作者：隋忠国
出版社：人民卫生出版社
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临床个体化用药试读：
前言
随着人类基因组计划的完成和后基因组时代的到来，单纯从年龄、性别和健康状况等角度出发进行所谓的“个体化用药”已远远不够。真正意义上的个体化用药是利用先进的分子生物学技术（包括基因芯片技术）对不同个体的药物相关基因（药物代谢酶、转运体和受体基因）进行解读，为临床医生根据病人的基因型资料实施个体化给药方案提供依据，从而提高药物的疗效、降低药物的毒副反应，同时减轻病人的痛苦和经济负担。这就是基因导向的个体化用药，它代表了药物基因组学与临床药物治疗的完美结合，具有划时代的意义。
本书主要分为三部分内容：第一部分主要介绍临床个体化用药的相关学科；第二部分主要对临床个体化用药的系统知识进行讲解；第三部分以药物为主线介绍目前较成熟的临床案例和未来可以开展个体化治疗的药物。因此，本书既有一定的系统性和理论性，也有一定的实用性和指导性。
本书内容详实、题材新颖、资料丰富，可以为临床医护人员在用药过程中提供参考，亦可为药师在医嘱审核、合理用药方面提供指导，同时也可以对从事临床个体化用药的科研人员有所裨益。
由于编者学术水平有限，加上这一学科的更新较快，编写中的错误和缺点在所难免，恳请专家和读者批评指正。编者2016年10月第一章 临床个体化用药相关学科第一节 药物基因组学一、概述（一）概念
药物基因组学（pharmacogenomics）是近年来在药物遗传学、遗传药理学、基因组学的基础上发展起来的一门新兴学科，是应用已知的人类基因组学的信息和研究方法，在基因组整体水平上研究遗传多态性及其对药物反应的影响，即研究药动学和药效学差异的基因特征和基因变异所导致的不同个体对药物的不同反应，从而促进新药开发和临床个体化用药。值得一提的是，药物基因组学不同于一般的基因组学，它并不是以发现新基因、探寻疾病发生发展机制为目的，而是依靠现有的基因组学理论，以提高药物的有效性和安全性为最高目标，研究遗传因素与药物反应的关系。总之，药物基因组学的大体含义包括：药物反应的基因型预测，基因组学在医药行业中的应用，在分子水平阐明药物疗效和不良反应以及药物作用靶位和作用模式。（二）研究内容和任务
药物基因组学从基因组整体水平上探讨遗传变异和药物反应之间的关系，利用基因组学信息指导新药的临床前研究和临床研究，以降低研发成本；指导合理用药，特别是个体化用药，以增强药物的有效性和安全性。
药物基因组学主要解决三个问题：第一，不同人群为什么对同一药物的反应有差异？第二，是否能在基因组水平上科学地预测这种差异，以更好地指导临床实践中药物的合理使用？第三，是否能利用基因组多态性的信息为研发新药提供更合理的理论支持？
基因多态性是药物基因组学的研究基础，也是药物基因组学的重要研究内容，药物基因组学阐明了基因多态性和药物反应差异之间的密切关系，为广大研究者提供了一系列全新的药物反应基因。药物反应基因所编码的酶、受体、离子通道和基因本身均可作为药物的作用靶点，药物基因组学的主要研究内容就是这些药物作用靶点。同时，药物作用靶点也是疾病亚型分类的依据，药物发挥治疗作用和产生不良反应的基础。药物反应基因可以分为三类：药物代谢酶、药物作用靶点、致病相关基因。（1）编码药物代谢酶的基因：
这类基因编码肝微粒体酶，习惯上称为细胞色素P450或CYP（cytochrome P450），在人体内近一半的药物由细胞色素P450负责代谢。目前研究已发现，细胞色素P450具有基因多态性。作为药物代谢酶，其活性高低决定了药物在体内的维持时间和维持剂量。因此，这种多态性与药物的疗效和毒副作用关联很大，直接导致人类对同一种药物呈现显著的个体差异，特别是对于治疗安全范围小的药物，更容易造成毒副作用的明显差别。此外，表达药物转运体的基因与药物的吸收、分布紧密相关，其多态性影响药物在体内的药动学过程，因此也归为这类基因。
人体内共有30种细胞色素P450，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6的多态性与药物反应个体差异关联很大。以CYP2C9影响华法林的代谢为例，它的编码基因显示出多态性。较常见的多态性有CYP2C9*2和CYP2C9*3，这两种基因型所表达的代谢酶比野生型CYP2C9*1酶活性分别降低了30%和80%。因此，CYP2C9基因变异的患者在服用华法林时对剂量的需求低，服药后达到稳态血药浓度所需时间也比较长，并且在治疗初期更容易发生出血不良反应。（2）药物作用靶点：
药物反应差异除了药动学差异外，还有药物与其特异性靶点相互作用的药效学差异。药物作用靶点的细微结构变化就会导致靶点与药物作用方式或强度的改变，而这种细微的结构变化取决于基因的多态性，因此，药物作用的药效学也受基因多态性的影响。但是，由于靶点的基因差异在健康人群中非常少见，目前这方面的研究相对较少。（3）致病相关基因：
致病基因本身的突变也可造成机体对药物反应的变化，但这种变化与基础药动学和药效学都无关。例如，载脂蛋白E（APOE）是目前已知的阿尔茨海默病的致病相关基因，患者的基因表型多为APOE4等位基因。研究表明，APOE4基因与机体对他克林（一种治疗阿尔茨海默病的有效药物）的反应有关，带有APOE4基因的患者，用该药物治疗后，80%的患者病情得以改善；但是，若患者缺乏APOE4基因，服用他克林后，有60%的人病情反而出现恶化。二、研究方法和技术
药物基因组学的研究思路大致是：第一，确定候选基因，即选定与某个或某几个药物疗效可能相关的候选基因或基因群。第二，研究分析药物疗效和基因或基因群多态性之间的关系。第三，制定该基因或基因群多态性分布的统计学资料，用以指导以后的药物治疗。在方法和技术上，药物基因组学以药理学、基因组学、遗传学和生物化学为基础，尤其重要的是一整套高效的检测基因变异的技术，即从人群中获取某个等位基因产物，检测其变异后，确定该基因的序列变化。目前，药物基因组学主要的研究方法和技术有：（一）表型（phenotype）和基因型（genotype）分析
表型分析可通过测定药物代谢情况或临床用药反应而实现。基因型分析要用到限制性片段长度多态性聚合酶链反应（PCR-RFLP）、多重PCR、等位基因特异性扩增、寡核苷酸连续分析、高密度芯片分析等一系列技术。（二）连锁分析（linkage analysis）和关联（association analysis）分析
复杂疾病的基因组分型方法包括连锁分析和关联分析。连锁分析是用微卫星DNA标记对家系定型，然后从家系遗传信息中基因间的重组率计算出两基因之间的染色体图距。关联分析不同于连锁分析，它是在不相关人群中发现与性状（疾病或药物反应）有关的染色体区域。如果携带某一等位基因的患者患某一疾病的风险性增加，那么患者中含这一等位基因的频率就会高于正常人。在常见的复杂疾病中，由于单个效应基因的贡献比较小，所以关联分析比连锁分析更有效果。（三）药物效应图谱（medicine response profile，MRPs）
该技术利用患者微量的DNA来预测他们对某一药物的反应。目前用于研究药物在小群体中所发生的罕见不良反应，以及帮助医师确定患者是否对相对罕见而严重的药物不良反应具有易感性。（四）单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）
一些群体中的正常个体，基因组DNA的某些位点的单碱基对有差别，出现两种或两种以上的不同核苷酸。当单核苷酸次要等位型出现在群体中频率大于1%时，即定义为SNPs。SNPs的检测分析多以PCR技术为基础。SNPs的明显优势是高信息量、高密度、便于自动化操作控制，因此在药物基因组学研究中作用重大。它既可以作为一种高效的多态标记，用于复杂疾病的关联分析；也可以作为个体遗传特征的有效标记，用以构建SNPs图谱，对疾病进行精确的基因诊断。（五）基因芯片技术
基因芯片包括DNA芯片和蛋白质芯片。DNA芯片在药物基因组学的研究中应用非常广泛：治疗前对患者进行基因诊断，确定其基因多态性，以实施个体化治疗；对特定人群进行基因分析，可以有针对性地开发新药；进行DNA转录分析，提供药物基因组学标记，有助于药物筛选。而蛋白质芯片技术能同时检测生物样品中与某一疾病或环境影响相关的全部蛋白质的含量变化情况，用于研究蛋白质水平的多态性。（六）表达水平多态性分析
疾病的发生发展及药物作用和基因之间的关系是间接的，但是与基因表达产物—蛋白质之间的关系则比较密切，因为疾病的进程及药物的作用大多是在蛋白质水平上进行的。蛋白质组学的研究分析克服了蛋白质表达和基因之间非线性关系这一弊端，在预测药物疗效、疾病进程，阐明不同个体间的药物反应差异方面相当重要。三、在个体化用药与新药研发中的应用（一）药物基因组学与个体化用药
近年来，随着分子生物学技术的不断进步和完善，临床药物治疗学得到突飞猛进的发展。在临床药物治疗中，倡导合理化用药、个体化用药，减少或避免药物不良反应，提高患者的生存质量，已经成为医师、药师和患者共同追求的目标。传统的药物治疗可以说是针对患者群体的平均反应，其模式是单一的，而事实上人体对药物反应存在明显的个体差异，因此要实现药物的安全性、有效性和个体化用药，就需要针对不同患者设计出个体化的给药方案。
个体化用药是临床合理用药的核心。现在应用较为广泛的方法是：测定患者体内的血药浓度，利用药动学原理计算出药动学参数，从而设计出个体化的给药方案。这种方法监测费时，对于血药浓度与药效一致的药物是可行的，但对于血药浓度与药效不一致的药物，达到个体化用药的目的则比较困难。药物基因组学的研究揭示了基因多态性与药物效应多样性之间的关系，因此药物基因组学在临床合理用药尤其是个体化用药方面具有非常广阔的应用前景。它弥补了只根据血药浓度进行个体化用药的缺陷，为之前无法解释的众多药效学现象找到了答案，为临床个体化用药开辟了一条新的道路。现已有许多将药物基因组学知识应用于高血压、哮喘、肿瘤等药物治疗中的成功病例。药物基因组学应用于个体化用药具体表现在以下三个方面：
1.预测合适的用药剂量
药物基因组学的一个成功应用就是给予单一的患者最佳的治疗剂量。之前，医师从性别、年龄、体重、药物相互作用、肝脏和肾脏的健康状况等方面来考虑给予患者的用药剂量，这种思路对于大多数患者是有效的，但对于那些有基因缺陷的少数患者来说，药物治疗剂量的选择是千差万别的。
例如，6-巯基嘌呤（6-MP）是用于治疗一种儿童急性淋巴细胞性白血病的有效药物，但遗传性缺少硫代嘌呤甲基转移酶的患儿使用标准剂量的药物后，出现严重甚至危及生命的血液系统毒性，而使用比标准剂量低10～15倍的6-MP后，达到良好的治疗效果，而且未出现严重的毒性反应。在人体内硫代嘌呤甲基转移酶可以把6-MP转化成无活性产物排出体外，因此如果患者缺乏硫代嘌呤甲基转移酶，使用标准剂量的6-MP，就可能因为药物在体内无法转化而造成蓄积中毒。这就要求依据患者体内硫代嘌呤甲基转移酶的活性及时调整给药剂量，从而既可以发挥药物疗效又能避免药物的毒副反应。再如，氯吡格雷（波立维）作为新型抗血小板聚集药，能有效治疗和预防动脉系统栓塞。已知氯吡格雷是一种前体药物，需经过细胞色素P450中的CYP3A5和CYP2C19将其转化成活性代谢产物后才能发挥药效，因此，对于CYP3A5和CYP2C19活性低的患者要想达到理想的治疗效果，需要考虑增加治疗剂量。
由此可以看出，药物基因组学虽然不能改善药物的效应，但它所揭示的遗传变异与药物效应之间的关系能够协助医师在应用某一药物时，预先确定患者属于何种反应人群，从而为患者选择疗效最佳的药物和最佳治疗剂量。通过检测患者的基因，再开出与之相应的“基因处方”。这种最适合某一特定患者的处方，可使患者得到最理想的治疗效果，并且降低潜在的不良反应，从而达到真正意义上的个体化用药。
2.预测罕见的毒副反应
有些新研发出来的药物，对于部分患者群体，非但没有疗效，反而会造成罕见的毒副反应。因此，预测药物罕见的毒副反应，避免易感人群使用这类药物，就成为药物基因组学非常重要的研究项目。如他汀类降血脂药，不仅能有效降低降低胆固醇含量，而且还能延长有心脏病史患者的生命，目前临床应用非常广泛，但仍有约2%的患者使用该类药物后，出现全身乏力和肌肉酸痛。研究表明，无肌痛反应的患者应用阿托伐他汀治疗后，肌酸激酶（CK）的改变与CYP3A5基因A6986G多态性无关，而有肌痛的患者，CYP3A5为GG纯合子的CK比AG杂合子高，这提示GG纯合子的肌痛患者在使用阿托伐他汀后更容易引起肌肉损伤，因此，带有基因CYP3A5为GG纯合子的高血脂患者，在使用他汀类药物时应特别注意这类药物的不良反应。
3.预测任何剂量都无效的药物
在以往的临床实践中，部分失败的治疗是由于使用药物的无效，这种情况往往无法预测，且一般是在事后才引起注意，结果给患者造成很大的负担，甚至错失最佳治疗时机。但是随着药物基因组学的发展，这个问题将得到极大的改善。他莫昔芬作为抗雌激素药，一直是雌激素受体阳性的乳腺癌患者的一线治疗药物，但并非所有患者在接受这种药物治疗后，都能达到理想疗效。原来，他莫昔芬是一种前体药物，需被体内的CYP2D6代谢转化为安多昔芬这一活性形式，才能发挥作用，因此CYP的基因多态性决定了患者对这一药物的不同反应，对于CYP2D6活性低的乳腺癌患者，使用他莫昔芬后，并不能达到预期治疗效果。（二）药物基因组学与新药研发
药物基因组学作为一种现代药物研究方法，从一个全新的视角评价药物的疗效和不良反应，已逐渐成为发现新药靶、优化先导化合物、证实药物药理作用、研究药物体内过程和毒副作用的有效方法。新药的研发包括药物发现和药物开放性研究。随着新药研究标准的日渐提高，药物开放性研究的成本也日益增加，因此，药物基因组学这一全新有效的现代研究方法不仅会极大地提高药物发现和研究的效率，而且会广泛应用于临床研究和市场化对策等方面。药物基因组学在新药研发过程中主要作用有以下几个方面：
1.寻找新药靶
药物基因组学及人类基因组学的研究发现了一整套新的基因，提供了大量的药物作用靶点。借助基因分型以及药物筛选芯片，可以获得新的药靶。
2.加速新药发现进程
药物基因组学依据药物效应的不同对基因进行分型，由于基因组学规模大、技术新、系统性强，可以大大加速新药的发现进程。一方面，前已述及，通过基因组学研究，获取大量新的药靶和药效学筛选模型，这将提高潜在活性化合物的筛选效率；另一方面，通过掌握细胞色素P450s基因多态性的分子基础，构建先导化合物的体外代谢模型，可以在筛选阶段就综合评价候选化合物在药动学、药效学和毒理学方面的特性。通过这种方法预测和完善化合物的最理想的结构，使候选化合物的早期确定更有把握，提高了新药研究的效率和成功率。
3.重新评估过去未通过的新药
对原来一些认为无效或毒副反应大而淘汰或很少使用的药物，药物基因组学研究可以根据基因特性重新选择有效的临床试验对象，从而挽救部分新药，或有效避免不良反应的发生。
4.提高新药临床试验成功率
一个新的化学药从发现到进入市场大部分的费用和时间的消耗归因于临床试验的高失败率上。以基因多态性与药物反应多样性的关系为依据，进行药物临床试验，能够有针对性地选择试验对象，减少临床试验费用和时间的花费。
此外，药物基因组学在中药的发展和抗感染药物的研究中也有应用，中药基因组学是中药现代化的重要组成部分，而对抗感染药物的基因组学深入研究，将有望解决抗感染药物目前面临的耐药性问题。
药物基因组学的出现和发展，必然会从根本上改变药物的治疗模式，即从传统的药物治疗模式—诊断定向治疗转变为基因定向治疗，也就是根据个体基因型选择最佳给药剂量，实现个体化用药。药物基因组学将为特定人群设计最为有效的治疗药物，为每一位患者制定最为理想的给药方案，真正做到药物治疗的因人而异，实现由“对症下药”到“对人下药”，充分体现个体化用药的有效性和优越性。总之，药物基因组学作为一门充满生机和希望的新兴学科，将在临床合理用药尤其是个体化用药中发挥极为重要的指导作用。（隋忠国）参考文献
[1] Siest G，Jeannesson E，Berrahmoune H，et al.Pharmacogenomics and drug response in cardiovascular disorders.Pharmacogenomics，2004，5（7）：779-802.
[2] 张瑞，魏冬青，魏华春，等.药物基因组学与个性化药物设计研究进展.药学进展，2007，31（6）：241-246.
[3] 汪桂清.药物基因组学的研究与应用.药物流行病学杂志，2004，13（1）：1-6.
[4] 李金恒.临床个体化用药中的药物基因组学考虑.中国临床药理学与治疗学，2007，12（4）：361-365.
[5] 刘欣跃.府伟灵.药物基因组学与个体化用药.国际检验医学杂志，2009，30（8）：770-772.
[6] 姜远英.药物基因组学.北京：人民卫生出版社，2006：89-97.
[7] 马瑞.药物基因组学：个体化治疗的重要依据.科学，2012，64（6）：16-18.
[8] 华允芬，明镇寰，张铭.药物基因组学研究进展.药学学报，2002，37（8）：668-672.
[9] Kricka L.Microchips.microarrays，bilchips and nanochips：personal laboratories for the 21st century.Clin Chim Acta，2001，307（1-2）：219-223.
[10] 刘玉国.药物基因组学与临床个体化治疗.中国临床实用医学，2007，1（4）：74-75.
[11] 杜汴兴，许庭郁，刘根源，等.药物基因组学与个体化给药.实用药物与临床，2007，10（6）：367-368.
[12] 苏琼华，袁琳，曹凤秋，等.药物基因组学与药物个体化治疗.河南教育学院学报，2012，21（3）：41-43.
[13] McLeod HL，Krynetski EY，Relling MV，et al.Genetic polymorphism of thiopurine methyltransferase and its clinical relevance for childhood acute lymphoblastic leukemia.Leukemia，2000，14：567-572.
[14] 娄小娥，章辉，吴美珍.药物基因组学与个体化用药.中国医院药学杂志，2002，22（5）：304-305.
[15] Wilke RA，Moore JH，Burmester JK.Relative impact of CYP3A genotype and concomitant medication on the severity of atorvastatin-induced muscle damage.Pharmacogenet Genomics，2005，15（6）：415-421.
[16] Goetz MP，Rae JM，Suman VJ，et al.Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinical outcomes of efficacy and hot flashes.J Clin Oncol，2005，23：9312-9318.
[17] 李芳，储继红，李国昌.药物基因组学与临床合理化用药.农垦医学，2009，31（3）：264-266.第二节 遗传药理学一、概述（一）遗传药理学的发展历史
遗传药理学（pharmacogenetics）起源于19世纪后半叶，英国医生Archibald Carrod最早提出药物反应具有“先天决定性”，认为是由于遗传结构的差异造成个体对药物反应的不同。到20世纪中期，有三个著名的试验印证了这一理论：1956年Carson等发现使用伯氨喹后引起的溶血现象与红细胞的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）遗传缺乏有关；1957年Kalow和Genest证实，肌松药琥珀酰胆碱引起的呼吸暂停是血清胆碱酯酶的低亲和力所致；1960年Evans等发现了异烟肼代谢率的遗传差异和快、慢乙酰化患者的区分。1959年，Motulsky和Vogel首先使用了“遗传药理学”这一名词，于是，遗传药理学作为药理学的一门分支学科正式成立。之后的50多年里，遗传药理学迅速发展，有关个体化用药效果差异的报道不断涌现，而与此同时，基因检测技术日新月异，尤其是人类基因组研究计划的完成，对临床用药模式产生了深远的影响，在经历了经验用药和循证用药两个阶段后，临床用药模式正在向以遗传药理学为指导的个体化用药阶段发展。（二）遗传药理学的定义及相关基本概念
同一药物，在给药剂量、给药频率、给药方法和途径相同的前提下，多数人会达到预期相似的疗效，这是药物防病治病的基础。但是在实验研究和临床实践中，也会观察到个体间存在明显的药动学、药效学或者不良反应方面的差异，现已知，遗传因素是决定药物反应个体差异性的主要因素之一。遗传药理学的主要研究范畴就是鉴定药物异常反应的遗传学依据，进而提供对这些异常反应的合理应对措施。
遗传药理学的定义有广义和狭义之分。从广义上讲，它是指研究任何有生命的物种因先天性遗传变异而发生的对外源性物质反应异常的科学。这里，“有生命的物种”主要指人类，“外源性物质”主要是指药物。而狭义的遗传药理学限定在相对较窄的范围内，研究的是由于机体的遗传变异引起的药物异常反应，特别是利用基因组顺序变异的相关信息，来揭示药物反应个体差异的发生机制。遗传药理学作为药理学的一门新的分支学科，在学科的研究和发展过程中，涉及许多相关的基本概念，如：基因和等位基因、基因组、基因型和表现型、单基因遗传和多基因遗传等。
DNA是遗传信息的载体，遗传性状的传递依靠DNA分子的精确复制，真核生物细胞的DNA绝大部分都在细胞核内，和特定蛋白质结合组成染色体。携带有遗传信息的DNA片段称为基因（gene），基因组（genome）则是指一种生物的细胞中所带有的全部遗传信息。一个基因出现在同源染色体的相同位点上的形式称为等位基因（allele）。基因型（genotype）描述基因水平上的遗传特性，遗传型（phenotype）是在基因型和环境因素共同作用下，生物体所表现出来的可见的性状特征。遗传因素可以通过单基因遗传变异或多基因遗传变异两种方式，来影响药物反应。单基因遗传是指一个等位基因发生了变异，导致生物体可见性状的改变，有显性和隐性的区别。多基因遗传中生物体的可见性状是由遗传因素和环境因素共同决定的，遗传因素是指不同基因座上的多个基因，每个基因都有各自的附加效应，多基因遗传没有显性和隐性之分。（三）遗传药理学的研究任务和内容
遗传药理学的研究任务是阐明遗传因素在机体对药物等外源性物质反应中出现个体变异的作用，重点是利用基因组学和蛋白质组学的信息，在基因和蛋白质两个不同层面上，来阐明药物反应个体化差异的发生机制。换句话说，遗传药理学从基因组学、生物化学、药理学等众多学科的角度，研究与药物反应相关的基因和蛋白质，从而揭示药物反应个体差异的根本机制。所涉及的基因和蛋白质主要有：细胞色素P450、N-乙酰转移酶、UDP-葡萄糖醛酸转移酶、P-糖蛋白、多药耐药蛋白、β-受体、多巴胺受体、磷酸二酯酶、GTP-结合蛋白等。
遗传药理学的研究范围是：第一，以对药物的敏感性改变为特征的异常反应及其遗传机制；第二，遗传变异对药动学和药效学的影响；第三，对某种药物有无遗传性异常反应的预测方法；第四，药物代谢酶的多态性、药物转运载体的多态性、药物作用靶点或受体的多态性；第五，药物对基因的影响；第六，遗传病的药物治疗和基因治疗。
遗传药理学的具体研究内容主要包括：第一，确定在决定药物反应个体差异的候选蛋白及其相关的基因、基因家族，阐明导致药物反应多态性的常见基因多态性。第二，构建离体或体内模型和计算机模拟模型，用以研究人类基因及其多态性在药物反应差异中的作用。第三，对人群、家族、患者进行分子生物学和遗传学上的流行病学调查与研究，寻找与药物反应个体差异有关的候选基因。第四，阐明药物反应蛋白和相关基因在疾病发生发展等方面的作用。
近年来，遗传药理学的发展备受关注，因为它从基因到基因的表达来阐释药物治疗作用和不良反应的根本机制。随着突变本质在基因水平上的不断发掘，科学家能够更为准确地描述药物反应、特殊临床表现和突变之间的关系。虽然遗传药理学与药物基因组学两个名字经常互换使用，但二者在研究任务和内容上还是有不同之处的。前已述及，遗传药理学研究的是任何有生命的物种因先天性遗传变异而发生的对外源性物质反应异常的科学，它不仅研究某个基因突变对药物反应和药物代谢的影响，还研究药物对基因的影响以及遗传病的药物治疗等，其中涉及比较多的是编码药物代谢酶的基因变异与对药物代谢的影响。而药物基因组学是在基因组整体水平上揭示人类遗传变异与药物反应的密切关系，用基因组学信息指导新药研发和临床合理用药。简言之，遗传药理学偏向于单个基因的研究，而药物基因组学则关注整个基因组的所有基因。二、研究方法（一）临床观察
临床实践中，经常会观察到一些典型事例，如全麻药引起体温超过40℃，别嘌醇诱发痛风性关节炎等，多数情况下，这些异常的药物反应是由单基因遗传变异所引起的。（二）双生子法研究
引起药物反应个体差异的因素有遗传因素和环境因素。单卵双生子之间的差异程度可以用来度量环境因素对遗传表型的影响；而双卵双生子之间的表型差异则更大程度上是由遗传因素引起的。因此，运用双生子法，可以相对简单的区分遗传表型的变异是由环境因素对基因影响所致，还是相同环境下不同基因型所导致。（三）建立动物模型
遗传学上的很多疾病能够在动物身上表现，因此可以通过特定的方式获得动物遗传模型，以便于药动学和药物效应动力学方面的研究。（四）基因组DNA多态性
包括限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism）检测、小卫星DNA（minisatellite DNA）和微卫星DNA（microsatellite DNA）的多态性检测、单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism）的检测。三、在个体化用药中的应用
遗传药理学揭示的药物反应的个体差异及其基因本质为临床个体化用药提供了重要的科学依据。药物反应的遗传变异是机体分子水平改变的结果，反映在药物代谢酶、药物转运载体和药物靶位或受体等水平上的基因缺失、单核苷酸多态性或基因复制重复等方面。目前，遗传药理学指导个体化用药的研究大部分集中在基因变异对药物代谢酶的影响等方面，而对药物转运载体和药物靶位或受体的遗传药理学的研究则相对较少。（一）药物代谢酶
CYP450是一组参与许多内源或外源性物质代谢的氧化酶，根据酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度，CYP450超家族可以分为家族、亚家族和酶个体3级，例如CYP3、CYP3A、CYP3A4。其中，最具有多态性的酶系是CYP2D6，遗传药理学研究的热点是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19的基因多态性。（二）药物转运载体
药物转运体P-糖蛋白是一种跨细胞膜的ATP依赖性流出泵，其作用首先在肿瘤细胞中被发现，能够防止肿瘤化疗药物在细胞内的蓄积。现在一般认为，肿瘤组织的一组结构不同的细胞出现获得性耐药性的主要原因是细胞内P-糖蛋白过表达。正常组织细胞中也表达一定量的P-蛋白，参与药物吸收、消除以及药物对血-脑屏障的穿透性。（三）药物靶位和受体
与药物代谢酶的研究相比，对药物靶标和受体的基因多态性的研究还很浅显。然而，有资料表明，β肾上腺素受体在人体内的表达呈2现出多态性，导致哮喘患者对部分药物反应有个体差异。例如，β肾2上腺素受体编码区域密码子16呈多态性（Gly-16→Arg-16）。与Gly-16纯合子携带者相比，Arg-16纯合子和杂合子携带者对β受体激2动剂沙丁胺醇的反应分别强5.3和2.3倍。相似的现象在哮喘患儿和正常儿童中也有发生。这一证据对个体化用药的提示：是否可以对某些患有严重哮喘的患者进行基因测定，以提高药物的使用针对性，这也是目前研究的一个重点。
上述遗传药理学指导个体化用药的事例表明，就一个药物代谢酶、转运体或药物作用受体来说，以功能决定是单基因的，但是，对于药物整体的药理作用来说，则是由若干基因决定的。这些基因编码参与不同药物代谢途径、药物处置和药物效应的多种蛋白。给予患者某种特定药物，如果编码这种药物的代谢酶基因或编码这种药物的转运体基因发生变异而具有多态性特征，那么不同患者体内的药物浓度就会显著不同，即引起导致浓度依赖性效应差异。类似的，如果药物相关代谢酶基因或转运体基因的表达没有多态性，但编码药物作用靶点或受体的基因发生变异，那么携带不同作用位点基因患者即使体内血药浓度一样，也会发生作用位点基因型赖性的反应差异。最复杂的情况是，如果患者不仅有药物代谢酶或转运体基因的变异，同时又有药物作用靶点基因的变异，其综合影响效果就是表现出更多、更复杂的个体药物反应差异。因此，以遗传药理学为科学依据，从患者基因组特征出发，优化给药方案，真正做到用药“量体裁衣”，实现给药方案个体化，才能真正达到高效、安全、经济的治疗目标。
21世纪是分子生物医学高速发展的时代，遗传药理学的兴起和发展最终必然带来对药物处置和反应的遗传基础的彻底揭示。患者的遗传药理学信息将很可能以基因芯片的形式来保存和使用，这样就可以根据每位患者对药物特定的代谢、消除特征和反应的基因型来选择最合适的药物品种，决定最佳的给药剂量。同时，药师也将在以患者为中心的治疗模式中，负责了解和熟悉患者的遗传药理学信息，并根据患者的基因型，结合自己的专业知识做出药物选择和适宜剂量的推荐。遗传药理学的发展方向要求不仅要加强与患者之间的协作，也需要其他卫生专业人员，尤其是从事基因型分析的临床试验人员的参与，而药师将是这一团队中的核心人物。（荆凡波、毕晓林）参考文献
[1] 张伟，贺毅憬，周宏灏.遗传药理学的学科发展与未来.中国临床药理学与治疗学，2008，13（9）：961.
[2] 姜远英.药物基因组学.北京：人民卫生出版社，2006：255-259.
[3] 卢振虞.医学遗传学.第2版.上海：上海科学技术文献出版社，2001.
[4] 谭昀，杜熙，李玉珍.药理学的基本内容和研究进展.中国执业药师，2009，6（10）：3-9.
[5] 蔡卫民.遗传药理学与个体化用药（续）.中国药师，2003，6（10）：612-614.
[6] Bernard S，Neville KA，Nguyen AT，et al.Interethnic differences in genetic polymorphisms of CYP2D6 in the U.S.population：clinical imp lications.Oncologist，2006，11（2）：126-135.
[7] Palmer SN，Giesecke NM，Body SC，et al.Pharmacogenetics of Anesthetic and Analgesic Agents.Anesthesiology，2005，102（3）：663-671.
[8] 李博，叶志中，庄俊汉.药物遗传学在风湿病药物治疗领域中的研究及进展.中国药学杂志，2007，42（4）：241-246.
[9] 廖清船，徐康康.抗癫痫药遗传药理学研究进展.中国医院药学杂志，2007，27（12）：1731-1733.
[10] Wedlund PJ.The CYP2C19 enzyme polymorphism.Pharmacology，2000，61：174-183.
[11] Furuta T，Ohashi K，Kamata T，et al.Effet of genetic differences in omeprazole metabolism on cure rates for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer.Ann Intern Med，1998，129：1027-1030.
[12] 蔡卫民.遗传药理学在个体化用药中的应用前景.中国药学杂志，2003，38（8）：572-575.
[13] 刘洁，周宏灏.遗传药理学：个体化用药的科学依据.中国处方药，2006（5）：6-9.第三节 个体化医学一、概述
长期以来，人们已经习惯了针对同一种疾病按照相同的剂量服用同样的药物。但科学的发展已经使人们认识到，药物反应（包括疗效和毒性）存在着极大的个体差异。了解此类个体差异的机制，对于临床合理用药和新药开发均具有重要的意义。随着人类基因组计划的完成和生物科学技术的飞速发展，21世纪的医学正在从“疾病医学”向“健康医学”发展，并正在经历从“群体性治疗”向“个体化治疗”发展的阶段。而近年来，随着新型医学模式“4P”即预防性（preventive）、预测性（predictive）、个体化（personalized）和参与性（participatory）医学模式的出现，个体化医学（personalized medicine）的概念也正在不断地向医学实践领域渗透。所谓个体化医学，就是在检测个体基因差别的基础上，预测疾病的易感性，对疾病进行特异性诊断，评估药物的反应性，并依此为患病个体制定特异性治疗方案，真正做到因人施治。二、分类
个体化医学分为疾病风险预测和个体化治疗。
疾病风险预测是指根据每个人的疾病基因组信息预测疾病的发生风险。现代医学研究发现，几乎所有疾病（除外伤等）都与基因相关，其中易感基因与疾病的发生关系密切。当接触某些不良因子或不良环境时，易感人群（携带疾病易感基因人群）的疾病发病率可显著高于不携带疾病易感基因的人群，达到几倍、甚至几十倍。只有当人们了解自身的基因情况，才能有针对性地改善外部环境如饮食结构、工作环境、生活环境等，从而预防疾病发生，延长生存时间，提高生活质量。
个体化治疗是指根据每个人的疾病基因组信息对已发生的疾病进行治疗。通过基因测序后即可获得检测的相关基因图谱和载有个人基因信息的基因，有针对性地进行干预。三、相关学科
个体化医学的发展离不开各种检验技术的进步，组学、单核苷酸多态性、分子生物学、生物芯片技术、生物信息学以及药物遗传学等技术是个体化医学的基础。（一）组学
主要包括基因组学、蛋白质组学和代谢组学，基因组学是研究基因组的结构、功能和表达产物的学科，可分为结构基因组学、功能基因组学和比较基因组学。人类基因组计划的完成，为人类基因的定性甚至是定量研究提供了宝贵的数据支持，也为进一步破译疾病的相关基因奠定了基础。蛋白质组学则是以阐述基因在细胞中的表达产物即完全蛋白质的结构以及功能，蛋白质组学的研究标志着生命科学进入了后基因时代。人们通过二维凝胶电泳、色谱、质谱等技术来实现对蛋白质的分离、鉴定以及功能研究，进而比较细胞在不同生理、病理条件下蛋白质表达的异同，研究蛋白质间的相互作用以及蛋白质的功能，从而找到某些疾病特异性的蛋白质分子，为疾病的早期诊断以及新药设计提供分子标志和分子靶点。（二）单核苷酸多态性（SNP）技术
SNP是一种基于基因组学并建立在分子生物学技术基础上的新型核苷酸分析技术，它主要是在基因组水平上研究由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。也是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。SNP在人类基因组中广泛存在，平均每500～1000个碱基对中就有1个。
1.个体基因多态性与药物反应
人体的DNA序列及其变异，反映了人类的进化过程。研究不同人群和不同个体的DNA序列变异（即多态性，polymorphisms），有助于了解人类疾病的产生、发展以及对药物治疗的反应。随着生物信息学的介入，科学家可以进行新药的合理设计，加快新药在前临床期及临床期的发展，并加强药物使用的安全性和有效性。所以说，人类基因组图谱的完成不仅对我们了解人类生物学具有指导意义，而且为我们的医学实践提供了革命性的诊断和治疗工具。要了解遗传因素对药物效应的影响，研究SNP的功能意义非常重要。在不同个体的同一条染色体或同一位点的核苷酸序列中，绝大多数核苷酸序列一致而只有一个碱基不同的现象，就是SNP。
根据人类基因组的研究资料，DNA的核苷酸序列在不同个体中至少有99.9%是相同的；但在任意选定的两个个体中，DNA序列可以有数以百万计的变异点，其中绝大多数都属于SNP。SNP是人类基因组DNA序列中最常见的变异形式。据估计，发生在基因的蛋白质编码区的约4万个SNP，可以导致蛋白质合成时氨基酸的“错义”改变。现已知，至少93%的人类基因都存在SNP。SNP也可发生于基因的蛋白质编码区以外的区域，并通过改变相关基因的调控来影响基因的功能。正是这些基因组DNA序列的变异，被认为是决定人们的疾病易感性和药物反应的决定因素。
但必须注意的是，并非所有的SNP都有临床意义。对疾病发生和药物治疗有重大影响的SNP，估计只占数以百万计SNP的很小一部分。怎样从数百万SNP中，找到确有临床意义的功能性SNP，是药物遗传学和个体化医学所面临的重大挑战。SNP可作为疾病易感性的分子标志，也可用来测定个体对药物治疗的应答敏感性。例如，无义突变（A-U）可导致镰刀型贫病，APOEε4等位基因的突变可能与老年痴呆的发生有关。此外基因多态性与药物代谢也有关，最常见的为细胞色素P450家族参与药物在肝脏的代谢。
2.基因多态性对药物作用各个环节的影响
不同个体对于药物治疗的反应殊异可由多种因素造成，并产生不同的后果。
就遗传因素而言，药物靶点的基因变异，会改变药物与靶蛋白间的相互作用；影响靶蛋白合成的有关基因变异，可以改变药物的效应；药物运输蛋白的基因变异，会影响药物的吸收、分布和排出；药物代谢酶的基因变异，会改变药物的代谢；DNA修复酶的基因变异，则可改变药物的安全性；谷胱甘肽合成酶或某些辅基合成酶的基因变异，会改变药物的代谢途径和安全性。
就环境因素而言，药物代谢主要酶系细胞色素P450的表达诱导，可以使药物的疗效降低；P450的抑制剂则可能引起药物与药物的相互不良作用。另外，年龄、疾病和炎症等生理因素的差异，均可改变药物的吸收、分布和排泄。在患者同时接受两种或两种以上的药物时，要高度重视因潜在的药物相互作用所致的药动学以及功效和毒性的改变。这种药物相互作用同样存在极大的个体差异，可能的决定因素包括：口服药物时不同个体对可相互作用药物的吸收差异，细胞内可相互作用药物的浓度差异，以及药物代谢酶动力学的差异。在药物代谢酶动力学方面，对于清除率高的药物而言，由于其很大程度上是经历初级代谢，所以更易表现出P450酶系抑制作用的影响，而增加可相互作用药物在血液中的滞留时间。另外，不同个体由于基因多态性或环境因素等造成的P450酶系基础表达水平的不同，也是药物相互作用个体差异的产生因素。总之，在阐明个体差异影响药物疗效的研究中，要注意几个关键点：①对此种差异做合理的定义；②利用体外系统研究结构改变的功能意义；③进一步发展可用于人体的非伤害性方法，以评判有关基因变异对特定药物作用的生理意义；④如果可能的话，运用药动学和药物效应间的相互关系，去解释药物疗效和安全性的个体差异；⑤根据以上的研究结果来改进药物的施用方案。（三）分子生物学技术
分子生物学是在分子水平上研究生命现象的科学，它通过研究生物大分子（核酸和蛋白质）的结构、功能和生物合成等方面来阐明各种生命现象的本质。自20世纪50年代以来，分子生物学逐渐成为生物学的前沿与生长点，其主要研究领域包括蛋白质体系，蛋白质-核酸体系（中心是分子遗传学）和蛋白质-脂质体系（生物膜）。而上述领域的研究主要通过一系列的生物技术来实现，包括蛋白质与核酸的提取与分离、PCR技术、分子杂交与印记技术、分子克隆技术、外源基因转移技术、蛋白质表达技术、基因组学技术和蛋白质组学技术等。
分子生物学技术作为现代生物技术中最为先进的实验手段之一，对基础医学和临床医学研究起到了重要作用。PCR技术尤其是定量PCR技术、核酸杂交、DNA测序、Western blot等分子生物学技术已用于遗传学、病理学及肿瘤学等相关临床和科研工作中。
分子生物学不是一个单独的学科，它可以向多个方面渗透，比如它渗入药学研究领域，就产生了药学分子生物学。1998年，美国基因泰克公司推出了治疗乳腺癌的新药赫赛汀（Herceptin），开启了个体化用药在临床应用中的先例。这也是分子生物学技术首次为临床个体化用药提供帮助。具体地说，赫赛汀是一种重组DNA衍生化的人源化单克隆抗体，该抗体针对人表皮生长因子受体-2（HER2）的胞外部位。此抗体属于IgG1型，含人的框架区，也含有能与HER-2结合的鼠抗-P185HER2抗体的互补决定区。而该抗体的制作是由哺乳动物细胞CHO产生，并用亲和色谱法和离子交换法纯化，随后利用单克隆进行生产。目前只用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌，从而避免了不合理用药带来的不良反应。除此之外，在临床指导合理化用药的过程中，还可以利用先进的分子生物学技术对不同个体的药物相关基因（药物代谢酶、转运体和受体基因）进行解读，临床医师可以根据患者的基因型资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对患者合理用药，以提高药物的疗效和降低药物的毒副反应。这也是分子生物学与临床个体化用药相结合的重要性所在。
肿瘤是严重威胁人类健康的常见病，而目前肿瘤的治疗仍然以放化疗为主。然而，随之而生的耐药性和骨髓抑制等严重不良反应却往往导致治疗的失败。近年来，基因克隆技术的开展使得许多与化疗药代谢以及受体相互作用的基因被发现，临床医师可以根据患者相关基因表达的差异调整用药剂量及给药途径等，从而降低化疗药的毒副作用并提高疗效。
伊立替康（irinotecan，CPT-11）为天然植物喜树碱类似物，与5-氟尿嘧啶（5-Fu）和亚叶酸钙联合治疗晚期大肠癌患者，也可作为单一用药，治疗经含Fu化疗方案治疗失败的患者。人们通过与CYP3A特异探针咪达唑仑关联得出携带CYP3A4基因型患者其伊立替康清除率与携带CYP3A4比较有下降，由此提示伊立替康在应用过程中应该注意个体代谢的差异。硫嘌呤S-甲基转移酶（TMPT） 是巯嘌呤类化疗药发挥作用的关键酶，硫嘌呤类如硫唑呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤均为无活性的前体药物，他们必须依赖TMPT代谢活化为活性代谢物起作用。基因芯片分析目前已知有13个等基因与TMPT活性下降有关，其中最常见的为TMPT*2A，TMPT*3A和TMPT*3C。这3种等位基因的突变可以导致90%～95%的患者酶活性降低。近年来分子生物学和药学的交叉学科—药学分子生物学受到了越来越多的重视，但药学分子生物学仍然更多地研究了各种分子生物学技术在药品开发以及药物化学等领域的应用，而对于指导临床个体化来说，目前人们仅仅是通过实验技术检测个体基因型或蛋白质的表达差异，从而推测人群基因表达差异性与药学代谢以及药物疗效的关联性，而何时将两者的关系应用到临床用药指导中，还需要漫长的研究。（四）生物芯片技术
生物芯片技术作为近年来兴起的一门高精尖技术，生物芯片技术已经能在实验阶段实现对DNA、RNA、多肽、蛋白质以及其他生物分子的高通量快速检测和分析。它的基本原理是利用生物分子特异性相互识别的原理，在芯片表面集成生物化学分析的过程。（五）生物信息学
生物信息学是一门综合计算机科学、信息技术和数学的理论和方法来研究生物信息的交叉学科，其核心是将基因序列、蛋白质结构以及功能等方面通过计算机技术进行整合和集中，建立强大的信息库，进而实现生命科学技术的共享。（六）药物遗传学
生物个体对于某一药物可能产生不同的敏感性甚至不良反应，这种现象称为个体对药物的特应性。而特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗传背景。药物遗传学（pharmacogenetics）就是着重于研究遗传因素对药物效应的影响的学科。近年来，由于人类基因组计划的顺利实施，以及分子生物学技术和生物信息学的快速发展，药物遗传学得到了强有力的推动，个体化医学的概念也在此背景下逐步发展起来。怎样基于药物遗传学的发现发展个体化医学，已经受到高度重视。对于患相同疾病的不同患者，现在的用药方法是用同样的药；而在将来的个体化医学中，由于可以预测不同患者的药物效应，所以即使是治疗同一种疾病，医生也可能根据患者的遗传背景来选择合理的药物和最合理的剂量。四、应用
目前，个体化医学已在恶性肿瘤、心血管疾病、感染性疾病等疾病的诊治中发挥了明显的作用。（一）恶性肿瘤
恶性肿瘤是一类严重危害人类健康和生命的疾病，每年因恶性肿瘤死亡的人数占总死亡人数的13%，尤其是肺癌、胃癌、直肠癌的发病率和死亡率一直居高不下，给患者和社会带来了巨大的经济和社会负担。在过去的十几年里，人们主要通过临床症状筛查和影像学诊断来确定肿瘤的存在，而对于肿瘤的治疗，放疗、化疗以及手术治疗仍然占据主要地位，但是这种一刀切的治疗方式不仅不能有效地防止肿瘤的转移和复发，其不良反应也让患者难以承受。随着个体化医学的提出，人们也迫切需要找到肿瘤的个体化的诊断和治疗手段。在基因组学兴起并日渐成熟后，肿瘤相关基因的检测在肿瘤的易感性、筛查、诊断和预后中的优势也逐渐凸显。例如，BRCA基因突变，MLH1、MSH2基因突变以及TP53、OGG1基因多态性检测，可分别预测患乳腺癌、结肠癌、肺癌的风险；检测HPV的基因型可用来筛查宫颈癌，淋巴细胞DNA芯片微阵列来诊断淋巴瘤MammaPrint和Oncotype DX检测作为乳腺癌预后的评估指标等。从1987年首次提出了KRAS突变与肺癌的分型有关，到2004年发现了EGFR突变也参与肺癌的发展，到2009年肺腺癌已有为鳞癌、腺癌、大细胞癌、小细胞癌等多种分子
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