作者：王拥军
出版社：人民卫生出版社
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神经病学新进展试读：
前言
一晃在北京天坛医院神经病学中心工作了17年，对于历史长河来说这只是短暂的一瞬，但是对我来讲这是我一生中最为宝贵的时光。这17年，我看到一个团队的成长，我看到一个学科的壮大，我看到一代年轻学者的逐渐成熟。17年，很多人芳华不在，但是换来累累硕果。2015年北京天坛医院神经内科在北京所有三级甲等医院临床能力评价中位居榜首，之后一直保持这个高度。2017年在全国神经病学学科影响力排名第一。对于旁观者来讲，这只是一个数字，但是对于我来讲，这背后是一代人的付出。
为了记录这代人的经验和学术体会，为了给未来的年轻人更直接的经验，我们组织神经病学中心的部分学科带头人编写了这本《神经病学新进展》，希望能够作为学科成长过程的一个记录，也是对后人的一个交代。希望读者从中吸取营养的同时，也能够和我一起分享学科进展的快乐。
神经病学的发展不仅仅是医学问题，最根本上也是生物学和整体科学的问题。正值“中国脑计划”启动之际，希望这本书的出版能够唤起更多的临床医生关注“中国脑计划”，关注临床医学在计划中特殊的地位和作用，为这个特殊历史使命奉献出临床研究的智慧，以早日解开大脑的奥秘。
谨以此书献给北京天坛医院神经病学的前辈朱镛连教授、沈言修教授、李鸿培教授、龙洁教授、杨如山教授、战其民教授等，是你们的努力和关心给北京天坛神经病学中心的成长注入强大动力。同时献给关心、关注、关爱这个团队的社会各界人士，有你们的帮助，这个团队将会更为茁壮的成长，神经病学的明天将会更加美好。王拥军2017年岁末
第一篇 周围神经病研究进展第一章 周围神经病的临床诊断思路
周围神经病是一类病因复杂、表现形式多样的临床疾病群，具有如下临床特征：①可仅有周围神经病变，但多为系统性疾病的表现之一；②累及的神经结构部位不同，临床表现存在显著的差异；③各种病变部位和（或）形式，均存在一定的临床疾病谱；④检查技术的可及性。
周围神经包括颅神经与脊神经。每个神经元都包含神经细胞胞体及其突起（树突和轴突）两部分。运动神经元的胞体位于脑干运动神经核和脊髓灰质的前角，感觉神经元的胞体位于颅神经的感觉神经节及脊神经后根神经节，自主神经元的胞体在自主神经节。这些神经元的突起组成周围神经纤维。运动神经纤维终止于运动终板，与肌纤维链接。感觉神经的纤维始于各终点感受器。周围神经系统由神经元、神经根、神经丛、神经干，运动终板或感觉感受器组成。神经纤维由轴索及其鞘状被膜构成，从功能上分为运动、感觉和自主神经纤维，显微结构上分为有髓神经纤维和无髓神经纤维，按照直径大小和神经传导速度可分为大纤维（包括运动、本体感觉和振动觉纤维，属于Aα和β纤维）和小纤维（包括痛觉、温度觉和自主神经纤维，属于Aδ和C类纤维）。神经冲动的传导在无髓鞘纤维是沿着神经纤维连续依次前进，而在有髓鞘纤维内是由一个郎飞结到另一个郎飞结跳跃式前进的，通常神经纤维的直径越大，髓鞘越厚，传导速度越快。周围神经的病理变化可分为四种类型：①瓦勒氏变性；②轴索变性；③节段性脱髓鞘；④神经元变性。
周围神经疾病的临床诊断可通过以下8个步骤，全面分析其结构与功能特征，结合疾病谱的规律和各种疾病的临床特点，从而简化临床诊断过程，得出合理的临床诊断。一、判断临床综合征是否符合周围神经病（一）符合周围神经病的临床特征
1.感觉障碍刺激症状可有感觉异常、感觉过度、疼痛等。感觉异常可发生于各种感觉性或感觉运动性神经病。神经病理性疼痛是由于感觉神经系统通路的病变和疾病所导致的异常感受和体验，常发生于小纤维或大小纤维受累的神经病，可为针刺样、烧灼样、刀割样和电击样疼痛，疼痛区域符合神经分布。感觉过度可见于部分性周围神经损伤或其恢复过程中。单神经病可有局部疼痛和压痛，有的可有放射痛。麻痹症状有感觉减退或丧失。痛觉或温度觉的早期丧失提示小纤维受损，大的有髓鞘纤维受损则出现深感觉丧失和感觉性共济失调。
2.运动障碍刺激性症状可有肌肉颤搐、肌束颤动、痉挛、肌肉痛性痉挛等。肌束颤动可见于正常人，伴有肌肉萎缩时则为异常，多见于运动神经元病，但任何下运动神经元疾病都可发生，特别是神经根受压时。痉挛可能为神经干的刺激性症状，多见于面神经。麻痹性状有肌力减退或丧失。此外，轴突变性或神经断伤后，由于肌肉失去神经的营养作用而肌肉萎缩。临床上数周内出现肌肉萎缩而进行性加重，如能在12月内建立神经再支配，则有完全恢复的可能；否则恢复不完全。脱髓鞘性神经病虽有肌肉瘫痪，但一般无轴突变性，肌肉萎缩不明显。
3.自主神经障碍刺激症状可有多汗、高血压。麻痹性症状有皮肤少汗或无汗、体位性低血压、心动过缓、腹泻或便秘，甚至肠梗阻、阳痿、膀胱功能障碍等。
4.反射减低或丧失通常腱反射的减低或丧失为周围神经病的早期表现，尤以踝反射丧失为常见。（二）需要排除的病变部位
大脑、脑干、脊髓、前角细胞、神经肌肉接头、肌肉以及功能性疾病。
1.大脑（大脑皮层、皮层下、内囊）运动障碍表现为单肢或偏侧肢体瘫痪，上运动神经元损害的体征，感觉障碍表现为单肢或偏侧传导束型感觉缺损。
2.脑干表现为交叉性运动、感觉障碍，即病变节段同侧运动神经核团（如面神经核）和感觉核团（如三叉神经脊束核和脊束）损害，病变对侧肢体锥体束和脊髓丘脑束、内侧丘系损害的临床表现。
3.脊髓典型临床表现为病变水平前角细胞、神经根性损害，病变水平以下上运动神经元性瘫痪、传导束型感觉障碍和自主神经功能障碍。临床上能够进行横向和纵向定位诊断。
4.下运动神经元临床表现为肌肉萎缩、肌束震颤、肌无力，腱反射减低或消失，不能引出病理征，针极肌电图发现失神经电位（自发电位和运动单位电位异常），募集电位数量减少。
5.神经肌肉接头表现为运动不耐受、病态疲劳、无感觉障碍，重复神经电刺激检查发现低频复合肌肉动作电位波幅递减。
6.肌肉大部分表现为近端肌肉萎缩、肌无力，无感觉障碍，腱反射降低，无病理征，肌酶谱水平升高，肌电图显示肌源性损害（运动单位电位分析：时限缩短、波幅降低；病理干扰型募集相）。二、判断病变的临床解剖结构类型（一）明确病变部位是累及单神经、多发性单神经、多发性神经病变，抑或神经根神经丛病变
1.单神经病是指由于单个神经病变导致的神经系统疾病，其临床症状和体征符合相应神经所支配区域的感觉障碍和（或）所支配肌肉的运动功能异常，可伴有自主神经症状。根据在神经干上受累部位的不同，临床表现有所差异。单神经病的病因以外伤、嵌压多见，也可以见于肿瘤浸润、缺血性损害，某些系统性疾病的早期表现也可以出现单神经损害。对于嵌压性周围神经病，病史中应注意追问职业史；并应注意寻找有无潜在的易感因素，如糖尿病、甲状腺功能异常、结缔组织病、淀粉样变性等。
2.多发性单神经病是一组以不相邻的两根以上神经受累为主要表现的周围神经疾病，临床表现不对称，发病时间可不一致，主要表现为受累神经支配区域的感觉障碍和（或）相应肌肉的运动障碍。其病因多样，如表1-1-1。表1-1-1 多发性单神经病的常见疾病谱
3.多发性神经病由于多神经受累，临床多表现为较为对称的运动、感觉，和自主神经功能障碍。通常远端症状重于近端，急性吉兰-巴雷综合征也可表现为近端症状重于远端。感觉障碍多呈手套和袜套样。因病理改变不同，临床疾病谱存在较大差异。
4.神经根病可以为单个神经根或多神经根病变，常常有根性神经痛，运动感觉损害区域符合对应神经根支配的肌节和皮节范围。疼痛症状较肌无力症状更为常见，根性分布的感觉缺损和对应的腱反射降低均支持诊断。神经根损害的频率为：1/3为颈部神经根，C（约 770%）、C（约 20%）和C（约 10%）；2/3为腰骶神经根，L684～（约 40%）、S（约40%）和其他神经根（约20%）。MRI显示椎间51盘和脊柱退行性病变较为常见，但罕见为局部神经根病的原因，除非病变程度非常显著。评价神经根病需要确定疾病的病程，是缓慢还是快速进展；有无平台期或者病程中有无改善；症状持续时间、疼痛的程度和性质。多发性神经根病的疾病谱见表1-1-2。
5.神经丛病临床较为少见，表现为一个肢体的多根神经支配的感觉运动障碍。臂丛外伤是最为常见的病因，伴有严重疼痛的急性臂丛神经丛病（Parsonage-Turner综合征）的病因常常为特发性和免疫源性，而腰骶神经丛病多为糖尿病微血管炎。胸腔出口综合征（神经源性）极其少见，由于慢性压迫下臂丛，其临床特征为尺神经感觉、运动轴索性损害，以及正中神经运动纤维损害。肿瘤浸润导致的神经丛病表现为慢性进行性病程，可有疼痛，相当多病例没有疼痛。神经丛病的常见疾病谱见表1-1-3。鉴别神经根与神经丛病比较困难，神经根病临床常见，症状局限，针极肌电图单根支配的肌肉呈神经源性损害，运动神经传导速度正常，该神经根所支配的肌肉CMAP波幅可降低，感觉神经传导正常；而神经丛病出现更为弥漫的症状，神经丛所支配的肌肉呈神经源性损害，运动神经传导速度正常或减慢，该神经丛支配肌肉的CMAP波幅降低，源于该神经丛的感觉神经SNAP波幅降低。表1-1-2 多发性神经根病常见疾病谱表1-1-3 神经丛病/神经根神经丛病疾病谱（二）明确病变以运动神经、感觉神经或自主神经损害为主，抑或混合性
通过临床表现、电生理技术和（或）其他功能检测方法、影像学或病理学方法可以确定病变位于运动神经（疾病谱见表1-1-4）、感觉神经（疾病谱见表1-1-5）、自主神经（疾病谱见表1-1-6）、脊髓和周围神经合并损害（疾病谱见表1-1-7）、周围神经和肌肉联合损害（疾病谱见于表1-1-8）和周围神经合并视神经损害（疾病谱见表1-1-9），根据不同的类型对应的病因疾病谱，缩小诊断搜寻范围。表1-1-4 运动神经受累为主的神经元和神经病表1-1-5 以感觉神经受累为主的周围神经病表1-1-6 自主神经受累为主要表现的周围神经病表1-1-7 脊髓和周围神经合并损害的疾病表1-1-8 周围神经和肌肉联合损害疾病表1-1-9 多发性周围神经病合并视神经病（三）客观检查手段能够帮助确定神经解剖结构的损害
辅助检查包括神经传导检测和肌电图、感觉定量试验、自主神经定量试验，放射学及影像学检查等，这些检查能够帮助确定具体损伤的神经结构部位。
神经传导检测和肌电图能够帮助解剖定位于神经元、根、丛、各种神经干、神经肌肉接头和肌肉，但神经传导检查不能发现小纤维神经病变。感觉定量检测可以用于发现或判定感觉缺失及感觉障碍种类，鉴别受损纤维的类型，可发现临床下感觉异常，对下肢远端疼痛和神经科查体有轻微发现而神经传导检查正常者，通过测量温度阈值（诸如冷探测、热探测和热痛检查），可为诊断小纤维神经病提供重要的信息。通过定量自主神经轴索反射试验（QSART）、皮肤交感反应（SSR）、深呼吸的心率变异测定等技术，评价病变累及交感和副交感神经纤维，协助确定病变部位（节前或节后）。
神经影像学技术可用于脊髓、神经根、神经节、神经干病变部位的鉴别，或评估病灶的范围。对嵌压性神经病，神经超声技术可发现嵌压部位上段神经增粗、嵌压处结构改变。三、判断神经纤维的病理变化过程
周围神经病主要包括两种病理过程：脱髓鞘和轴索变性，二者可单独存在，也可合并存在。确定病理改变过程对周围神经病的诊断、治疗和预后判断非常重要，可通过临床表现、电生理检查（脱髓鞘和轴索变性的电生理学诊断标准见表1-1-10和表1-1-12）和病理学方法加以区别，从而缩小疾病病因的搜索范围，导致脱髓鞘性神经病和轴索性神经病的常见疾病谱见表1-1-11和表1-1-13。表1-1-10 脱髓鞘性神经病的电生理判断标准表1-1-11 脱髓鞘性神经病的常见疾病谱表1-1-12 轴索性神经病的诊断标准
神经病理学可观察到节段性脱髓鞘（撕单神经纤维）、轴索变性（急性损害为大量髓球形成，慢性表现为神经纤维丢失）。由于神经病变常常呈节段性或者呈灶性分布，信息量低；神经活检主要为感觉神经，没有运动神经损害信息；重复活检的可操作性低，不利于动态评估疾病的过程；神经活检是有创性诊断工具，会造成永久性局部功能缺损，应该严格掌握适应证。表1-1-13 慢性轴索性神经病常见疾病谱四、分析起病方式及病程
判别病程的标准是指达到疾病高峰的时间，以起病方式和病程演变可将周围神经病分为突然起病（数小时至1～2天内）、急性（数天～1月以内）、亚急性（1～2月）、慢性（2个月以上乃至数年）、复发性（急性或亚急性起病后多次复发）和隐袭性的。突然起病的单神经病往往伴有疼痛，其病因通常为缺血（如结节性多动脉炎、类风湿性关节炎、糖尿病）、神经压迫或外伤。急性起病可见于中毒（铊、有机化合物）、免疫相关的疾病（如吉兰-巴雷综合征）、某些代谢性（如血卟啉症、糖尿病、尿毒症）神经病。亚急性者常由于持续接触某种毒物、营养缺乏、代谢异常以及恶性肿瘤所致的转移性损害等。慢性者起病隐袭而在数年内呈进行性，为遗传性神经病或慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病的特点。反复发作——缓解的病程可见于慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、遗传性压力易感性神经病。周围神经病的病程反映其病理学性质，病程短、恢复快且完全，提示脱髓鞘或者神经传导阻滞，随着髓鞘再生而迅速恢复；亚急性病程大多为轴突变性，如病因是可逆性的，恢复需依靠轴突再生，故缓慢且常不完全。五、判断病因是遗传性的还是获得性的
隐袭性起病、持续数年缓慢进展的疾病过程，常常提示遗传性疾病。由于疾病进展所致功能损害的隐袭性，或者家族成员之间临床特征和功能损害程度的不一致，患者或家属未能较早地发现明显的遗传性缺陷。一些骨骼及皮肤的异常如高足弓、脊柱后凸侧弯、马蹄内翻足、先天性髋关节错位、器官的血管角化瘤、舌尖部的结节（见于多发性内分泌瘤）提示某些特定的遗传性疾病。询问家族史应该具体到每个家族成员是否存在骨骼皮肤的异常、运动感觉功能障碍、姿势步态、发病年龄，通过绘制家系遗传图谱对明确遗传方式和规律，判断是否遗传疾病非常重要。
周围神经病可以是遗传性神经病的唯一和主要疾病表现，主要包括：腓骨肌萎缩症（CMT）、遗传性压力易感性神经病（HNPP）、遗传性感觉自主神经病/遗传性感觉神经病（HSAN/HSN）、远端型遗传性运动神经病（dHMN）和遗传性痛性肌萎缩症（HNA）。周围神经病也可是遗传性疾病多系统损害的一部分，如家族性淀粉样多发性神经病、脂代谢紊乱相关疾病、卟啉病、线粒体疾病相关神经病和遗传性共济失调合并神经病等。目前依据上肢运动神经（正中神经）传导速度的不同，总体上将CMT分为脱髓鞘性和轴索性神经病：①MCV低于38m/s为脱髓鞘性，统称为CMT1型；②MCV高于38m/s，CMAP降低，为轴索性，为CMT2型；③MCV在25～45m/s，为中间型CMT。
腓骨肌萎缩症由于髓鞘形成、神经元轴索功能损害和修复机制缺陷的长期性和普遍性，电生理改变比较弥漫而且一致，如CMT1A的MCV普遍性低于38m/s，在非嵌压部位一般不出现神经传导阻滞。慢性免疫介导性神经病由于病理改变为节段性脱髓鞘，神经传导速度在不同神经之间可存在差异，而且可能存在神经传导阻滞电生理改变。六、寻找现存或已愈的伴发性疾病
除了一些选择性累及周围神经的疾病外（如急性吉兰-巴雷综合征），大多数周围神经病是由于系统性疾病所致。因此除了周围神经损害的临床表现外，应该存在其他系统或脏器损害的证据。询问病史、临床查体和辅助检查中，应该寻找下列疾病的临床证据：①内分泌疾病中如Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病、甲状腺功能减退、肢端肥大症等；②营养不良（如饥饿和酗酒）和特定的维生素B、维生素B、维生素B缺1612乏或维生素B过量，肝脏疾病及胃肠道疾病（如吸收不良）；③坏死6性血管炎及结缔组织病；④感染如麻风、单纯疱疹或带状疱疹、莱姆病、梅毒及HIV等；⑤一些血液系统疾病如原发性真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、白血病等；⑥肿瘤（小细胞肺癌）、骨髓瘤、淋巴瘤；⑦肾上腺脑白质营养不良、Krabbe病、Fabry病等。七、神经活检与病理学诊断
目前应用于周围神经病临床诊断的组织活检途径包括：感觉神经活检（腓肠神经活检）、神经肌肉联合活检（腓浅神经、腓骨短肌）、运动神经（股薄肌神经，极少应用）和皮肤小神经纤维（皮肤活检）。
病理学技术包括：①冰冻切片或石蜡切片，常规染色（苏木素-伊红染色、Masson或GMT染色、刚果红染色、抗酸染色等），镜下可观察神经膜（外膜、束膜和内膜）、间质（结缔组织、血管）、神经纤维数量、沉积物（如淀粉样物质沉积）和病原体（如麻风杆菌）。②免疫组化染色：观察炎症细胞（CD分子、LCA和MHC等）、平滑肌细胞（抗actin抗体）、内皮细胞（CD34）、神经轴索（神经丝蛋白）、神经髓鞘（GM1、GD1a等）、异常沉积物（抗髓鞘相关糖蛋白、转甲状腺素蛋白等）。③塑料包埋半薄切片，苯胺蓝染色，可将神经纤维分为大直径有髓鞘纤维、小直径有髓鞘纤维和无髓鞘神经纤维，能够观察急慢性神经脱髓鞘、急慢性轴索变性、神经纤维再生、物质沉积等。④电镜可观察：a. 超微细胞器结构，如溶酶体、线粒体和过氧化物体，用于诊断线粒体相关性周围神经病、Fabry病、异染性白质脑病、肾上腺脑白质营养不良症、Tangier病等；b. 神经髓鞘的超微结构改变，如出现髓鞘板层增宽（副蛋白相关神经病）、腊肠样髓鞘（遗传性压力易感性神经病）、髓鞘脱失和再生（葱球样改变）；c. 神经轴索超微结构改变，如巨型轴索（巨轴索神经病）、轴索变性（可见髓球形成）；d. 沉积物结构，如淀粉样变性；e. 病原体结构，如麻风杆菌、病毒颗粒。⑤撕单神经纤维技术：锇酸固定，体视显微镜下分离单根神经纤维，观察节段性脱髓鞘。
病理可确定诊断的疾病主要包括：血管炎、淀粉样变性（家族性和获得性）、肿瘤浸润、结节病、麻风病，一些遗传性疾病如Fabry病、巨轴索神经病等。
皮肤活检及病理学技术：皮肤活检采用统一的取材部位，组织经PGP9.5免疫组化后，DAB显色，显示皮下小神经纤维结构、数量或密度；也可使用共聚焦显微镜技术，显示皮下神经纤维、血管、汗腺等结构，从而观察皮下各种感觉感受器、神经纤维的密度和形态，以及与邻近结构的关系。皮肤活检病理学是诊断小纤维神经病的金标准。八、基因诊断
基因诊断必须以临床诊断为前提，临床表型与基因型之间合理的关联是得出正确诊断的可靠保障。目前应用于疾病诊断的分子生物学技术包括：靶向一代测序技术（targeted sanger sequencing）、二代基因测序技术（next generation sequencing）或疾病组靶向NGS检测组合、全外显子组测序技术（whole exome sequencing）和全基因组测序技术（whole genome sequencing）。二代基因测序技术可将目前已知的遗传性周围神经病相关基因打包检测，可通过靶向一代测序技术进行家系验证。对一些具有遗传性疾病特征（家族史、临床和电生理的遗传病表型、其他系统表型），目前已知基因筛查结果阴性的病例，可考虑进行使用全外显子组测序技术和全基因组测序技术。
基因检测数据的分析需要严肃谨慎，需要遗传学、基因信息学、神经病学，甚至分子生物学技术方面的知识和技能作为保障。可靠的数据分析需要以下三要素：①遗传学意义分析：家系中是否存在临床表型与基因型的共分离，即具有临床表现型的家族成员出现致病基因突变，没有临床疾病特征的家族成员也没有致病基因突变。②生物信息学分析：判断突变是否影响蛋白的功能，即该突变是否有害。途径包括：a. 检索文献、网站，检测出的突变是否是文献已经报道的致病突变；b. 蛋白结构预测分析，如通过SIFT、PolyPhen等软件，分析基因突变部位的物种之间保守性、突变对蛋白结构和功能的影响，判断基因突变的致病性；c. 生物学功能验证，可通过蛋白、细胞水平，乃至转基因或基因敲除动物模型，验证基因突变的功能或生物学影响，判断基因突变的致病性。③致病基因与临床表型的关联分析：a. 看突变的基因对应的疾病表型是否符合患者的临床表型，许多数据库汇总了基因突变所对应的临床表型，仔细询问先证者和家族成员的病史和查体，进行比对，可以排除或确认基因突变的意义；b. 生物学功能验证。
总之，周围神经病的诊断需要良好的解剖生理学知识，去判断神经根、神经丛、神经干，或者多神经损害，需要确定受损神经纤维类型、病理学改变，根据临床病程过程，结合相应的疾病谱规律，开列必要的辅助检查，有选择地应用病理学检查，严谨地分析基因检测数据，综合分析得出最为合理的临床诊断。（张在强）第二章 线粒体病的周围神经表现
线粒体是细胞的能量加工厂。周围神经由于其轴索较长，因此对能量需求较大。大约1/3的线粒体病可发生周围神经病变，但多为轻1度或临床下病变。在线粒体病中，周围神经病变也可很严重或是线粒体病的唯一或主要表现。识别周围神经病变是诊断线粒体病的基础。
周围神经病变常常发生在与线粒体DNA稳定和复制缺陷或呼吸链酶复合体Ⅴ缺陷相关的线粒体病中。线粒体沿着周围神经轴索的分布是通过线粒体不断的融合和分裂进行调节（这种情况称为线粒体动态变化，是调节线粒体数目、形态及细胞器运输的基础）。线粒体动态变化的异常是周围神经病变的一个重要原因，线粒体动态变化所致疾病常表现为charcot-marie-tooth 周围神经病（CMT）。
线粒体病中以周围神经病变作为的唯一或突出表现的情况比较少2，3见，主要限于以下几种情况：①与MFN2和GDAP1突变有关的线粒体动态变化所致的疾病；②与mtDNA复制和稳定性缺陷相关的线粒体疾病（由核基因如POLG1、C10ORF2、TYMP和MPV17突变所致）；③因呼吸链酶复合体Ⅴ缺陷（主要与MTATP6突变有关）导致ATP合成减少所致的疾病（见表1-2-1）。表1-2-1 线粒体病伴发周围神经病续表注：CMT：charcot-marie-tooth周围神经病；HMSN：遗传性运动和感觉神经病；dHMN：远端遗传性运动神经病；NARP：周围神经病、共济失调和视网膜色素变性；MILS：母系遗传的Leigh综合征；SANDO：感觉性共济失调、周围神经病、构音障碍和眼肌麻痹；MNGIE：线粒体神经胃肠脑病；IOSCA：婴儿起病的脊髓小脑共济失调；MTDPS：线粒体DNA耗竭综合征；DOA：常染色体显性视神经萎缩；MIRAS：线粒体隐性遗传共济失调综合征；MEMSA：肌阵挛癫痫、肌病和感觉性共济失调；LHON：Leber遗传性视神经病；MELAS：线粒体肌、脑病、乳酸中毒和卒中样发作；MERRF：肌阵挛癫痫伴破碎红纤维；mtDNA：线粒体DNA
线粒体性周围神经病变的最常见形式为慢性感觉运动轴索性多发4神经病。脱髓鞘周围神经病少见，通常可见于线粒体神经胃肠脑肌病（MNGIE，与TYMP突变相关），偶尔见于Leber遗传性视神经病、Leigh综合征、肌阵挛癫痫和破碎红纤维（MERRF）综合征和线粒体肌病、脑病、乳酸中毒和卒中样发作（MELAS）综合征。感觉性共济失调周围神经病是另一个与线粒体疾病相关的综合征，通常见于与POLG1突变所致的共济失调神经病谱系，以及MTATP6突变所致的NARP综合征（周围神经病、共济失调和视网膜色素变性）。
在大部分线粒体病中，周围神经病变通常发生在多系统神经损害的大背景下，仅仅作为其中的一个小的表现，虽然对诊断有用，但对患者的残疾影响很小。有一小部分患者在多系统受累的背景下如MELAS和MERRF综合征、Leigh综合征和Kearns-Sayre 综合征也可发生中-重度周围神经病。在这些病例中，周围神经病变可为首发表现，随后出现其他神经系统和非神经器官的受累。一、线粒体性CMT
CMT是一组异质性很大的遗传性周围神经病，特征是四肢远端肌无力、萎缩，伴感觉缺失，深反射减低或消失，以及足部畸形。根据神经传导速度分为脱髓鞘型（常染色体显性为CMT1，常染色体隐性为CMT4）和轴索型（以常染色体显性为主，也有隐性者）（如果上肢运动神经传导速度≤38m/s为脱髓鞘，如果>38m/s则为轴索型）。介入CMT1和CMT2二者之间为中间型，包括X-连锁CMT（CMTX）和常染色体显性/隐性CMT。纯运动型称为远端遗传性运动神经病，罕见的亚型包括遗传性运动感觉神经病Ⅴ型，指CMT加锥体束受累（CMT5），Ⅵ型指CMT伴视神经萎缩。目前超过80个基因（如MFN2和GDAP1）与CMT或远端遗传性运动神经病有关。
CMT可能是线粒体动态变化异常和呼吸链Ⅴ缺陷的最有代表性的表现。主要的线粒体性CMT见表1-2-2。不同程度的常染色体显性CMT2有时可伴随锥体束或视神经受累，与MFN2突变有关。而GDAP1突变常常导致常染色体隐性CMT，神经传导速度可正常或下降。表1-2-2 线粒体性CMT的主要表型注：CMT：charcot-marie-tooth周围神经病；HMSN：遗传性感觉运动神经病；CMAP：复合肌肉动作电位；dHMN：远端遗传性运动神经病。*也有其他基因与CMT5有关
MFN2和GDAP1参与线粒体的融合和分裂（线粒体动态变化），该过程是调节线粒体形态、大小、数量，以及沿着细胞转运的基础。线粒体融合由位于外膜（MFN1和MFN2）和内膜（OPA1）的GTP酶所支配。MFN1和MFN2形成同型和异型寡聚体，在融合时铆在线粒体上。OPA1对内膜融合和嵴的形状非常重要。GDAP1位于外膜，对2线粒体分裂起作用。至少三个参与线粒体动态变化的蛋白与周围神经病有关——即MFN2和GDAP1突变导致CMT，OPA1突变发生周围神经病。目前，尚没有MFN1突变相关的表型。（一）MFN2相关的CMT
MFN2位于染色体1p36.22，含19个外显子，编码一个含757个氨基酸的蛋白，包含一个GTP酶域、两个跨膜域和两个卷曲的螺旋，介导与其他融合分子的结合。MFN2将线粒体铆在内质网上，对释放钙5离子流入线粒体起作用。MFN2也参与增加线粒体外膜的通透性、氧化磷酸化、质子梯度偶合和线粒体通过微管系统的转运。这个过程对于线粒体在细胞内进行适宜的分布很重要。虽然MFN2的表达无处不在，但该蛋白的突变始终仅仅与周围神经功能障碍相关，特别是CMT。
1.临床特征及表现
MFN2基因突变通常与常染色体显性的轴索型CMT2（CMT2A）有关。MFN2是CMT2中最常见的突变基因（高达20%的病例）。大部分CMT2A患者为致残性周围神经病，起病早（儿童或青少年），进展性病程，运动受累突出，有时导致行走能力丧失和严重的近端肌无力。在CMT2A中新发突变的频率很高，主要是MFN2蛋白的关键区域发生错义突变，特别是GTP酶域和卷曲螺旋域。一些小的缺失突变、移码6突变和无义突变也有报道。
在CMT2A中，神经传导速度保留或轻度减慢，复合肌肉动作电位和感觉动作电位的波幅不同程度的下降，主要表现在下肢。少见的情况下，神经传导速度下降超出因轴索变性所致复合肌肉动作电位波幅下降的比例，提示继发髓鞘异常。神经活检常常显示明显的慢性轴索变性，有时伴小的洋葱球表现。
CMT2A有时可见其他复杂的表现，包括手的震颤，听力丧失。10%～20%的MFN2患者发生视神经萎缩，表现为亚急性视力丧失，随后恢复良好或不完全恢复，类似Leber遗传性视神经病。锥体束受7累可能使CMT2A变得更加复杂，查体出现腱反射亢进，巴宾斯基征，个别情况下表现为明显的痉挛性截瘫。
2.MFN2相关CMT的诊断
所有轴索型CMT患者，特别是常染色体显性，无论起病年龄，均应怀疑MFN2相关周围神经病。起病早，病情重的散发性轴索型CMT是新发突变的典型表现。并发视神经萎缩（CMT6）强烈提示MFN2为致病基因。存在锥体束受累是MFN2突变的另一个特点。
3.病理机制
MFN2突变如何导致CMT2尚不清楚。在细胞水平的研究中，一些MFN2突变影响线粒体融合，而其他突变不影响。线粒体转运异常导致远端轴索变性可以解释CMT2A和CMT5的周围神经病变和锥体束8受累，最长的轴突优先受累。在CMT6患者中视神经萎缩的发生把MFN2功能障碍与OPA1联系起来，显著的视神经萎缩极可能由于损伤线粒体融合而非异常的线粒体转运所致。（二）GDAP1相关CMT
GDAP1由染色体8q21.11的含六个外显子的基因编码，包含两个谷胱甘肽S-转移酶域，一个跨膜区，一个疏水区和一个α4-α5环（对9蛋白相互作用很重要）。GDAP1参与线粒体分裂，但机制不清楚。至于它是局限于轴索还是也在髓鞘施旺细胞表达一直存在争议。
1.临床特征和表现
GDAP1突变常常与严重、早发、常隐CMT有关。轴索（常隐CMT2K），脱髓鞘（CMT4A）和中间型隐性（RI-CMT）均有报道。原发缺陷是在髓鞘还是轴索尚不确定。周围神经病的特征是婴儿期起病，快速进展至远端运动功能丧失，近端无力，典型者20～30岁时依赖轮椅。由于声带麻痹出现声音嘶哑，膈肌也可受累。
神经传导速度通常保留。然而，当传导速度减慢时（有时潜在减慢），常伴随复合肌肉动作电位波幅明显下降，提示共存严重的轴索变性。神经活检显示显著的慢性轴索变性，大的有髓神经纤维优先受累。脱髓鞘表现取决于轴索损伤的程度，与原发性轴索周围神经病一10致，随着疾病的进展，继发髓鞘改变随之发生。
现有报道超过40个突变与GDAP1性CMT有关，或复合杂合突变或纯合突变。大部分涉及谷胱甘肽S转移酶域或α4-α5环的错义突11变，但也有移码、无义和剪接突变的报道。错义突变产生的蛋白可能仍然可以靶向线粒体外膜，但是功能下降或功能改变，从而导致不太严重的后果。
2.GDAP1性CMT的诊断
GDAP1突变常导致隐性CMT，所有早发且严重的CMT患者均应筛查，不管神经传导速度，特别是如果电生理或神经活检显示显著的轴索丢失。声带麻痹是GDAP1相关神经病的另一个特征。鉴别诊断包括婴儿或儿童期起病的程度较重的获得性和遗传性周围神经病（表1-2-3）。表1-2-3 表现为周围神经病的主要线粒体疾病鉴别诊断注：CMT：腓骨肌萎缩症；LHON：Leber遗传性视神经病；DOA 叠加：常染色体显性视神经萎缩叠加综合征；CIDP：慢性炎症脱髓鞘性多发性神经根神经病；mtDNA：线粒体DNA；NARP：周围神经病、共济失调和视网膜色素变性；AVED：维生素E缺乏性共济失调；dHMN：远端遗传性运动神经病；SCA28：脊髓小脑共济失调型28型；SANDO：感觉共济失调、周围神经病、构音障碍和眼肌麻痹；IOSCA：婴儿起病的脊髓小脑共济失调；MNGIE：线粒体神经胃肠脑病；MILS：母系遗传的Leigh综合征（三）MTATP6相关CMT
线粒体ATP合酶亚基6由MTATP6编码，为母系遗传，该基因突变常常表现为NARP综合征或Leigh综合征；很少的情况下，周围神经病变与9185T→C或8993T→C突变相关。有的家系表现为纯运动或明显运动神经病变（CMT2型和远端型遗传性运动神经病变）。有报道12一家系表现为CMT2，与9176T→C 突变相关。因此，CMT2的鉴别诊断包括MTATP6基因突变，特别是当有轻微的相关表现，且符合母系遗传方式时。二、伴视觉损害的周围神经病
因视神经萎缩或色素性视网膜病变导致的视力丧失，与多发性神经病组合在一起，是一种高度提示线粒体功能障碍的表型，就像显性视神经萎缩叠加综合征（OPA1突变）、Leber遗传性视神经病变（ND1、ND4、ND6）、CMT6（MFN2）和NARP综合征（MTATP6）。在CMT6，周围神经病变常先于视神经受累，二者均可能很突出。在显性视神经萎缩叠加综合征，视力丧失几乎总是突出表现，周围神经病变则可能随后出现，但往往是次要的。Leber遗传性视神经病仅仅偶尔伴发周围神经病。周围神经病变和视网膜病变均是NARP综合征的典型表现，均可严重致残。（一）显性视神经萎缩叠加综合征和OPA1
OPA1是一个含690个氨基酸的蛋白，由位于染色体3q29含30个外显子的基因编码，参与线粒体融合、嵴的形成、氧化磷酸化和线粒体膜电位的稳定。杂合突变导致早发、进展性、显著视神经萎缩。约20%的患者随后出现听力丧失，进而出现神经功能异常，如进行性眼外肌麻痹、周围神经病变、近端肌病和小脑性共济失调（显性视神经13萎缩叠加综合征）。这种多系统疾病与GTP酶域的错义突变有关。肌肉活检常显示多发线粒体DNA缺失（有时耗竭），破碎红色纤维和COX阴性纤维。周围神经病通常较轻，为感觉运动性，大多为感觉性、轴索性，深部腱反射下降或消失，感觉缺失，感觉或小脑性共济失调，远端肌肉萎缩和无力，可见高足弓。神经传导研究显示神经传导速度保留，但复合肌肉动作电位和感觉动作电位波幅下降。与引起周围神经病的其他蛋白质一样，OPA1和MFN2看来与mtDNA稳定性有关（表1-2-4）。（二）ATP合成缺陷
NARP综合征的特征是周围神经病变、神经源性近端肌无力、小脑共济失调、视网膜色素变性。MTATP6突变，造成呼吸链酶复合物V产生的ATP缺乏，引起一组不同严重程度的表型，包括母系遗传的Leigh综合征。8993T→G是最常见的MTATP6突变，但其他错义突变14也有报道，包括8993T→C和9185T→C。周围神经病是轴索性，主要累及感觉，可表现为弓形足、腱反射减低或消失、远端肌肉萎缩和无力、远端感觉缺失和感觉性共济失调。电生理学显示慢性轴突变性和感觉动作电位振幅下降。（三）Leber遗传性视神经病和Kearns-Sayre综合征
Leber遗传性视神经病与线粒体基因ND1、ND4和ND6突变有15关，罕见严重的周围神经病变，且可能是脱髓鞘性。Kearns-Sayre综合征的特征是色素性视网膜病变，也可发生周围神经病变，因线粒体DNA大片段缺失所致。表1-2-4 线粒体病伴周围神经受累的遗传原因和神经病理的特征续表注：CMT：腓骨肌萎缩症；dHMN：远端遗传性运动神经病；NARP：周围神经病、共济失调和色素性视网膜炎；SANDO：感觉性共济失调、周围神经病、构音障碍和眼肌麻痹；MNGIE：线粒体神经胃肠脑病；MERRF：肌阵挛癫痫伴破碎红纤维；DOA叠加：常显视神经萎缩叠加综合征；LHON：Leber 遗传性视神经病；IOSCA：婴儿起病的脊髓小脑共济失调；MELAS：线粒体肌病、脑病、乳酸中毒和卒中样发作；MILS：母系遗传的Leigh综合征；MIRAS：线粒体隐性共济失调综合征；MEMSA：肌阵挛癫痫肌病感觉性共济失调；mtDNA：线粒体DNA三、感觉共济失调性神经病
感觉性共济失调可以是一个孤立的表现，但更常见的是发生在广泛的神经系统疾病的背景下，这种线粒体疾病可由于呼吸链酶复合物V缺陷所致，如NARP综合征，或由于线粒体DNA的复制和稳定性缺陷所致（如POLG1和C10ORF2突变）。POLG1和C10ORF2突变
核基因POLG1，编码参与mtDNA复制的γ聚合酶的催化亚基，该基因突变将导致包括周围神经病的很复杂的表型，特别是起病在青少年期或成人期时。共济失调神经病谱系涵盖很多与POLG1突变相关的表型，包括小脑和感觉性共济失调。感觉性共济失调神经病变、构音障碍和眼肌麻痹（SANDO），青少年或成人期发病，常染色体隐性遗传，周围神经病变的特点主要为感觉性，伴共济失调，本体觉和振动觉缺失，轻微的触觉和针刺觉改变，不同程度远端肌肉萎缩和无力，高足弓时有报道。神经传导速度研究显示感觉动作电位波幅下降或消失，运动不同程度受累。病理研究显示轴索和脊髓背柱变性，提示背16根神经节受累。肌肉活检显示破碎红纤维，COX阴性纤维，大部分严重病例，有多发mtDNA缺失或耗竭，但一些病例也无线粒体异常发现。
周围神经病变也可因C10ORF2突变所致，该基因编码twinkle解旋酶，参与mtDNA复制。受累患者呈常显或常隐遗传，临床表型包括进行性眼外肌麻痹、肌病、构音障碍、吞咽困难、帕金森病、耳聋、癫痫、痴呆、糖尿病和肝损伤等。周围神经病变通常较轻或不明显，17但在个别家系中可非常突出，表现为感觉性共济失调，也可出现明显的运动受累。多发mtDNA缺失、破碎红纤维和COX阴性纤维的存在常常对诊断有帮助。
背根神经节变性所致的感觉性共济失调神经病是婴儿期起病的脊髓小脑共济失调伴感觉性周围神经病（IOSCA）的一个重要特征，这是一种发生在芬兰的罕见的常染色体隐性遗传性脊髓小脑性共济失18调，与C10ORF2突变有关。四、周围神经病和胃肠道表现
周围神经病与MNGIE中胃肠动力障碍有关，与Navajo神经肝病中的肝脏病变有关，这两种病在MRI上显示脑白质异常。（一）MNGIE和TYMP突变
MNGIE是一种罕见的常染色体隐性疾病，与TYMP突变有关，TYMP编码胸苷磷酸化酶，催化胸苷裂解为胸腺嘧啶和脱氧核糖-1磷酸，参与线粒体核苷酸池的平衡。临床诊断是基于存在严重的胃肠道动力障碍（假性梗阻）、恶病质、眼睑下垂、眼肌麻痹、脱髓鞘性周围神经病和弥漫的（通常无症状）白质脑病，发病年龄范围在0.5～52岁，通常于童年或青春期起病。有的病例快速进展，20～40岁之间致命，有的病例可以活到60岁。诊断依据白细胞或血小板中胸苷磷酸化酶活性大幅下降，血浆和尿中胸苷和脱氧尿苷的浓度增加，以及TYMP突变。肌肉活检大部分患者可见破碎红纤维和COX阴性纤维，19以及多发mtDNA缺失，耗竭和点突变。
周围神经病变在MNGIE中常见，表现为肌无力和感觉缺失，为典型的脱髓鞘改变，神经传导速度减慢，肌无力和萎缩优先影响远端肌肉。周围神经病变程度从无症状（仅神经传导研究发现异常），到快速进展，以至于发生灾难性后果。神经活检显示轴索变性，节段性脱髓鞘和髓鞘再生，结间髓鞘变薄，个别洋葱球和腊肠体样不规则髓20鞘，因而易误诊为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病或CMT。电镜下可见线粒体萎缩，嵴消失，偶见晶状包涵体。
MNGIE的症候是由于TYMP突变，导致胸苷和脱氧胸苷三磷酸过多，线粒体核酸池失衡，导致mtDNA复制功能障碍，从而引起线粒体综合征的一个实例。推测胸苷和脱氧胸苷三磷酸超载可能抑制线粒体胸苷激酶2，从而限制线粒体脱氧胸苷三磷酸的可利用率—胸苷激酶2是一种脱氧核苷激酶，能催化线粒体内嘧啶核苷类的磷酸化，包括脱氧胞苷，生成一磷酸核苷酸。（二）纳瓦乔（Navajo）神经肝病和MPV17
周围神经病是Navajo神经肝病的主要表现，这是一种罕见的mtDNA 耗竭综合征（MTDPS6），与MPV17（Arg50Trp）纯合子隐性突变相关。该病始于婴儿期或儿童，特征表现是肝病、角膜溃疡、白质脑病、反复代谢酸中毒。受累患者发生严重的感觉运动周围神经病伴进行性肌肉萎缩和无力，深部腱反射丧失，明显的感觉缺失导致截肢和角膜感觉缺失。神经传导速度减慢。神经活检显示有髓纤维消失，21无髓纤维发生变性改变。该病限于美国西南的Navajo人群。五、线粒体疾病中的周围神经病
周围神经病可发生在很多其他线粒体病中，但很少作为一个突出的表现显现。在MELAS综合征，周围神经受累常见，但通常为临床下，且常是轴索性，主要累及感觉。MERRF综合征很少出现周围神经病，特别是在有多发脂肪瘤的患者，常常脱髓鞘和感觉运动性。有时，在Leber遗传性视神经病，Kearns-Sayre综合征，Leigh综合征，22ADCK3突变所致的原发性辅酶Q10缺乏（特征是小脑性共济失调，有时出现精神发育迟滞，癫痫和周围神经病）可发生明显的周围神经病。六、与呼吸链功能障碍相关的周围神经病的诊断
线粒体动态变化异常所致周围神经病典型表现为CMT。当表现为轻型CMT2或远端遗传性运动神经病且呈母系遗传时，应考虑MTATP6突变。并非所有表现为高弓足和感觉运动周围神经病的患者都是CMT，MNGIE（当周围神经病变为脱髓鞘性）或POLG相关疾病（当周围神经病为轴索性）应该给予考虑。同样，MNGIE不要误诊为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病。在线粒体疾病中，感觉性共济失调也是可能的表现，常提示POLG1相关周围神经病或NARP综合征。鉴别诊断包括Friedreich’s共济失调和维生素E缺乏（表 1-2-3）。
周围神经病患者，当存在提示线粒体障碍的其他表现，如上睑下垂、眼肌麻痹、胃肠道动力异常、小脑性共济失调、视力下降、色素性视网膜病、耳聋及MRI脑白质病变，即使有时很轻微，也应该怀疑线粒体病。乳酸含量测定和肌肉活检检测破碎红纤维，COX阴性纤维，呼吸链复合体缺乏和mtDNA耗竭及缺失可帮助诊断。线粒体病的组化和生化证据有时缺乏。因此，医生必须依靠临床的怀疑，并检测常见的mtDNA突变热点（如MTATP6）或核基因突变（如POLG1和OPA1）（表1-2-5）。表1-2-5 根据神经病理表现进行相关基因检查和诊断注：CMT：腓骨肌萎缩症；dHMN：远端遗传性运动神经病；NARP：周围神经病，共济失调和色素性视网膜炎；SANDO：感觉性共济失调、周围神经病、构音障碍和眼肌麻痹；MNGIE：线粒体神经胃肠脑病；MERRF：肌阵挛癫痫伴破碎红纤维；DOA 叠加：常显视神经萎缩叠加综合征；LHON：Leber 遗传性视神经病；IOSCA：婴儿起病的脊髓小脑共济失调；MELAS：线粒体肌病、脑病、乳酸中毒和卒中样发作；MILS：母系遗传的Leigh综合征七、治疗
线粒体病的有效治疗非常有限。目前治疗线粒体病主要是支持性的，包括维生素和辅因子补充，如抗氧化剂（辅酶Q10、艾地苯醌、维生素C、维生素E），呼吸链辅因子（维生素B、核黄素、辅酶1Q10），纠正继发生化缺陷的药物（卡尼汀、肌酸）或改善乳酸中毒（二氯乙酸）。
仅有数个疾病可得到特异性治疗。替代疗法可成功治疗原发性辅酶Q10缺乏，对继发缺乏也有改善作用。血小板输注可恢复MNGIE患者循环系统的胸苷磷酸化酶，减少血浆胸苷和脱氧尿苷的浓度。异体造血干细胞移植可阻滞MNGIE进展。及时给予艾地苯醌对Leber遗传性视神经病的视力恢复有很大帮助。前瞻性研究显示显著的视神经萎缩给予艾地苯醌治疗后，视觉功能获得了一定改善。基因治疗（基因插入或移位和核转染）正在遗传性视神经病和其他线粒体病的细胞和动物模型上进行验证。一项研究提示EPI-743（第三代苯醌）可能阻23止Leigh综合征和Leber遗传性视神经病的进展。L-精氨酸对MELAS 24综合征的卒中样发作有效。还有一些研究报道有氧训练和耐力训练对单发大片段mtDNA缺失导致的成人肌病患者可增加其肌力。
目前，对线粒体病导致的周围神经病变尚无任何特异疗效的证据。相反，二氯乙酸治疗MTTL13243A→G点突变患者可发生周围神经毒性。有报道显示MNGIE患者给予异体造血干细胞移植后，其周围神经病获得了临床和电生理的改善。大剂量辅酶Q10可改善MFN225突变所致视神经病，但不能改变周围神经病的病程。鸡尾酒疗法包括辅酶Q10、肌酸、硫辛酸治疗MELAS 综合征的周围神经病没有效果，尽管这种治疗减轻了踝背屈力的下降。对以周围神经病为主要表现的线粒体病，如NARP综合征、 SANDO和显著视神经萎缩，尚无可能的治疗。但是，对儿童线粒体病患者，给予辅酶Q10，联合维生素B、维生素B、维生素C则是常规的治疗。12（王新高）参考文献
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