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作者:王洪,李炳茂

出版社:科学技术文献出版社

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肿瘤科主任查房

肿瘤科主任查房试读:

前言

世界卫生组织预测,到2020年,将有2000万新发癌症病例,其中死亡人数达1200万,且绝大部分在发展中国家。我国恶性肿瘤发病率及病死率一直呈上升趋势,从20世纪70年代至90年代的20年间,恶性肿瘤病死率上升了29.42%,年龄调整病死率上升了11.56%。2000年我国恶性肿瘤发病人数约180万。2005年恶性肿瘤已成为我国城镇居民人口死亡的首要原因。尽管我国社会经济快速发展,但恶性肿瘤的主要危险因素仍未得到相应控制,在肝癌、胃癌及食管癌等病死率居高不下的同时,肺癌、大肠癌及乳腺癌等又呈显著上升趋势。另外值得注意的是,近年我国农村恶性肿瘤病死率的上升速度明显高于城市,恶性肿瘤位居农村人口死因的首位。在我国农村和西部地区的恶性肿瘤高发区,其危害尤为严重,恶性肿瘤是当地农民因病致贫及因病返贫的重要原因。恶性肿瘤不仅严重影响劳动力人口健康,而且成为医疗费用上涨的重要因素,据有关部门估算,我国每年用于恶性肿瘤患者的医疗费用达数百亿元。此外,由于中晚期恶性肿瘤患者治疗效果尚不满意,其不良预后产生的影响往往波及亲友及家庭,影响社会稳定,因此,恶性肿瘤的防治已成为当务之急。

为此我们编写了这本《肿瘤科主任查房》,希望对广大肿瘤科医师的临床工作有所帮助。因为工作繁忙,难免疏漏,希望读者批评指正。编者2010年2月病例1 晚期乳腺癌的治疗【病历摘要】

患者张某,女性,43岁。入院前13个月发现右侧胸壁肿物,至外院就诊,诊断为右侧乳腺癌。于2008年6月12日行右侧乳腺癌改良根治术。术后病理回报:浸润性导管癌,腋窝淋巴结3/14,肿瘤直径3cm。ER阴性,PR阴性,HER-2阴性。术后于外院行6个周期CMF方案(环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶)的辅助化疗。CMF治疗完成后未能定期复诊。现治疗结束后7个月,患者自觉轻度乏力,食欲较差,体重减轻3kg。为进一步治疗收入我院。查体:生命体征平稳,周身浅表淋巴结未及肿大。右侧乳腺缺如,右胸壁可见纵行手术切口瘢痕,愈合良好,局部未发现结节。右肺呼吸音稍低,未闻及干湿啰音。心音有力,律齐,未闻及杂音。腹平软,全腹无压痛、反跳痛及9肌紧张,肝脾肋下未及。双下肢无水肿。血液检查:WBC 6.5×10/9L, PLT153×10/L。生化检测显示肝肾功能正常。胸部CT显示右肺多发结节,考虑为乳腺癌右肺转移。经胸壁肺内结节穿刺显示为与乳腺癌原发灶一致的转移癌。患者既往体健,否认家族史。未闭经,孕2产2。【主治医师查房】

患者为中年女性,入院前1年余行右侧乳腺癌根治术,术后病理显示浸润性导管癌,淋巴结转移(3/14),ER、PR及HER-2阴性。经CMF化疗6周期后未再常规复查。本次住院前出现轻度乏力,胸部CT及穿刺活检确诊为乳腺癌右肺转移。目前乳腺癌术后有危险因素者需要进行常规术后化疗。危险因素包括:年龄<35岁,ER、PR阴性,HER-2阳性,脉管瘤栓、淋巴结转移等。如患者腋下淋巴结转T,则3需进行术后辅助放射治疗。全身化疗药物有蒽环类、氟尿嘧啶、环磷酰胺、紫杉醇等,最常用的为蒽环类药物。本患者术后应用CMF方案化疗6周期,目前此方案已不常用,术后应用含有蒽环类的方案更为恰当。患者在治疗结束7个月后出现右肺转移,证明肿瘤程度较高,转移时间较早。因ER、PR均为阴性,故无法进行内分泌治疗,可考虑应用全身化疗控制病情进展。化疗可以选择以蒽环类为主的化疗方案。【第一次主任查房】

本病例具有以下病理和临床特征:[1]肿块不大(直径3cm),但已经有腋窝淋巴结转移(3/14),提示肿瘤恶性程度较高。[2]ER、PR及HER-2阴性。[3]无病生存期短,化疗后7个月出现远处转移。[4]转移部位为内脏转移(右肺)且有症状。晚期转移性乳腺癌的治疗非常困难,治疗的主要目的是改善患者的生活质量,延长生存期。虽然有各种各样的治疗方法,但主要方法是内分泌治疗和化疗。正确选择治疗方法,特别是一线治疗方法对延长患者生存期、改善患者生活质量至关重要。对本患者,首选化疗或内分泌治疗要根据患者肿瘤的病理和临床特征来决定。由于本患者肿瘤HER-2阴性,因此不考虑用生物治疗。一般认为,对术后无病生存期较长(通常2年以上),受体阳性,骨和软组织转移或无症状的内脏转移患者,可首选内分泌治疗。而对无病生存期较短(通常小于2年),ER和PR阴性,有症状的内脏转移患者,可考虑首选化疗。内分泌治疗对发展较慢的肿瘤效果较好,显效较慢,一般需3~4周起效;而化疗适合于病变发展较快的乳腺癌,起效较快,一般1~2周显效。本例肿瘤分化差,恶性程度较高,术后1年内出现复发转移,ER和PR均阴性,肝脏转移且有明显症状,说明肿瘤发展快,需要采用能迅速控制症状和肿瘤发展的治疗手段。故对本患者,应考虑首选化疗而不是内分泌治疗。对晚期乳腺癌有效的药物较多,单药治疗有效率>40%的药物有阿霉素、表阿霉素、泰索帝和紫杉醇,一线联合方案往往以上述药物为基础。临床上采用的主要给药方法有单药序贯、联合、大剂量化疗联合干细胞或骨髓移植等。对复发的乳腺癌患者,第一个需要做的决定是选择单药序贯化疗还是联合化疗。10年前的标准方案为常规给予联合化疗,而最近的几项研究显示序贯化疗能产生相似的长期生存率且具有更低的毒性水平。从总体生活质量来看,序贯化疗与联合化疗类似。由于许多临床研究发现大剂量化疗并不能提高晚期患者的生存率,故现已基本不用。单药序贯治疗是目前国外一些医师较推崇的方法,这种方法副作用较小,而疗效较好,因此较适合晚期乳腺癌的治疗。联合化疗有效率较高,但副作用可能较大,适用于病变发展迅速、需要较快控制病情的晚期乳腺癌患者。本病例在较短时间内出现肺脏转移,伴有明显的自觉症状,故以联合化疗为首选治疗方案。在国外,泰索帝+希罗达的联合方案主要批准用于蒽环类耐药性晚期乳腺癌的解救治疗。对以前辅助治疗中没有用过蒽环类药物者,一般认为在复发转移后,应首先考虑选用含蒽环类药物的联合方案。紫杉类与蒽环类的联合方案是目前临床上证实对乳腺癌最有效的联合方案,这种联合广泛应用于晚期乳腺癌治疗、新辅助治疗以及术后辅助治疗中,且优于经典的AC方案。对本例患者,紫杉醇或泰索帝联合蒽环类药物都是比较合理的选择。本例患者可选择泰索帝联合蒽环类药物方案。另外,患者HER-2是应用免疫组化法检测的,免疫组化法有一定误差,可应用FISH法重新检测,待其检测结果回报后决定是否应用赫塞汀治疗。

患者于外院应用FISH法进行HER-2检查,结果仍为阴性。【第二次主任查房】

本例患者为三阴性乳腺癌,是指雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受2(HER-2)均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌具有特殊的生物学行为和临床病理特征,占所有乳腺癌病理类型的10.0%~20.8%,是一种独立的临床病理类型,以侵袭性强、预后较差为主要特征,是近几年研究的热点之一。多项研究表明,三阴性乳腺癌多发生于绝经前年轻女性,其临床表现为侵袭性病程。多项临床研究表明,该类型乳腺癌的远处转移风险较高,内脏转移几率较骨转移高,脑转移几率也较高。三阴性乳腺癌的远处转移风险在3年时达到高峰,之后会有所下降,但其预后仍较差,死亡风险较高。研究表明,三阴性乳腺癌的中位肿瘤大小为2cm,50%有淋巴结转移。对病理特征分析发现,此类乳腺癌的组织学分级多为3级,细胞增殖比例较高,c-kit、p53、表皮生长因子受体(EGFR)表达多为阳性。三阴性乳腺癌患者往往年轻、有乳腺癌家族史、肿块较大、淋巴结阳性多,容易出现肺转移和肝转移,这是导致其预后较差的重要原因。目前还没有特有的针对三阴性乳腺癌的治疗指南,因此其治疗一般按乳腺癌常规标准治疗进行。多数资料来自回顾性研究或试验亚组分析。与其他类型乳腺癌相比,化疗对三阴性乳腺癌的有效率较高,但如果只是常规的标准治疗,其预后依然很差。一项随机临床试验比较了6个周期FEC(氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺)方案与3个周期FEC方案序贯3个周期多西他塞对淋巴结阳性乳腺癌患者的疗效,结果显示对FEC序贯多西他塞化疗有较好的反应。这些结果显示,紫杉类药物对三阴性乳腺癌有一定的疗效,且序贯给药方式可能是其获得较好疗效的原因之一。EGFR过度表达是三阴性乳腺癌的特征之一,比例可达54%。研究发现西妥昔单抗与泰索帝有一定的协同作用。目前使用西妥昔单抗单药与其联合卡铂或顺铂治疗晚期三阴性乳腺癌的临床试验正在进行中,而评价厄洛替尼联合化疗在乳腺癌新辅助治疗中疗效的临床试验也即将开始。本患者目前已应用泰索帝联合阿霉素方案进行全身化疗,可密切关注患者病情变化,了解治疗效果,根据治疗效果及时调整治疗方案。(王洪)病例2 神经母细胞瘤【病历摘要】

患儿男性,6岁。入院前1个月,患儿出现发热,体温38℃左右,自诉胸痛、右侧肢体疼痛,无活动受限、局部红肿等表现,伴乏力、多汗、消瘦。当地医院胸部X线检查提示“胸部占位性病变”,考虑“畸胎瘤”。我院门诊以“胸部占位性病变”收住院。既往无特殊疾病史。查体:神志清楚,精神弱,发育营养一般;皮肤无皮疹、出血点,全身浅表淋巴结不大;双肺呼吸音粗,未闻及干湿啰音;心音有力,律齐,心率110次/分钟;腹软,剑突下触及可疑包块,肝脾9未触及;神经系统查体未见异常。血常规:白细胞6.9×10/L,中性9粒细胞64%,血红蛋白117g/L,血小板343×10/L。胸腹部CT:双侧后纵隔、肾上腺、膈肌脚、腹膜后及椎管内多发占位性病变,局部肋骨破坏。核素骨扫描:T椎体、左侧第4后肋可见放射性浓聚灶,提8示多发性骨代谢异常,考虑为多发性骨转移。【主治医师查房】

患者为男性儿童,无既往史,近1个月来出现发热、胸痛等表现,伴有消瘦、发力、盗汗,查体发现剑突下可疑肿物。外院胸片显示:胸部占位性病变。结合患者年龄、病史及其他情况分析,患者诊断有以下几种可能:[1]畸胎瘤。畸胎瘤起源于潜在多功能的原始胚细胞,多为良性,但恶性倾向随年龄增长而呈上升趋势。发生部位与胚生学体腔的中线前轴或中线旁区相关,多见于骶尾部、纵隔、腹膜后、性腺部位。好发于新生儿和婴儿,女性为多。[2]肾母细胞瘤。肾母细胞瘤是最常见的腹部恶性肿瘤,其发病率在小儿腹部肿瘤中占首位。肿瘤主要发生在生后最初5年内,特别多见于2~4岁。左右侧发病数相近,3%~10%为双侧性,或同时或相继发生。男女性别几无差别,但多数报告中男性略多于女性。个别病例发生于成人。排泄性泌尿系造影可见肾外形增大,肾盂肾盏变形、伸长、移位或有破坏。部分病例肾功能减退或完全不显影,需应用大剂量造影剂造影。平片上有散在或线状钙化。超声检查有助于鉴别肾积水。CT检查有助于确定肿瘤侵犯的范围。并可进行血清红细胞生长素测定和血清肾素测定。[3]神经母细胞瘤。一种儿童常见的实质性肿瘤,主要起源于肾上腺,但也可起源于肾上腺外的交感神经的其他部分,包括腹膜后或胸部。神经母细胞瘤为分泌型肿瘤,具有合成、分泌、排泄儿茶酚胺的能力。患儿尿中儿茶酚胺代谢物3-甲氧-4羟杏仁酸(VMA)和高香草酸(HVA)常有异常增高,可作为诊断依据和监测指标。目前患者主要表现为全身多发转移病灶,未见明显肾脏肿瘤,故肾母细胞瘤的诊断暂不成立。本病例患儿为学龄前男童,急性发病,临床表现除了间断发热、骨痛伴乏力外,有多汗、消瘦、苍白和心率快等儿茶酚胺代谢率增高症状。影像学检查提示病灶广泛,双侧后纵隔紧贴脊柱两侧缘及肾上腺、膈肌脚、腹膜后可见团块状占位性病变,病变通过扩张的椎间孔进入上胸椎椎管内。核素骨扫描提示多发骨代谢异常。从各项检查及化验分析来看,高度怀疑为神经母细胞瘤。下一步处理:[1]行骨髓穿刺检查,了解骨髓像;[2]化验尿香草杏仁酸(VMA)及进行血液生化检查。【第一次主任查房】

患者各项检查结果回报,骨髓细胞学检查:骨髓增生活跃,粒红两系增生均可。可见神经母细胞,占4.5%,呈菊花团状聚集成堆。实验室检查:神经原特异性烯醇化酶(NSE)升高(33.2ng/ml),尿香草杏仁酸(VMA)升高(28.2mg/24h),血乳酸脱氢酶(LDH)明显升高(2000U/L)。从检查结果可确诊为神经母细胞瘤。神经母细胞瘤(NBL)是儿童期最常见的颅外实体瘤,起源于肾上腺髓质和交感神经节的神经嵴细胞,可发生在肾上腺髓质、颅底、后纵隔、腹主动脉旁以及骶前交感神经链。约75%NBL位于腹膜后间隙,位于胸部后纵隔者约占15%。症状和体征取决于肿瘤的部位和病期,如腹部肿块,或由于胸腔肿瘤造成的呼吸困难。偶尔症状和体征是由肿瘤转移而引起,如由于肝转移致肝脏肿大;由于骨转移而骨骼疼痛;或由于骨髓转移致面色苍白(贫血)、皮肤出血点(血小板减少症)和白细胞减少症。可发生肿瘤内出血或坏死,腹部肿瘤可能超过中线。其他少见的转移部位有皮肤和脑。患儿偶尔会表现出类新生物综合征如斜视-眼震颤-肌阵挛、水样泻或高血压。肿瘤直接浸润脊髓也可表现出局部的神经系统缺陷症状。NBL为分泌型肿瘤,患者除肿瘤一般症状外,多存在儿茶酚胺代谢率增高症状,同时NSE、尿VMA、LDH等生物学标志物明显升高。影像学检查是发现原发灶和转移灶的重要手段,确诊有赖于手术病理组织活检。局限性原发性肿瘤的手术切除能提供最好的治愈机会。患儿1岁以下,疾病早期和MYCN原癌基因扩增缺失则预后较好,年龄>1岁和疾病晚期的患儿常需要进行化学治疗。疾病晚期需要使用化疗药物(如长春新碱、环磷酰胺、阿霉素和顺铂)以及放射治疗。本例患者查无化疗禁忌,需进行针对高危患者的方案进行全身化疗。拟应用CAV(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱)方案全身化疗4周期,在治疗过程当中注意水化、碱化尿液等治疗,以预防肿瘤溶解综合征的发生。【第二次主任查房】

应用CAV方案全身化疗4周期后复查胸腹部CT显示,腹膜后、纵隔、双侧肾上腺等部位肿物明显缩小,同肿瘤外科联系后,拟行手术切除腹膜后和后纵隔病灶,但病灶使右侧主支气管受压变窄,右侧腰大肌变薄并向外侧移位,部分胸主动脉被包绕并前移,双侧肾静脉前移,双侧肾动脉变细,左侧肾动脉被包绕并前移,这些均为手术危险因素,因此本病例分3次手术切除腹部及胸部肿瘤病灶。术后病理证实为神经母细胞瘤。之后应用CEP(环磷酰胺、顺铂、足叶乙苷)方案全身化疗3周期。目前7周期全身化疗已结束,患儿一般情况较好,准备进入自体干细胞移植巩固治疗阶段。

神经母细胞瘤的治疗包括手术治疗、全身化疗、放射治疗等方面。外科手术治疗是儿童神经母细胞瘤的主要治疗方法之一,外科手术对于诊断分期和组织生物学研究十分重要。外科切除原发肿瘤和邻近淋巴结对于Ⅰ期、Ⅱ期肿瘤可以获得痊愈。Ⅰ期肿瘤的包膜完整,与周围组织无浸润和粘连,争取完整切除肿瘤。Ⅱ、Ⅲ期肿瘤常与脊柱旁组织有粘连,需仔细剥离,肿瘤与重要器官粘连切除困难者,可残留部分肿瘤术后化疗后再行二次手术。纵隔神经母细胞瘤多与脊柱旁沟、肋间隙及血管蒂粘连,而恶性程度较低,多数能够完整切除。侵入椎旁及椎管内哑铃状神经母细胞瘤,如有肌张力改变、括约肌失禁等神经压迫症状,应急诊行椎板切除术切除椎管内肿瘤,椎管外肿瘤能切除则一起切除,如切除困难则化疗,待神经症状缓解,椎管外肿瘤缩小再行二期手术。颈部及盆腔肿瘤常与血管神经直肠膀胱等脏器关系密切,术前评估一期完整切除困难,可给予术前化疗后再行手术切除。全身化疗包括术前及术后化疗。神经母细胞瘤的手术后化疗目前得到普遍肯定。神经母细胞瘤术后仍可能有微小病灶潜伏,这种微小病灶常不易被B超、CT等影像学所发现,单纯手术切除不能达到真正的根治目的。晚期神经母细胞瘤患儿75%有骨髓、血液、远处淋巴结的转移,术后常规化疗可显著减少复发几率。术前化疗在神经母细胞瘤的应用被充分肯定。术前化疗使原发肿瘤缩小,包膜增厚,减少手术出血,为完整切除肿瘤创造条件,减少肿瘤细胞的术中播散。神经母细胞瘤术前化疗疗程长短,取决于肿瘤对化疗的疗效、肿瘤体积缩小的范围以及远处骨髓等转移灶控制的情况,过早地手术,常因化疗疗效尚未完全体现、转移灶控制不佳、肿瘤体积缩小不明显导致手术切除困难,过长时间化疗,化疗药物毒副作用增加,医疗费用上涨,因此,延迟手术时机临床一般以4~6个疗程为佳。近年开展的强化诱导化疗辅助自体或异体骨髓移植、干细胞移植对晚期神经母细胞瘤的肿瘤细胞杀灭、预防骨髓抑制、继发感染等致命性化疗并发症具有积极意义。一般均在化疗前制备自体或异体骨髓或干细胞,应用大剂量顺铂、VM-26、VP-6,CTX/ADM/DTIC进行强化化疗,然后进行骨髓或干细胞移植,可获得理想疗效。近年多以自体干细胞移植替代骨髓移植对神经母细胞瘤进行强化疗后的辅助治疗,主要应用于 Ⅲ、Ⅳ期神经母细胞瘤临床完全缓解后以及难治性耐药性神经母细胞瘤患儿临床部分缓解后。大多数神经母细胞瘤晚期患儿在术前化疗、延期或二次手术完全或近完全切除肿瘤,术后化疗6个疗程后,经骨髓穿刺证实骨髓无转移,血常规和肝肾功能正常者,即可开始干细胞移植。(王洪 李炳茂)病例3 抗利尿激素分泌异常综合征【病历摘要】

患者女性,48岁。于3个月前生气后出现恶心、呕吐、反酸、胸骨后烧灼感伴乏力,近2个月来加重。无腹痛、腹泻,无发热、咳嗽,无胸闷及呼吸困难。就诊于当地医院,查血钠持续在99~113mmol/L,胃镜检查显示“慢性浅表性胃炎”。给予补钠、补钾及抑酸等对症治疗,患者病情无明显好转,故来我院就诊。患者自发病以来,体重减轻13kg,既往患慢性支气管炎10年,无烟酒嗜好。体格检查:血压130/80mmHg,皮肤黏膜无黄染,浅表淋巴结无肿大,毛发分布正常,双侧甲状腺肿大,质软,右侧可及2cm×2cm结节,质硬,无压痛。双肺少量干啰音,心界不大,心率80次/分,未闻及杂音。腹软,无压痛,肝脾未扪及,脊柱四肢无畸形,双下肢无水肿。实验室检查:99血常规WBC 4.0×10/L, Hb 125g/L, Plt 209×10/L,血沉6mm/h。尿常+规(-)。转氨酶正常,血糖、肾功能正常。血电解质K4.26mmol/L, +-2+Na117mmol/L, Cl86.0mmol/L, Ca 2.03mmol/L。游离三碘甲状腺原氨酸(FT)2.88pg/ml, FT 1.27ng/dl,促甲状腺素(TSH)1.75μIU/34ml。心电图未见异常。【主治医师查房】

入院后应用3%氯化钠纠正电解质紊乱,同时应用奥美拉唑40mg bid静脉滴注,应用静脉营养支持、纠正电解质紊乱、促进胃肠道动力、适当补液等治疗后,患者恶心、呕吐症状无明显好转,复查电解质显示血钠仍较低(116mmol/L)。

患者为中年女性,发病前曾有情绪波动,以消化道症状为主,有明显低钠血症,应首先考虑消化系统疾病。不除外消化道功能异常导致的电解质紊乱。给予对症治疗后患者消化道症状及低钠血症无好转,可行胃镜复查等相关检查。胃镜检查所见慢性浅表性胃炎,病理报告:浅层黏膜轻度慢性炎症。但上述检查结果不能解释患者病情全貌,还应做内分泌方面的实验室检查,包括血尿渗透压、促肾上腺皮质激素、24小时尿钠等。【第一次主任查房】

完善实验室检查,结果显示:血促肾上腺皮质激素(ACTH)72.6pg/ml↑,血浆渗透压264mmol/L↓,尿渗透压701mmol/L,皮质醇:8AM16.2μg/dl,4Pm 9.0μg/dl。24h尿K+55.0mmol,24h尿Na+353.3mmol↑(24h尿量2400ml)。患者血ACTH增高,应考虑阿狄森病。该病表现为糖皮质激素和盐皮质激素缺乏,症状有乏力、厌食、呕吐、体重下降、皮肤色素沉着;亦有体位性低血压、晕厥,低血糖、高血钾、肌肉关节痛;女病人可有闭经、毛发稀少。该患者有乏力、厌食、呕吐、体重下降,持续低血钠,ACTH增高,应考虑本病的可能。但患者8am及4pm皮质醇测定均正常,无高血钾、低血糖,无皮肤色素沉着及闭经、毛发稀少、肌肉关节痛,故本病可能性不大。该患者血清钠持续低于130mmol/L,尿钠增高在30mmol/L以上,尿渗透压>血浆渗透压,但肾功能、肾上腺皮质功能正常,且可排除具有相似症状的其他疾病,故考虑抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)诊断成立,应查找导致该综合征的病因。恶性肿瘤常常可引起该综合征,而以肺癌最为多见。下一步处理:[1]行胸腹部CT检查,了解是否存在异常占位;[2]适当控制液体量,继续应用高渗盐水治疗,以提高血浆渗透压;[3]必要时应用利尿剂治疗,缓解症状。【第二次主任查房】

患者X线胸片及胸部CT提示:右肺下叶占位性病变,阻塞性肺炎,肺膨胀不全。为进一步明确肿物性质随即行支气管镜检查,见右肺下叶支气管口闭塞,有新生物生长。活检病理报告:小细胞未分化癌。诊断:右肺小细胞肺癌,阻塞性肺炎,副瘤综合征,抗利尿激素异常分泌综合征。查无化疗禁忌,行CE方案全身化疗6周期,复查胸部CT肿瘤明显缩小。化疗期间注意限制液体量,补充钠盐,血钠逐渐恢复正常。

1938年有报道发现低钠血症与肺癌有关,1957年文献报道再次发现支气管肺癌患者有低钠血症,同时肾脏大量排钠,认为是抗利尿激素分泌异常增多所致,并命名为抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)。迄今已发现伴有SIADH的疾病60多种,但多数为恶性肿瘤,以肺癌最为常见,其中小细胞肺癌占90%。SIADH系由恶性肿瘤导致异位精氨酸血管加压素(AVP)分泌亢进所致。现已证实,多种肿瘤细胞均有分泌抗利尿激素(ADH)的作用,属于异位分泌的肿瘤。SIADH的诊断依据主要有:[1]血清钠降低<130mmol/L;[2]尿钠增高>30mmol/L;[3]血浆渗透压降低<270mmol/L;[4]尿渗透压>血浆渗透压;[5]存在相关原发病或用药史;[6]血浆AVP浓度异常升高;[7]肾功能、肾上腺皮质功能正常。SIADH最佳治疗是积极进行病因诊断进而治疗原发病。肿瘤合并SIADH可随肿瘤的切除、放化疗的显效而使血钠恢复正常。有学者报道,小细胞肺癌合并SIADH患者于化疗后肿瘤缓解期,不限制水摄入而无SIADH症状。SIADH治疗的主要目的是纠正低钠血症,治疗分为“紧急纠正低钠血症”和“慢性低钠血症的纠正”两阶段。血钠<120mmol/L并伴有中枢神经系统症状者应立即治疗,可在6小时内输入3%~5%氯化钠溶液,使血钠提高10mmol/L,以减轻症状。对无症状、非容量消耗的低钠血症患者,治疗包括以下几方面:[1]限制液体入量并增加液体排出,如果每日摄入的水量控制在500~1000ml,保持7~10天即可纠正低钠血症。[2]提高血浆晶体渗压和胶体渗压,可应用3%高渗盐水加速尿静脉给药。[3]去甲金霉素可抑制抗利尿激素对肾小管的作用,减少水的重吸收来纠正低钠血症。通常剂量为600mg/d,分2~3次口服。[4]低钾可致肢体无力和心脏症状,应积极加以纠正。[5]病因治疗。进行针对肿瘤的手术、放化疗等,过量ADH产生的原因被去除后,SIADH即消失。

虽然引起SIADH的原因很多,但更多见于恶性肿瘤,特别是肺癌。有学者报道,约10%的肺癌与SIADH相关。部分肺癌患者在早期可无明显的呼吸系统症状,其肺外表现常成为首发症状,往往掩盖了原发病肺癌。据统计,约70%~80%的肺癌确诊时已为晚期。在我科诊治的患者中,以低钠血症为主要表现而最终诊断为恶性肿瘤者并不罕见,除肺癌外,临床曾发现宫颈癌、食管癌、胃癌等疾病也可伴有SIADH,这提示临床医师,对于持续低钠血症患者应予充分重视,尤其是对常规检查不能明确病因的SIADH者,应尽早行全面、详细的检查,以避免误诊、漏诊。(王洪)病例4 特罗凯治疗晚期NSCLC腺癌【病历摘要】

患者女性,37岁,无吸烟史。入院前1年余,患者无明显诱因出现刺激性干咳伴痰中带血丝,胸部CT显示:左侧胸腔病变及胸腔积液。行胸腔穿刺术,胸水检查发现腺癌细胞,确诊为非小细胞肺癌,给予顺铂胸腔内灌注化疗。而后使用NP(长春瑞滨+顺铂)方案全身化疗5个疗程,评价疗效为稳定。入院前半年患者出现视物模糊,查头颅磁共振成像(MRI)检查示颅内有多发性转移灶。而后行全脑放疗40Gy/20f,出现恶心、呕吐及纳差,放疗结束后逐渐好转。而后使用多西他塞75mg/m2治疗2个疗程,效果欠佳。患者咳嗽较剧烈,咯白色泡沫痰,伴间断视物模糊。入院前1个月全面检查,全身骨扫描显示:周身多发骨转移。胸部CT显示:双肺多发转移。考虑患者存在骨、肺、脑多发性转移灶,故既往治疗无缓解。【主治医师查房】

患者为中年女性,病理确诊为腺癌,为非小细胞肺癌,存在颅内、双肺、骨骼等部位多发转移,应用NP及多西他塞等药物全身化疗,化疗期间患者出现多发转移,证实效果不佳。早期NSCLC可考虑手术治疗,术后根据其病理情况及分期决定辅助治疗。本患者确诊时分期达到 Ⅲb期,失去手术机会,可采取化疗联合放疗,辅以免疫和中药治疗的原则,以局限原发灶和防治转移。全身状况差无法耐受放化疗者,可选择免疫和中药治疗,以延缓肿瘤生长和转移,提高生命质量和生存期。化疗方案可采取以铂类为主的方案,如紫杉醇+顺铂、长春瑞滨+顺铂、吉西他滨+顺铂、伊立替康+顺铂等。应用全身化疗总反应率可达到30%~50%,部分患者对全身化疗不很敏感。近年来已有关于生物靶向药物治疗晚期非小细胞肺癌的报道,有一定疗效,如吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)等药物,可考虑应用。【第一次主任查房】

本患者为非小细胞肺癌多发转移,临床 Ⅳ期,应用多周期全身化疗后效果欠佳。目前针对化疗无效的NSCLC患者可考虑应用生物靶向药物进行治疗。常用的药物有易瑞沙、特罗凯、恩度等。本患者为晚期NSCLC合并脑转移,需根据患者经济情况、体能状态选择治疗方案。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)如特罗凯可提高疗效。维持治疗需根据既往治疗效果、组织学类型和PS评分。有证据证实组织学类型是预测疗效的因素,而性别、吸烟史是影响预后的因素。由于患者为三线治疗,且为女性、腺癌、无吸烟史,EGFR-TKI是最佳选择。建议患者应用特罗凯进行治疗,暂不建议继续应用全身化疗。【第二次主任查房】

患者自住院起使用特罗凯150mg/d,用药2日后出现2级腹泻,服用盐酸洛派丁胺后缓解。4日后患者症状缓解,PS评分为1。用药20日后出现3级皮疹,未作特殊处理逐渐好转。治疗1个月后达PR。患者胸片改善,病灶缩小。后继续服用特罗凯治疗超过12个月,达到PR。PS为1,转移灶控制良好。

特罗凯Tarceva(厄洛替尼)是一种高效、口服、高特异性、可逆的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。它通过抑制EGFR自身磷酸化,从而抑制了下游信号传导与细胞增殖。在头颈部鳞癌与非小细胞肺癌的肿瘤体外移植瘤模型中,特罗凯通过抑制肿瘤细胞生长或促进肿瘤细胞凋亡达到抗肿瘤作用。特罗凯是目前唯一被证实的对晚期非小细胞肺癌具有生存优势的GER 1/EGFR酪氨酸激酶抑制剂,对各类别非小细胞肺癌患者均有效,且耐受性好,无骨髓抑制和神经毒性,能显著延长生存期,改善患者生活质量。与传统的化疗不同,特罗凯针对性地作用于肿瘤细胞,抑制其生长、增殖。其靶点是人体表皮生长因子受体(EGFR),该受体用于传递肿瘤的“生长信号”,在多种肿瘤形成及生长的过程中起着关键作用。特罗凯通过抑制表皮生长因子受体上的一种特定的酶,阻断“生长信号”,从而阻止肿瘤细胞生长。与化疗不同的是,特罗凯靶向作用于肿瘤细胞,所以避免了典型的化疗副作用,改善了患者的生活质量,不会引起与化疗相关的副作用,例如恶心、呕吐和脱发等。患者接受该药治疗后病情稳定,能控制与肺癌相关的咳嗽、呼吸困难和疼痛等症状,提高患者的生活质量。另外,特罗凯每日口服1次,对患者而言更方便。这类药物主要的毒副反应是对皮肤黏膜的损害,比如说皮疹、手足脱皮等。再就是消化道反应,还有极个别的病人肝功能有损害,而对心脏和循环系统的副反应病例报道不多见。晚期NSCLC二线治疗的主要目的是延长患者生存期,改善生活质量。全球 Ⅲ期临床研究BR21结果显示,与安慰剂组相比,特罗凯治疗可显著提高患者中位生存期(42.5%)和1年生存率(45%),不同体力状态、性别、组织学类型、种族及吸烟状态的患者均有获益。女性、腺癌患者的中位OS达11.8个月(安慰剂组为3.9个月)。特罗凯安全性良好,血液系统不良反应罕见,主要不良反应为皮疹和腹泻,出现皮疹者生存时间较长。因此,特罗凯二线治疗晚期NSCLC,不论何种临床特征,临床获益率均>50%,女性、腺癌、不吸烟患者疗效更好,而吸烟、鳞癌患者同样能够获益,不能仅根据临床特征来排除患者从特罗凯治疗中获益的可能。美国国立癌症综合网络(NCCN)治疗指南及其中国版均推荐特罗凯作为EGFR-TKI用于晚期NSCLC二线治疗。

特罗凯治疗本例腺癌患者疗效显著、稳定,患者长期受益。特罗凯对转移灶有一定的控制作用,不良反应轻微,仅为皮疹和腹泻。更早使用EGFR-TKI,患者预后可能更好,二线疗效优于三线。不论是腺癌还是鳞癌,都应当给予患者治疗的机会。(王洪)病例5 应用伊立替康后腹泻【病历摘要】

患者男性,60岁。主因“便中带血1个月”于入院前7月余至外院就诊,直肠镜显示:直肠癌。病理:腺癌。查无手术禁忌,在外院接受经直肠癌前切除术。术后病理报告示:直肠腺癌,Ⅱ级,侵出外膜,上下切缘阴性,直肠旁软组织阴性,淋巴结转移(1/4枚)。病理分期为T N M。术后在当地医院接受1个周期化疗。其具体方案310为:奥沙利铂200mg, d1;亚叶酸钙(LV)400mg, d1~5;替加氟1000mg, d1~5。而后接受盆腔放疗(4500cGy/25f·5w)。入院前4个月起于当地医院接受4个周期化疗,剂量同上,约28天为1个周期。复查CT示:[1]直肠癌术后;[2]肝脏多发占位性病变,考虑转移;[3]双肺多发占位性结节,考虑转移。为进一步治疗收入我院。【主治医师查房】

本患者为老年男性,既往体健,外院诊断为直肠癌,并行手术切除治疗,术后应用奥沙利铂铂类方案进行全身化疗。因患者局部分期偏晚,有淋巴结转移且肿瘤侵出外膜,故于术后行常规盆腔放射治疗。放疗及全身化疗过程顺利。晚期及复发性大肠癌行根治性手术比较困难,主要给予以化疗、放疗为主的综合治疗。化疗是晚期大肠癌的主要治疗手段。目前标准一线化疗方案是以5-FU为基础的联合化疗。第3代铂类药物奥沙利铂(L-OHP)对结直肠癌细胞具有抗癌活性,与5-FU有明显的协同作用。L-OHP的药理特性与其他铂类药物相似,均以DNA为靶点,易与DNA链上的G共价结合,并可能形成链内交联、链间交联及DNA蛋白质交联,使DNA损伤,破坏DNA复制,造成细胞毒性作用,使肿瘤细胞死亡。奥沙利铂破坏DNA的结构和功能与阻碍DNA合成的5-FU联合形成互补抑制的协同效果,而且对5-FU耐药的肿瘤仍有效。FOLFOX方案治疗晚期大肠癌时,国内报道有效率为44.7%,国外报道有效率为40%,中位生存期14个月。FOLFOX方案在大肠癌的治疗当中是有很大优势的。但本患者在应用FOLFOX方案刚结束时即出现肝、肺转移灶,可见对奥沙利铂为主的方案耐药,须改为以伊立替康为主的化疗方案。目前查无化疗紧急,拟应用FOLFIRI-3方案:伊立替康100mg/m2,d1、3;LV 400mg/m2,d1;5-FU 2000mg/m 2,46小时持续泵入,d1。治疗期间密切观察期病情变化,尤其注意大便情况。

从第7日起患者出现腹泻,10余分钟1次,考虑为伊立替康引起的迟发性腹泻,予以易蒙停口服,首次4mg,以后每2小时1次,每次2mg,并且联合蒙脱石散治疗。【第一次主任查房】

本患者为大肠癌,应用FOLFOX方案治疗后效果欠佳,改为FOLFIRI-3方案治疗。FOLFIRI-3是德格拉蒙发明的FOLFIRI系列方案之一。FOLFIRI-1是常用的FOLFIRI方案,伊立替康180mg/m 2用于LV/5-FU之前。在晚期结直肠癌随机对照研究中,对于一线使用FOLFOX方案(奥沙利铂+LV+5-FU)的患者,二线FOLFIRI-1方案的有效率仅为4%,无病生存期为2.5个月。

体外研究提示,伊立替康和5-FU的协同效应有顺序依赖性,伊立替康用于5-FU之前可使细胞毒性增加。鉴于以上原因,研究者设计了一项关于伊立替康用于5-FU之后(FOLFIRI-2方案)的随机 Ⅱ期研究。但临床数据却发现,伊立替康用于5-FU之后的细胞毒性更大。

FOLFIRI-3方案是将伊立替康100mg/m2分别用于5-FU之前和之后,总剂量为200mg/m2,较FOLFIRI-1方案增加了10%。在 Ⅱ期研究中,作为二线方案,接受FOLFIRI-3方案患者的中位无病生存期为4.7个月,总生存期为10.5个月,毒副作用中度,耐受性可。在OPTIMOX1研究(应用FOLFOX4或间断FOLFOX7治疗晚期结直肠癌9的随机对照研究)中,对疾病进展后的二线方案进行分析,10例患者使用FOLFIRI-3方案,112例患者使用FOLFIRI-1方案,122例患者使用其他以伊立替康为主的方案。3组患者的有效率分别为17%、8%和6%,PFS期分别为3.7个月、3.0个月和2.3个月,有显著性差异。证明FOLFIRI-3方案有可能优于其他FOLFIRI方案。

本患者在应用FOLFIRI-3方案进行全身化疗后1周出现严重腹泻,为水样大便,10余分钟1次。诊断为应用伊立替康后出现的副作用。伊立替康是半合成喜树碱的衍生物,特异性抑制DNA拓扑异构酶Ⅰ,在晚期结直肠癌的治疗中属于三类有效药物之一,其最常见的副作用之一为腹泻。迟发性腹泻即用药24小时后出现的腹泻,呈剂量限制性相关,出现第1次稀便的中位时间为滴注后第5天。据国外报道,对于含伊立替康的联合治疗,在所有听从腹泻处理措施忠告的患者中,有13.1%发生严重腹泻,在可评估的周期内,3.9%出现严重腹泻。对于伊立替康导致的腹泻,洛哌丁胺的用法较为特殊:首剂4mg,之后每2小时1次,每次2mg,直至腹泻停止后12小时。若48小时腹泻仍未停止,则须停服该药。急性腹泻多在使用伊立替康后第1个24小时内出现,伴腹痛、低血压、出汗、瞳孔缩小、流泪及流涎增多等,称为急性胆碱能综合征。这是由于伊立替康能抑制乙酰胆碱酯酶活性,予以阿托品治疗后症状可缓解。本患者在应用伊立替康1周后出现腹泻,为迟发性腹泻,需应用洛哌丁胺进行治疗,同时予以静脉补液,以防出现脱水。监测电解质及大便化验,防止出现电解质紊乱等情况。【第二次主任查房】

患者化疗后第8日,腹泻减少为20余次,平均1小时左右1次,仍为水样泻。予以静脉补液,继续口服洛哌丁胺治疗。留取大便进行培养及菌群分布检测。第9日,腹泻次数同前,经48小时仍未缓解。停用洛哌丁胺,改用奥曲肽0.2mg, q 8h,联合左氧氟沙星抗炎治疗。大便菌群分布检测结果提示,革兰氏阳性菌占60%,阴性菌占40%。因菌群失调,予以双歧杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌三联活菌片调理肠道菌群。第11日腹泻减少为17次,大便中有膜样片状物。大便培养发现艰难梭菌,考虑伪膜性肠炎。停用左氧氟沙星静脉抗炎,予以去甲万古霉素口服,并继续予以双歧杆菌、蒙脱石散口服。第13日,腹泻为13次。请感染科会诊,建议加用枯草杆菌、肠球菌二联活菌多维颗粒口服以调理肠道菌群,若2~3日仍腹泻,建议予以大肠杆菌液灌肠治疗。第17日腹泻停止。

腹泻是指排便次数多于平时,粪便稀薄,含水量增加,有时脂肪增多,带有不消化物,或含有脓血。急性腹泻的定义是排出大量稀便,持续时间不超过14天。导致急性腹泻的常见原因包括细菌、病毒、寄生虫以及非感染性疾病。本患者的腹泻混合了化学性腹泻及细菌性腹泻。该患者刚出现腹泻时,考虑为化学性因素引起的腹泻。根据伊立替康迟发性腹泻的治疗指南,使用洛哌丁胺止泻,并保护黏膜等,但疗效不佳。大便菌群分布检测提示分布出现失调,大便培养发现艰难梭菌,考虑伪膜性肠炎。此时的腹泻以细菌性腹泻为主,菌群失调,予以双歧杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌三联活菌片等口服,并按成人急性腹泻的治疗指南,选择去甲万古霉素治疗伪膜性肠炎,但疗效仍不明显。经感染科会诊后,建议加用枯草杆菌、肠球菌二联活菌多维颗粒口服,腹泻得到控制。正常人肠道中菌群主要为厌氧菌,少数为需氧菌,前者约为后者的100倍。存在于肠道的正常菌群为类杆菌、乳杆菌、大肠杆菌和肠球菌等多达400多种、约100兆个细菌,重达1千克。尚有少数过路菌,如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、副大肠杆菌、产气杆菌、变形杆菌、产气荚膜杆菌、白色念珠菌等。在正常情况下,这些微生物互相依存,互相制约,维持平衡,保持一定的数量和比例。在一些病理情况下,肠道正常菌群被抑制,过路菌异常繁殖,引起菌群失调。补充正常菌群,尤其是益生菌,是治疗的首选。枯草杆菌、肠球菌二联活菌多维颗粒中的主要菌群为粪肠球菌和枯草杆菌,亦属肠道厌氧菌,联合双歧杆菌等菌群治疗,使该患者的肠道菌群重新达到平衡,恢复正常的肠道环境。(张海松)病例6 晚期NSCLC化疗【病历摘要】

患者男性,49岁。既往体健,否认吸烟史。入院前2个月出现咳嗽,为刺激性干咳,并偶尔咳血,为痰中带血丝或少量血块。外院给予抗炎治疗后效果欠佳。行胸片检查显示右肺上叶有一直径4.5cm肿块。肺部CT扫描显示右肺中心型肺癌,纵隔淋巴结肿大。支气管镜检查取右肺上叶病灶活检显示为低分化腺癌。腹部CT扫描显示多发肝转移。对肝脏病灶进行穿刺活检,病理显示为转移性腺癌。实验室检测结果显示血细胞计数、肝肾功能、癌症指标为正常。ECOG一般状况评分为1。【主治医师查房】

患者为中年男性,既往体健。因咳嗽、咯血至医院就诊,经胸部CT、支气管镜检查确诊为 Ⅳ期肺腺癌,纵隔、肝脏受累。实验室检查结果正常,一般情况较好(PS=1)。晚期非小细胞肺癌患者预后较差,失去手术机会,以全身化疗为主要治疗方式。既往曾有多个随机分组研究观察全身化疗对晚期非小细胞肺癌是否有效,有多个证据表明,化疗可以延长晚期NSCLC患者的生存期。多个随机研究及meta分析证明以铂类为基础的化疗与最佳支持治疗相比可延长晚期患者的生存期。一般状况好的病人生存益处更明显。此患者年龄相对较轻,一般状况较好,且临床研究表明以铂类为基础的化疗一线治疗晚期NSCLC较支持治疗产生了适度的生存优势,故对其试用全身化疗肯定是适当的。应用非铂类联合方案,如CAF、紫杉醇单药是不适当的,2009年ECCO会议发布的研究资料表明非铂方案与含铂方案相比生存期要差。在临床实践中,现有几个药物可以用于晚期NSCLC的治疗。针对非小细胞肺癌,常用的化疗方案包括吉西他滨、紫杉醇/多西紫杉醇、长春瑞滨、伊立替康联合铂类方案,多数研究表明各个方案之间疗效差异较小,晚期非小细胞肺癌均可选用进行治疗。下一步治疗:查无化疗禁忌,拟应用含铂类方案进行全身化疗。注意化疗期间的毒副作用。【主任医师查房】

针对晚期非小细胞肺癌(包括 Ⅲb及 Ⅳ期病例),近期国际上有几个大型研究很有临床意义。ECOG1594是一个大型的随机研究,将1105位 ⅢB期或 Ⅳ期的NSCLC病人随机分组到4个含铂方案中:紫杉醇+顺铂(TC),健择+顺铂(GC),泰索帝+顺铂(DC),紫杉醇+卡铂(TCb)。从缓解率(15%~21%)、中位生存期(7.4~8.2个月)和1年生存率(31%~36%)来看,4组间无显著性差异。血小板减少和贫血的发生率在健择/顺铂组较高。从非血液学毒性看,紫杉醇/卡铂组恶心和呕吐的发生率最低,而健择/顺铂组肾毒性发生率稍高。其他毒性在4组间有相似的发生率。ECOG1594研究者最后的结论是:此研究中的4种方案在生存或缓解率上无显著性差异,在毒性上有相对很小的差异,因此对于晚期NSCLC,其中的任何一个方案均为同样可以接受的治疗选择。ECOG1594最后推荐了卡铂+紫杉醇(TCb)方案,理由是:虽然生存期、有效率与其他三组无统计学上的差异,但相对来说生存质量较好。ECOG1594也包含了泰索帝+顺铂方案(DC),但未被推荐。值得注意的是,TCb方案在先前的研究中,对比第二代标准方案诺维本+顺铂(NC)时,无论是生存期还是有效率均未占优势,仅仅表现出毒副作用较轻、生活质量较好的优势。而DC方案,无论是有效率还是生存期(超出1.2个月),在统计学上均优于NC方案。在这种状况下,年龄和行为状态评分以及肾功能状态等,就成为个体化方案选择的考虑因素。所以,对本例49岁,ECOG 1、肝肾功能及血相正常的患者,可能DC方案更为合适。如果是高龄,胃肠功能较弱的患者,可能TCb方案更好。

TAX326是另一个大型随机研究,1218位 ⅢB期或 Ⅳ期的NSCLC病人被随机分到泰索帝+顺铂组(DC)或泰索帝+卡铂组(DCb)及诺维本+顺铂(NC)对照组。在DC对NC的比较中,DC组的总生存>NC组。中位生存期为11.3个月,1年生存率为46%,2年生存率为21%,相应的对照组为10.1个月,41%,14%。缓解率亦支持DC组产生的生存益处:32%对NC组的25%。在DCb对NC的比较中,2组的总生存、中位生存期和1年生存率相当,缓解率也差不多(24%~25%)。此研究独特的一面是显示出泰索帝组对患者生活质量(QOL)的改善。在DC对NC的比较中,总体QOL的变化在DC组一直保持在基线上方,而NC组的变化一直在基线下方(P=0.016)。其他的临床效益参数也显示出类似的改善。例如,DC组患者的疼痛评分及体重减轻较NC组有很大改善,一般状况改善的一致倾向也是DC组好于NC组。类似QOL参数的改善同样表现在DCb对NC的比较中。总体QOL、疼痛、体重减轻及一般状况的改善均对DCb组的患者更加有利。总之,缓解率及总生存在泰索帝+顺铂组比VC组好,在泰索帝+卡铂组与对照组相当。对照组的患者贫血、恶心和呕吐的发生率较高。并且,泰索帝2组的生活质量参数与对照组相比有显著改善。

在捷克肺癌研究组 Ⅲ期、随机研究中证实,健择+卡铂(GCb)方案同健择+顺铂方案(GC)相比:有更好的1年生存率:40%比30%,并有更好的生活质量。GCb方案在伦敦肺癌研究组中,对比另一个欧洲通用的、很强的第2代方案:丝裂霉素+异环磷酰胺+顺铂(MIC)时,虽然有效率一样均为41%,但中位生存期远远超过后者(10.2个月比6.9个月,P=0.028),在生存质量的多项指标评估中,均具统计学的明显差异。同时研究人员发现:GCb方案组血小板下降较明显,但并不造成临床上的出血现象。

迄今为止,从循证医学的角度分析,在大型研究中能够在生存期上,超过第2代代表性标准方案(NC和MIC)的只有DC方案和GCb方案。因此,本例患者建议选用DC或GCb方案进行全身化疗。(张海松)病例7 进展期胃癌全身化疗【病历摘要】

患者男性,67岁,汉族,已婚。既往有心脏病史,否认肿瘤病史及家族史。入院前2年半出现上腹饱胀。于外院就诊,诊断为“慢性胃炎?”口服制酸剂、胃黏膜保护剂等治疗后症状有所减轻。行胃镜检查发现胃腔内有一肿块,经活检证实为中度分化的腺癌。于外院在全麻下行胃癌根治术。外科手术切除后,病理显示:肿瘤组织已经穿透胃壁,淋巴结中有转移1/12。术后患者未进行辅助化疗。入院前1个月,患者出现右上腹疼痛和体重降低,CT显示肝脏多发转移病灶。ECOG一般状况评分为1,肝功能检查显示碱性磷酸酶稍有增高。【主治医师查房】

患者为老年男性,既往有心脏病史,心脏情况经询问病史及查体显示较稳定。行胃癌根治性手术切除2年余。术后病理结果显示:肿瘤浸透胃壁,淋巴结转移1/12。术后未作标准治疗,入院前1月余患者出现上腹不适及体重减轻,经CT检查确诊为多发肝脏转移。胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一,其发病率居各类肿瘤的首位。胃癌可发生于任何年龄,但以40~60岁多见,男多于女,比例约为2:1。其发病原因不明,可能与多种因素,如生活习惯、饮食种类、环境因素、遗传素质、精神因素等有关,也与慢性胃炎、胃息肉、胃黏膜异形增生和肠上皮化生、手术后残胃,以及长期幽门螺杆菌(HP)感染等有一定的关系。胃癌可发生于胃的任何部位,但多见于胃窦部,尤其是胃小弯侧。根据癌组织浸润深度分为早期胃癌和进展期胃癌(中、晚期胃癌)。胃癌早期症状常不明显,如上腹部不适、隐痛、嗳气、泛酸、食欲减退、轻度贫血等部分类似胃十二指肠溃疡或慢性胃炎症状。有些病人服用止痛药、抗溃疡药或饮食调节后疼痛减轻或缓解,因而往往被忽视而未做进一步检查。随着病情的进展,胃部症状渐转明显,出现上腹部疼痛、食欲不振、消瘦、体重减轻和贫血等。后期常有癌肿转移、出现腹部肿块、左锁骨上淋巴结肿大、黑便、腹水及严重营养不良等。胃癌的治疗早期仍以手术为主,术后根据不同的病理检查结果,辅以药物治疗,但中晚期一定要采用中医保守治疗,减轻病人痛苦,延缓寿命,提高生存质量。胃癌切除术后除少数病人外,大多需行术后化疗。其原因系术后可能残存有癌细胞,或者有的胃癌手术难以完全清除,或者通过淋巴或血液系统存在转移病灶。实践证明胃癌术后配合化疗与单纯性手术比较,前者生存期要长,术后复发较少。本患者术后未能按照标准治疗方案进行全身化疗,术后2年出现复发。下一步治疗以全身化疗为主要治疗方式,建议应用ECF、FOLFOX等方案进行治疗。【主任医师查房】

本患者临床分期为进展期胃癌,进展转移期胃癌至今没有标准的全身化疗方案,近年新药新方案形成治疗主流,ASCO(2003)含新药治疗报告占90%,CSCO(2004)报告占76%。选择化疗方案的原则有二:有效性,安全性。有效性:起始有效率高,无进展期及终点生存期长。生活质量改善,总生存期是主目标。安全性:不良反应少而轻。无治疗相关死亡,因毒性终止治疗少。认定化疗使用方案的有效性与安全性应以循证医学方法,大样本、多中心、随机对照试验进行全面系统评估,选择胜出的化疗方案用于临床治疗可信、可靠、可行。(1)最佳支持治疗(BSC):自1993年以来至少有5篇东西方随机对照体力状况0~2的晚期胃癌患者行全身化疗与BSC结果。化疗方案还是20世纪90年代传统药如FAMTX、FEMTX、ELF等。病例数:中位生存期分别为10 vs 3.1个月(P<0.006),化疗组延长了两倍;化疗组患者生活质量改善,1年生存率为35%~40%vs 10%,2年生存率6%~10%vs 0%。对于ECOG评分为1且化疗初治者采用BSC显然对患者不利。(2)5-Fu/LV:LV(亚叶酸钙)生化调节使5-Fu增效,本身不是抗癌药,5-Fu/LV应认定为单药治疗。LV/5-Fu比单用5-Fu增效。Berenberg报告LV 200mg/m2+5-Fu 375mg/m2,d1-5,q4w。疗效低于一般联合用药水平,因此不主张选择5-Fu/LV方案。(3)泰索帝/顺铂:同DCF方案(多西紫杉醇+顺铂+5-Fu)进行比较,各79例随机对照,有效率:DC31.7%vs DCF 54.1%,两组mTTP及mOS相似,血液学毒性相近,非血液学胃肠毒性DCF>DC,独立数据评估委员会推荐DCF,因此这位患者不应采用DC方案。(4)卡培他滨(CAPE)+DDP/奥沙利铂(OXA):韩国及中国都对CAPE+DDP治疗进展期胃癌开展 Ⅱ期非随机临床试验。临床研究的缓解率分别为CR 2.4%,PR 52.4%vs CR 7.7%,PR 36.9%。主要不良反应:3/4度骨髓抑制分别为32.5%vs 13.1%;HFS 27.5%vs 21.6%(Kim 2002,JiN2004)。CAPE+OXA仅有个别二线治疗报告。RR 23.5%。临床上还没有公认CAPE+DDP的标准用法:CAPE 1000mg/m2,DDP HD/LD,有效性与安全性尚无明确结果。CAPE+OXA尚待扩大验证,不适宜将本方案用于该患者。(5)ECF(EPI+DDP+5-Fu)被欧洲推荐为治疗晚期胃癌常规方案。两个随机对照研究比较了ECF和FAMTX的疗效,入组病例800人。ECF的RR%分别为45%和42%,均优于FAMTX。英国的临床研究以ECF为基础随机分为4组,以OXA代替DDP,以CAPE代替5-Fu,即ECF vs EOF vs ECX vs EOX,初步结果EOX:RR 48%,优于其他3组。但尚未达终点,mTTP、mOS未报,目前推荐EOX为时尚早。(6)5-Fu+DDP:DDP与5-Fu合用呈互补性抑制DNA, LV生化调节5-Fu增效。因此构成胃癌联合用药的基础并得到各国共识,FP为基础加第3药有效率高。FP方案的缓解率和中位生存均优于传统旧方案,但mTTP、MS及1年生存率并未显著提高,故以FP为基础+新药期望获得更高的缓解率及延长mTTP和mOS,故对于此患者不推荐FP方案。(7)泰索帝+开普拓:抗癌机制不同的新药组合治疗晚期胃癌已有不少报告。泰索帝+开普拓的研究报告缓解率分别为28.9%及21%。疗效未见显著差别,效果也未见到高水平,不良反应:3/4度中性粒细胞下降达到63%~85.4%。泰索帝+开普拓的有效性与安全性有待验证,尚不可推荐本患者使用。

综上所示,目前进展期胃癌首选推荐的化疗方案为ECF方案,即应用表阿霉素+顺铂+5-Fu的联合化疗方案进行全身化疗。在治疗期间密切监测病情变化。(张海松)病例8 激素不敏感的前列腺癌治疗病例分析【病历摘要】

患者男性,63岁。于入院前8年发现尿线变细和排尿困难而就诊。检测前列腺特异性抗原(PSA)值为2.7ng/ml,再过6个月PSA检测值为7.7ng/ml,经直肠对前列腺组织进行针吸活检诊断为前列腺癌GleasoN~4级。腹部和盆腔部位CT扫描未发现异常,胸部X线片未3见异常,全身体格检查也没有发现异常。直肠检查发现在前列腺右叶有一个直径为2~3cm的硬结节。行根治性前列腺切除术,术中对患者盆腔两侧淋巴结活检呈阳性。遂中止前列腺切除术。放弃手术后,给予患者250mg氟他米特,每日3次治疗。两个月后患者的PSA水平降到1.1ng/ml。同时给予69.4Gy剂量的外放射治疗。之后,患者的PSA水平降到0.5ng/ml。在持续使用氟他米特的6年中,PSA都维持在较低的水平。多次复查病情较稳定。诊断后第6年患者的PSA水平达到0.2ng/ml。11个月后,PSA水平升到0.9ng/ml,再过1个月,PSA升到1.4ng/ml(诊断后7年)。之后停用氟他米特。1个月后的骨扫描发现T1椎体转移,但MRI扫描未发现异常。再过5个月后,患者的PSA1水平升到6.6ng/ml。腹部和盆腔CT扫描发现腹膜后淋巴结增大,这表示有转移出现,而骨扫描没有发现异常。加用亮丙瑞林7.5mg治疗,1个月后给22.5mg,以后每3个月给1次。在给药后的第4个月,PSA水平为6.4ng/ml,1个月以后的骨扫描发现T椎骨、右肱骨、两侧肋5骨都有转移。同时CT扫描发现有腹膜后淋巴结病变和右腿后部的新增淋巴结肿大。【主治医师查房】

本患者为前列腺癌,确诊后应用抗雄激素类药物进行治疗,初期效果较好,PSA显著下降,但目前出现进展。去雄激素疗法是通过切除双侧睾丸或使用促性腺激素释放激素促效剂治疗前列腺癌。此种方法可使95%以上的患者血清睾酮的水平降低。单一使用抗雄激素药物治疗经常被采用,氟他胺是一种非类固醇类抗雄激素药物,它通过结合到靶组织的雄激素受体而抑制睾酮的作用。单一使用氟他胺6年的进行性疾病患者中有2/3的人对随后的去雄激素治疗有反应,这些长期单一使用氟他胺的患者对外科去势更敏感。本患者应用氟他胺期间出现病情进展,证明对氟他胺已经出现耐药,加用亮丙瑞林进行治疗后效果欠佳,证实对激素治疗无效,下一步拟应用全身化疗。【第一次主任查房】

前列腺癌是一种激素依赖性肿瘤,少数早期患者及病人条件许可的条件下可作根除性切除,大部分病人需要激素治疗,这也包括一部分根除手术病人的术前和术后治疗。因此,药物治疗在前列腺癌中占有很重要的地位。前列腺癌的药物治疗有两类:一类是直接阻止睾丸酮与雄激素受体结合,阻断雄激素对前列腺癌细胞的作用,使肿瘤细胞产生“饥饿”现象,诱导肿瘤细胞凋亡,最有代表性的药物为氟他胺。而另一类药物是LH-RH拟似物,使睾丸及肾上腺分泌睾酮(雄激素)受到抑制,从而减少和消除雄激素作用,所以在临床上可替代睾丸切除,称药物去势,其代表性药物有抑那通、诺雷德等。不管是手术去势(睾丸切除),还是药物去势(LH-RH拟似物),均要同时应用雄激素拮抗剂,这是因为肾上腺素也可以分泌雄激素,约占雄激素总量30%,所以去势治疗还不完全,需拮抗雄激素补充治疗。不论是手术去势(睾丸切除),还是药物去势(应用LH-RH拟似物)并合并应用抗雄激素治疗(氟他胺或缓退瘤等),血清的前列腺特异抗原(PSA)和FPSA均能明显下降,约3个月左右均下降至正常的低水平以下,并可维持很长时间。但也有个别病人用此治疗后,PSA下降不明显,或者下降幅度很小,也可能到一定水平后不再下降,症状不改善。这是由肿瘤的生物学特性决定,可能为雄激素非依赖性肿瘤,因此应用氟他胺等抗雄激素药物无效,而非药物本身的原因,需改变药物治疗。还有一种情况,是应用氟他胺等常规治疗早期效果很好,而在更长时间后(一般在9个月以上)出现PSA、FPSA逐渐升高,就是加大药物剂量也无用。这说明肿瘤由原来的雄激素依赖转化为非依赖,肿瘤特性变成雄激素抵抗,而出现继续治疗失败。这种治疗效果的改变是由肿瘤的性质改变而致,而非原用药物的失灵。对这种肿瘤的治疗需用另外一类药物,如磷酸雌二醇氮芥或化疗药物,或改变治疗方案。因此,到目前为止,对前列腺癌的药物治疗,使用多长时间、如何避免肿瘤从雄激素依赖变为非依赖、药物是剂量逐渐减少还是间歇用药等,国内外目前还无定论。目前对晚期的前列腺癌,特别是雄激素非依赖性的治疗方法很多,包括雄激素、化疗、放治等,但总的治疗效果不理想,重要的是尽量避免雄激素非激素依赖性肿瘤的产生。该病例目前可确定对激素治疗已经无效,下一步治疗可考虑应用全身化疗。20世纪90年代以前,由于化疗药物的细胞毒性作用,化学治疗一直没有作为治疗这类疾病的标准方案。90年代中期,两项研究发现联合使用米托蒽醌和皮质激素比单用皮质激素效果好,能够缓解疼痛和改善生存质量。而且30%~35%的患者PSA水平明显降低。基于紫杉烷的治疗方案现在已经进行了大量的临床Ⅰ、Ⅱ期研究,单独使用紫杉醇或联用磷雌氮芥以及联用或不联用卡铂和鬼臼乙叉苷的研究发现这些药物比以前研究的药物效果更好。下一步治疗:应用多西紫杉醇+磷雌氮芥+卡铂的化疗6个疗程(6个月完成),同时密切监测PSA水平。【第二次主任查房】

患者在诊断后的第8年开始进行多西紫杉醇+磷雌氮芥+卡铂的化疗6个疗程。在此阶段患者除了有轻度的疲劳外,没有其他症状,不但可以工作还能继续登山活动。化疗开始不久患者的PSA水平就降到0.5ng/ml,疗程结束时的PSA水平已经低于0.2ng/ml。化疗开始后第7周进行的骨扫描发现,转移灶的成骨细胞活性增加而且没有发现新的转移灶。CT扫描发现主动脉周围淋巴结缩小、肺淋巴结缩小以及所有的转移灶都有所减小。

目前,美国FDA已经批准了多西紫杉醇用于对激素耐药的前列腺癌患者化疗。FDA是依据一项近期完成的全球多中心随机临床研究(TAX327)的结果批准了多西紫杉醇的这一新适应证。该研究共纳入1000多例前列腺癌患者,比较了多西紫杉醇联合泼尼松3周方案与米托蒽醌(Mitoxantrone)联合泼尼松治疗转移性、激素耐药的前列腺癌患者的疗效和安全性。其结果显示,多西紫杉醇组比对照组有2.5个月的生存优势。(张海松)病例9 爱必妥治疗非小细胞肺癌【病历摘要】

患者男,51岁。入院前半年出腰痛,未做特殊处理。入院前1个月体检时发现左肺阴影,遂收入我院。既往有吸烟史20余年,15支/日。体检:生命体征平稳,浅表淋巴结未触及肿大。心肺听诊未见明显异常。辅助检查(PET-CT):右肺下叶基底段中央型肺癌并:[1]多发淋巴结转移(L左侧肾平面、两侧腹主动脉旁淋巴结,肺门及纵2隔淋巴,右侧锁骨上淋巴结);[2]右肺内转移;[3]右肺底多发种植转移,背部软组织转移;[4]胸骨上下段左旁软组织转移,邻近肋骨受破坏;[5]L椎体转移。行右侧锁骨上淋巴结活检,病理:(右侧锁骨5上淋巴结)淋巴结转移性腺癌。诊断为右肺下叶中心型肺腺癌(T 4NM,Ⅳ期)。31【主治医师查房】

本例为中年男性,既往存在吸烟史,病理活检明确为淋巴结转移性腺癌。CT明确为右肺下叶基底段中央型肺癌伴多发转移。目前已达临床 Ⅳ期。目前晚期NSCLC一线治疗领域已达成的共识是:[1]两药含铂方案治疗体力评分佳的晚期NSCLC,可延长生存期,改善生活质量。[2]第三代新药方案优于老药方案。[3]具有较佳PS评分的老年患者可安全地接受化疗。[4]化疗的临床效益在PS 2的患者中仍不确定。多项 Ⅲ期随机临床试验、重要的协作组研究及荟萃分析均显示,新药两药含铂方案一线治疗晚期NSCLC的疗效相同。各方案间的主要区别在于毒性特征、给药的方便性和治疗费用的不同。报道显示,晚期NSCLC一线治疗的总体缓解率为20%~50%,中位生存期为8~10个月,1年生存率为30%~35%,2年生存率约为10%~15%。根据这些研究结果,下一步治疗可考虑应用应用紫杉或健泽类方案进行全身化疗。【第一次主任查房】

既往晚期非小细胞肺癌的标准治疗为应用铂类加新药组成的联合化疗方案进行全身化疗,目前标准一线化疗的疗效已达平台期,分子靶向药物的出现将这一平台拉升到新的高度,成为近年来关注的热点。分子靶向药物包括易瑞沙、特罗凯、爱必妥等药物,其治疗模式不外乎靶向联合、靶向序贯、靶向单药和靶向维持,但在临床实际应用中,一定要注意靶向个体。对于爱必妥和贝伐单抗的单克隆抗体而言,通常不主张单用,更多的是与化疗联用,虽然在爱必妥联合化疗治疗NSCLC尚缺少强有力高等级的文献支持,但是采用联合的用药方式是值得肯定的。故下一步治疗可在全身化疗的基础上联合应用爱必妥进行治疗,密切观察疗效。【第二次主任查房】

2007年3月至2007年7月在我科采用多西他塞+卡铂化疗6个周期,前3周期加用爱必妥8次,曾出现 Ⅲ度皮疹。因经济原因,未能坚持应用爱必妥治疗。疗效评价达完全缓解。2008年1月因腰痛加重,行腰椎局部放疗。2008年7月CT提示脑多发转移,行全颅放疗+易瑞沙至2009年5月,最佳疗效PR。2009年5月复查提示疾病进展(服易瑞沙10个月后)。

回顾病史本例为中年男性,吸烟,腺癌,经一线化疗+靶向治疗后达CR,因经济原因,爱必妥仅用8周,未能持续使用,用爱必妥后出现 Ⅲ度皮疹,复发进展后曾在5个月内行6疗程化疗(3种方案),最后出现颅内转移,服用易瑞沙后,取得较好效果,疗效达PR,持续10个月后进展。回顾此患者的整个治疗过程,初始治疗采用第3代化疗药物联合铂类的标准一线化疗方案加用抗EGFR单抗的分子靶向药物爱必妥,取得较好疗效。2008年ASCO报道爱必妥联合长春瑞滨+顺铂在肺癌一线治疗的大样本报道,即FLEX研究,它是继ECOG4955之后第2个证实能延长NSCLC总生存期的一线治疗研究,并证实皮疹亚组的OS明显延长,达15.5个月。虽然FLEX研究因亚裔入组人数太少等原因未能呈现阳性结果,但就此个体来说,疗效说明此方案效果较好。爱必妥的疗效预测有两个因素要考虑,一个是组织中是否有EGFR表达,目前肿瘤组织中,头颈部肿瘤的阳性表达率最高,达90%,这也是爱必妥为什么能成为治疗头颈部肿瘤最早适应证的原因之一。NSCLC中,表达EGFR率不及头颈部肿瘤,仅40%~80%左右(平均约60%),对于肿瘤组织中欠EGFR表达或不表达的部分NSCLC患者,使用爱必妥是不合适的,因为没有爱必妥结合的治疗性靶标,加上此药价格昂贵,治疗前检测EGFR有否表达很重要,FLEX研究为什么仅筛选EGFR阳性患者入组可能与此有关。第二个疗效预测因素是皮疹。这一点与EGFR-TKI不同,易瑞沙也好,特罗凯也罢,已证实皮疹不能作为其疗效判断指标,有无皮疹的RR相当,但是FLEX研究证实皮疹亚组能显著延长OS,皮疹作为疗效预测指标证据较充分。肠癌中如要使用爱必妥必须要检测K-ras基因,K-ras基因有无突变与爱必妥的疗效密切相关,而且写入了NCCN指南中,但是在肺癌中却不强调,原因是K-ras基因的突变位点在肺癌和肠癌是不一样的。此外,即使肺癌存在K-ras突变,但是突变对表达的影响没有肠癌明确,也就是说两个癌种的K-ras的突变位点和突变性质都是不一样的,因此K-ras基因突变状态不能作为肺癌使用爱必妥的预测指标。

该例患者后再次出现复发,颅内出现转移,行放射治疗及口服易瑞沙后效果较好。目前对易瑞沙疗效的预测多通过了解病灶EGFR基因突变与否获知,但对爱必妥的疗效预测似乎缺少特异性检测指标,EGFR基因的突变状态是否对爱必妥的疗效起到预测作用尚未可知。从机制上说,易瑞沙和爱必妥都是通过对EG-FR上游通路发挥拮抗作用,前者是在胞内区发挥作用,后者是在胞外区发挥作用,对于EGFR的19或21外显子突变者,酪氨酸激酶区对ATP的结合力下降导致酶氨酸磷酸化的减弱,从而引发细胞代谢和凋亡一系列变化。从这个意义上说,似乎EGFR基因状态对爱必妥的疗效也起到一定的预测作用,但两者之间的关系迄今未见报道。易瑞沙的临床优势人群包括亚裔、女性、腺癌及不吸烟患者,因为这些优势人群EGFR基因突变率较高。由于近年来实验技术的进展,检测EGFR突变也越来越容易,对于打算口服TKI药物的患者建议都应该常规进行EGFR基因突变检测。本例患者易瑞沙治疗属于三线治疗,显然不能套用IPASS易瑞沙一线研究结果,所幸另一项INTEREST研究回答了这一问题,即EGFR有无突变在二线或三线治疗中获益率相当。因此如果一线采用易瑞沙治疗应当进行基因检测,一线之后的二三线治疗可以不用检测。

本患者目前已出现进展,下一步治疗可以选择一些未曾使用过的药物,如培美曲塞,假如有效,维持治疗可采用沙利度胺,初量50mg睡前服用,如无头晕、乏力等副作用每周加50mg,最后200mg维持。必要时可再次应用爱必妥,可以联合其他化疗药物。(张海松)病例10 鼻咽、肺双原发癌的治疗【病历摘要】

患者男性,39岁,广东广州人。因“反复涕血2月余,发现右上颈肿物3周”来我院就诊。患者的主要症状体征为涕血、鼻咽部肿物和右上颈部肿大淋巴结。既往史:慢性肾小球肾炎病史。家族史、药物过敏史等均无特殊。通过鼻咽镜病理活检,鼻咽病灶确诊为鼻咽非角化性鳞癌(WHO分型:Ⅱ型)。免疫组化:P53(+),P63(+),CK-H(+),CK-L(+),CK(+),CK5/6(+/-),CEA(-),CK7(-),TTF-1(-),肿瘤组织EBERs(EBV-encoded RNAs, Epstein-Barr病毒编码RNAs)原位杂交:(+)。病人的胸腹CT、骨ECT等检查均未见异常。诊断为:[1]鼻咽癌(T N M,Ⅲ期);[2]310慢性肾小球肾炎。【主治医师查房】

鼻咽癌是指发生于鼻咽黏膜的恶性肿瘤,是我国南方地区常见的肿瘤,在上述流行区其发病率为10~30/100 000。中国的广东、广西、福建、湖南等地为多发区,男多于女。发病大多为中年人,亦有青少年患者。病因与种族易感性(黄种人较白种人患病多)、遗传因素及EB病毒感染等有关。鼻咽癌恶性程度较高,早期即可出现颈部淋巴结转移。早期可有出血症状,表现为吸鼻后痰中带血,或擤鼻时涕中带血,早期痰中或涕中仅有少量血丝,时有时无。晚期出血较多,可有鼻血。尚有头痛、耳鸣、复视、面部麻木等症状。放射治疗一直是治疗鼻咽癌的首选方法,原因是多数鼻咽癌为低分化癌,对放射线的敏感性高,并且原发灶和颈部淋巴引流区域容易包括在照射野内。本患者为鼻咽鳞癌 Ⅲ期,目前存在放疗指征,可行局部放射治疗。【第一次主任查房】

本患者目前确诊为鼻咽鳞癌(T N M,Ⅲ期),存在颈部淋巴310结转移,目前鼻咽癌治疗以放射治疗为主。根治性放疗的适应证:[1]全身状况中等以上者;[2]颅底无明显骨质破坏者;[3]CT或MRI片示鼻咽旁无或仅有轻中度浸润者;[4]颈淋巴结最大直径小于8cm,活动尚未达锁骨上窝者;[5]无远处器官转移者。姑息性放疗的适应证:[1]KS分级60分以上;[2]头痛剧烈,鼻咽有中等量以上出血者;[3]有单个性远处转移者或颈淋巴结转移大于10cm经姑息放射后如一般情况有改善,症状消失,远处转移灶能控制者,可改为根治性放射治疗。本患者一般情况较好,目前无放射治疗禁忌,可行放射治疗。【第二次主任查房】

患者于2006年4月至6月接受对鼻咽和颈部淋巴结病灶实施的根治性放疗,其中原发灶(剂量70Gy/35F)、区域淋巴结转移灶(剂量64Gy/32F)和颅底(8Gy/4F)。同期给予顺铂qw×3程化疗(3程后因毒性反应停止同期化疗)。治疗后复查见原发灶及区域淋巴结全消。定期随访至2007年7月(13个月后),患者因咳嗽于我院就诊,查CT发现左肺上叶肿物伴左下肺小结节及左肺门、纵隔淋巴结肿大。行支气管镜活检,结果为低分化腺癌,CK(+),CEA部分(+),CK7(-),TTF-1(-),P63(-),肿瘤组织EBERs原位杂交:(-)。ECT示左股骨上段骨代谢活跃,考虑骨转移。鼻咽镜检未见明显复发征象。诊断为:[1]左上肺腺癌伴左肺门、纵隔淋巴结转移(T N M 22x);[2]左股骨转移瘤;[3]鼻咽癌放化疗后;[4]慢性肾小球肾炎。患者于2007年8月至9月接受“紫杉醇(175mg/m2)+卡铂(AUC=5)”方案化疗2程,疗效评价PD。于2007年9~12月行“吉西他滨(1000mg/m2,d1、d8)+长春瑞滨(25mg/m2,d1、d8)”方案化疗,2程后疗效评价PR,4程后疗效评价PD。【第三次主任查房】

鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤,以南方多见。肺癌是世界范围内最常见的肿瘤之一,在我国的发病率约为62.1/100 000。肺是鼻咽癌远处转移的主要部位之一,仅是存在单纯肺转移的患者就占所有晚期患者的16%。因此在流行区内,对于鼻咽癌患者在治疗或随访过程中合并出现肺部肿物者,常常需要与原发性肺癌进行鉴别。两种肿瘤在治疗策略上存在着一定的区别,而在实际工作中,有一部分双原发癌患者因误诊而延误了治疗。1932年Warren等提出了的重复癌的诊断标准:[1]每个肿瘤具有肿瘤的组织病理学改变;[2]每个肿瘤的部位不相连;[3]必须排除第二癌为先诊癌肿浸润和转移的可能。根据先确诊的第一癌与第二癌确诊的时间间隔,又可将重复癌分为:[1]同时性重复癌,二者同时确诊或二者确诊的时间间隔不超过6个月;[2]异时性重复癌,二者确诊的时间间隔超过6个月。自1882年Billroth报道首例重复癌患者以来,各种各样的重复癌病例报道陆续出现,不过针对鼻咽、肺双原发癌的报道却不多。1979年至1993年,我国分析1549例鼻咽癌患者中第二肿瘤发生的情况,发现了2例鼻咽、肺双原发癌的患者,占全部第二肿瘤患者的5%(2/39),占全部患者的0.1%(2/1549)。但近年来,特别是在鼻咽癌流行区,鼻咽、肺双原发癌似有增加的趋势。究其原因主要有以下几点:[1]肺癌、鼻咽癌治疗水平的提高,患者获得长期生存。随着患者生存的延长,患者中出现第二肿瘤的情况相应增加。[2]病理诊断方法的进步。各种病理学新技术,特别是利用分子探针对Epstein-Barr病毒编码的RNA(EBV-encoded RNAs, EBERs)进行的原位杂交技术的出现,为鉴别转移性鼻咽癌和原发性肺癌提供了有力支持。根据WHO分型,鼻咽癌分为3型。Ⅰ型为角化性鳞状细胞癌,Ⅱ型为分化型非角化性癌,Ⅲ型为未分化型癌。Ⅱ、Ⅲ型未分化型非角化性癌占流行区总发病的95%以上,已证实其与EB病毒感染密切相关。鼻咽癌患者中,通过原位杂交的方法不仅可以在原发灶持续测出EBERs表达,而且在转移灶中同样可以测得。有学者使用原位杂交的方法对远处转移的鼻咽癌患者进行了原发灶和转移灶的EBERs检测,发现所有患者的原发灶和转移灶均表达EBERs,二者高度一致。故目前认为EBERs检测可用于疑似鼻咽癌病例的鉴别。肺癌的病理分型主要分为小细胞和非小细胞性。非小细胞性肺癌又可进一步分为鳞癌、腺癌和大细胞癌等。亦有人对肺癌患者中EBERs表达情况进行了研究。有研究用原位杂交的方法对流行区167例未经挑选的NSCLC患者进行了EBERs检测,发现有9例(5.4%)患者的检测结果为阳性,而这9例患者的形态学分型都是肺淋巴上皮瘤样癌。故目前除了已经明确肺淋巴上皮瘤样癌可能与EB病毒感染有关外,尚无直接证据证明其在其他类型的非小细胞肺癌中的作用。因此,在原有病理学方法基础上,辅以EBER的检测可以较好地对肺部原发性癌和继发于鼻咽癌的肺部肿物进行鉴别诊断。在临床上,同时或相继出现的鼻咽与肺部癌性肿物存在无法从组织形态学上加以区分的可能。在此情况下,患者需要借助EB病毒的相关检测进行鉴别诊断,包括血清学抗体检查,PCR法检测EB病毒DNA、免疫组化检测LMP蛋白、原位杂交检测EBERs等,其中以原位杂交检测EBERs的敏感性和特异性最高。鼻咽、肺重复癌与鼻咽转移癌或复发癌的治疗有显著的不同。重复癌的治疗方案虽无大宗病例报告,但一般遵循各癌相应的处理原则进行。有手术指征的第二原发癌,应尽早手术治疗,疗效与单发癌相似,而转移癌、复发癌多采用姑息性治疗。就本例鼻咽、肺双原发癌而言,治疗有其特殊性:[1]患者同时存在远处转移,存在无法确定来源的骨转移病灶,治疗以姑息性质为主。[2]患者存在基础疾病,同时患有慢性肾小球肾炎,化疗方案需要调整,需要舍弃一些疗效确切但肾毒性较强的药物(如顺铂等)。[3]鼻咽癌和肺癌化疗的有效药物存在重叠。紫杉类、铂类、吉西他滨、长春碱类等均是对鼻咽癌和肺癌有效的化疗药物,对治疗无法确定来源的转移灶有利。在具体实践中,由于患者对化疗不敏感,甚至对一些方案出现了继发耐药,虽一度出现肿瘤缩小,但总体疗效一般。中山大学附属肿瘤医院156例双原发癌病例统计后发现,第二原发癌治疗后的5年生存率为34.6%。有人认为,异时性多原发癌发生间隔的时间越长,预后越好;而同时发生两原发癌并且恶性程度高者预后差(双侧原发性乳腺癌除外);但多原发癌者若出现转移,则生存期明显缩短。实际上多原发癌的具体生存还与原发癌的部位、病理类型及恶性程度相关。就本例而言,由于治疗技术的发展,鼻咽癌的预后显著改善。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期患者5年生存率分别达95%、80%、62%、40%。非小细胞肺癌的预后则相对较差,ⅠA期、ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期、ⅢA期、ⅢB期、Ⅳ期非小细胞肺癌患者5年生存率分别只有67%、57%、55%、38%~39%、23%~25%、3%~7%、1%。

最后,由本病例可得到几点启示:[1]在临床实践中,医务工作者常常“尽可能用一种疾病来解释患者所有的相关症状和体征”。这一原则有其道理,但不能绝对。Warren提出的三原则是对转移癌和重复癌进行鉴别诊断的金标准。在诊治水平飞速发展的今天,这一标准理应得到更广泛的应用。[2]鼻咽、肺双原发癌在流行区并不少见,其鉴别诊断不仅依靠组织形态学,还可通过EB病毒的相关检测进行,其中EBERs原位杂交法相对特异和敏感。但须注意肺淋巴上皮瘤样癌与其他病理类型的个别病例亦可表达EBERs。故鉴别诊断时应该结合多项指标综合进行。[3]鼻咽、肺双原发癌患者的治疗遵循各癌相应的处理原则进行,根据患者具体条件进行综合。[4]鼻咽、肺双原发癌患者的预后,与各癌分期、部位、病理类型、恶性程度相关。存在转移者预后不佳。(张海松)病例11 肺隐球菌病误诊为肺癌【病历摘要】

患者男性,36岁。因体检发现右下肺肿物3天入院。入院前3日患者在外院健康体检,胸部X线片及胸部CT检查提示右下肺占位病变,不伴发热、咳嗽、胸闷、胸痛、呼吸困难及咯血等症状,要求手术入院。查体:生命体征平稳,浅表淋巴结无肿大,口唇及指端无发绀。胸廓无畸形,双侧呼吸运动平稳对称,触诊语颤正常,叩诊清音,9听诊双肺呼吸音清晰,无干湿性啰音。血白细胞7.9×10/L,中性粒12细胞0.86,淋巴细胞0.098,单核细胞0.042,红细胞4.23×10/L;红细胞沉降率21mm/h,结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验(-);复查X线胸片示:右下肺有一1.0cm×2.0cm高密度影;胸部CT示:右下叶后基底段可见一高密度占位,2.5cm×2.0cm大小,纵隔淋巴结不大。X线胸片及胸部CT均报告为“右下肺肿瘤性病变”。纤维支气管镜和肺功能检查未见异常。入院诊断为右下肺肿瘤性病变(肺癌?)。【主治医师查房】

本患者为常规体检发现肺部占位性病变,无明显咳嗽、咳痰、痰中带血丝、发憋、气短、消瘦等症状,影像学结果显示为肺内占位性病变。考虑肺癌可能性较大。肺癌治疗方法的选择取决于肿瘤的大小、类型和分期。外科手术、放射疗法和化学疗法都可用于肺癌的治疗。若癌症尚未扩散,手术切除癌肿是治疗非小细胞肺癌最常用的方法。若癌症已经扩散并且不能用手术治疗,则可采用放射疗法和化学疗法单独或联合治疗,促使肿瘤缩小,从而控制症状。晚期非小细胞肺癌主要是采用化学疗法治疗。小细胞肺癌在确诊时几乎都已经扩散,手术治疗已不适用,所以通常采用化疗和放疗来缩小肿瘤,缓解症状。本患者目前未发现明显远处转移情况,纵隔及锁骨上淋巴结未发现肿大,考虑分期较早,可考虑行手术切除治疗。【第一次主任查房】

本患者无明显自觉症状,无咳嗽、咳痰、痰中带血等典型症状,仅从胸片及胸部CT检查发现肺内占位,高度怀疑为恶性肿瘤。但目前无病理诊断,故不能完全确诊为肺癌。因患者目前病情较平稳,一般情况较好,可考虑行肺癌切除术。术中送病理活检,明确诊断。另外,肺癌治疗前,尤其是非小细胞肺癌治疗前,需要精确分期。非小细胞肺癌(NSCLC)患者的TNM分期主要有无创和有创两种方法,前者包括常规的胸部X线、胸部螺旋CT、头颅MRI、全身骨扫描、腹部超声等检查,后者包括纤维支气管镜、经皮细针穿刺活检、经支气管镜细针穿刺活检、经超声内镜细针穿刺活检、电视纵隔镜、电视胸腔镜等。依据2007例手术治疗的NSCLC患者分期,临床TNM分期(c-TNM)与病理TNM分期(p-TNM)的总符合率为39.0%,过高分期15.8%,过低分期45.2%。其中T的临床分期较易,总准确率72.9%,而N的临床分期较难,总准确率53.5%,在全部c-TNM期别中拥有1105例c-ⅠA/B期的临床低估率最高,达55.2%。c-Ⅳ期并非外科手术的绝对禁忌,约有一半患者由术前的c-M转化为术后的p-M。总的来10看,NSCLC的治疗前临床分期是肺癌诊疗过程的难点和重点,cTNM分期与pT-NM分期中T的一致性仅40%左右,N的一致性为30%左右,因此在肺癌的临床工作中,准确的N分期意义更大。我们对于M或N01的病人积极手术治疗;对N者先行新辅助化疗后,再根据具体情况2决定是否手术治疗;对N者放弃手术,常规给予放疗或化疗,有效3地减少了手术探查率和不完全切除率。建议本患者进行手术切除治疗。【第二次主任查房】

择期行右下肺切除并淋巴结清扫术,术中见肿物位于右下肺内,大小为2.5cm×2.0cm×2.0cm,质地硬,与壁层胸膜无粘连,肿块处无胸膜凹陷,切除右下肺并清扫N组第7、第8和第9站淋巴结以及右下2肺内N组淋巴结。术后病理报告:右下肺隐球菌感染,淋巴结反应1性增生。术后患者拒绝使用抗真菌药物,给予抗感染、对症治疗后治愈出院。

肺隐球菌病属于少见疾病,以肺部孤立性阴影为主要影像学表现者,容易误诊为肺癌,确诊需依据病理检查。肺隐球菌病主要由隐球菌经呼吸道感染引起,属散发病,无明显地区和种族差异,免疫功能正常者发病率约0.4/10万~0.9/10万,而免疫功能受损者发病率约为6%~10%。高危人群包括:[1]长期使用肾上腺糖皮质激素;[2]艾滋病;[3]器官移植;[4]恶性肿瘤;[5]慢性肺疾病;[6]糖尿病。本病常发生于成年人,男性多于女性,儿童很少发病。多有鸽粪、霉土接触史,痰培养或墨汁染色可发现隐球菌。近年来无基础病史和鸽粪、霉土接触史者发病逐渐增多,隐性发病者也增多,且病灶多位于肺外周胸膜下,故纤维支气管镜检查阳性率低。本例既往体健,术后追询病史,无特殊用药史、特殊接触史,亦无临床症状,属隐性发病。肺隐球菌病的误诊,文献见少量个例报道,检索《临床误诊误治》杂志1996—2008年文献,仅见肺隐球菌病的相关文献3篇共9例,另有2篇3例全身性隐球菌病中发生肺隐球菌感染,上述文献的病例多误诊为肺癌及肺结核。报道某院1999年1月至2002年12月收治的5例肺隐球菌病,术前影像学检查均误诊为肺癌。分析本例误诊原因:[1]临床表现缺乏特征性。本例系无基础肺疾病的中年人,临床无症状,体检中发现肺部占位性病变,影像学表现以孤立性肺部阴影为主,难与肺癌、肺结核及其他感染性疾病鉴别,临床医师也过于依赖影像学诊断,导致误诊。[2]术前相关检查不全面。本例术前没有进行肿瘤血清标志物检查以排除肺癌,也没有进行如荚膜多糖抗原检测、痰涂片及活检等血清学和组织学检查,诊断肺癌过于草率。本病症状体征无特征性,常给诊断带来一定困难。症状一般轻微,可有低热、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等呼吸道症状,或伴乏力、盗汗、体重下降等全身症状,严重时可出现急性呼吸功能衰竭。约1/3患者无症状,多在体检时发现,本例即属此。有艾滋病等免疫功能受损等基础疾病者症状大多明显,可并发成人呼吸窘迫综合征,且易合并隐球菌的肺外感染,以中枢神经系统、皮肤及泌尿系统受累常见。影像学诊断:肺隐球菌病的胸部X线片表现多样,主要征象为:[1]孤立性块影,此型占81%,常与肺癌难以鉴别,本例即如此;[2]大片致密影伴小透亮区;[3]单发或多发结节影;[4]单发或多发性斑片状浸润影;[5]弥漫性粟粒影;[6]间质性肺炎。病变可发生于肺的任何部位,具有下肺多于上肺、右肺多于左肺的特点。团块型病变以胸膜为基底,最特殊和最有鉴别力的X线表现是浸润性肿块,即不同位置摄片病变呈不同表现,在正位片或侧位片表现为境界清楚的肿块影,而在不同角度摄片表现为浸润性病变。另也可出现空洞、胸腔积液及肺门淋巴结增大等改变。CT对肺隐球菌病的诊断非常重要,尤其是高分辨CT更有价值。CT片上病灶单发或多发,部位无特异性,多有晕征或新月透光影,晕征代表病灶周围的出血、坏死;新月透光影代表坏死组织的吸收,为感染的消散期。但多数患者胸部X线片和CT缺乏上述特征性表现,可有分叶,边缘有毛刺或伴有空洞,易与肺癌混淆,此为本例误诊为肺癌的重要原因。实验室检查:血清学方法检测肺隐球菌感染敏感性较低。病原学检查:如在各种标本中能找到隐球菌或培养有隐球菌生长,即能确诊本病。可取相应标本直接涂片,墨汁染色后于光学显微镜下检查,如菌体外圈有一透光圆形厚壁即可确诊。因病变位于肺内,痰胸液、纤维支气管镜刷检及支气管肺泡灌洗液的病原学检查阳性率较低,但运用量化PCR技术检测支气管肺泡灌洗液中的真菌DNA具有高特异性。病理检查:本病确诊主要依据术后病理诊断,其特征性表现为隐球菌肉芽肿,与周围组织界限较清,多核巨细胞内可见圆形或椭圆形的空泡状隐球菌。病灶靠近胸膜者可行经皮肺穿刺活检,有报道阳性率可达80%~90%。本病一般早期形成胶样病灶,晚期为肉芽肿或纤维结缔组织病灶。常见病理类型有孤立性肉芽肿型、粟粒性肉芽肿型及肺炎型,后两型主要见于免疫力低下或长期应用免疫抑制剂者,隐球菌感染所致肉芽肿常沿支气管周围分布,形态不规则,灰白色半透明,质地坚硬。光学显微镜下可见大小不等结核样肉芽肿,一般形成凝固性坏死,可见黏液样物,上皮样细胞和多核巨细胞呈弥漫性分布。多核巨细胞体积巨大,核多,呈异物巨细胞样。于增生的组织细胞及多核巨细胞胞质内可见大量隐球菌芽孢PAS,黏卡及六胺银染色可证实为隐球菌。隐球菌菌体外膜的黏多糖厚膜,黏卡染色阳性,据此可与其他真菌感染、结核、其他肉芽肿性病变鉴别。内科治疗:免疫功能正常的孤立性肺隐球菌如无症状可不治疗,但需密切随访。如症状明显、多病灶、有播散可能为病变进展,可给予效果好、不良反应小的米卡芬净钠、氟康唑和伊曲替康治疗。外科治疗:外科治疗具有疗程短、疗效好、不复发等特点,效果肯定,手术方式分为标准开胸手术胸腔镜手术。手术适应证为:[1]经内科正规抗菌治疗3~6个月后病灶无明显缩小或进行性增大;[2]不易与肺部其他疾病相鉴别,尤其不能排除肺癌;[3]药物不能控制症状者,如咯血、肺脓肿、窦道、脓肿等,需外科引流和(或)手术切除以改善症状,提高活质量;[4]疑似诊断者,可行胸腔镜肺活检协助诊断,特别是周围型病灶,此方法避免了肺穿刺、支气管镜检查假阴性率高的缺点。通过复习文献,我们认为肺隐球菌病的外科治疗应严格遵循手术指征,尽量取肺叶切除,避免部分切除。术中操作应轻柔,避免病灶的挤压,减少扩散可能。术后并发症的预防:警惕术后并发症,包括创口感染、脓胸、支气管胸膜瘘等。最重要且病死率较高的并发症是隐球菌性脑膜炎,文献报道手术切除的隐球菌病患者术后不采用抗真菌治疗,1年后易发生隐球菌性脑膜炎。因此,一旦确诊肺隐球菌病即使当时未出现中枢神经感染的症状,也必须进行脑液常规检查,术后应辅以抗真菌药物治疗,以减少全播散的机会。术后肺部复发者可内科治疗,有手术指征时应积极再次手术治疗。本例术后拒绝使用抗真菌药物,短期随访无异常,需加强随访。(臧爱民 张金生)病例12 卵巢无性细胞瘤伴少量合体滋养叶细胞【病历摘要】

患者女,18岁,未婚,2008年4月7日无意中发现腹部包块,如孕4个月大小。于2008年4月30日因出现活动后下腹坠痛伴发热1天就诊,最高体温为38.5℃,妇科检查于子宫后方触及一包块,质硬,压痛,活动差,大小约21cm×14cm×13cm。B超检查显示子宫大小形态正常,肌壁回声均匀,内膜不厚,宫腔线清晰,盆腔内有一巨大实性包块,大小约20.5cm×13.0cm×13.6cm。CD-FI其内可见丰富的血流信号,双卵巢未显示。血CA125轻度升高。患者12岁初潮,月经规律,月经周期30天,经期4天,量中,自2007年11月月经不规律,经期及周期不定。【主治医师查房】

本患者病例特点为发现明显腹部肿物,如孕4个月大小,且伴有下腹部坠痛,体温增高。B超发现盆腔内肿物,体积较大,其内血流信号丰富。伴有月经不规律。根据上述病例特点,高度怀疑为卵巢肿瘤。卵巢肿瘤是妇科常见肿瘤,约占女性生殖器肿瘤的1/3。可发生于任何年龄,而以生育期妇女多见。卵巢恶性肿瘤的发病率虽居妇女生殖器恶性肿瘤的第3位,但由于不易早期诊断,发现时往往已属晚期,其死亡率为妇科恶性肿瘤的首位。治疗可通过手术进行切除,而后根据病理结果决定下一步治疗方案。【第一次主任查房】

卵巢肿瘤组织学类型多且有良性、临界恶性及恶性。卵巢位于盆腔深部,不易扪及或查得,等到患者自己发觉再就医,恶性肿瘤已不是早期,应提高警惕。分类方法虽多,普遍采用的仍是世界卫生组织(WHO,1972)制定的卵巢肿瘤组织学分类法。体腔上皮来源的肿瘤占原发性卵巢肿瘤的50%~70%,其恶性类型占卵巢恶性肿瘤的85%~90%。卵巢肿瘤来源于卵巢表面的生发上皮,而生发上皮来自原始的体腔上皮,具有分化为各种上皮的潜能。若向输卵管上皮分化,形成浆液性肿瘤;向宫颈黏膜分化,形成黏液性肿瘤;向子宫内膜分化,形成子宫内膜样肿瘤。生殖细胞肿瘤占卵巢肿瘤的20%~40%。生殖细胞来源于生殖腺以外的内胚叶组织,在其发生、移行及发育过程中,均可发生变异而形成肿瘤。生殖细胞有发生为所有组织的功能。未分化者为无性细胞瘤,胚胎多能者为胚胎癌,向胚胎结构分化为畸胎瘤,向胚外结构分化为内胚窦瘤、绒毛膜癌。特异性性索间质肿瘤约占卵巢肿瘤的5%。性索间质来源于原始体腔的间叶组织,可向男女两性分化。性索向上皮分化形成颗粒细胞瘤或支持细胞瘤;向间质分化形成卵泡膜细胞瘤或间质细胞瘤。此类肿瘤常有内分泌功能,故又称功能性卵巢肿瘤。转移性肿瘤占卵巢肿瘤的5%~10%。其原发部位常为胃肠道、乳腺及生殖器官。本患者年龄较轻,未婚,高度怀疑生殖细胞肿瘤,建议首先至妇科行手术切除治疗。【第二次主任查房】

入院后给予对症治疗,完善术前检查,于2008年5月6日在全麻下行剖腹探查术。术中见腹腔内血性腹水约100ml,盆腔内一巨大实性包块,表面凹凸不平,与乙状结肠、直肠前、阑尾、大网膜、子宫后壁、阔韧带后叶粘连。考虑来源于右卵巢。切除右侧卵巢、大网膜及阑尾送病理学检查,腹水送细胞学检查。

病理检查(1)巨检:结节状肿物,大小21cm×12cm×9cm,表面光滑,切面淡黄色,结节状,部分区域呈半透明状,质中,内见一囊腔,大小1.2cm×1cm×1cm,囊内为淡黄色浆液,内壁光滑。(2)镜检肿瘤细胞被纤维结缔组织分隔呈巢状、条索状排列。呈大细胞及小细胞两种形态,细胞体积大的细胞形态一致,核大,核仁明显;细胞体积小的细胞为淋巴细胞,分布在大细胞间及间质中。肿瘤组织内见大片出血、坏死。间质可见由多核巨细胞及上皮样细胞组成的肉芽肿。肿瘤内还见少量伴丰富浓染嗜双染性胞质的多核细胞,核大小不等,染色质粗,核仁明显。经广泛取材,在一张切片上另见少量腺样成分(不足瘤体1%),细胞呈柱状、立方或扁平,染色质粗,可见核仁。(3)免疫组化:标本经4%中性甲醛固定,常规切片HE染色,并行免疫组织化学标记,所用一抗为PLAP、CD10、CK、CD146、D2-40、HCG、AFP、Ki-67、CA125、CEA、CD117、CD99、EMA、LCA、Bcl-2、CD30、ER、Inhibin、PR、Vimentin、CD117。细胞体积大的肿瘤细胞CD146、D2-40、CD10弥漫阳性,PLAP及CK灶状阳性,HCG、AFP、CA125、CEA、CD99、EMA、CD30、ER、PR、Inhibin、Vimentin及LCA均阴性;嗜双染性胞质的多核细胞HCG阳性,AFP、ER、PR、Vimentin、CD30、CD117、Bcl-2及Inhibin均阴性;腺样成分AFP阳性,HCG、ER、PR、Vimentin、CD30、CD117、Bcl-2及Inhibin均阴性;淋巴细胞LCA阳性;Ki-67阳性细胞<25%。特殊染色结果:PAS胞体大的肿瘤细胞阳性。病理诊断:(右卵巢)无性细胞瘤伴少量合体滋养叶细胞及腺样卵黄囊细胞。

无性细胞瘤是卵巢比较少见的肿瘤,占原发卵巢肿瘤的1%,其中3%~5%出现合体滋养叶细胞分化,少部分出现卵黄囊成分。腺型卵黄囊是卵黄囊瘤中比较少见的形态,易引起误诊。卵巢无性细胞瘤来源于原始生殖细胞,在胚胎早期,原始生殖细胞从卵黄囊向性腺嵴方向移动,胚胎6周进入生殖嵴内,形成性腺中的生殖细胞。这些细胞是全能的,故可发生形态复杂多样的肿瘤,可发生原始生殖细胞的无性细胞瘤,也可向胚内结构分化形成多胚瘤、畸胎瘤,向胚外结构分化形成卵黄囊瘤、原发性绒毛膜癌。当两种或两种以上的不同生殖细胞构成的肿瘤,其中至少一种成分为原始时,则为混合性生殖细胞肿瘤。也有专家认为对混杂微量其他恶性生殖细胞肿瘤成分时仅作注明,不必归入混合性生殖细胞肿瘤。(1)临床特征:文献报道,无性细胞瘤发病年龄7个月~78岁不等,高峰年龄为10~30岁,出现的症状与其他卵巢实性肿瘤相似,少部分可出现腹水,大多数无内分泌症状。部分可出现血/尿HCG增高,这些患者大多伴有滋养叶细胞成分或绒癌。当无性细胞瘤伴发性母细胞瘤或黄素化间质细胞时可出现男性化症状。少部分病例血清碱性磷酸酶、神经元特异性烯醇化酶(NSE)及CA125增高。(2)病理特点:无性细胞瘤多见于右侧卵巢,可见出血坏死灶,灶性坏死提示其他生殖细胞成分的存在,可能含有滋养叶成分。镜下,无性细胞瘤主要由大细胞及小细胞两种细胞成分构成,大细胞核大,有一个或多个明显拉长的核仁。小细胞为数量不等的慢性炎细胞,主要为T淋巴细胞。肿瘤组织中可出现一些少见情况:[1]3%~5%病例可出现合体滋养细胞分化。[2]可伴有发育不全的卵黄囊成分。[3]细胞核多形性明显,核分裂多的富于细胞的肿瘤趋于较高侵袭性。这样的肿瘤称为“间变性无性细胞瘤”。腺型卵黄囊瘤是卵黄囊瘤中比较少见的组织学亚型,呈圆形、椭圆形或管状不等。胞浆一般嗜酸,罕见顶浆突起呈鞋钉细胞。从胚胎发育的角度看,分化越不成熟的腺体越以扩张的角状腺体和被覆嗜酸性柱状上皮细胞的乳头为特点。免疫组化方面,无性细胞瘤瘤细胞胞浆含丰富的糖原,但固定过程中可能丢失部分糖原,故PAS反应可能很强或很弱。瘤细胞多数Vimentin、PLAP、D2-40及CD146阳性。卵黄囊瘤AFP阳性是一个重要的生物学特征。(3)鉴别诊断:本例肿瘤内的合体滋养叶细胞成分主要与伴随的绒癌鉴别,区别在于前者无任何细胞滋养层成分,也无滋养叶细胞直接引起的出血坏死。肿瘤内的腺样卵黄囊成分主要与伴随的卵巢表面上皮源性肿瘤鉴别,由于卵巢表面上皮源性肿瘤与生殖细胞肿瘤的治疗及预后均不一样,故鉴别很重要。本例据肿瘤一元论的观点,应首先考虑生殖细胞源性肿瘤,前者AFP阳性及CA125阴性与后者不同。(4)预后:对混有多种成分的恶性生殖细胞肿瘤预后判断标准不完全一致。当肿瘤内绒癌、卵黄囊瘤和(或)高度恶性畸胎瘤占1/3以上时是判断Ⅰ期患者临床预后差的一个主要病理学相关因素。如果临床Ⅰ期肿瘤由卵黄囊、绒癌或未成熟畸胎瘤3级组成,成分超过1/3瘤体时,进行性生长显著,如果上述任何一种成分少于1/3瘤体,则生长相对缓慢。有研究提示瘤内高度恶性成分不足1/3者,不影响预后,也有学者提示预后随瘤内高度恶性成分而判定,与其数量多寡无关。本例肿瘤充分取材,卵黄囊成分不足瘤体1%,推测对无性细胞瘤的预后可能影响不大,术后应用PVB方案化疗,密切随诊。(臧爱民)病例13 结肠癌合并Trousseau综合征【病历摘要】

患者男性,61岁,山东人。主因“左侧肢体无力20余天”,于2008年4月24日由当地医院转入我院。患者于入院前20日在接电话时突发头晕,伴有左侧肢体无力,无视物旋转及视物成双,无耳鸣,持续约20分钟后自行缓解。3日后,患者早晨起床后出现左侧肢体无力,但尚能行走及持物,约半小时候后左侧肢体无力加重,不能行走,遂送往当地医院,诊断考虑为“脑梗死”,给予奥扎格雷钠、神经节苷酯、胞二磷胆碱等药物治疗及康复治疗,经治疗后患者症状稍有好转。入院4天前患者左侧肢体无力加重,并出现右侧上肢无力,说话语音低,语速慢,反应较迟钝,进食少,为进一步诊治遂来我院,门诊以“脑梗死”收入院。患者自发病以来神志清楚,表情淡漠,饮食欠佳,睡眠良好,偶有小便失禁,大便正常,体重无明显变化。患者病前几日曾有左下肢水肿,发病当日有左下肢疼痛。既往有高血压病史10余年,最高血压180/120mmHg,口服硝苯地平缓释片10mg/d,平时血压130/80mmHg;冠心病病史10余年,4年前行经皮冠状动脉支架置入术;2型糖尿病病史8年;长期吸烟史。神经系统查体:血压:右上肢130/90mmHg,左上肢120/80mmHg;神志清楚,语音低沉,计算力差,反应迟钝。双侧瞳孔等大等圆,直径3mm,光反射灵敏,眼球各方向运动充分,无眼震。双侧额纹、面纹对称,伸舌居中。双侧软腭对称,上抬有力,咽反射存在,双侧转颈、耸肩有力。左侧上肢肌力5级弱,左侧下肢肌力4级弱,右侧肢体肌力5级,左侧上肢肌张力高,左手呈强握状,四肢腱反射存在(左>右),双侧掌颌反射阳性,左侧巴氏征阳性,右侧巴氏征可疑阳性。左侧面部针刺觉减退,左侧偏身针刺觉及音叉震动觉减退,共济运动检查不合作。颈软,布氏征阴性。双侧颈动脉及锁骨下动脉听诊区可闻及3/6级收缩期吹风样血管杂音,向颅内传导。外院颅脑CT:脑内多发梗死灶;右额点状高密度影;右侧颈内动脉C段动脉壁钙化灶。腹部CT平扫:脂7肪肝;肝脏多发低密度占位,考虑为转移瘤;右肾囊肿(因患者嗜睡状,CT室医生未行增强扫描)。【主治医师查房】

本病例临床特点:[1]老年男性,急性起病,病前有短暂脑缺血发作(TIA)。[2]主要临床表现:头晕,左侧肢体无力,进行性加重,并出现右侧上肢无力,说话语音低,语速慢,反应较迟钝,进食少。[3]既往病史及辅助检查发现患者存在多种脑血管病危险因素,包括高血压病、糖尿病、脂代谢紊乱、抗心磷脂抗体阳性、吸烟史等,颈动脉及锁骨下动脉听诊区可闻及血管杂音,结合患者外院颅脑CT提示右侧大脑前动脉供血区梗死伴出血。[4]腹部CT发现肝脏多发结节,考虑转移瘤。目前根据上述病例特点,考虑肝转移癌,伴颅内出血可能性较大,不能除外颅内转移瘤破裂出血的可能性。故下一步完善血常规、生化、凝血功能等检查,同时行磁共振成像及其他影像学检查,寻找原发病灶。同时应用脱水、营养支持、维持水电解质平衡等治疗。【第一次主任查房】

该患者主要表现为突发左侧肢体无力,头颅CT显示左侧颅内右侧大脑前动脉供血区梗死伴出血。腹部CT发现肝脏多发结节,考虑转移瘤。根据其病例特点,目前诊断为肝脏转移瘤伴颅内梗死,不除外颅内转移的可能性。颅内有可能出现转移性结节导致癌性血栓形成,突发大面积梗死,导致症状突然加重。下一步拟进行各项血液生化及影像检查,同时应用脱水降颅压、营养支持、维持生命活动等治疗。注意:恶性肿瘤本身即可出现凝血功能异常的情况,可导致患者血栓形成,需注意检查凝血功能,必要时应用抗凝药物进行治疗,预防病情进一步加重。【第二次主任查房】

入院后第2天查磁共振成像显示:脑内多发异常信号影,缺血梗死灶,右额顶伴渗出可能性大;快速液体抑制反转恢复脉冲序列:双侧小脑半球、双额顶枕、双侧室旁可见散在高信号影。弥散加权像:双侧小脑半球、双侧额顶枕叶可见散在异常信号影。表面弥散系数:左额顶、右额可见散在低信号影。梯度回波:右额顶可见低信号影。磁共振血管造影:左侧椎动脉显示不清,双侧胚胎型大脑后动脉,余各大血管走行、分布未见异常,血管粗细欠均匀。超声心动图:左室舒张功能减退,主动脉瓣钙化。颈部血管超声:双侧颈动脉硬化伴大量斑块形成;左侧锁骨下动脉盗血 Ⅱ期,锁骨下动脉起始段狭窄;右侧锁骨下动脉起始处斑块形成;左侧椎动脉血流完全反向;右侧椎动脉血流阻力指数高。经颅多普勒结果:左侧锁骨下动脉狭窄合并盗血(Ⅱ期);双侧颞窗信号欠佳,未探及双侧大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉血流信号。建议:进一步检查,患者配合差,结果仅供临床参考。双下肢血管超声:双下肢动脉粥样硬化伴多发斑点形成;双侧小腿肌间静脉血栓。胸部CT平扫:气管内占位;双侧胸膜肥厚并左侧少量胸腔积液。实验室检查:总胆红素24.6μmol/L,直接胆红素8.4μmol/L,间接胆红素16.2μmol/L,甘油三酯2.49mmol/L,总胆固醇4.62mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇1.03mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇2.93mmol/L,余正常。血沉15mm/60min。凝血象正常。前白蛋白89mg/L,超敏C反应蛋白13.3mg/L。入院后第5天:谷丙转氨酶53IU/L,谷草转氨酶51IU/L,总蛋白79.2g/L,白蛋白40.9g/L,球蛋白38.3g/L,血糖12.78mmol/L,尿素氮5.7mmol/L,肌酐68μmol/L。

抗心磷脂抗体阳性。入院后第6天:弥漫性血管内凝血(DIC)全套结果:凝血酶原时间14.5s(正常值:10.0~13.0s),国际标准化比值(INR)1.26(正常值:0.80~1.15),活化部分凝血活酶时间(APTT)30.6s(正常值:23.0~35.0s),纤维蛋白原(Fbg)2.0g/L(2.0~4.0g/L),凝血酶时间(TT)16.5s(正常值:12.0~19.0s),纤维蛋白降解产物(FDP)≥20μg/ml(正常值:0.0~5.0μg/ml),优球蛋白溶解试验(ELT)>90min(正常值:>90min),鱼精蛋白副凝固试验(3P)阳性。患者入院后给予抗血小板、降脂、扩血管及抗炎等治疗,病情较平稳。复查腹部CT考虑原发性结肠癌可能大。最后诊断:脑栓塞,心源性栓塞可能性大,非细菌性血栓性心内膜炎可能性大,结肠癌合并Trousseau综合征。【第三次主任查房】

入院时曾考虑动脉粥样硬化、动脉-动脉栓塞可能。入院后行颅脑MRI检查发现患者双侧小脑半球、双额顶、双侧室旁多发梗死灶,病灶散在,大血管无狭窄,发病当天血压不低,更支持栓塞机制。患者双侧大脑中动脉分布区可以看到新鲜栓塞病灶,由于双侧胚胎型大脑后动脉,所以双侧枕叶多发栓塞也可以用“双侧颈内动脉栓子”解释,同时超声提示“双侧颈内动脉多发斑块”;但是患者小脑多发栓塞如何解释?遵循一元论原则,我们考虑栓子来源于主动脉弓或者心脏的可能性较大,进行了超声心动图检查并未发现栓子。但患者入院后检查发现肝脏转移瘤,气管内占位,下肢静脉血栓,并进行性血小板下降,DIC全套结果中FDP明显增高,3P试验阳性,提示患者血液处于高凝状态。查腹部显示:原发性结肠癌,因此,考虑患者存在Trousseaus综合征可能。Trousseau综合征可引起非细菌性血栓性心内膜炎,心脏栓子脱落引起反复脑栓塞,而这种非细菌性心内膜炎引起的小栓子一般超声心动图很难监测到;尽管患者存在多种动脉粥样硬化的危险因素,但是病灶非常分散,同时入院后发现肝脏多发转移瘤,最终我们认为患者多发脑梗死为心源性脑栓塞所致。Trousseau综合征是1865年由Trousseau首先报道的,他发现胃癌患者易形成静脉血栓。现在,由于医疗水平的提高,癌症患者的生存期明显延长,因此,临床医师也越来越关注Trousseau综合征的发生。Trousseau综合征是副肿瘤综合征的一种表现,可见于胰腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌等。目前将癌症患者在其发病过程中因为凝血和纤溶机制异常而出现的所有血栓、栓塞、血管炎等表现统称为Trousseau综合征。肿瘤细胞可以通过释放自身生成的促凝因子或刺激其他细胞(内皮细胞、单核-巨噬细胞、血小板等)的促凝活性,激活凝血和纤溶系统。肿瘤细胞自身所分泌或表达的促凝物质中最重要的是组织因子(tissue factor, TF),TF作为外源性凝血途径的启动因子而参与凝血过程,而且,TF本身也可能是Trousseau综合征的诱因之一,在多种恶性肿瘤中参与高凝状态的形成,而且即使在原发肿瘤很小的情况下也可能诱发全身的血栓形成。另外,肿瘤的缺氧环境、抗肿瘤药物治疗等也与其形成有关。Trousseau综合征的主要临床表现除游走性静脉炎外,还包括脑血管意外、心肌梗死、四周动脉闭塞、静脉血栓栓塞、特发性深静脉血栓、肝静脉闭塞性疾病、栓塞性血小板减少性紫癜、多脏器功能不全综合征及DIC等。其中,DIC发生率较高的实体瘤包括胰腺癌、前列腺癌和肺癌等,静脉血栓发生率较高的为血液系统肿瘤,其次为肺癌和胃肠道肿瘤。Trousseau综合征的治疗主要是肝素抗凝治疗,其目的主要是预防致命性的肺血栓栓塞症、血栓栓塞性肺动脉高压等并发症的发生,同时减轻急性栓塞引起的临床症状如疼痛、呼吸困难等,另外,还发现抗凝治疗(肝素)明显提高癌症患者的总生存期。

本例患者最终发现为结肠癌肝脏转移,并发有脑栓塞、下肢静脉血栓、动脉粥样硬化斑块形成、DIC等,临床可考虑诊断为Trousseau综合征。该病例给我们的启示是对于任何一例脑梗死病人,不能只单纯局限于患者是否存在动脉粥样硬化危险因素的评价,还应对患者全身进行评价,寻找潜在的危险因素。(臧爱民)病例14 肾上腺嗜铬细胞瘤术后复发【病历摘要】

患者男,69岁。主因间断性烦渴、多饮、多尿11年入院。患者于11年前无明显诱因出现烦渴、多饮、多尿伴消瘦,严重时伴头痛、心悸,检查发现血压增高,最高达240/120mmHg,血糖亦增高。诊断为双侧肾上腺腺瘤并行腺瘤切除术,术中见右侧腺瘤为10cm×12cm×13cm、左侧为4cm×3cm×3cm,包膜完整,病理检查示双侧肾上腺嗜铬细胞瘤,术后上述症状消失。3年半前再次出现上述症状,在我院诊断为复发性嗜铬细胞瘤(右侧肾上腺),并行右侧肾上腺和肿瘤切除术,病理检查示右侧肾上腺恶性嗜铬细胞瘤,侵及周围组织及神经,血管内可见癌栓,术后上述症状亦消失。半个月前来我院复查时发现24h尿香草基杏仁酸(VMA)升高,3次化验分别为100μmol/24h、133μmol/24h、113μmol/24h(参考值24.98~70.2μmol/24h),但不伴有头痛、心悸、烦渴、多饮症状。尿便正常,体质量无明显变化。既往6年前因肺囊肿行右肺中叶切除术。家族中无类似疾病患者。入院查体:体温36.3℃,脉搏70次/分,呼吸16次/分,血压150/80mmHg,一般情况好。胸壁右侧可见一长约15cm手术瘢痕。叩诊心界不大,听诊心率70次/分,律齐,心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。听诊双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音。腹壁右侧与腹中线各可见一长约10cm斜行与弧形手术瘢痕。腹部软、无压痛与反跳痛,肝脾未触及,听诊肠鸣音正常存在。双下肢无水肿。辅助检查:血尿便常规、肝功能、肾功能、电解质未见异常。甲状腺功能和肾上腺皮质功能正常。3次24h尿VMA分别为101μmol/24h、94μmol/24h、68μmol/24h。血清甲状旁腺激素和降钙素均在正常范围内。口服葡萄糖耐量试验示葡萄糖耐量减低。X线胸片示右侧第6肋骨缺如,肺野透过度增加;左肺未见异常。B超、心电图未见异常。心脏彩超示主动脉瓣钙化,左室舒张功能下降。肾上腺强化CT示嗜铬细胞瘤术后改变,右侧肾上腺区及下腔静脉后方软组织密度影,左侧肾上腺形态饱满。综上考虑恶性嗜铬细胞瘤复发。【主治医师查房】

嗜铬细胞瘤起源于嗜铬细胞。胚胎期嗜铬细胞的分布与身体的交感神经节有关,随着胚胎的发育成熟,绝大部分嗜铬细胞发生退化,其残余部分形成肾上腺髓质,因此绝大部分嗜铬细胞瘤发生于肾上腺髓质,肾上腺外的嗜铬细胞瘤可发生于自颈动脉体至盆腔的任何部位,但主要见于脊柱旁交感神经节,腹部主要见于分叉处的主动脉旁器。嗜铬细胞瘤约占高血压病因的0.5%~1%,90%以上的患者可经手术治愈。因为本病发作时有引起急症意外的危险,加之尚有一部分为恶性嗜铬细胞瘤,故应及早诊治。但由于患者常呈间歇性发作,给某些实验及检查带来一定困难,所以,在检查方法的选择上应综合考虑。手术切除嗜铬细胞瘤是最有效的治疗方法,但手术有一定的危险性。麻醉和手术当中对肿瘤的挤压,极易造成血压波动;肿瘤血运丰富,与大的血管贴近,容易引起大量出血。因此,术前、术中及术后的正确处理极为重要。本患者病史较长,已有11年时间,目前治疗以继续手术切除为主要治疗方式。【第一次主任查房】

本例患者嗜铬细胞瘤具有双侧性、复发性和恶性特点,合并葡萄糖耐量减低,而且病程长达11年,在临床上实属罕见。多发性嗜铬细胞瘤以肾上腺外嗜铬细胞瘤最多见,双侧肾上腺嗜铬细胞瘤占10%。一般双侧肾上腺嗜铬细胞瘤临床症状重,表现为持续性或阵发性高血压,术后易发生肾上腺皮质功能减退。复发性嗜铬细胞瘤报道较少,一般认为其复发与下列因素有关:[1]初次手术时未检出其他部位并存肿瘤;[2]初次手术肿瘤组织种植或残留;[3]肾上腺内部或外部副神经节组织中原发肿瘤的多中心、不同时发生;[4]恶性肿瘤转移;[5]原发肿瘤腹内破裂伴继发种植;[6]功能性肿瘤切除后,被原功能抑制静止小病灶的发展。本患者目前仍考虑为恶性嗜铬细胞瘤复发,下一步治疗首先考虑手术切除治疗。待手术后病理结果回报后决定下一步治疗方案。【第二次主任查房】

患者完善术前准备后行手术治疗。术中在右侧肾上腺区域见边界不清肿物,触压肿物时血压明显升高,肿物大小约4cm×3cm×2cm,无完整包膜,呈浸润性生长,累及腰大肌、肝脏和肾上极。术中植入131放射性 I粒子20粒。术后病理:灰褐色不整形组织块,大小3.8cm×2cm×1cm,表面结节状(右侧肾上腺);瘤细胞大小不等,圆形、卵圆形或呈多边形,呈片状排列,并可见瘤巨细胞;核圆,胞浆丰富呈嗜酸性;瘤组织内血运丰富并可见较多出血。结合临床诊断恶性嗜铬细胞瘤。术后诊断:恶性嗜铬细胞瘤复发。术后患者无不适症状,血压130~140/70~85mmHg,血糖正常。

恶性嗜铬细胞瘤是一种少见的肿瘤,单凭病理表现不能确诊,还需考虑肿瘤包膜是否完整,是否有血管内癌栓、浸润或远处转移和手术后是否复发。目前认为有以下情况应考虑恶性嗜铬细胞瘤:[1]临床症状明显伴24h尿儿茶酚胺、VMA明显增高者;[2]瘤体>7.0cm且伴囊性变者;[3]肿瘤边缘不规则,浸润周围器官组织;[4]伴有非儿茶酚胺引起临床症状者;[5]同时或术后非嗜铬组织出现转移性病灶;[6]术后局部复发者。其治疗应以手术治疗为主,辅以放疗和化疗。α和β受体阻滞剂可有效地控制高血压和儿茶酚胺分泌过多的临131131床症状。肿瘤动脉栓塞也可用于治疗。 I-间碘苄胍( I-MIBG)姑131息治疗有一定的效果。 I-MIBG可被嗜铬细胞瘤选择性吸收,贮存于瘤细胞儿茶酚胺颗粒,发出β射线,作用于肿瘤细胞而发挥作用。131为降低复发率,术前应明确肿瘤是否为多发,必要时结合 I-MIBG等检查明确诊断。术中应避免肿瘤组织的种植和残留。切除肿瘤后,若血压和儿茶酚胺持续增高,应考虑其他肿瘤存在的可能。对恶性或有恶性倾向的肿瘤应行根治性切除。另有报道喷曲肽铟闪烁扫描能够发现123 I-MIBG扫描阴性的远处转移病灶。对多发性内分泌腺瘤病(MEN)2型同时伴有高儿茶酚胺者行双侧肾上腺切除,对有嗜铬细胞瘤家族史患者行所有肾上腺髓质切除。本例患者临床表现和实验室检查均未提示多发性内分泌腺瘤病。(臧爱民)病例15 T细胞性淋巴瘤并下消化道大出血【病历摘要】

患者男性,39岁。因发热2周于入院。呈间歇性发热,体温最高达37.8℃。伴有轻度头痛,无畏寒、咽痛,无咳嗽、咳痰。在门诊予阿奇霉素、左氧氟沙星、头孢甲肟等药物治疗后未见好转。

入院查体:T6.5℃,P 70次/分,R 20次/分,BP 120/70mmHg,3余未见明显阳性体征,未见焦痂;门诊腹部B超提示胆囊壁上胆固醇结晶,泌尿系未见异常。肥达外菲试验阴性。血常规:WBC 5.1g/L, M.74。入院后予美洛西林、氯霉素等药物治疗,体温最高达40℃,0予对症处理后可下降。于入院后5天开始解血便,每次量约300ml,共5次,血压低,予输血、生长抑素500μg/h,奥美拉唑(合资)8mg/h持续静滴、血凝酶止血等治疗,患者出血不止。行结肠镜检查提示进镜距肛门40cm,见大量暗红色血液,视野不清,无法进境。ECT(发射单光子计算机断层扫描仪)提示升结肠平脐部可见异常示踪剂浓聚,考虑该部位出血可能性大。【主治医师查房】

消化道出血是临床常见严重的症候,可因消化道本身的炎症、机械性损伤、血管病变、肿瘤等因素引起,也可因邻近器官的病变和全身性疾病累及消化道所致。若上消化道出血引起的急性周围循环衰竭征象的出现先于呕血和黑粪,就必须与中毒性休克、过敏性休克、心源性休克或急性出血坏死性胰腺炎,以及子宫异位妊娠破裂、自发性或创伤性脾破裂、动脉瘤破裂等其他病因引起的出血性休克相鉴别。有时尚须进行上消化道内镜检查和直肠指检,借以发现尚未呕出或便出的血液,而使诊断得到及早确立。本患者出现较严重的血便,结肠镜显示肠道内大量暗红色血液,视野不清,考虑升结肠平脐部出血可能性较大。应用内科治疗效果欠佳,可考虑手术切开寻找出血部位。【第一次主任查房】

下消化道出血的病因不同,要制定不同的治疗方案。但在未能明确出血的原因时,应先给予抗休克等支持疗法。患者绝对卧床休息,严密观察血压、脉搏、呼吸及末梢循环灌注情况,准确记录黑粪或便血次数数量,定期复查血红蛋白、红细胞数、红细胞压积、血尿素氮、电解质和肝功能等,补充全血,使血红蛋白不低于10g/dl,脉搏每分钟在100次以下。经过检查已基本弄清出血的部位和病因,进行针对性处理。手术目的首先是控制出血,在病人全身情况和局部条件许可的前提下,可对病变部位做较彻底的外科手术。这种下消化道出血治疗方法的缺陷在于盲目剖腹探查下消化道出血的失败率可达60%~70%,且在术中切开肠管,逐段寻找出血来源,腹腔污染严重,应严格掌握剖腹探查指征。在纤维结肠镜所及的范围内,对出血病灶喷洒肾上腺素、高铁止血剂,也可用高频电凝、冷冻或激光止血。在某些肿瘤病灶,冷冻或激光光凝不但可予暂时止血,也能作为姑息性下消化道出血治疗的手段。本患者ECT发现升结肠出血可能性较大,故可考虑行剖腹探查术,了解出血部位,进行治疗。【第二次主任查房】

患者于6月10日行全麻下剖腹探查术。术中见升结肠距回盲瓣5cm处有一息肉样隆起病变,大小约1.5cm×3.0cm,黏膜表面溃烂,可见血痂附着。升结肠到回肠110cm以内有大量暗红色血块,肠系膜有大量花生米大小的肿大淋巴结,肝脾、胃小肠未见异常。行右半结肠切除术。术中术后予输血、止血、补液等治疗。术后转加强治疗科予重症监护、辅助呼吸。患者血红蛋白进行性下降,解血便。于6月12日再次剖腹探查,术中见腹腔内创面广泛渗血,吻合口未见异常,肠管黏膜下出血,肠腔内有较多暗红色血块,予置管引流。病理会诊报告:结肠外周T细胞性淋巴瘤(非特殊类型),肿瘤组织累及肠壁全层,伴坏死及溃疡形成(肿瘤细胞浸润生长,破坏肠壁,瘤细胞异型明显,核染色细腻,间质水肿明显)。免疫组化:瘤细胞CD3(+),CD8(+),粒酶B(+),CD30(-),CD20(-),CD792(-),CD5(少部分+)。血培养:醋酸钙鲍曼复合不动杆菌,尿培养有白色念珠菌,骨髓象提示反应性骨髓象。【第三次主任查房】

肠道型T细胞淋巴瘤,亦称肠病相关性淋巴瘤,是原发性肠道结外型恶性淋巴瘤,恶性程度极高,临床少见。以前曾误称为肠道恶性组织细胞增生症(肠型恶组),近年来病理界已明确其来源于NK/T细胞,属外周型恶性淋巴瘤。本病临床表现为明显的吸收不良症状及进行性加重的消瘦和腹痛。可伴有腹泻、便血等症状,病情进展极快,病程的中晚期常出现发热,并随病情进展而加重,常表现为不可控制的高热,常规抗炎治疗及解热镇痛剂均无法控制,但发热初期激素类药物往往可迅速退热,而病程晚期即使大剂量激素冲击也无法控制高热。另一突出的临床表现是骨髓抑制,随着病情发展,患者往往表现为进行性加重的贫血,多为中至重度贫血,并伴有白细胞及血小板的显著减少,但外周血及骨髓中绝少查到异性细胞。病程的中晚期可出现消化道出血,以便血为主,有时便血为患者就诊的首发症状,但多数便血出现在持续发热一定时期后,出血量有时很大并导致失血性休克,大量便血常常继发于激素应用之后,因此使用激素时应警惕下消化道出血的可能。本病晚期常出现肠穿孔,穿孔后病情迅速恶化,一般在行肠穿孔手术治疗后1~2个月内死亡。即使临床无典型穿孔表现,因肠道穿透性溃疡存在,患者也往往出现大量腹腔内渗液并合并感染,因而出现典型的腹膜炎表现。由于常规内科保守治疗无效,而往往接受外科治疗,其预后与肠穿孔后接受手术治疗的患者相同,一般在手术治疗后1~2个月内死亡。肠病型T细胞淋巴瘤组织结构较复杂,且具有独特的临床病理特点,需与下列疾病鉴别:[1]恶性组织细胞增生症,为全身性系统性疾病,具有淋巴结、肝脾等肿大,骨髓及外周血异常组织细胞增生,患者常清瘦、发热、衰竭、全血细胞减少,病程呈进行性、侵袭性特点,预后差。[2]肠黏膜相关淋巴瘤,患者年龄偏大,多有肿块,侵蚀上皮呈淋巴上皮病变。免疫组化标记为:B细胞性的低度恶性淋巴瘤。[3]肠白塞病,其基本病变为纤维素坏死性小血管炎与血栓性静脉炎及周围炎,引起多发性肠溃疡病。患者常伴有口腔、外生殖器溃疡及虹膜炎。[4]克隆病:肠壁高度水肿,黏膜鹅卵石状外观,常有裂隙样溃疡。镜下为非特异性慢性炎,75%为无干酪样性坏死的结核样肉芽肿。[5]伤寒,临床上有慢性高热,神智淡漠,相对缓脉,血中白细胞减少。肥达反应阳性。血、粪、尿可培养出伤寒杆菌。病理活检可找到典型的伤寒肉芽肿。目前诊断明确,可考虑继续应用CHOP方案进行全身化疗6周期,期间密切监测患者病情变化。(臧爱民)病例16 眼睑恶性淋巴瘤【病历摘要】

患者女,16岁,学生。因“左上睑发现肿块迅速增大1个月”收住本科,否认外伤史等特殊情况。入院检查:全身浅表淋巴结未触及。视力:右眼0.1、矫正1.2,左眼0.1、矫正0.9。左上睑下垂,闭睑拢,左上睑中央局限隆起肿物,约2.5cm×2cm大小,与皮肤无明显粘连,可随皮肤推动,质软,边界尚清。左上睑结膜面充血,呈粗糙不平状;双眼球前段及眼底未见异常改变,双眼运动自如。胸部拍片未见异常,眼部彩超提示左眼睑实质性肿块,眼眶CT提示左侧眼环前方轻度强化软组织密度斑块,疑为炎症病变,建议复查。术前血常规及凝血4项未见明显异常。于入院后1周在局麻下行“左上睑肿物切除术”,术中见肿物边界不清,色粉红,呈鱼肉样。病理检查:镜下见圆形细胞弥漫增生、浸润,细胞有异型,核分裂易见,圆形细胞恶性肿瘤,建议作免疫组化进一步诊断。免疫组化标记显示:LCA(+),CD20(+),CK(-),DESMIN(-),NSE(-),Syn(-),S-100(-),CD3(+),HMB45(-),病变符合弥漫性B细胞性非霍奇金淋巴瘤。术后腹部彩超未见异常,SPECT示全身骨显像未见骨转移征象。【主治医师查房】

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是目前发病率增长最快的恶性肿瘤,严重威胁着人类的生命和健康。弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DL-BCL)是NHL中最常见的亚型,约占全部非霍奇金淋巴瘤的30%~40%。2008年在DLBCL研究方面,对其病理分型、分期、治疗方法和残留病灶诊断等均有较大进展。对于新诊断的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者,目前的标准治疗包括6~8个疗程的利妥昔单抗联合CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)化疗方案。这一标准治疗的疗效首次在Ⅰ期、Ⅱ期临床研究中得到证实。下一步治疗可考虑应用CHOP方案进行常规化疗,同时应用利妥昔单抗进行治疗。【第一次主任查房】

弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤,在我国其占所有恶性淋巴瘤的比例超过40%。它多发于中老年人,40~50岁多见。在临床上,患者常表现为迅速增大的淋巴结,10%~15%患者有骨髓侵犯,40%~50%患者有淋巴结外病变,常出现发热、盗汗、进行性消瘦等全身症状。本病病程进展迅速,如不予以积极治疗,中位生存期不足1年。CHOP方案对淋巴瘤有良好疗效,对弥漫性大B细胞淋巴瘤效果也较好。美罗华是一种新近出现的针对CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体,疗效较好。目前CHOP方案联合美罗华进行治疗已成为弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗的标准方案,下一步可考虑应用此方案进行治疗。【第二次主任查房】

患者因经济原因无法承受美罗华治疗,故给予正规CHOP方案进行全身化疗3周期,病情稳定,未发现明显肿瘤复发迹象。

恶性淋巴瘤是一种起源于淋巴网状组织常见的恶性肿瘤,恶性程度不等,可为单发或多发性。临床上常表现为1个或1组淋巴的无痛性肿大,或在淋巴结以外的淋巴组织内形成肿块,继之再累及邻近的淋巴结或淋巴结以外的器官和组织。据统计,约有20%~50%的病例可单发于淋巴结以外的器官和组织,常累及咽、胃及肠道。恶性淋巴瘤可分为两类,即霍奇金和非霍奇金淋巴瘤,后者临床发病率约占75%。眼部的非霍奇金淋巴瘤比较少见,中山眼科中心近10年眼眶病中NHL占1.25%,国外报道NHL患病率占眼部恶性肿瘤的2.9%。引起本病的病因尚未明确,可能与癌基因或癌基因病毒转化有关,还可能与电离辐射、遗传等因素影响有关。眼部的恶性淋巴瘤根据其生长部位不同而有不同的临床表现,眼眶的恶性淋巴瘤多发生在泪腺区,早期泪腺区常可触及无痛性肿块,随肿块逐渐增大,可引起眼球突出,眼球运动受限和视力障碍等一系列症状。如果侵及眼睑,眼睑可因肿瘤的浸润变硬、下垂,遮挡眼球,并可与眶内肿块连为一体。当然眼睑也是淋巴瘤的发生部位,发生在眼睑的淋巴瘤较为罕见,且临床症状不明显。本例就是一年轻女性患者,误诊良性病变,手术后眼睑病变病理检查证实为非霍奇金恶性淋巴瘤。因此,对眼睑肿块性质不明、怀疑眼眶淋巴瘤的患者,应作全身检查以发现和确定有无全身其他部位受累,并应及时行肿物切除病理检查,确诊为非霍奇金恶性淋巴瘤后可加用局部放疗及(或)全身化疗。眼部的恶性淋巴瘤一旦确诊,尽量及早手术切除。局限于眶内的非霍奇金淋巴瘤预后较好,波及全身者预后较差。一般认为,及时确诊该病并进行放疗或化疗的患者,大多数预后良好。本病例对化疗比较敏感,术后辅助化疗等有效预防肿瘤的复发及全身发作。下一步治疗可继续应用全身化疗至6周期,而后密切随诊。(臧爱民)病例17 以发作性头晕为首发表现的结节病【病历摘要】

患者男,36岁。因“发作头晕半个月”入院。患者近半月自觉头晕,呈阵发性,发作时伴恶心,未昏倒,偶有手足抽搐,曾于外院作头颅CT示脑垂体肉芽肿,给予脱水等治疗,无明显好转,收入院。体检:体温37.2℃,呼吸20次/分,脉搏88次/分,血压(BP)110/80mmHg,双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音,心率平均108次/分,心律不齐,无病理性杂音,腹部平软,肝脾未触及肿大。皮肤干燥,双腋下散在皮下结节,无环形红斑。实验室检查:血红蛋白1299125g/L,红细胞4.5×10/L,白细胞9×10/L,血小板142×10/L;丙氨酸转氨酶、天冬氨酶转氨酶正常,血尿素氮、血清肌酐正常,血钠正常,血钙正常,类风湿因子、抗核抗体均阴性;禁水加压素试验阳性;胸部X线片示两侧肺门淋巴结肿大,两上肺见两枚小结节,两肺纹理增粗;头颅CT示脑垂体肉芽肿变;心电图示:窦性心动过速伴不齐,心率110次/分。【主治医师查房】

眩晕是一种常见的临床症状,其主要的原因有:[1]脑血管性眩晕,夏冬季节由于血液黏稠度增加,容易发生各种脑血管意外,导致脑血管性眩晕的发生。应注意多饮水,不要突然改变体位,如夜晚上厕所时猛起,都容易引发脑血管性眩晕。[2]脑肿瘤性眩晕,此类眩晕发病多较缓慢,初期症状较轻,不易发现,对于逐渐出现的轻度眩晕,若伴有单侧耳鸣、耳聋等症状,或其他邻近脑神经受损的体征,如病侧面部麻木及感觉减退,周围性面瘫等,应警惕脑部肿瘤。[3]颈源性眩晕,常见原因为颈椎病,治疗上多采用康复方法,如颈椎颌枕吊带牵引、推拿手法治疗、针灸等,严重的需要手术治疗。本患者高度怀疑为脑肿瘤性眩晕,可进一步了解头晕原因。【第一次主任查房】

本患者以反复发作的头晕入院,入院后禁水加压素试验阳性,胸部CT可见双侧肺门淋巴结肿大,肺内小结节,头颅CT显示脑垂体肉芽肿变。根据上述检查结果高度怀疑其头晕为颅内病变引起。考虑病变原因:[1]恶性肿瘤颅内转移?[2]结节病?患者存在皮下结节,不除外同原发病有关,可行手术切除活检,以明确诊断。【第二次主任查房】

行单侧腋下结节切取活检,结果显示:可见上皮细胞形成的肉芽肿,结节均匀,其内见多核巨细胞,少量小灶性纤维素样坏死。诊断:[1]结节病;[2]心律失常,窦性心动过速伴不齐。给予甘露醇脱水,同时给予地塞米松10mg静脉点滴,3天后头晕好转,改泼尼松40mg/d,口服14天后,头颅CT检查正常,胸部X线片两肺纹理增粗,心电图恢复正常,血钙水平正常,皮下结节减少。

结节病是一种多系统、多器官受累的肉芽肿性疾病,常侵犯肺、双肺门淋巴结,临床90%以上患者有肺部病变,全身器官均可受累。分析该患者出现发作性头昏的原因可能为累及中枢神经系统,主要表现为1对或1对以上的脑神经麻痹,以第Ⅶ对脑神经(面神经)最易受累。结节病肉芽肿侵犯脑膜时可表现为头痛、昏迷、谵妄和抽搐,侵犯下丘脑垂体、脑室可引起内泌紊乱,禁水加压素试验阳性,血钙升高。本例患者CT检查示垂体肉芽肿样变,禁水加压素试验阳性,考虑为结节病侵犯中枢神经系统。患者另有心律失常并经激素治疗后有明显好转,故考虑结节病累及心脏。结节病为全身性疾病,人群发病率较低,好发于肺部,以头昏为首发表现者实属少见,应引起临床医生重视。尤其是中青年人群在不能以单一的脑血管疾病做解释时,应考虑结节病对中枢神经系统的侵犯,以便及早治疗,以防止病情恶化导致死亡。(宋子正)病例18 直肠腺癌合并转移性巨大卵巢癌【病历摘要】

患者女,30岁。因下腹胀痛伴腹泻、便血1月余入院。入院查体:腹隆,腹正中可及巨大包块,质硬无压痛。肛指检查:截石位于直肠前壁9~12点距肛门约8cm处可触及一菜花状肿块,质硬,触之出血。实验室检查:血红蛋白83g/L,大便隐血(++++);肿瘤标记物CEA>500μg/L, CA125为501.31kU/L。腹部CT:盆腹腔内巨大囊实性占位伴积液,增强后占位内可见分隔,实质性结构强化明显且血管丰富。纤维肠镜示直肠肿瘤;病理示黏膜上皮内瘤变,高级别。【主治医师查房】

本患者以下腹部胀痛为主要症状,查体发现腹部巨大肿物,质地较硬,固定,无压痛。同时直肠指诊发现距肛门约8cm处可触及一菜花状肿块,质硬,触之出血。从检查结果分析高度怀疑患者为直肠癌腹腔内转移,目前失去手术机会,可首先行全身化疗,使肿瘤减小,易于手术,而后根据情况确定手术方式。【第一次主任查房】

患者以腹部巨大肿物就诊,从化验指标分析患者CA125显著增高,尚不能除外卵巢癌多发转移或双原发癌。因目前病理结果不明确,故仍建议首先进行剖腹探查术,取得病理结果后决定是否进行下一步抗肿瘤治疗。【第二次主任查房】

于全麻下行剖腹探查术,发现直肠腹膜返折处有一肿块,绕肠腔近1周,上下径约3cm,浸润至浆膜层,侵犯左子宫角、子宫后壁及左侧附件。左侧卵巢肿块约25cm×20cm×15cm大小,浆膜完整,呈囊实性,内有黏液和血块。右侧附件外观无异常,子宫大小正常。左侧宫骶韧带与膀胱壁各有1枚小结节。术中冷冻切片提示左卵巢腺癌组织浸润。行直肠癌Dixon根治术加大网膜切除术、阑尾切除术和膀胱壁结节切除术,并行腹式全子宫加双侧附件切除术。术后病理示:[1]直肠腺癌 Ⅱ级,环周浸润型;肌层外纤维脂肪组织、子宫底、左宫旁组织、左侧卵巢、左宫骶韧带及膀胱壁均见癌组织浸润。[2]左侧卵巢腺癌浸润;肠壁淋巴结、网膜、阑尾、右侧卵巢和输卵管均阴性。免疫组化结果:肿瘤细胞雌激素受体、孕激素受体、ki67、WT-1、CK7和CA125均阴性,CK20、Cdx-2阳性,酶标符合直肠腺癌免疫表型。术后诊断:直肠腺癌合并卵巢转移,TNM分期为 Ⅳ期。

本患者经手术确诊为卵巢及直肠双原发癌。据报道非生殖器癌卵巢转移约占所有恶性卵巢肿瘤的9%,其中约有21.4%自结肠直肠转移。转移性卵巢癌不论其肿瘤大小、症状轻重,均属晚期肿瘤。转移性卵巢肿瘤可能发生于以下几种转移途径:[1]直接扩散;[2]血行转移;[3]淋巴转移;[4]种植转移等。德国学者Kruken-berg于1896年首先描述了胃肠道肿瘤通过种植播散发生卵巢转移,这类卵巢肿瘤多表现为双侧性,中等大小,切面呈实质、内含胶质且与周围组织无粘连。本病例术中见直肠肿瘤已浸润至浆膜层,直接侵犯子宫和左侧附件,肿块呈囊实性,体积巨大,内有黏液和血块但无胶质,与典型的Krukenberg瘤略有不同。由于卵巢有着丰富的血管和淋巴组织,与直肠血管及后腹膜淋巴、腹主动脉淋巴都有交通,故认为直肠肿瘤的转移并非只有单一转移方式,而是通过多途径发生的。转移性卵巢肿瘤主要表现为腹胀、肿块、不规则阴道出血、继发性胸腹水等,而原发肿瘤症状相对较轻。鉴于转移性卵巢癌的特点,对于发现盆腔占位同时有腹胀、便血的病人应行肛指或肠镜检查以排除肠道肿瘤可能,CEA、CA125检测有提示意义。对于消化道肿瘤的女性病人也应完善影像学检查,以了解盆腔是否受侵。据国内统计,B超检查发现的转移性卵巢肿瘤一般直径<10cm,约占78.85%。本例病人肿块巨大(25cm×20cm×15cm),实属罕见。发现直肠癌合并卵巢癌时需鉴别卵巢肿瘤是原发性抑或继发性。本例病人直肠肿瘤与盆腔占位是同时发现的,大体形态符合转移性卵巢癌的特点,病理证实与直肠腺癌细胞形态一致,免疫组化提示肿瘤细胞酶标符合直肠腺癌免疫表型,故认为卵巢肿瘤系转移性腺癌,原发灶为直肠。目前国内外学者都建议采取直肠癌根治术并辅以大网膜加阑尾切除术治疗晚期直肠癌。Erroi等发现行双侧附件切除术可以提高卵巢转移癌病人的生存率,特别是绝经后或无生育要求的女性以及有浆膜或腹膜侵犯、淋巴结转移者更应选择该术式。考虑本例病人已生育且盆腔转移范围广泛,故选择了直肠癌根治术加大网膜切除加阑尾切除术,并行腹式全子宫加双附件切除术。术后化疗选择在5-FU加CF的基础上加用CPT-11的FOLFIRI方案。经欧洲和美国的三期随机临床研究证实,FOLFIRI方案可作为一线治疗,能延长晚期结肠直肠癌病人的生存时间,有效率达31%~56%。下一步治疗可考虑进行全身化疗,同时密切监测病情变化。(宋子正)病例19 原发性肝癌伴右心房转移【病历摘要】

患者,男,69岁。因“乏力、腹胀、双下肢水肿半月”入院,院外B超提示右肝占位,肝内回声增强,脾大,腹腔积液。CT示:右肝后叶约直径10cm占位病变,中心坏死,动脉期强化,静脉期延迟,门脉右支栓塞,下腔静脉肝后段受压。查体:肝病面容,肝掌阳性,皮肤巩膜无黄染,腹壁可见静脉曲张,腹软无压痛及反跳痛,肝肋下4cm可及,质硬边缘不光滑,有触痛,脾肋下可及,边缘钝,无触痛。肝区叩痛阳性,移动性浊音阳性。双下肢中度可凹性水肿,扑翼征及99踝征挛阴性。实验室检查:WBC 4.11×10/L, Hb 138g/L, PLT 73×10/L, ALT 64.50U/L, TBil 42.30μmol/L, ALB 34.60g/L, AFP 3000.30ng/ml, HBsAg(+),HBeAg(-),HBcAg(+),抗-HCV(-),HBV DNA 4.93×103拷贝/ml。胸片:右下肺膈面上线状阴影,盘状不张可能性较大。ECG示:窦性心律,ST-T改变,Q-T间期延长。诊断:乙型病毒性肝炎;肝硬化(失代偿期);原发性肝癌;腹腔积液。治疗:于2006年8月16日行肝动脉化疗栓塞术,手术顺利。术后两小时患者突然神志不清,呼之不应,伴大小便失禁,四肢肌张力增高。查体:R 18次/分,P 80次/分,BP 170/110mmHg,颈软,无抵抗。脉搏正常,心音有力,未闻及病理性杂音,双肺呼吸音粗,未闻及啰音,四肢末梢暖,生理反射存在,未查及病理反射,扑翼征及踝征挛阴性。【主治医师查房】

本患者为原发性肝癌经肝动脉栓塞化疗术后,突发意识不清、呼之不应,大小便失禁。急性意识障碍主要是对周围环境的意识障碍,系由急性全身性疾病所致,一般分为意识水平的减低、意识内容的改变及意识范围的缩小3种类型。产生意识障碍的病因多种多样,常由全身各种疾病所致,要想完全描述清楚是十分困难的,但概括起来大致可分为几种:[1]全身各种躯体疾病,如肝脏疾病、肾脏疾病、肺部疾病、心脏疾病、内分泌疾病及各种原因所致的水与电解质紊乱等。[2]感染中毒性疾病,如败血病、伤寒、中毒性痢疾及各种药物中毒及一氧化碳中毒等。[3]脑器质性疾病,如颅脑外伤、颅脑肿瘤、脑寄生虫病、脑变性疾病、脑血管疾病、癫痫发作等。[4]急性发作的各种功能性疾病,如急性心因性反应、癔症、急性精神分裂症及情感性障碍等。本患者为原发性肝癌栓塞化疗术后,不除外急性肝脏功能衰竭或突发颅内、心脏病变,下一步可进行心电图、血气分析、头颅CT等检查,查找病因。【第一次主任查房】

患者为突发意识障碍,意识障碍的病因繁多,诊断有时比较困难,但只要注意详询病史及仔细检查多可获得正确诊断。通常具有神经系统定位体征或(和)脑膜刺激征者多为颅内疾病引起,反之,多为颅外全身性疾病引起。下一步治疗需迅速查明病因,对因治疗。目前患者意识障碍的病因尚未查清,需要进行对症支持治疗:[1]保持呼吸道通畅,给氧,必要时行气管切开或插管辅以人工呼吸。[2]维持有效的循环功能,给予强心,升压药物,纠正休克。[3]可适当给予脱水、降颅压药物,如皮质激素、甘露醇及速尿等利尿脱水剂等。[4]抗菌药物防治感染。[5]控制过高血压和过高体温。[6]控制抽搐。[7]纠正水电解持平衡紊乱,补充营养。[8]给予脑代谢促进剂、苏醒剂等。[9]注意口腔、呼吸道、泌尿道及皮肤的护理。【第二次主任查房】

急查血生化及血常规较前无变化,血氨正常,血气分析示轻度呼吸性碱中毒,心电图较前无明显变化,给予吸氧、补液、甘露醇脱水等处理,大约2小时后患者神志转清。后行急诊脑CT:未见异常。胸部CT:右心房内多发斑点状高密度灶,结合肝癌TACE术后病史,考虑心房造影剂滞留,肝癌侵犯下腔静脉和右心房。腹部CT:肝右叶巨大型肝癌,侵犯第二肝门和右心房,门静脉右支,少量腹水。超声心动图示:右房内致密团块样回声(7.60cm×5.46cm),几乎充满整个房腔,彩色多普勒超声示右心房血流从肿物两侧呈狭缝状灌注右心室,以房间隔测血流为主,三尖瓣口血流增速,右心房及右心室流出道扩张。至此已诊断明确,肝癌沿肝静脉和下腔静脉转移至右心房,形成右心房内癌栓,导致三尖瓣口流出道堵塞及右心房填塞,由于体位及血流的改变,随时可以引起脑供血不足而出现神志异常。患者已处于肝癌晚期伴多处转移,预后不佳,向患者家属交代病情。

原发性肝癌易侵犯邻近血管系统而造成肝内和肝外转移,但原发性肝癌伴右心房转移的发生率很低,Kashiwada等报道日本1937—1989年的8517例肝癌患者中右心房转移为76例,占0.89%。原发性肝癌侵入下腔静脉和右心房的方式主要为肝癌侵犯肝静脉,引起肝动—静脉瘘和肝静脉癌栓,癌栓沿肝静脉向上生长入下腔静脉进一步发展进入右心房。但亦有呈跳跃式生长,邻近下腔静脉的尾状叶肿瘤亦可直接侵入下腔静脉而转移至右心房生长。右心房内占位须与右心房黏液瘤相鉴别,黏液瘤多数附着于房间隔卵圆窝附近,有明显瘤蒂,蒂较小,随心动周期活动幅度较大,行超声检查多可鉴别。原发性肝癌及右房内癌栓均对下腔静脉的回流有不同程度的影响,临床表现为继发性布-加综合征。此患者ALB 34.60g/L,肝功能属于Child-Pugh B级,但胸腹壁静脉曲张,下肢水肿、腹水等提示非单纯肝硬化门脉高压所致。同时癌栓造成主动脉或三尖瓣压迫或狭窄并阻碍了流向右心房和右心室的血流,最终造成心输出量减少,可引起呼吸困难、晕厥和休克,甚至猝死。体检可闻及异常心音或杂音,心电图无特异性表现,有时可有右束支传导阻滞。而本例患者在TACE术后出现意识丧失,临床上亦应排除肝性脑病、肺栓塞、脑栓塞等。此患者血氨正常,意识很快恢复,结合其神经系统无明确的定位体征及肺部头颅CT阴性结果不难除外上述可能。因此,原发性肝癌伴多处转移的患者出现意识障碍应警惕是否存在心脏转移。原发性肝癌侵入右心房可被多种影像学检出。CT增强扫描表现为右心房癌栓形成充盈缺损;MRI可显示心房内癌栓的边界、内部结构及与下腔静脉和肝静脉的关系;DSA造影技术可更直接观察是否伴有肝动静脉瘘和肝静脉、门静脉癌栓,如从肝静脉至右心房表现典型的“线条征”,则提示癌栓和右房肿块均由肝动脉供血;超声作为一种便捷无创性方法,特别是彩色多普勒超声,能较准确地检出肝内肿瘤的血供情况、下腔静脉和右心房内癌栓的血流分布特征,同时可以观察癌栓与心肌、瓣膜的关系以及血流动力学的改变等。从本例患者分析:原发性肝癌已有明确肝静脉和下腔静脉侵犯,在发现肝外转移的同时应行超声检查以发现是否有右心房的转移,避免漏诊。心脏肿瘤随时有突发心力衰竭和体、肺循环栓塞致死的可能,一旦诊断明确,应尽快手术切除。但对肝癌侵入右心房生长施行心房癌栓切除术非常困难。手术方面,许多学者认为如果右心房肿瘤压迫下腔静脉或瘤蒂位于下腔静脉开口处,在建立体外循环时可行股静脉内插管替代下腔静脉内插管。有关文献报道介入治疗可以使原发灶缩小,亦可使癌栓的生长得到控制、缩小乃至消退。(宋子正)病例20 脊髓圆锥非霍奇金淋巴瘤【病历摘要】

患者,男,77岁。主因双下肢乏力3月余入院。患者于入院前3月起出现双下肢乏力,渐进加重。肌力下降,左下肢肌力1级,右下肢肌力2~3级。左下肢感觉明显减退,右下肢感觉稍减退,右小腿麻木,不伴疼痛。病理反射未引出。MRI示脊髓圆锥及其上段脊髓肿胀,呈等T、长T信号。增强后见病变明显强化,位于髓内,呈不规12则形。邻近马尾神经增粗且有类似强化,病变邻近软脊膜强化腰2、3间盘水平椎管内亦见一强化小结节影。病变累及范围较广,约6个椎体节段(胸10—腰3椎体)。2007年7月31日于全麻下行腰1段椎管探查术,于T2—L正中皮肤切口逐层显露椎板和棘突,咬除后见硬12脊膜轻膨隆,正中切开硬脊膜后见脊髓腔饱满,脊髓表面血管似蚯蚓状纡曲近圆锥处马尾神经增粗。术后病检镜下见疏松的组织中含较多的薄壁小血管,其间弥漫分布着小至中等大小的异型细胞,核较多形,胞浆空亮,多个小血管壁可见异形瘤细胞浸润,考虑非霍奇金淋巴瘤(NHL),弥漫大B细胞性。免疫细胞染色示CD20(+),CD79a(+),LCA (+),Vim(+),CD45RO(+/-),CD43(+/-),CD3(-),TdT(-),GFAP(-)。PET全身探测部位未见明显恶性肿瘤病变浸润征象。血液细胞学检查示红细胞系统增生,幼淋细胞4%。骨髓组织检查示骨髓增生活跃,粒细胞系统以中幼以下阶段细胞为主,红细胞系统以中、晚幼红细胞为主,易找到巨核细胞,未见骨髓浸润。【主治医师查房】

本患者为脊髓圆锥非霍奇金淋巴瘤,经手术切除后病理确诊。原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种少见的高度恶性非霍奇金淋巴瘤。该病病理上为广泛浸润整个脑实质、脊髓及软脑膜等多个部位的弥漫性病变。原发性中枢神经系统淋巴瘤的发病机制不明。大剂量甲氨蝶呤为主的联合化疗、放疗结合甲氨蝶呤鞘内注射能明显改善其疗效及生存率。原发性中枢神经系统淋巴瘤临床上非常罕见,约占所有颅内肿瘤的0.5%~1.2%,占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的0.3%~3.8%。非霍奇金淋巴瘤可原发于淋巴结以外的部位,包括胃肠道、骨、甲状腺、皮肤、眼眶、睾丸、肺及乳房等,而原发性中枢神经系统非霍奇金淋巴瘤较为罕见。原发性中枢神经系统淋巴瘤一般是指发生于大脑、小脑、脑干、软脑膜和脊髓等部位的非霍奇金淋巴瘤。光学显微镜检查,瘤细胞单一、异形,早期常围绕血管呈袖套样排列,中晚期呈弥漫性分布,无滤泡形成。病理检查以弥漫型B细胞为主,T细胞型或非T、非B细胞型罕见。原发性中枢神经系统淋巴瘤可发生于任何年龄组,临床上呈亚急性起病,无特征性临床表现,常由脑实质或软脑膜局部浸润、颅内压升高、肿瘤压迫、肿瘤周围组织水肿引起,可表现为中枢神经占位症状和颅内压增高症。据文献报道,12%~18%的病例可出现眼部脉络膜、视网膜和玻璃体受累。由于血脑屏障的存在、软脑脊膜和眼的累及、生物学上广泛浸润病变的存在,原发性中枢神经系统淋巴瘤的预后较系统淋巴瘤差,如不经治疗,患者将会很快死亡。下一步可行局部放射治疗,以缓解症状。【主任医师查房】

中枢神经系统(CNS)淋巴瘤绝大多数是非霍奇金淋巴瘤(NHL),且多为B细胞源性,T细胞源性仅占1%~7%;多为原发性,NHL患者继发侵犯CNS的仅占2%~6%。发生于脊椎的NHL仅占整个CNS淋巴瘤的4.8%,且一般好发于硬膜外,硬膜下及髓内淋巴瘤罕见。椎管内淋巴瘤稍好发于男性,以成年人好发,20~60岁多见。髓内淋巴瘤的MRI表现无特异性,髓内淋巴瘤多发生于胸段,表现为病变脊髓均匀或不均匀肿胀,呈长T长等混杂T信号;增强后病12变脊髓轻度不均匀强化;病变累及范围较广,约5~8个椎体节段;可累及相邻椎体、椎板及椎弓根。本例MRI表现如下:肿瘤呈等T、1长T信号;增强后明显均匀强化;不伴脊髓空洞;累及范围较广,长2达6个椎体节段,累及胸腰段脊髓;病变发展快,短期复查有进展。髓内淋巴瘤应与以下病变鉴别。[1]髓内肿瘤,室管膜瘤呈长T、长T12信号,可有囊变、坏死、出血,增强明显强化,以马尾、终丝区最常见,伴有脊髓空洞。脊髓呈对称性膨大,可沿终丝进入神经孔向髓外和硬脊膜外生长。星形细胞瘤与室管膜瘤相比,囊变、出血多见,范围大,与脊髓分界更不清楚,好发于颈胸段脊髓。髓内淋巴瘤与室管膜瘤、星形细胞瘤以及少见的血管母细胞瘤很难从影像学上鉴别,需靠手术病理证实。[2]髓外硬膜下肿瘤,硬膜囊内淋巴瘤常弥漫分布,包绕脊髓圆锥和填充硬膜囊,可资鉴别。神经源性肿瘤和脊膜瘤均有明显肿块,其大小、形态、信号等均有各自特点。[3]髓内感染性病变,少见。髓内感染如脓肿、结核、血吸虫等多有相应的感染病史及症状,增强表现为小片状、环状或小结节样强化,边缘蛛网膜亦可强化,与淋巴瘤的中等均匀强化、恶性程度高有所区别。

总之,近几年来,有关中枢神经系统原发性淋巴瘤的报道明显增多,但多数为脑内淋巴瘤的报道,脊髓淋巴瘤的报道极少,本例脊髓圆锥部淋巴瘤应属少见。脊髓原发性淋巴瘤类型与脑内淋巴瘤相同,多为B细胞型,非霍奇金淋巴瘤缺少特征性影像学表现,术前准确定性诊断有一定困难。据文献报道及本例资料,MRI对病灶显示清晰,其部位及大小虽有不同,但多呈等T、长T信号,其上、下脊髓可有12水肿,增强后肿瘤呈均匀明显强化,与其他脊髓肿瘤难以鉴别,在诊断脊髓肿瘤时应考虑到淋巴瘤可能。短期随访中本例病变发展较快,肿瘤增大明显,上述表现可作为诊断的参考。(宋子正)病例21 多西他塞治疗乳腺癌毒副作用处理【病历摘要】

患者,女,38岁。2006年6月14日在我院手术切除乳房肿块1.8cm×1.5cm,病理确诊为浸润性导管癌,Ⅱ级,伴神经内分泌化,腋下淋巴结6/19。肿瘤细胞雌激素受体(ER)+++,孕激素受体(PR)+,CerbB2++/+++。化疗前,进行相关辅助检查,无化疗禁忌证。【主治医师查房】

乳腺癌术后需根据病理特点进行辅助放化疗及内分泌治疗,本患者存在多项危险因素,包括腋下淋巴结转移、HER-2阳性等,故需进行术后辅助放化疗。多西他塞(商品名为泰索帝)对多种肿瘤细胞株有细胞毒作用,抗瘤谱广,对中晚期肿瘤均有抗肿瘤活性;卡培他滨(商品名为西罗达)主要的药理作用是干扰RNA的加工处理和蛋白质的合成,两者联合使用是治疗晚期或转移性乳腺癌的有效方案,故可考虑进行术后辅助全身化疗。【第一次主任查房】

乳房癌是妇女常见的恶性肿瘤之一,其发病率在我国占各种恶性肿瘤的7%~10%,仅次于子宫颈癌。发病年龄以40~60岁居多数。男性乳房癌的发病率极低。早期乳房癌病人无任何不适,仅在乳房内有一个比较小的肿块,不痛,乳头也无变化,大多是在医生作体格检查时发现,少数是由病人无意中自行摸到后再请医生确诊。由于早期乳房癌的肿块较小,如不提高警惕,容易被病人忽略,肿块就逐渐增大,侵入周围皮肤或肌肉,与之粘连固定;乳头内缩、抬高,有时有血性液体溢出,这是癌肿浸入大的乳腺导管所致;皮肤是橘皮样变,腋窝淋巴结肿大,质坚硬。晚期乳房癌肿块直径超过5厘米,甚至溃烂,不仅腋窝淋巴结肿大,锁骨上淋巴结、胸骨旁淋巴结和对侧腑窝淋巴结也可肿大。癌细胞也可通过血液转移到肺、骨或肝脏。乳房癌在妊娠期发展特别迅速,癌肿呈现炎症性,乳房红肿充血、发热,犹如急性乳腺炎,容易误诊,也说明乳房癌的发病与性激素的变化有关。至于乳房癌发病与生育和哺乳究竟有何关系,目前意见尚不一致。乳房癌在乳房肿块中占的比例最大,而且乳房良性肿块也有恶变可能,因此,对妇女乳房肿块应提高警惕,仔细检查,以防误诊、漏诊。乳房癌应与乳房小叶增生病和纤维腺瘤相鉴别。治疗乳房癌的方法很多,包括手术、放射、激素、抗癌化疗和中草药等,但目前疗效最满意、最可靠的方法仍是早期手术,其他方法只能作为辅助措施或乳房癌晚期不能手术时采用。手术时可先将肿块局部切除,立即作冰冻切片检查,证实是乳房癌后,才进行根治手术。本患者经手术确诊为乳腺癌,下一步可进行常规全身化疗,而后可序贯应用局部放疗及内分泌治疗。【第二次主任查房】

7月10日开始进行全身化疗,方案为多西他塞加卡培他滨;5个疗程后开始局部放疗;放疗结束2周后,12月20日第6次化疗结束。在应用全身化疗期间需注意患者的各项用药反应。包括:(1)消化系统反应,患者在用药后会出现味觉异常、阵发性腹痛、便秘等消化系统反应。味觉异常常表现为对咸味较迟钝,注意避免进食过咸、过辣的油炸事物,须食清淡易消化的食物,减少对胃肠道的刺激。每日三餐后漱口,减少口腔异味引起的不良刺激。阵发性腹痛常出现在用药后3~4天,可自行缓解。便秘常出现在用药后2~5天,5天后自行缓解。(2)黏膜的损伤,患者常会出现口腔黏膜损伤(如咽痛、颊部黏膜脱落),肛周黏膜损伤(如肛周搔痒、肛周湿疹)以及阴道出血等。相应的对策为:[1]做好口腔护理,每日三餐后漱口,漱口时用软毛牙刷,用药1周内定时服用银黄含片。该患者未出现口腔溃疡等症状。[2]患者1~3个疗程后出现肛门瘙痒、肛周湿疹,于是采取每次大小便后清洗会阴,再用无痛碘外涂。经处理,患者第4~6个疗程未出现肛周湿疹。[3]患者用药后未来月经,但有少量的阴道出血,每天5~10ml。未做特殊处理,停药后出血停止。(3)血液及淋巴系统反应,如白细胞减少、中性粒细胞减少是9常见的毒性反应。该患者白细胞最低达1.3×10/L,中性粒细胞达0.2×910/L,注意在白细胞和中性粒细胞数低于正常时,嘱患者尽量避免外出。应用粒细胞集落刺激因子后逐渐好转。(4)体液潴留,常表现为术侧上肢水肿和全身水肿。患者在进行2个化疗疗程后,术侧上肢开始水肿,并逐渐加剧;第4个疗程后,出现全身水肿,体重增加8kg,主述疲劳、活动后气促。口服呋塞米,20mg/次,3次/天,10天后症状缓解,停药后又开始水肿。考虑多西他塞导致体液潴留的时间是0~42周,长期口服呋塞米有不良反应,后选择口服中药消肿。1个疗程后除上肢轻度水肿外,其余部位的水肿均缓解。(5)脱发、脱甲和皮肤的改变,在第1个疗程结束后,患者头发基本脱光,此时需注意患者的情绪变化及注意保暖,避免受凉。患者第3、第4个疗程出现四肢指、趾疼痛,此时注意避免外力碰落指甲,增加疼痛和感染的机会;第5个疗程后,患者指甲和趾甲先后开始脱落,立即予以消毒、包扎止血,经处理未出现感染症状。(6)低热、心悸,患者在化疗过程中均有低热,体温为37.6~38.0℃,嘱其多饮水,未作特殊处理。患者用药后会出现心悸,每次发作时间为10~15s,心率可达130次/分左右,心电图检查未发现心脏的病理改变,未处理。(7)疼痛,患者在用药后4~5天出现头痛、胸骨痛、手足痛、肌肉痛、关节痛。头痛有时很难忍受,口服散利痛1粒,30分钟左右疼痛缓解;其余部位疼痛均可忍受,未作特殊处理。(8)神经毒性反应,患者在用药后4~5天出现嗜睡、乏力,未作特殊处理,5天后逐渐缓解。

总之,多西他塞须住院使用,严格遵守操作规程,用药当日尤其是用药15分钟内严密监测生命体征,听取患者主诉,如有异常及时处理。首次使用多西他塞的患者,用药前须准备好抢救物品和器械,做好过敏反应的抢救准备;该患者出现注射部位皮肤发干及少量脱皮,但未出现药物外渗。(王金树 宋子正)病例22 多中心网状组织细胞增生症并骨癌【病历摘要】

患者男,54岁。因四肢关节反复肿痛4个月,加重伴多发皮下结节1个月入院。4个月前出现手指、腕、掌指关节及膝关节肿胀、疼痛伴晨僵。当地医院查类风湿因子阴性,诊断为类风湿关节炎,予口服布洛芬等药物治疗效果差。1个月前患者耳廓、头皮、胸部V字区、手指、前臂、肘部等处出现多处无痛性丘疹和结节,四肢肌肉疼痛、乏力及下蹲困难,间断性发热,体温最高39℃,体重下降8kg,我院门诊疑诊皮肌炎收入院。查体:体温38.2℃,消瘦,全身浅表淋巴结未触及,双手指间关节、腕、膝关节肿胀,压痛,四肢肌力 Ⅳ级,肌肉压痛不明显。皮肤科检查:头皮散在分布米粒大小紫红色丘疹;双耳廓及耳后、口腔黏膜等处散在粟粒至绿豆大小的暗红色质硬丘疹和结节;胸部V字区见弥漫性充血性红斑;双手指关节伸侧、手背及手指掌面、肘关节伸面、前臂散在多个绿豆至黄豆大小暗红色坚实结节,无压痛;甲皱襞处紫红色丘疹排列成“珊瑚珠样”。查血红蛋白78g/L,血白蛋白25.4g/L,红细胞沉降率54mm/h,抗核抗体斑点型(S)1:160(+),抗双链DNA(-),抗可溶性核抗原抗体(-),类风湿因子(-),抗核周因子抗体(-),抗角蛋白抗体(-),抗中性粒细胞胞浆抗体(-),结核菌素纯蛋白衍生物试验(-),抗心磷脂抗体(-),C反应蛋白、补体、免疫球蛋白、胆固醇、2次肌酶谱均正常,尿蛋白微量(±),便潜血阳性;肌电图示可疑肌源性损害;X线胸片未见异常;X线骨片示双腕关节、膝关节软组织肿胀,双侧远端指间关节2~4、近端指间关节1~4、掌指关节1~2、腕关节关节面穿凿样骨质破坏;B超检查示肝回声增强,脾大;前臂皮肤结节病理检查结果示皮层多核巨细胞呈毛玻璃样改变和组织细胞聚集;免疫组织化学检查示:CD68(+),S100(-)。诊断为多中心网状组织细胞增生症(multicentric reticulo-histiocytosis, MRH)。【主治医师查房】

多中心网状组织细胞增生症临床罕见,也易于误诊。MRH又称类脂质皮肤关节炎,主要发生于50~60岁女性,临床特点为多发性丘疹及结节伴关节炎。皮损可发生于关节炎前后,或与关节炎同时发生。损害为直径0.5~2cm大小散在或融合性分布的丘疹或结节,肉色或暗红棕色,主要分布于头面及手背,也可发生于颈部、前臂及躯干。约有15%的患者可在面及躯干部位出现红斑。文献报告约50%的患者可在口、鼻腔出现黏膜损害,近30%的患者有黄瘤样皮损,至少25%的患者合并内脏肿瘤。大多数MRH患者会出现关节损害,最常累及掌指关节,其次为肩关节、膝关节及腕关节等。由于病变破坏关节处软骨及骨质,最终导致关节畸形,致残。本病的皮损组织学有特征性改变,主要于真皮内可见胞浆呈毛玻璃状改变的巨细胞,单核或多核,伴有程度不同的淋巴细胞、组织细胞及嗜酸粒细胞浸润,这些大的巨细胞PAS染色、酸性磷酸酶、非特异性酯酶及溶菌酶染色阳性,但α1抗胰蛋白酶及S100蛋白染色阴性。【第一次主任查房】

MRH为临床较少见的一种全身性疾病,Targett等于1897年首次描述了第1例MRH患者的临床表现,而Golts和Laymon于1954年对该病的皮肤和关节病变及病理进行了详细总结,并命名为MRH,至今全世界报道不足200例。本病多发生于中年女性,偶见于儿童,男女比例约为1:2。本病可能合并其他疾病存在,例如合并肿瘤约占25%~30%,亦有合并内分泌系统疾病如糖尿病、高脂血症、甲状腺功能减退症的报道。有妊娠合并该病并发先兆子痛的报告,但其发病机制是否与性激素、遗传及环境等相关,尚待进一步研究。近年有个案报告其合并风湿性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化等,而这些患者的HLA表型均有A2及B8抗原,由于缺乏对照资料,故不能肯定其发病是否与特殊的HLA表型相关。其治疗主要为肾上腺糖皮质激素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、抗疟药等,合并肿瘤者在肿瘤切除后仍有皮肤关节损害的,使用上述药物同样有效。本患者下一步可考虑应用激素、甲氨蝶呤等药物进行治疗,同时根据患者情况调整治疗。【第二次主任查房】

予泼尼松45mg,每日1次,共7天,甲氨蝶呤10mg 1次治疗,关节肿痛好转。因便潜血持续阳性,行胃镜检查示胃窦溃疡,活检示腺癌。最后诊断MRH并胃癌。

MRH主要表现为皮损,其中面部和手部受累者占全部病例的90%,是本病的特征性皮肤病变。典型皮损为粉红色或紫色的半球形坚实丘疹或结节,散在分布,常无症状,偶可融合,在极少数情况下可破溃;皮损主要分布于面部、手、耳、前臂、肘、头皮、颈和胸部;皮损位于甲皱襞处可排列成“珊瑚珠样”。约半数病例可有黏膜损害,以唇部和舌部最常见。面部多发皮肤结节伴鼻、耳软骨破坏,可导致“狮样面容”。本例皮损主要分布于耳廓、头皮、胸部V字区、手指、前臂、肘及甲皱襞,呈无痛性丘疹和结节。50%的病例有多关节炎,其特点为弥漫性、对称性、进展性和破坏性,最常受累关节依次为手指间关节、膝、肩、腕、髋、肘、踝、足、脊柱。多伴晨僵,与类风湿关节炎症状相似,但本病常侵犯手指的末节指间关节,约1/4患者可发生致残性关节病变。X线片检查对疾病诊断及判断关节受累程度非常重要,表现为边界清晰的侵蚀性变化,可从滑膜到关节面,造成关节腔增宽、软骨消失、软骨下骨吸收,部分指骨可有囊样骨缺损,呈痛风样骨侵蚀,但无新骨形成。本例手指、腕、掌指关节及膝关节肿胀、疼痛明显。本病可有其他系统受累的表现,偶尔侵犯骨、腱鞘、肌肉、眼、咽喉、甲状腺、腮腺、心、肝、肺、肾和胃肠道,或有发热、乏力和体重减轻等全身症状。25%可合并各种肿瘤,且并非单一肿瘤类型。其中包括黑色素瘤、肉瘤、白血病、淋巴瘤、肾上腺癌、乳腺癌、结肠癌、支气管癌、宫颈癌、胃癌及卵巢癌、骨髓异常增生综合征等。有人曾提出该病是否为副癌综合征之表现,但是目前多数学者认为它是一种独立的疾病,伴发肿瘤的可能性大,原因是首先没有一致的肿瘤类型与之相关的证据,且多数病例皮肤和关节病变进展不受肿瘤切除的影响,即肿瘤切除后皮肤关节损害仍有可能进展;其次是合并肿瘤病例中,有73%该病症状是在肿瘤之前出现。迄今为止,仍未找到本病与肿瘤合并存在的内在联系,是否与肿瘤易感基因相关或发病诱因中有类似之处尚不清楚。本例为MRH合并胃癌。本病合并其他结缔组织病也有报道,如系统性红斑狼疮、干燥综合征等。合并有结核病者约占1/3。因此临床上应注意排除合并其他疾病的情况。本病实验室检查常无特殊性,可有贫血、红细胞沉降率增快、高胆固醇血症等。类风湿因子多阴性,抗核抗体可低滴度阳性。病理活检是确诊的重要依据,发现特异性组织细胞型巨细胞浸润即可确诊。CD68、CD34、PAS染色及S100蛋白等免疫组织化学染色对判断细胞来源非常重要,本例即因此确定诊断。(宋子正)病例23 以多条脑神经受损为首发症状的肺癌【病历摘要】

患者,男,49岁。因头痛10日伴左侧上眼睑下垂5日入院。患者于10日前无明显诱因感右侧头痛,呈持续性钝痛,3日后右侧头痛消失而开始左侧头痛,呈颞部为主的持续性钝痛,不伴其他任何症状,5日后左侧上眼睑不完全下垂,同时伴双侧听力下降。既往体健。入院体格检查:体温36.4℃,脉搏80次/分,呼吸20次/分,血压19kPa/11kPa。营养中等,自主体位,精神差,神志清晰,皮肤、黏膜无黄染及出血点,全身浅表淋巴结无肿大。双肺未闻及干、湿性啰音,心率80分/次,心律整齐,无杂音。腹软,肝、脾肋下未扪及,腹水征阴性。神经科检查:言语流利。左侧上眼睑下垂,遮盖瞳孔,左眼球基本固定,外展露白,左侧瞳孔直径约5mm,对光反应迟钝。右侧上眼睑无下垂,右侧瞳孔直径约2mm,对光反应存在,眼球运动自如。两侧眼底检查示:视乳头边缘清晰,中间红润,中心凹陷存在,动、静脉比例2:3,无渗出。双侧耳语检查减低。伸舌居中,悬雍垂居中。双侧咽反射存在。余脑神经检查正常。四肢肌力、肌张力正常。双侧腱反射正常,病理反射未引出。共济运动及感觉正常。12入院后实验室检查及辅助检查:血红蛋白120g/L,红细胞3.9×10/9L,白细胞7.8×10/L,中性粒0.62,淋巴0.38。空腹血糖8.0mmol/L,尿糖阳性。胸片正常。心电图正常。头颅磁共振成像正常。【主治医师查房】

本患者亚急性起病,表现为颞部持续性疼痛,存在颅神经受损症状,症状似有反复,故不除外痛性眼肌麻痹综合征。痛性眼肌麻痹综合征又称Tolosa-Hunt综合征。1954年Tolosa首先报道1例具有眼眶周围疼痛、同侧眼球运动神经(Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ)麻痹及角膜反射减弱的患者。脑血管造影显示颈内动脉末端到虹吸部的狭窄,尸检发现动脉外膜炎。1961年Hunt又报道了6例相似的患者,均表现为眼眶周围疼痛及 Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ脑神经麻痹,症状数月或数年缓解或复发,包括脑血管造影在内的各种检查及手术均未发现海绵窦异常,经糖皮质激素治疗完全缓解,命名为“痛性眼肌麻痹”。故下一步可应用激素进行治疗。【第一次主任查房】

Tolosa-Hunt综合征的病因不明,病变仅限于海绵窦段颈内动脉外膜及其附近的硬脑膜。病变性质为一种免疫反应性疾病。糖皮质激素等免疫抑制剂治疗有效,支持本征的免疫学假说。Tolo-sa-Hunt综合征的主要病变部位是海绵窦,其解剖特征主要为:[1]窦内神经通过的上下顺序是 Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅴ1、Ⅴ2。[2]颈内动脉周围的交感神经在第 Ⅲ对脑神经的内侧。[3]Ⅴ1在眶上裂上部,与第 Ⅲ对脑神经相邻,Ⅴ2位于海绵窦后下方,不通过窦的前壁;Ⅴ3不通过海绵窦。[4]两侧海绵窦由环窦相连,因而海绵窦症状可扩展或两侧交替出现。痛性眼肌麻痹发病无性别差异,以壮年至老年多发,大约70%患者病前有上呼吸道感染、咽峡炎、上颌窦炎、低热等病史。早期一侧性眼球后眶区周围剧烈疼痛,可放射到额部或颞部。可有恶心、呕吐。疼痛的性质多大为持续性胀痛、刺痛或撕裂样剧痛。数天后痛侧眼肌可有不同程度的麻痹。主要以动眼神经受累为主,其次是外展神经。可表现为第 Ⅲ、第 Ⅳ、第 Ⅵ对脑神经全部受累,眼球固定,眼球突出,呈海绵窦综合征。眼内肌受累相当少见。病变累及视神经可出现视力改变,少数出现视神经萎缩。病变亦可使眼球、眼眶部静脉回流受限,产生眼睑浮肿、结膜充血,也可有视乳头水肿。有些患者可损害三叉神经第1、第2支出现相应部位的感觉障碍和角膜反射消失。尚有少数患者侵犯海绵窦段颈内动脉壁上的交感神经,出现Horner征,表现为上睑下垂、眼球凹陷、瞳孔缩小。病程一般为1~6个月。少数患者可呈两侧交替病变。本病的预后良好,症状可有自行缓解和再发的倾向。仅个别患者遗留有某些神经功能不全。下一步可以应用糖皮质激素进行治疗,观察疗效变化。【第二次主任查房】

入院后曾考虑为痛性眼肌麻痹,给予甲泼尼龙1000mg冲击治疗,疗效不佳,病情逐渐加重,右侧视力明显下降,入院后第10日完全失明,左侧视力亦明显下降,但能近距离看清物体。入院第15日突然发现饮水呛咳,言语不清。再次行神经科检查:神志清晰,语言不利。眼科检查:左侧眼睑完全下垂,瞳孔直径约5mm,对光反应消失,右侧瞳孔直径约2mm,对光反应存在,两侧眼底检查基本同前。双侧听力下降。右侧舌肌萎缩,悬雍垂偏左,两侧咽反射迟钝,伸舌偏右,右侧软颚活动度偏差,四肢肌力、肌张力、双侧腱反射均正常,病理反射未引出。共济运动及感觉正常。通过以上检查发现:右侧第 Ⅱ、第Ⅸ、第Ⅻ,左侧第 Ⅲ、第 Ⅳ、第 Ⅵ,双侧第Ⅷ脑神经受损。入院26日后行肺部CT检查证实左下肺原发性肺癌伴纵隔淋巴结转移。

少数肺癌患者可伴有一种或多种肺外表现(副癌综合征),其中以骨、关节病变和内分泌紊乱较为多见,小细胞癌和燕麦细胞癌还可引起皮肌炎、小脑性共济失调、眼球震颤、多发性神经炎及精神障碍。肿瘤可与肺外表现同时出现,亦可在肺外表现出现数日或数年后才发现肿瘤,不过像本例患者以多条脑神经受损为首发症状的肺癌实属罕见。本例提醒我们,对多条神经受损害而又不能解释的患者,应想到肿瘤,宜积极寻找原发肿瘤病灶,尽早明确诊断。肺癌的肺外表现的发生机制可能与转移性肿瘤的压迫有关,也可能与机体产生免疫反应、代谢异常有关。(王晓春)

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