岁的可达10.3%。女性略高于男性；远处转移（Distant）的5年生存率仅为2.8%，区域（regional）14.4%，局部（localized）23.3%（根据SEER Summary Stage 2000）（表2-6）。a表2-6 美国SCLC的5年生存率（%）数据来源：SEER，随访至2010年a包括复合小细胞肺癌b1975—1977年和2003—2009年的数据具有统计学差异（P＜0.05）c根据SEER Summary Stage 2000分期
欧洲SCLC患者的1年生存率从20世纪70年代的15%增加至20世纪90年代30%，小于70岁的患者中1年生存率17%增加至34%，大于等于70岁的为9%增加至21%。局限期SCLC 1年生存率为48%，而广［6］泛期仅仅为16%（表2-7）。表2-7 1970-1997年欧洲小细胞肺癌不同年龄的生存率（%）数据来源：埃因霍温（Eindhoven）癌症登记资料
多个SCLC病例研究，比较了男性、女性生存率。在一项研究中，比较了自1973年至1986年间在美国国家癌症研究所（NCI）治疗的女性和男性的中位生存时间（13个月vs 10个月）和超过2.5年的生存率（15%vs 6%），结果显示，女性的生存期更长。一项大规模回顾性分析也有相似的发现，该回顾性分析包含了5项研究，由癌症和白血病研究B组（CALGB）实施，研究了自1972年至1986年间的SCLC生存情况，结果显示，女性提高了RR和长期生存率。西南肿瘤组（SWOG）一项回顾性综述报告，女性提高的生存率局限于局限期［4］
。第3节 国人小细胞肺癌的发病情况
随着细胞学、病理学诊断技术的不断发展和应用以及肺癌发病率的增加，我国SCLC构成也发生了变化。我国SCLC占肺癌构成的变［9］化趋势与上述国家不同，总体呈增长趋势。张莉梅等统计了大连市肿瘤登记处1991—2005年市区211万（2005年底）户籍人口中的肺癌新病例登记资料。在相应性别的病理确诊肺癌病例中，男性SCLC占10.33%，女性为6.88%。其中，男性SCLC构成比从1991—1995年的3.96%增加到2001—2005年的12.14%，增加幅度较大，女性1996年后构成比较之前也明显增加，2001—2005年与1996—2000年持平（表2-8）。表2-8 大连市1991-2005年肺癌病理学类型构成情况续表
有研究统计了2000年1月—2008年12月期间上海市胸科医院首次确诊的上海籍原发性肺癌住院病例，共7323例。研究病例中共有858例未能确定病理类型，其中男性未定型的有615例，女性243例。在确定细胞病理类型的6249例病例中，小细胞肺癌共336例，占总数4.7%。而从2000年至2008年的SCLC的构成比略有升高（图2-5）。图2-5 2000-2008年肺癌住院患者病理类型分布图［10］
贾心善等根据WHO 1999年肺肿瘤组织学分类标准，对1224例沈阳地区肺癌进行了回顾性分析，比较20世纪80年代及90年代20年间肺癌发病及病理组织学类型的变迁。1981—1990年共检出572例肺癌，小细胞癌40例，构成比6.99%；1991—2000年共检652例，小细胞癌33例，构成比5.06%，似乎略有下降。
国人SCLC的性别比，基本还是男性多于女性，超过2倍以及以上。杨鹏等随机抽取2009年12月至2011年12月在云南省肿瘤医院住院治疗的新发肺癌患者，共计793例，其中小细胞肺癌88例（11.1%），男女比为3.89∶1，平均发病年龄57.17岁±1.376岁，中位［11］年龄58.00岁。李然等回顾性调查了解放军总医院2002年1月至2006年12月间SCLC患者的病例资料，结果发现：222例SCLC中，男女比例为3.6∶1，平均年龄57.7岁±11.7岁，吸烟指数＞400的占［12］58.1%，局限期132例（59.5%），广泛期73例（32.9%）。而在宁波市第一医院从1996年7月至2003年1月经病理证实的肺癌病例［13］中，男性SCLC43例，女性肺癌23，男∶女接近2∶1。
与SEER统计不同的是，国人老年人的发病比例较低。张侠等［14］收集大连医科大学附属第一医院2005年1月至2001年12月呼吸科、肿瘤科、胸外科等住院的肺癌患者共536例，比较老年组和中青年组患者的肺癌发生情况，老年人的界定年龄为≥60岁。老年组SCLC发病率为6.14%（21/342例），其中老年组男性SCLC 7.26%，其中吸烟者9例。中青年组发病率为12.89%（25/194例），明显高于［15］老年患者。徐凌等选取安徽省肺科医院肿瘤科2004年7月至2011年2月期间年龄≥70岁肺癌患者。结果发现，SCLC占4.7%，均为广泛期。
有一项研究统计了国人生存情况，结果为：小细胞肺癌的1、3、5、8年的生存率分别是48.4%、12.5%、10.7%、9.6%。
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]