流感的中西医治疗(txt+pdf+epub+mobi电子书下载)

作者：林棉

出版社：中国中医药出版社

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流感的中西医治疗试读：

病毒作为一种古老而原始的生命，早在人类进化之前，就已经在地球上存在，人类进化的历史同时也是人类同病毒斗争的历史。古希腊史学家修昔底德的著作中已有对流感的描述。中医经典著作《伤寒论》对外感伤寒疾病从理法方药等方面进行了系统的描述，其所描述的临床症状与流行性感冒(简称流感)以及上呼吸道感染相似，这些论述奠定了中医学对流感治疗的基础。

流行性感冒是最常见的呼吸道感染性疾病，发病急，传播快，容易引起大范围的流行。A型流感病毒亚型众多，在自然界宿主广泛，包括禽类、哺乳动物和人类。A型流感病毒容易出现抗原漂移和转换，产生新的亚型引起流感大流行。进入21世纪以来，流感病毒再次呈现活跃趋势，先后暴发H5N1和H1N1疫情，对流感的研究再次成为医学界的热点。

目前治疗流行性感冒的药物主要是神经氨酸酶抑制剂，取得了显著的临床效果，但随着时间的推移，同样不可避免地出现了病毒耐药现象。因此，中医学治疗外感疾病的特色再次引起学者的兴趣，力求发挥中医特色及优势，寻求更为有效的流感防治方法。

流行性感冒属于中医学“伤寒”、“感冒”、“时行感冒”、“外感热病”等范畴，主要由风邪夹寒、热、湿、燥等邪气侵袭肌表所致。时行感冒病邪笃重，重症病例亦可从口鼻直中气分、营分。中医学对流感的研究经历了漫长的过程，从伤寒学派到温病学派，理法方药不断丰富、完善。尤其是金元以后，温病学派的兴起，对流感的认识和治疗上升到了一个新的高度。

流行性感冒是临床最为常见的外感病，其临床表现因地域、气候、季节的不同而有所差异，以致临床证型变化多端。岭南地区潮湿炎热，人群亦多偏于湿热体质，乃流感好发之地。笔者世居岭南，乃医学世家，对中医学有着独特的见解，对岭南外感病进行了长达二十多年的研究，并以此为出发点，对中医学治疗流感的理法方药进行系统的论述，以求抛砖引玉。

岭南地区特殊的亚热带气候使得岭南地区流感容易出现风寒湿热诸气混杂之象，治疗亦当兼顾诸邪。从目前主流的治疗流感中医药方案来看，多从风寒或风热论治，对岭南地区这种诸气混杂之象的流感疗效不太理想，而且适应面较窄，难以推广。根据历代岭南医家以及笔者多年的治疗经验，在清热解表的基础上适当配伍化湿之品，同时酌量合用辛温发散药物，化湿有助于清热，辛温可以增强解表祛邪之力，可以显著提高临床疗效。笔者带领的研究团队，对流感以及常见的其他上呼吸道感染性疾病进行了长期细致的研究，创立了羌银解热汤。该方总结前人经验，经过多年临床实践荟萃而成，将辛温、辛凉、化湿三法合用，同时汲取岭南民间医药精华，重用地方特色药材，取得了良好的临床效果。第一章西医学对流行性感冒的认识第一节　流行性感冒的病原学一、流感病毒的形态（一）流感病毒属性

流感病毒归属于正黏病毒科(Orthomyxoviridae)，对人或某些动物细胞表面的黏蛋白有亲和性，是有包膜的、含单股负链RNA的病毒。与其他RNA病毒不同的是，流感病毒所有RNA的合成——包括转录和复制都是在被感染细胞的核内完成。“orthomyxoviridae”一词来源于希腊语，“orthos”的意思是“标准的，正确的”，“myxa”的意思是“黏液”。根据国际病毒分类委员会第七次会议的报告，正黏病毒科包括四个病毒属：A、B、C型流感病毒，还有Thogoto病毒(有时也称丁型流感病毒)。之所以称流感病毒为“正”黏病毒，一是因为它可以吸附到黏液(红细胞凝集)，二是为了区别于另一种有包膜的负链RNA病毒——副黏病毒(paramyxovirus)。后者包括副流感病毒、呼吸道合胞病毒和麻疹病毒等。（二）流感病毒的结构

流感病毒的颗粒由1%的RNA、70%的蛋白质、20%的脂质、5%～8%的碳水化合物组成。在鸡胚或组织细胞生长的A、B型流感病毒在电镜下多为球形颗粒，直径为80～120nm(图1-1)。而初次从人或动物分离到的毒株形态变化较大，有时可见丝状病毒，直径约20nm，长达300～3000nm。其结构从内到外可分为3层：核心(核酸)、衣壳(两者之和称为核衣壳)、包膜。包膜由基质蛋白、双层类脂质和糖蛋白组成，糖蛋白位于病毒颗粒表面。包膜分内、外两层，内层包膜由基质蛋白M1构成，外层包膜由胆碱磷脂及氨基磷脂组成的脂质双层构成。外层包膜上嵌有两种病毒蛋白：具有血凝素活性的蛋白——血凝素(hemagglutinin，HA)和具有神经氨酸酶活性的蛋白(neuraminidase，NA)。2000年Gubareva等通过研究，图解了A型流感病毒颗粒的结构，因此它是目前研究比较多也很清楚的流感病毒。尽管B型流感病毒结构不太规则，但它和A型流感病毒非常相似，A型流感病毒颗粒包膜上约有500个放射状排列突起，杆状突起即上述的血凝素(HA)，蘑菇状突起是神经氨酸酶(NA)，HA与NA的比例为4∶1～5∶1(图1-2)。血凝素突起为3个非共价结合的蛋白分子组成的同源三聚体，它促使病毒吸附到细胞上，故其抗体能中和病毒，免疫学上起主要作用；神经氨酸酶呈现由头和茎构成的蘑菇状结构的同源四聚体，它的作用在于促进细胞释放病毒，故其抗体不能中和病毒，但能限制病毒释放，缩短感染过程。它们在病毒的抗原性上起决定性作用。

1.血凝素(hemagglutinin，HA)　最初是因观察到病毒能够凝集红细胞引起血液凝固现象而得名，目前知道这一现象是由于血凝素能与细胞表面特异的含唾液酸的受体结合所致。Shvartsman等人通过X线晶体衍射技术证实，流感病毒的HA蛋白以三聚体的形式存在于双层类脂膜上，可分为呈杆状的基底部及呈球状的头部两部分，其头部主要是由HA1肽链组成，与HA2通过二硫键相连形成HA单体，其变异区存在顶端头部。图1-1　流感病毒在电镜下的形态

在流感病毒的繁殖周期中，HA的三个主要功能是：①与细胞表面含唾液酸的受体结合，使流感病毒颗粒吸附在宿主细胞表面。不同种流感病毒的HA具有不同唾液酸酶分子结构，结合不同宿主细胞的唾液酸受体。②病毒通过胞饮进入细胞后，HA介导病毒颗粒的包膜与细胞膜的融合，使病毒穿入细胞质，病毒的核衣壳随即释放到细胞质内。③是刺激机体产生中和抗体的主要抗原，HA抗原结构改变而导致的流感病毒的抗原变异将引发流感的大流行。图1-2　A型流感病毒结构图vRNA：病毒核糖核酸；Segment：片段；Gene-Products：基因产物；PB1：碱性聚合酶1；PB2：碱性聚合酶2；HA：血凝素；NA：神经氨酸酶；NP：核毛壳蛋白；M1：基质蛋白1；M2：基质蛋白2；NS1：非结构蛋白1；NS2/NEP：核输出蛋白

HA由病毒RNA基因组第4基因片段编码，首先在感染细胞的核糖体合成后转送到内质网腔，这时HA是一个分子量为76kD、含562～566个氨基酸的HA蛋白前体(HA0)。病毒包膜上的突起物(HA糖蛋白)是一个由非共价键连接单体形成的三聚体，其头部有5个抗原位点，分别用A、B、C、D、E来表示。每一个HA多肽链由512个氨基酸残基的外区域、27个残基的羧基端近端穿膜区和10个残基的细胞质尾部所组成。HA在翻译的过程中加上多糖侧链，糖基化位点的增加或减少对病毒的抗原性及其他的生物学活性均有不同程度的影响。HA是以不经水解的前体形式(HA0)存在，还是以经水解后由二硫键连接的两个链(HA1，分子量47kD；HA2，分子量29kD)组成的水解形式存在，取决于不同的毒株、宿主细胞的型别及生长条件。HA水解成HA1和HA2，是病毒获得感染性的先决条件，因此是病毒的致病性和病毒播散的决定因素。HA1具有与宿主细胞受体结合的特性，HA2则在病毒与感染细胞成分的融合中起了重要的作用；HA2的编码基因序列在不同型别的毒株中是高度保守的，而HA1编码区则是HA基因持续、快速发生突变的区域，其突变多发生在上述的5个抗原位点上，影响抗原位点的结构，导致病毒抗原性的改变。

2.神经氨酸酶(neuraminidase，NA)　是构成流感病毒包膜突起的另一重要蛋白，是一种表面糖蛋白(Ⅱ型糖蛋白)，以4个单体组成的四聚体形式存在，通过二硫键相连。其氨基端插入包膜内，羧基端在包膜外。位于氨基端的疏水区将蛋白嵌入双层类脂膜，与疏水区相连的膜外部分称为“杆部”，其功能尚不清楚；NA的蘑菇状的头部是糖苷外切酶，有水解酶的活性，能水解宿主细胞表面糖蛋白末端的唾液酸(sialic acid)，(即N-乙酰神经氨酸，N-acetylneuraminic acid)。流感病毒可凝集多种动物的红细胞，但是NA蛋白可水解细胞表面多糖受体，使凝集的红细胞又逐步解离。

NA的作用有三方面：①破坏细胞膜上的病毒特异性受体，使病毒从感染细胞膜上释放。②可以防止新生病毒的自身凝集，允许病毒扩散并增强其感染能力。③NA还可促进病毒从呼吸道黏液向周围组织扩散。NA可以影响宿主细胞对HA的裂解活性，NA与HA之间的平衡会影响到流感病毒对靶细胞的感染与释放。还有研究认为NA在病毒复制周期的最后阶段发挥重要作用，它能够清除病毒颗粒表面及感染细胞表面糖蛋白末端的唾液酸，以防止子代病毒的自我凝集，有利于子代病毒的成熟、释放和扩散。此外，NA还可帮助病毒穿过呼吸道黏液，吸附于易感细胞。作为病毒表面的糖蛋白，NA具有免疫原性，能诱导宿主产生抗体抑制酶活性，虽然这种抗体不具有中和病毒的活性，不能完全抵御病毒攻击，但可抑制子代病毒的释放及在组织间的扩散，在一定程度上限制病毒的感染，减轻临床症状。NA由病毒RNA基因组第6基因片段编码，分子量为44kD，含469个氨基酸。与HA编码基因一样，NA基因也在持续不断地快速发生突变，也可发生基因重配现象。

3.核衣壳　包膜内的核衣壳，直径约为10nm，呈螺旋对称，由核衣壳蛋白、3种聚合酶蛋白和7～8个节段负链单链RNA片段组成。每个RNA节段与核蛋白(nucleo protein，NP)结合构成核糖核蛋白(ribo nucleo protein，RNP)。RNP在病毒的内部，呈大小不同的杆状，由4种蛋白质和病毒的RNA组成。

(1)核衣壳蛋白(NP)：又称核蛋白，是病毒核衣壳中主要的蛋白亚单位，它包绕着RNA，是参与构成选择特异性宿主的因素。它是螺旋形核衣壳的主轴，由vRNA片段5编码，分子量约60kD，由498个氨基酸残基组成，富含精氨酸，各亚型间及亚型内各毒株间的氨基酸序列很保守。它与RNA片段及各种多聚酶相连，在感染的细胞或病毒体中以磷酸化和非磷酸化形式存在。NP至少具有3个独立的抗原位点，具有病毒型特异性，是机体细胞毒性淋巴细胞识别的主要抗原。NP主要功能是与病毒RNA(vRNA)形成RNP复合体，使其免受RNase(核糖核酸酶)作用。同时，NP与病毒转录有关。

(2)RNA聚合酶：与RNP连接的还有由3种多聚酶蛋白组成的RNA依赖的RNA多聚酶复合体。这3种多聚酶蛋白分别称为碱性聚合酶1(polymerase basic 1，PB1)、碱性聚合酶2(polymerase basic 2，PB2)和酸性聚合酶(polymerase acidic，PA)，是病毒颗粒中分子量最大而含量最少的结构蛋白。这3种蛋白质均在感染细胞的胞浆中合成，随后形成多聚酶复合物并转移至胞核，在此催化合成病毒mRNA和病毒基因组RNA复制。PB1具有两个核苷酸结合域，可与核苷酸底物相连。在病毒mRNA合成开始后，催化新合成RNA链的延伸反应，使之逐渐延长。PB2蛋白具有识别和切割宿主mRNA5'末端帽状结构引物的作用，还可作为核酸外切酶裂解mRNA。PA在RNA转录和复制过程中，与PB1和PB2一起随链延长而移动。PA可能为一种激酶或者螺旋结构蛋白，其功能至今仍不甚明了。

4.基质蛋白(matrix protein，M)　衬在病毒双层脂质包膜下的是基质蛋白(M)，是一种疏水性蛋白，富含精氨酸，由较大分子的M1和较小分子的M2组成。M1由252个氨基酸残基组成，在病毒包膜内侧呈矩阵排列，是流感病毒颗粒的主要结构蛋白，衬在病毒脂质包膜内面，构成病毒包膜的框架，以增加包膜的硬度和厚度，使包膜具有韧性，对维持病毒颗粒的形态起重要作用，具有型特异性。M1与病毒核糖核蛋白(RNP)的核心部分连接，可调节转录酶活性，在促进病毒颗粒RNP从胞核向胞浆有序转移及病毒体的成熟过程中具有重要的调节作用。M2起到一个离子泵通道的作用，以降低或维持病毒内部的pH值。pH值的降低与病毒包膜和细胞膜的融合及脱核衣壳有关。其中A型流感病毒的M2可穿越双层类脂膜而突出于病毒外膜表面。

此外，流感病毒尚有非结构蛋白1(nonstructural protein 1，NS1)和非结构蛋白2(nonstructural protein 2，NS2)。NS1仅存在于感染细胞的胞质内，其二聚体可能通过抑制人的mRNA从细胞核中输出，以调节病毒RNA从细胞核中转移至核糖体并进行翻译。在受感染细胞内，NS1也可能抑制干扰素的应答，使病毒产量不受影响。NS2在病毒中可能与M1蛋白连接，它的作用是参与病毒繁殖周期中将已合成的RNP复合物从宿主的细胞核中转运出去，加速病毒复制。（三）流感病毒的基因组结构

流感病毒是由单负链分节段的RNA组成，其中A型和B型流感病毒基因组由8个节段的单链RNA(ssRNA)组成，C型流感病毒则由7个节段ssRNA(C型流感病毒没有 NA基因)组成。流感病毒基因组的总分子量为(5.9～6.3)×106 Da，不同型别的基因组大小和碱基组成也不同。

流感病毒编码至少有10种多肽，每个病毒RNA(vRNA)的3'和5'末端都含有长短不一的非编码区。然而，每个片段的最末端在所有流感病毒基因组中都是高度保守的，这些部分的互补末端，通过碱基配对，作为vRNA复制的启动子，同时也在转录过程中发挥作用。这些非编码区还含有mRNA多聚腺苷酸信号和病毒组装的部分包装信号。其中，A型流感病毒基因组最长的3个RNA片段编码RNA聚合酶组分，分别为PB2、PB1和PA蛋白，它们相互作用从而形成RNA聚合酶，是流感病毒转录和复制的关键蛋白组分；第4个基因片段编码HA蛋白；第5个编码核蛋白(NP)；第6个编码NA蛋白；第7个M基因可转录成M1 mRNA和M2 mRNA，并在此基础上合成M1和M2两种蛋白质，其中M2蛋白是由片段7通过RNA剪接机制表达；第8个片段编码NS1蛋白，通过剪接还可形成核输出蛋白NEP/NS2蛋白。在某些A型流感病毒中，片段2还编码一个由87个氨基酸组成的辅助蛋白——PB1-F2。B型流感病毒的基因组也是8个片段，其非编码区比A型流感病毒的非编码区长，不同长度片段编码蛋白与A型流感病毒基本一致。不同之处在于B型病毒的片段6编码NA和NB基质蛋白，NB基质蛋白是一个膜整合蛋白，相当于A型流感病毒的M2蛋白，在感染中起辅助作用，是由片段7通过+2编码阅读框机制表达。C型流感病毒的基因组结构与A型和B型相似，只是在第4个片段编码的HEF蛋白有红细胞凝集、受体破坏和融合活性，代替了A型、B型流感病毒的HA和NA两个蛋白的功能。这样，C型流感病毒的基因组就比A型和B型少了一条RNA片段。因此，A型、B型、C型流感病毒中，A型和B型在分化上比较接近，而C型则相对较远。

流感病毒的基因组每个片段的非编码区域的序列略有差异。A型流感病毒基因组RNA片段5'端的核苷酸序列为 GUAGAAACAAGA，3'端为AGCGAAAGCAGG；B型流感病毒基因组5'端为AGUAGUAACAAGA，3'端为AGCAGAAGCAGA；C型流感病毒基因组5'端为AGCAGUAGCAAGG，3'端为AGCAAAAGCAGG。A型流感病毒各亚型间该保守区的序列基本一致，仅个别亚型的某些病毒株有变异。由于每个RNA片段的3'端和5'端分别有部分序列互补，所以每个RNA片段的3'端和5'端相互结合，使病毒RNA环化形成锅柄样结构。图1-3　流感病毒RNA结构图

以A/PR/8/34(H1N1)流感病毒为例，该病毒的基因组和病毒编码及功能如下(表1-1)：表1-1　A/PR/8/34(H1N1)流感病毒的基因组与编码蛋白二、流感病毒的分类和命名

流感病毒在分类学上属单分子负链RNA病毒目中的正黏病毒科。根据流感病毒感染的对象不同，可以将病毒分为人流感病毒、禽流感病毒、猪流感病毒以及马流感病毒等类群。根据核衣壳蛋白(NP)和基质蛋白(M)抗原性的差异，将流感病毒分为A、B和C型；根据血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)抗原性的不同，又将A型流感病毒进一步分成不同的亚型。

A型和B型流感病毒从形态上难以区分，但C型流感病毒包膜上糖蛋白的排列方式与A、B型流感病毒不同，呈六面体，可以从形态上鉴别。另外，还有一些重要的特征可以区分A、B和C型流感病毒：①A型流感病毒自然感染各种禽类、人类和其他多种哺乳类动物，包括猪和马。B型流感病毒似乎只自然感染人类，C型流感病毒主要从人类分离到，但在中国也能从猪分离到。②A型流感病毒的两个表面糖蛋白HA和NA的氨基酸的变化较B型流感病毒要大得多。C型流感病毒只有一个多功能的糖蛋白，称为血凝素-酯酶融合蛋白(HEF)。③从病毒颗粒的形态也可区分A、B和C型流感病毒。④虽然这3种型别的流感病毒有着相似的蛋白质，但每一型病毒的蛋白编码的机制并不相同。⑤A型和B型流感病毒的基因组含有8个分节段的RNA片段，而C型只有7个RNA片段。

各型又根据HA、NA抗原性的不同分为若干亚型。按WHO命名分为多个亚型，HA亚型16个(H1～H16)，NA亚型9个(N1～N9)。从理论上来说共有144种亚型组合。到目前为止，人和动物体内分离的病毒已有16种HA亚型、10种NA亚型。A型流感病毒能感染人、猪、马和禽类；B型流感病毒仅感染人类且致病性较低；C型流感病毒能引起人不明显或轻微的上呼吸道感染，也有报道能感染猪。

国际通用流感病毒毒株命名以1980年WHO通过的流感病毒毒株命名法修正案为准。流感病毒毒株的命名包含6个要素：核蛋白抗原型别(用ABC表示)；宿主来源(若宿主非人类来源)；分离/发现地区；毒株序号；分离年份；如果是A型流感病毒，还需在括号内根据血凝素和神经氨酸酶注明亚型(血凝素亚型Hn和神经氨酸酶亚型Nn，“n”是阿拉伯数字，代表不同亚型)。其中对于人流感病毒，省略宿主信息。如A/swine/Lowa/15/30(H1N1)表示核蛋白为A型的，1930年在Lowa分离的以猪为宿主的H1N1亚型流感病毒毒株，毒株序号为15，这也是人类分离的第1株流感病毒毒株。再如A/Shanghai/37T/2009(H1N1)表示核蛋白为A型的，2009年在上海地区分离的以人为宿主的H1N1亚型流感病毒毒株，毒株序号为37T，这也是在上海地区分离的第1株2009H1N1A型流感病毒毒株。三、流感病毒的理化特性（一）酸碱度

流感病毒在pH6.5～7.9间最稳定，对碱性耐受性较差。禽流感病毒对酸有一定的耐受性，在pH4.0的条件下也具有一定的抵抗力。（二）温度

流感病毒对高温抵抗力弱，不耐热，加热到56℃数分钟后即丧失致病性，100℃1分钟即被灭活。在温度低的环境下，病毒较为稳定，在0℃～4℃可存活1个月，22℃的环境中可存活4天，56℃的环境中可存活3小时。在真空干燥或-20℃以下可长期保存。（三）光线

流感病毒对紫外线很敏感，暴露在阳光下40～48小时即被灭活。（四）有机溶剂及消毒剂

流感病毒不耐酸和乙醚；对紫外线、甲醛、乙醇和常用消毒剂很敏感。使用常用消毒药，如次氯酸钠、酚类化合物、季铵盐类消毒剂、甲醛溶液和其他醛类以及碘类化合物均能迅速杀灭病毒，抑制流感病毒的传播。四、流感病毒的遗传学特征

一般而言，能存在于自然界的完整病毒必须总是先于宿主进行适者生存的选择，病毒通过快速变异和产生大量子代病毒，提供丰富多样性的病毒以供自然选择。由于病毒遗传信息及结构简单，它可通过选择宿主来适应变化的环境，或者通过产生大量子代病毒(DNA病毒)，或快速变异，或以丰富的多样性(RNA病毒)适应宿主，也可通过扩大选择宿主范围来适应变化的环境。（一）流感病毒基因组的易变性与抗原的多变性

流感病毒颗粒的脂质层来自宿主细胞的细胞膜，内含8条节段状RNA，控制着流感病毒的遗传。与其他呼吸道病毒不同，流感病毒基因组是由分节段的RNA组成，这种结构特点导致了基因组的易变性和抗原的多变性。流感病毒的变异实际上是其各个基因谋求自身生存和发展的结果，流感病毒经过遗传变异已有众多的血清亚型，这和自然界“物竞天择，适者生存”进化规律相似。通过自然选择作用，优势突变逐渐在进化树的主干上固定下来并流行，而其他分支上的突变由于无法逃避免疫作用逐渐消亡。流感病毒的抗原性经历着持续的、有时是十分明显的变化，病毒表面的两个主要糖蛋白(HA和NA)都经历着两种方式的变化：抗原漂移(antigenic drift)和抗原变异(antigenic shift)。抗原漂移是抗原性的量变，而抗原变异则是抗原性发生了质变。

Nakajima阐述了流感病毒的变异机理，认为流感病毒抗原漂移是其抗原基因的突变及人群免疫力对流感病毒选择的结果。Rocha等指出抗原变异则是基因大的突变和基因重配(gene reassortment)。流感病毒之所以持续不断地发生变异，是因其HA和NA的氨基酸点突变积累而引起抗原位点结构的改变；又因流感病毒在复制过程中，RNA的多聚酶缺少像DNA多聚酶那样的审阅纠错功能，对新合成的RNA错配碱基不能监测和修复，导致RNA复制过程中出现错误，子代病毒的RNA序列与亲代不完全相同，形成抗原变异株；还因为在编码HA1基因区所发生的核苷酸替换中，有40%～50%氨基酸序列发生改变。基因漂移(gene drift)是所有流感病毒的共有形式，为HA或NA的点突变造成，变异幅度小，亚型不发生变化，属量变，仅引起局部中、小型流行。基因转换(gene conversion)则是A型流感病毒的特有形式，为HA或NA的大幅度变异，它可以导致亚型改变，属于质变；基因重配(gene reassortment)为不同种属的流感病毒交换基因，为基因的大范围交换，变异幅度最大，属质变，导致新亚型流感病毒的出现。A型流感病毒可以通过抗原漂移从其他不同亚型的流感毒株中获得HA，也可能获得NA，这样的片段重组可以发生在感染了不同的人和动物流感病毒的细胞中。B型流感病毒的变异会产生新的主流毒株，但是新毒株与旧毒株之间存在交叉免疫，即针对旧毒株的免疫反应对新毒株依然有效。C型流感病毒相对稳定，极少产生变异。（二）流感病毒抗原性变化与人体免疫的影响

流感病毒变异较快除了因病毒多样性增长的原因外，还有哺乳动物流感病毒内部蛋白质可能要承受细胞免疫的选择压力，以及人类使用各种疫苗和抗病毒药物来防治流感，加速了病毒内部蛋白质的变化。由于流感病毒的抗原性总是发生着大大小小的变化，人们血清中存在的由先前的流感病毒感染所刺激产生的抗体就不能识别这种改变了抗原性的毒株，感染就可能再次发生，但由于还有部分免疫力，与由抗原变异株(新亚型株)引起的感染相比，症状通常不是太重。

人群自然选择压力是指人群的特异性免疫对病毒进化的影响。在流感病毒的8个基因中，HA变异最快，其次是NA。这是因为HA是中和抗体的靶子，病毒必须通过快速变异来逃避中和抗体的作用，而NA虽然不是中和抗体的靶子，但是其抗体能够显著地抑制NA活动。有报道发现，当一个新的HA变异株流行后，原先流行的毒株将迅速从人群中消失，现在流行的毒株和以前流行的毒株是此起彼伏、此伏彼起的循环关系。HA和NA这两个基因的变异可以随时间的延长而发生积累，但其他基因的变异在短期内似乎并不随时间的延长而积累，这可能是因其表面蛋白质，包括HA和NA在和宿主的免疫系统进行“竞争”而不断变异的结果，而病毒内部蛋白质却一直处于相对稳定的环境。有学者通过A型流感病毒基因变异与生存选择压力的关系研究发现，HA基因较其他基因的核酸保守性显著为低；HA抗原蛋白质保守性与NS基因均较低；HA基因受生存选择压力作用；NS、聚合酶B1(PB1)基因受选择压力较小；NA、核蛋白(NP)基因受选择压力较大；生存选择压力指数与核苷酸第3密码子位点变异频率完全相关。因此他们认为流感病毒基因变异受复制机制形成差异和生存选择压力淘汰差异双重作用影响。

自1933年首次分离到人类流感病毒以来，A型流感病毒经历了几次大的抗原变异。这种抗原的变异导致A型流感病毒新亚型的出现：1957年H2N2替代了H1N1，1968年出现了H3N2，1977年再次出现了H1N1。每次变异株的出现都伴随着流感的大流行，而且变异株的出现都具有一些共同的特点：①变异株的出现都十分突然；②首先出现在中国；③它们的抗原性与当时在人群中流行的毒株截然不同。

通过病毒基因进化的研究发现，导致新亚型出现的抗原突变株常常是由突变株出现前流行的人流感病毒与来源于动物的流感病毒的基因发生了杂交，或自然界存在的人流感病毒株之间的基因发生了杂交，某些RNA节段发生了置换而导致基因重配株的形成。如1957年出现的H2N2病毒是鸭H2N2病毒与人H1N1病毒重配而形成的，因为这一病毒的HA、NA及PB1的编码基因与鸭H2N2高度同源，而其他5个基因片段与人病毒H1N1同源。1968年出现的H3N2病毒是鸭H3N2病毒与人H2N2病毒重配而来，其HA和PB1编码基因来自鸭病毒，其余6个基因片段来源于人病毒。但并不是所有的抗原突变株都来自于基因重配，有些病毒株直接来自于动物。如1918年出现的H1N1流行株，8个基因节段均与禽H1N1病毒高度同源；1997年香港发生的H5N1人禽流感疾病，与当时香港流行的禽类流感H5N1病毒高度同源，这些都提供了动物流感可以直接传播到人的证据。但有些现象目前还未能解释，如1977年重新出现的H1N1与1957年以前流行的H1N1病毒几乎完全一致，为什么在消失了20年以后又重新出现，而且与H3N2同时在人群中流行，至今仍是个难解之谜。

国内学者通过整理国家流感中心病毒库，分析1981～2005年24年间H1N1A型流感病毒血凝素基因的HA1的演变特征，HA1氨基酸的变异表现为抗原决定簇4个区均有变异，Sb区和Ca区变化较大；HA1受体结合位点(RBS)的前壁130环的第134位赖氨酸从1991年起在部分毒株HA1序列上开始缺失，以后缺失株逐步增多。自2000年起测定的所有毒株上该氨基酸全部缺失，同时这些缺失株的第137位氨基酸也全部由苏氨酸替换为丝氨酸；糖基化位点从增多到减少，最后稳定在7个；1981～2004年我国H1N1A型流感病毒血凝素HA1编码的氨基酸在种系发育树上同年代基本呈现集中分布，与时间和地域无关，2005年毒株分成的两个分支在时间上则有明显差异。专家发现1990～2000年我国B型流感病毒的HA1基因演变在此期间一直存在两个差别较大的谱系，除1994年和1997年以Victoria系为主外，其余各年均以Yamagata系为主；1992年以后Yamagata系又分化出两个组，彼此间氨基酸序列差异达6%，1990～2000年间非回复突变的、大的变异株引导B型流感的流行；除了个别毒株之外，同一年份我国不同地区流行的属于同一谱系的B型毒株HA1基因序列差别不大。又有学者通过监测2004～2005年中国B型流感病毒抗原性及基因特性发现，Victoria系毒株的活动逐渐加强，逐渐替代Yamagata系毒株成为B型的优势毒株，B型毒株的抗原性和基因特性已经发生了变异。第二节　流行性感冒的流行病学一、传染源

流感病毒广泛存在于人类和动物中，宿主范围十分广泛。目前已在人、猪、马、虎、貂、海洋哺乳动物，以及大量的家禽如鸡、火鸡、鸭、鹅和野生鸟类、观赏鸟中分离到(图1-4)。尤其在禽类中，有16种特异的HA和9种特异的NA，因此禽类又称为流感病毒的“储库”。通常认为野生迁徙的水禽特别是水鸭是A型流感病毒的自然宿主，新的流行毒株出现后将会首先在禽类中传播。禽流感病毒是肠道分泌型病毒，优先在肠道中复制并分泌到粪便中，因此粪便中病毒滴度非常高，造成水系污染，导致病毒在水禽中沿着“粪便-水-口”的途径传播。由于很多野生水禽有随气候迁徙的特性，所以造成了广泛的传播。因此有学者认为水禽是流感病毒基因天然和巨大的贮存库，是A型流感病毒新亚型起源的重要物质基础，并通过不同途径传染给鸡、火鸡等家禽。

流感病毒是通过血凝素HA与呼吸道上皮细胞的受体识别、结合而进入宿主细胞的，所以受体是影响病毒宿主特异性和组织嗜性的主要决定因素。HA1的受体结合位点为190螺旋(190～198)、130环(135～138)、220环(220～228)以及附近的保守氨基酸，受体为宿主红细胞表面含唾液酸(SA)的糖蛋白。人流感病毒与呼吸道上皮细胞SAα-2，6-Gal(唾液酸α-2，6半乳糖)识别和结合；禽流感病毒与呼吸道上皮细胞SAα-2，3-Gal识别和结合。人类主要含有SAα-2，6-Gal受体，而禽类中主要含有SAα-2，3-Gal受体。受体不同，导致人流感病毒和禽流感病毒具有较强的宿主特异性，这种特异性称为“种属屏障”，可以保护人类远离众多强毒力流感病毒的感染。以往传统的观点认为由于种属屏障的存在，禽流感病毒是不能直接传染给人类的，然而1997年香港高致病性禽流感病毒H5N1感染18人、造成6人死亡的事件，颠覆了上述观点。自1997年以来，禽流感病毒在没有被证实经过抗原转换获得人类流感病毒基因片段的情况下，已数次被发现能够跨过种属屏障，直接造成人类感染。目前已知能感染人类的禽流感病毒有H5N1、H9N2、H7N7、H7N3、H7N2，其中 H5N1感染人类引起的病情重、病死率高。图1-4　流感病毒宿主示意图

还有研究认为，禽流感病毒向人流感病毒的衍化过程中，可通过多种途径：

1.一些种属屏障较低的哺乳动物比如猪，感染禽流感病毒后，作为禽流感病毒的中间宿主，禽流感病毒在猪体细胞内复制过程中，使病毒H蛋白基因发生突变，即从SAα-2，3-Gal受体结合型向SAα-2，6-Gal受体结合型改变，和人流感病毒的受体接近，从而具有感染人的机会。

2.猪体内存在人和禽流感病毒的两种受体，人与禽流感病毒均可感染猪，AIV在猪体内与人流感病毒发生基因重组，从而获得人类细胞特异性的受体结合位点，形成了人类流感的新毒株。

3.禽流感病毒感染人体后，在人体内与人流感病毒基因发生重组，重组后的病毒H蛋白基因来自于人流感病毒，其余基因来源于禽流感病毒，这种重组病毒能直接识别人类气管上皮细胞的受体，使其结合受体发生改变，获得了优先与含SAα-2，6-Gal受体结合的特异性，这种受体结合的改变是禽流感病毒感染人类的关键步骤。

猪成为人、禽和猪流感病毒的“混合器”，而禽类则是流感病毒的最大储存库，可以提供广泛的流感病毒基因。猪在同时感染人流感病毒和禽流感病毒后，一旦禽流感病毒、人流感病毒和猪流感病毒在猪中发生重配，产生适应性变异并通过了种属屏障传播到人，则会引起全世界范围的流感大流行。Bonn.D指出：禽、猪、人是病毒变异的潜在三角，可以导致人流感大爆发。

流感病毒的传播本身不足以引发人流感的大流行，而且跨越种属屏障的病毒如需在人群中进行高效的复制并扎根，必须进一步适应人这样的新宿主。很幸运的是，这种适应要进行大量的病毒变异或基因重配，并且大多数的基因改变对病毒不利。最近的研究表明，基因重配就其本身来说不足以引发流感病毒的大流行，很可能还需要其他的基因变化。

人类感染不管是来源于动物或是人流感病毒，流感患者和隐性感染者是流感的主要传染源，从潜伏期末到发病的急性期都有传染性。成人和年龄较大的儿童患季节性流感(无并发症)期间，病毒在呼吸道分泌物中一般持续排毒3～6天。住院的成人患者可以在发病后持续1周或更长的时间散播有感染性的病毒。儿童患者相对于成年人来说，传染性更强。儿童屡患流感不经过抗病毒治疗，从出现症状到感染后2周均有传染性。婴幼儿流感以及人H5N1禽流感病例中，长期排毒很常见(1～3周)。包括艾滋病在内的免疫缺陷患者也会出现病毒排毒周期延长。二、传播途径（一）呼吸道传播

呼吸道传播是人流感病毒传播中最常见的途径，主要是通过吸入传染性飞沫(气溶胶)而发生传播。流感病毒在呼吸道大量繁殖，在流感急性期，呼吸道分泌物中，每毫升可检测到104～107个感染单位。由于解剖学上密切不可分的联系，呼吸道分泌物和排出的代谢物及其病理性产物往往与口腔中的唾液相混。口腔中的唾液主要是由位于口腔周围、导管开口于口腔的大小唾液腺分泌，在分泌到口腔后，会受到含有流感病毒的咽喉部等呼吸道分泌物的污染。因此，口腔内容物均被视为具有传染性。飞沫(也称微滴，droplet)主要是由喷嚏、咳嗽和说话产生的。含有感染性病毒的脱落细胞借助于患者的呼吸、说话、咳嗽和喷嚏等方式排出体外并悬浮于空气中，形成了病毒的气溶胶。其中咳嗽和喷嚏是形成气溶胶的良好动力，与寻常呼吸不同的是，喷嚏和咳嗽时喷射的气流将气管，甚至下呼吸道、咽喉部和鼻腔中的分泌物一起喷射而出，由于这些飞沫来源于呼吸道病灶表面，病毒含量大，传染性更强，也更具危险性；由于喷射时的高压，气流速度很快，据记载可达152ft/s(46.33m/s)，曾有记载达965km/h(268m/s)；喷射飞沫的距离更远，产生飞沫的数量更多。据估计，一阵咳嗽可产生3500个具有传染性的微粒，相当于5分钟正常说话的微粒排放量，一个喷嚏则可向周围空气中排放100万个微粒；大多数飞沫的大小，其直径在2～100μm，喷嚏时产生的较小飞沫比咳嗽时更多。产生的飞沫，可能散落在就近物体的表面，或被吸入邻近人群的呼吸道而传播，有的在空气中很快蒸发。飞沫中的蛋白质成分干燥而成为飞沫核(droplet nuclei)，病原体被蛋白质外壳包裹，在空气中漂荡。只要吸入一个0.5～5μm的小飞沫就可能造成感染。

长期以来，流感作为一种急性呼吸道传播疾病，空气传播普遍为大家所认可。实际上，大多数由咳嗽、喷嚏和说话所产生的飞沫直径在100～200μm，喷出的距离不超过1m，并且常常比这个距离更近。因此流感至少有两个传播途径：飞沫传播(droplet transmission)和空气传播(airborne transmission)。在飞沫传播中，病原体(流感病毒)可以不需要外界环境中传播因素的参与，在1m范围内从感染源(流感患者)带毒飞沫被吸进易感者的呼吸道而使人发病，从而构成了直接接触传播；也有可能经过某种或某些传播媒介，如飞沫停落在钞票、门把手以及灯开关和其他室内物件表面，经手传播给易感者，从而构成间接接触传播。因此，飞沫传播是一种特殊形式的接触传播(contact transmission)，这种形式是流感传染中的一种主要传播形式。空气传播在特定环境下也是存在的，任何病原微生物都不能在空气中独立存在，流感病毒也一样，它必须依附于其他物体，空气只是病原体暂栖场所。大量微小的飞沫在沉降到物体(或地面)之前便蒸发成含毒的飞沫核，一般直径约5μm，飞沫核中的病原体由于有蛋白质膜壳的保护，能存活相当长的时间。飞沫核悬浮于空气中，随空气流动成为微生物气溶胶(microbiological aerosol)。飞沫在气溶胶中的生存时限取决于空气的湿度和紫外线强度，空气低湿度和光照较少的冬天则可延长飞沫在空气中的生存时限。在人群密集而密闭或通风不良的房间内，流感经气溶胶而传播是有可能的。我们习惯上将感染源与易感者之间的距离在1m以上气溶胶传播的称为空气传播。

此外，人直接接触患者、病禽或无症状感染禽类及其分泌物、排泄物等，病毒颗粒随即附着在人的上呼吸道黏膜细胞也可引起感染。（二）消化道传播

消化道是禽流感的最主要传播途径。亦有迹象表明，消化道也是人流感的一种重要传播途径，如人感染流感病毒时也有腹痛腹泻的症状。禽流感的扩散主要是通过禽类粪便中大量的病毒颗粒污染环境(如空气)而传播。流行病学研究证实，在世界各地有多人感染禽流感病例主要是通过食用鸭血或未煮熟的禽类食品。在泰国某一动物园的老虎和豹等曾因生吃病鸡而感染死亡。此外，流感病毒(特别是高致病禽流感病毒)可通过被污染的手、玩具等经消化道传播，食用非煮熟的禽类食品也可引起感染。（三）眼结膜传播

眼结膜传播是指病禽或无症状感染禽类及其分泌物、排泄物及污染的环境含有病毒颗粒，附着在人的眼结膜后致病。眼结膜虽然是外皮的一部分，却不像皮肤有干燥的死细胞层保护，有些病毒也会从这里开始感染。2003年，荷兰爆发的H7N7禽流感就引起89位鸡场工作人员发生结膜炎。（四）皮肤传播

皮肤传播是指病毒颗粒通过损伤的皮肤或黏膜进入人体而引起传播。如科研人员在实验过程中因疏忽导致病毒感染到破损的皮肤上，医护工作人员从皮肤伤口感染流感病毒也有报道。（五）血液传播

高致病性人禽流感患者血液中可检测到H5N1亚型病毒，死亡者病毒含量更高，因此存在经血液传播的可能性。（六）垂直传播

垂直传播是指流感病毒通过胎盘由母体传播给胎儿。国内报道了安徽两例H5N1禽流感病毒感染的孕妇，发现孕妇的胎盘中也存在病毒。不仅如此，胎儿的血液和肺中也发现病毒。这说明病毒可以穿过胎盘屏障传染给胎儿。

此外，医院收治流感患者因预防疏忽会造成院内交叉感染，如同病房患者之间传播、医护工作人员与患者间传播。随着交流合作的增加和交通运输的发展，交通工具(如飞机、汽车、火车和轮船等)引起的交通性传播日益成为重要的跨洲、跨国、跨地区的传播途径。三、易感人群

人类对流感病毒普遍易感，故本病可发生于任何年龄，但以5～20岁的儿童和青少年为多。人类对禽流感病毒易感性尚不明晰，一般人对禽流感病毒普遍缺乏抗体、无抵抗力。流感病毒常常发生变异，例如A型流感病毒在人群免疫压力下，每隔2～3年就会有流行病学上重要的抗原变异株出现，感染率最高的通常是青少年。四、流行特点

流感病毒自有记载以来已经有两千多年的历史，在20世纪发生的4次世界性的流感大流行：由H1N1亚型引发的1918年西班牙流感(Spanish influenza)、H2N2亚型引发的1957年亚洲流感(Asian influenza)、H3N2亚型引发的1968年香港流感(Hong Kong influenza)，以及重现的H1N1亚型引发的1977年的俄罗斯流感(Russian influenza)，均给人类带来了惨重的灾难，是名副其实的最大瘟疫。西班牙流感是最严重的一次流感流行，全球累及发病达7亿多人，造成2000万～4000万人死亡，死亡人中接近50%是年轻人和健康成年人，曾被描述为“在人类历史上最大的医学灾难”和“与东罗马帝国的鼠疫和黑死病相当，是人类三大最具有破坏性的大流行之一”。

现代生物医学研究表明，发生世界性的流感大流行必须具备3个条件：①出现新的流感病毒，且人类对其无免疫力或只有很小的免疫力；②新病毒必须能够在人体内复制并导致严重疾病；③新病毒必须能在人群中迅速传播。

从大流行间隔可见，最长为39年(1918～1957年)，最短为9年(1968～1977年)，从上次大流行至今已三十余年，推测流感大流行有可能将至，并且传播速度快，而现今的交通远比过去发达，这将加速流感病毒的传播。因此了解疫情的流行特点，并制定相应的预防控制策略尤为重要。通过对20世纪4次流感大流行的分析，总结出其流行特点如下：（一）流行波与季节性

在流感大流行的整个过程中常存在若干的流行间歇并见有流行波。1918年西班牙流感存在3个流行波段。第1波开始于1918年3月，6～7月为高峰，发病率高，但是多数局部地区的病死率与正常年份相似，并不显得很特别；第2波开始于1918年9～11月，在全球传播，有高度致死性；第3波发生于1919年2～3月。第2、3波中病情严重，并发症频率高，致死性肺炎成为其标志性特征。亚洲流感于1957年9月开始出现第1次爆发，同年10月形成流行的高峰；第2波流行在第1波流行消失1～3个月后紧随而来，带来更高的发病率和病死率。第1波主要影响学龄儿童，第2波主要影响老年人。1968年香港流感大流行出现两个流行波：第1波影响范围相对较小；第2波影响范围则较大。北美洲在第1个流行季节情况比较严重，出现了较高的死亡率，第2个流行季节则表现得相对温和；而欧洲和亚洲流行模式正好与此相反。（二）沿交通路线传播

流感大流行与人口流动密切相关。1918年流感大流行爆发于第一次世界大战期间，由美国士兵带到欧洲战场，在6～9个月的时间内席卷了全球，士兵的运输加速了流感的传播。1957年流感流行始发于中国贵州省西部，首先从两条陆路传播，第一条横跨俄罗斯到斯堪的纳维亚和东欧；第二条通过在美国爱荷华州召开的大型会议而传播，涉及来自流行地区的43个州和外国的1800名青年人，在会议期间有200人发病，感染者返乡时造成了病毒的广泛传播。1968年流感大流行，先由香港向东南亚传播，之后由越战士兵带回美国，1968年12月底传遍整个美国。从3次大流行的流行路线来看，流感大流行主要沿着当时主要的交通路线传播。（三）死亡率有明显的年龄段

一般情况下，流感死亡曲线呈“U”形，高病死率人群是儿童和老人。而1918年流感大流行中年龄特异性死亡率显示的是一个独特的类型：呈“W”形曲线(图1-5)。在1918～1919年间，15～34岁人群的流感和肺炎死亡率比以往年份高20倍以上。在1918年大流行中与流感有关的死亡人群，将近一半是20～40岁的健康青壮年，这是1918年大流行中的一个独特现象。（四）与中国有很大关系

1918年的流感也波及中国，有资料记载1918年中国各地均有疫情报告，北京警察患病者过半数，哈尔滨40%的人被传染。1957年的亚洲流感发源于我国贵州省，同年6月传入美国，导致70000人死亡。1968年的香港流感，于1968年底传播到美国，引起接近34000人死亡，该病毒亚型目前仍在传播中。1977年的俄罗斯流感也是首发于我国辽宁省，目前亦在传播中。4次流感大流行有3次均首发于我国，因此中国被认为是流感的多发地。世界卫生组织的流感专家推测下一次的世界性的流感大流行首发地很可能仍在中国。图1-5　1918年流感大流行中死亡曲线示意图（五）与禽流感关系密切

1918年由H1N1亚型毒株引起的“西班牙流感”，对其种系及流行病学的分析表明，禽、人流感病毒可通过自然途径传播给猪，并在猪体内重组后传播给人。1957年H2N2亚型毒株引起的第二次流感大流行目前认为是由人流感病毒与禽流感病毒通过基因重配而来，HA、NA和PB1三个基因均源于禽流感病毒，其余的基因片段来自当时人群的人流感病毒。同样，1968年出现的H3N2病毒是鸭H3N2病毒与人H2N2病毒重配而来，其HA和PB1编码基因来自鸭病毒，其余6个基因片段来源于人病毒。1977年由H1N1亚型毒株引起的“俄罗斯流感”，为1950年流行的H1N1毒株的变异体。第三节　流行性感冒的发病机理一、流感病毒对机体的侵袭

流感病毒感染和复制的病理过程分为吸附、融合及脱壳、RNP入核，以及基因组的转录和复制、翻译、组装、出芽和释放等7个基本步骤。（一）病毒吸附

流感病毒感染细胞的第一个关键步骤是流感病毒HA蛋白受体识别并与宿主细胞受体结合，这种结合导致病毒吸附在细胞表面，并在受体介导下，病毒进入细胞内繁殖和复制，因此受体是影响病毒宿主特异性和组织嗜性的主要决定因素之一。

流感病毒的受体是含唾液酸的糖链，这类糖链以糖脂和糖蛋白的形式存在于细胞外表面。糖脂和糖蛋白都是细胞膜的成分，糖脂是由糖类和脂类形成的共价化合物，糖蛋白是由糖类和蛋白质形成的共价化合物。唾液酸末端2-C上的羟基能结合3-C或6-C上的半乳糖，形成α-2，3或α-2，6糖苷键，这些不同的糖苷键使得唾液酸末端产生独特的空间结构。唾液酸在动物细胞表面广泛分布，但在不同的物种中，其衍生物分子种类及其与半乳糖基连接键型不同。人类的支气管上皮细胞主要是SAα-2，6-Gal连接，而禽类主要是SAα-2，3-Gal连接；人类的呼吸道上皮细胞也存在少量的SAα-2，3-Gal连接形式的唾液酸。正因为如此，人类和其他灵长类动物也可以被禽流感病毒感染。许多研究显示，唾液酸作为流感病毒的受体决定簇，其能力受到唾液酸糖链长度、唾液酸结构、神经节苷脂结构或唾液酸与半乳糖连接键型等多种因素的影响。通过病毒对唾液酸识别和结合活性的研究发现，流感病毒A、B和C型识别不同结构的糖链作为受体，而且这种识别的特异性非常强。（二）病毒与宿主细胞的融合及脱壳

随着流感病毒的HA蛋白(或者是C型流感病毒的HEF蛋白)结合唾液酸，病毒被宿主细胞内吞噬形成胞内体，胞内体中的酸度对于病毒脱衣壳是至关重要的。病毒膜上M2蛋白作为离子通道通过酸化作用可以使胞内体的pH值逐步下降。当pH值降至5.0～6.0时，促使HA构象改变，并被宿主的蛋白酶切割成HA1和HA2两部分，位于HA2蛋白氨基末端的融合肽移位，进而激活融合过程，致使病毒的双层类脂膜与细胞膜融合，酸化物质通过M2离子通道进入病毒，使得M1与RNP脱离，病毒核心中的核蛋白复合物(RNP)被释放到宿主细胞质而完成脱壳过程。（三）RNP进入宿主细胞核

RNP从病毒粒子释放到宿主细胞质中后，通过核定位信号(NLS)在NP与核转运蛋白帮助下，宿主细胞蛋白携带RNP和病毒其他蛋白通过核孔进入宿主细胞核。（四）病毒RNA基因组的转录和复制

RNP进入细胞核后，NLS指导病毒基因组RNA的合成在细胞核中进行——加帽和mRNA的多聚腺苷酸化。病毒的RNA聚合酶利用负链的vRNA作为模板合成两种正链RNA——mRNA和cRNA。其中cRNA作为模板，在RNA聚合酶作用下，合成更多的病毒基因组vRNA，但mRNA不是全长vRNA的复制品。mRNA转录在病毒繁殖周期的早期阶段进行，cRNA及vRNA的合成则在中、晚期阶段。

宿主细胞mRNA的多聚腺苷酸化是通过特异的腺苷酸化酶完成的，与之不同的是，病毒mRNA的腺苷酸尾是由负链的vRNA上连续的5～7个尿嘧啶转录形成的。病毒各个信使RNA(mRNA)的加帽是以相似的方式完成的：PA和PB2蛋白识别切割宿主细胞pre-mRNA的5'端帽状结构经转移作为病毒mRNA转录的引物，病毒RNA聚合酶PA、PB1和PB2在宿主核内完成基因组转录和复制，这个过程被称作“cap snatching”。（五）病毒基因组RNA的翻译

一旦完成了多聚腺苷酸化和加帽，病毒的mRNA输出到宿主核外，进入细胞质，并像宿主细胞中的mRNA一样进行翻译。病毒vRNA片段的核输出是由病毒的M1蛋白和NS2蛋白介导的。M1蛋白可以与vRNA和NP蛋白相作用，同时，也与核输出蛋白NS2作用；由此，核输出蛋白NS2介导M1-RNP以核蛋白形式出核进入宿主细胞质，合成各种结构和非结构蛋白，并起调节作用。（六）病毒粒子的组装

复制后的病毒RNP复合物主要在PB1、PB2、PA和NP的作用下在细胞膜上合成后，与翻译合成的病毒蛋白质(各种结构和非结构蛋白)组装成完整的病毒颗粒。（七）病毒的出芽和释放

流感病毒的出芽发生在宿主细胞膜上，并可能由位于脂质双层胞质面的M1基质蛋白所启动。当出芽完成时，HA突起(HA spikes)不断使病毒粒子结合到宿主细胞表面的唾液酸，直到NA蛋白发挥分解唾液酸作用后，病毒粒子才被释放。NA蛋白是一个蘑菇状的四聚体，通过一个跨膜结构域镶嵌在宿主细胞表面，它具有破坏受体的功能，切断细胞表面糖蛋白和神经节苷脂的唾液酸末端残基，从而释放子代病毒。在病毒包膜上，NA蛋白也移除自身的唾液酸残基，这样可以防止病毒粒子聚集，提高感染能力。NA蛋白也可以破坏呼吸道分泌的黏液，允许病毒侵入呼吸道上皮细胞，从而增强病毒的感染能力。

至此，流感病毒完成感染和复制的全过程，释放出来的病毒颗粒在其他宿主细胞中继续以上述方式循环感染。二、流感病毒的致病机理

关于流感的发病机理，上世纪70年代以前的主流观点是流感病毒感染宿主后，宿主的免疫应答反应亢进，超常的细胞、体液免疫反应造成对机体的损伤而致病。随着对流感研究的深入，目前为广大学者接受的发病机理主要有如下几种：①流感病毒诱导宿主细胞凋亡；②流感病毒感染后对宿主细胞造成的氧化应激损伤；③细胞因子风暴学说等理论。以上三种机理相互联系，并且均与宿主细胞凋亡密切相关。（一）流感病毒诱导宿主细胞凋亡的机制

1.细胞凋亡及机制　细胞凋亡(apoptosis)是机体维持自身稳定的一种基本生理机制，是有许多基因产物及细胞因子参与的一种有序的细胞自我消亡形式。通过细胞凋亡，机体可消除损伤、衰老与突变的细胞来维持自身的稳态平衡和各种器官及系统的正常功能。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一个被动的过程，而是一个主动的过程，它涉及一系列基因的激活、表达及调控等作用；凋亡不是病理条件下的自体损伤现象，而是细胞为更好地适应生存环境而争取的一种主动死亡过程。

细胞凋亡在形态学上大致可分为以下几个阶段：第一个阶段是凋亡的开始。此阶段只进行数分钟，细胞中所表现的特征是：微绒毛消失，细胞间接触消失，但是质膜保持完整性，线粒体大体完整，核糖体逐渐与内质网脱离，内质网囊腔膨胀，并与质膜发生融合，染色质固缩等。第二阶段是形成凋亡小体。核染色质发生断裂，形成许多片段，与一些细胞器聚集在一起，然后被细胞质膜包围，形成凋亡小体。第三阶段是凋亡小体被吞噬细胞所吞噬，而其残留物质被消化后重新使用。细胞凋亡是一个主动性自杀过程，所以它是一个耗能的过程，需要ATP提供能量；其次此过程中质膜保持完整，内含物也不发生外泄。

细胞凋亡是一个非常复杂的过程，大致机理如下：接受凋亡信号-凋亡调控因子的相互作用-蛋白水解酶的活化-进入连续反应过程。

细胞凋亡的启动是细胞在感受到相应的信号刺激后胞内一系列控

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