作者：钱国英,陈永富
出版社：浙江大学出版社
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免疫学试读：
前言
欢迎大家进入免疫学的学习！
当今世界，科学技术发展突飞猛进，新兴学科、交叉学科不断涌现，科技进步对经济社会的影响作用日益广泛和深刻。伴随着信息科技革命方兴未艾的浪潮，生命科学的发展正在展现出未可限量的前景。越来越多的人们已经感到，一个生命科学的新纪元已经来临，基因工程、细胞工程、酶与发酵工程、组织工程、蛋白质工程、抗体工程、干细胞研究、克隆技术、转基因技术、纳米生物技术、高通量筛选技术等等，大大加快基因工程药物和疫苗的研制，以及推进对重大疾病新疗法的研究进程。生物技术在食品、环保、化工、能源等行业也有广阔的应用前景。
近年来，全球生物产业增长速度是世界经济平均增长率的近10倍。生物技术引领的新科技革命正在加速形成，生物科技的重大突破正在迅速孕育，将催生新的产业革命。据统计，全球生物药品市场规模2007年为1500亿美元，预计2010年将达到2000亿美元。随着人类基因组图谱的破译，极大地促进生物药物的研究与开发。到2020年，利用生物技术研制的新药可能将达到3000种左右。这将对提高人类的医疗水平和健康水平产生极为重要的影响。
历史经验证明，这一时期是发展中国家把握历史契机、发挥后发优势、实现跨越式发展的重要战略机遇期。这也正是我国生物产业发展的重要战略机遇期，为我国发挥后发优势、实现跨越发展提供了历史性机遇。中国政府高度重视生物产业发展。2009年6月，国务院常务会议讨论并原则通过《促进生物产业加快发展的若干政策》。会议认为，必须抓住世界生物科技革命和产业革命的机遇，将生物产业培育成为我国高技术领域的支柱产业。以生物医药、生物农业、生物能源、生物制造和生物环保产业为重点，大力发展现代生物产业。2010年5月24日，国务院正式批准实施的《长江三角洲地区区域规划》明确了长江三角洲地区发展的战略定位，加快生物医药产业的发展步伐，标志着我国生物产业已步入快速发展期。2008年1-12月，中国生物、生化制品的制造行业规模以上企业实现累计工业总产值76，726，994千元，比2007年同期增长了30.32%。预测到2020年左右，我国生物技术研究开发与产业化整体达到世界先进国家水平，生物产业总产值达到25000亿至30000亿元。而生物制药作为生物产业重要的一环，毋庸置疑将受到更多的关注与支持。2009年国家发展改革委安排新增中央投资4.42亿元，支持生物医药、生物育种、生物医学工程高技术产业化专项以及国家生物产业基地公共服务条件建设专项的建设。此举可直接带动社会投资40亿元，对于促进高技术产业化、推动生物等战略性新兴高技术产业的发展具有重要作用，其中的生物、生化制品与免疫学具有密切的关系。
免疫学是一门内容十分广博、与多学科交叉、在整个生物技术专业课程体系中占有重要地位的专业基础课，与抗体工程、细胞生物学与细胞工程、基因工程等有密切的关系。如2008年5月，美国研究人员研究证实，携带靶标核酸分子的微球能对树突状细胞再编程，关闭免疫系统对制造胰岛素的β细胞的攻击，该研究有望用于I型糖尿病患者的临床试验。7月，美国得克萨斯大学医学院研制出带有酶活性的抗体，可辨识几乎所有不同形式的HIV，解决了HIV的多变性问题。8月，美国和瑞典科学家发现管控癌细胞侵入性和存活能力的转化生长因子β（TGF-β）的一个全新信号通道，为依赖于TGF的乳腺癌和前列腺癌等癌症的研究开辟了全新方向，这些科学发明与创造都需要免疫学基础。免疫学为传染病的诊断、防治、生物制品与制药、微生物检测与鉴别、细胞因子产品的研发等起到打基础、夯基石的作用。
免疫学课程以其深奥、抽象、难懂使初学者望而生畏。在免疫学学习中，除了教师要运用比喻、拟人等修辞手法，以情景、案例等手段，把深奥的免疫学知识化解为浅显易懂的事例，起到“传道、授业、解惑”作用外，还需要同学们掌握正确的学习方法，培养自主学习能力，注重课外学习。建议：（1）掌握免疫学学习的关键点——免疫学结构体系的特点。重点放在免疫学基础部分，着重掌握免疫的功能、免疫器官、免疫细胞、抗原、抗体、补体、细胞因子和黏附分子、主要组织相容性抗原、免疫应答等方面的基本概念、基本知识，在此基础上深刻理解、融汇贯通。（2）记忆是基础，理解是关键，注意与实际相结合。从学科特点看，免疫学具有形态学和功能学相结合的特点，常以形态学为基础，但落脚在功能学上。在知识体系中既有形象、直观的内容，又有抽象、理念性的概念、特性。而形态结构是为功能服务的，学习中必须抓住功能这个“重中之重”。要注意运用所学的免疫学知识认识、理解实际问题，学以致用，以促进、加深对所学知识的认识和理解。（3）多看多练，深入思考与讨论，加强归纳总结、综合应用的训练，将前后的知识融会贯通。整个免疫学学习中，除了老师在有限的时间讲授基本的教学内容外，要求同学们在每一章节学习后，查阅有关资料，写出小论文，建立合作性学习小组，同学间彼此交流，启迪思维、纠正错误。安排一定的时间课堂讲解，增强同学们的自学能力、语言表达能力，提高PPT制作水平。
免疫学总成绩构成（满分100分）包括：合作性论文交流20分（见附录《免疫学》合作性学习教学规则）、课堂讲解交流20分（交流内容12分、语言表达4分、ppt 4分）、平时作业与课堂提问10分、课堂纪律与出勤10分、期末考试40分。如果同学有额外写的高质量论文、查阅新的资料及学习心得给予另外成绩。
尽管免疫学的学习有一定的难度，但这种难度也是一种挑战。只要我们掌握好免疫学结构体系的特点，抓住重点，努力做到理解基础上的记忆，勤学巧学，多思考、多讨论，融会贯通，就一定能掌握免疫学的基本概念、基本知识、基本理论。愿同学们认真学好免疫学，将免疫学知识应用于实践，更好地造福于人类！
第一章绪论
【知识体系】【课前思考】我们机体被各种病原体包围，机体中的细胞又不断癌变，每天有成千上万的细胞衰变死亡，但机体一般仍处于健康状态，为何？有外伤时，机体要化脓、发炎，而且仍有可能再次发炎，但得过某种传染病后一般不易再得同种传染病，为何？【本章重点】
1.免疫的基本概念、特性、功能；
2.免疫的类型。【教学目标】
1.掌握免疫的基本概念、特性、功能、类型；
2.熟悉免疫应答的类型；
3.了解免疫学发展简史，免疫学在生命科学中的地位。第一节 基本概念
对免疫的认识源于人类对传染性疾病的抵御能力。“免疫（immunity）”一词即源于拉丁文immunitas，其本意是免除税赋和差役，引入医学领域则指免除瘟疫（传染病）。通过人们百余年的科学实践，已极大拓宽了对免疫的认识，现代免疫学将“免疫”的概念定义为：是机体识别“自己”与“非己”抗原、维持机体内外环境平衡的一种生理学反应。换言之，机体识别非己抗原，对其产生免疫应答并清除之；正常机体对自身组织抗原成分则不产生免疫应答，即维持耐受。一、免疫的基本特性
1.识别自身和非自身。
2.特异性：能识别非自身物质间的微小差异，如同分异构体、旋光性等。
3.免疫记忆：有初次应答、再次应答。再次应答产生的抗体更多、更快，反应更强烈。如：传染病康复后或疫苗免疫后，能获得长期免疫力。二、免疫的基本功能
免疫功能如同一把双刃剑，其对机体的影响具有双重性。正常情况下，免疫功能使机体内环境得以维持稳定，具有保护性作用；异常情况下，免疫功能可能导致某些病理过程的发生和发展。机体免疫系统通过对“自己”或“非己”物质的识别及应答（图1-1），主要发挥如下三种功能：
1.免疫防御（immune defence） 即抗感染免疫，主要指机体针对外来抗原（如微生物及其毒素）的免疫保护作用。在异常情况下，此类功能也可能对机体产生不利影响，表现为：若应答过强或持续时间过长，则在清除致病微生物的同时，也可能导致组织损伤和功能异常，即发生超敏反应；若应答过低或缺失，可发生免疫缺陷病。
2.免疫自稳（immune homeostasis） 免疫细胞会把身体内的废物清除出体外，这些废物有敌人的尸体、老化死去的细胞、外来的杂质等，我们流出的汗与吐出的痰即属此类。该机制若发生异常，可能使机体对“自己”或“非己”抗原的应答出现紊乱，从而导致自身免疫病的发生。
3.免疫监视（immune surveillance） 由于各种体内外因素的影响，正常个体的组织细胞不断发生畸变和突变。机体免疫系统可识别此类异常细胞并将其清除，此为免疫监视。若该功能发生异常，可能导致肿瘤的发生或持续的病毒感染（表1-1）。图1-1 免疫的基本功能表1-1 免疫功能的正常与异常表现功能正常表现异常表现免疫清除病原微生物（抗感染免过强：超敏反应过弱：免疫缺防御疫）陷病（慢性感染）免疫对自身组织成分耐受（消除损过强：自身免疫性疾病稳定伤或衰老细胞）免疫清除突变或癌变细胞（抗肿瘤过弱：肿瘤发生（病毒持续感监视免疫）染）三、免疫的类型
机体的“免疫”可分为天然免疫和获得性免疫两类。
1.天然免疫
天然免疫（innate immunity）即固有免疫，是机体抵御微生物侵袭的第一道防线。其特点是：个体出生时即具备，作用范围广，并非针对特定抗原，故亦称为非特异性免疫（nonspecific immunity）。此类免疫的主要机制为：皮肤、黏膜及其分泌的抑菌/杀菌物质的屏障效应；体内多种非特异性免疫效应细胞和效应分子的生物学作用。
2.获得性免疫
获得性免疫（acquired immunity）即适应性（adaptive）免疫，乃个体接触特定抗原而产生，仅针对该特定抗原而发生反应，故亦称为特异性免疫（specific immunity）。此类免疫主要由能够特异性识别抗原的免疫细胞（即T淋巴细胞和B淋巴细胞）所承担，其所产生的效应在机体抗感染和其他免疫学机制中发挥主导作用，天然免疫和获得性免疫的比较见表1-2。特异性免疫应答的基本过程是：T淋巴细胞和B淋巴细胞特异性识别抗原并被活化，继而分化为效应细胞，最终介导细胞免疫或体液免疫效应（如清除病原体等）。表1-2 天然免疫和获得性免疫的比较天然免疫（非特异性免获得性免疫（特异性免疫）疫）抗原非依赖性抗原依赖性立即达到最大反应达到最大反应时间滞后（96小时后）无抗原特异性抗原特异性无免疫记忆产生免疫记忆四、特异性免疫应答的特点
特异性免疫应答（简称为免疫应答）是由抗原刺激机体免疫系统所致，包括抗原特异性淋巴细胞对抗原的识别、活化、增殖、分化及产生免疫效应的全过程。免疫应答具有如下特点：
1.特异性
获得性免疫的特异性表现为：一方面，特定的免疫细胞克隆仅能识别特定抗原；另一方面，应答中所形成的效应细胞和效应分子（抗体）仅能与诱导其产生的特定抗原发生反应。
2.记忆性
获得性免疫的记忆性表现为：参与特异性免疫的T淋巴细胞和B淋巴细胞均具有保存抗原信息的功能。它们初次接触特定抗原并产生应答后，可形成特异性记忆细胞，以后再次接触相同抗原刺激时，可迅速被激活并大量扩增，产生更强的再次应答。获得性免疫的记忆性可由图1-2表示。
3.耐受性
免疫细胞接受抗原刺激后，既可产生针对特定抗原的特异性应答，也可表现为针对特定抗原的特异性不应答，后者即为免疫耐受。机体对自身组织成分的耐受遭破坏或对致病抗原（如肿瘤抗原或病毒抗原）产生耐受，均可导致某些病理过程的发生。图1-2 免疫应答的记忆性第二节 免疫学发展简史
免疫学建立至今已有数百年历史，根据其特点可分为若干时期。一、经验免疫学时期（17世纪～19世纪）
早在16～17世纪（明代）我国史书已有正式记载：将沾有疱浆的天花患者衣服给正常儿童穿戴，或将天花愈合后的局部痂皮磨碎成细粉，经鼻给正常儿童吸入，可预防天花。这种应用人痘苗预防疾病的医学实践，可视为人类认识机体免疫力的开端，也是我国传统医学对人类的伟大贡献。18世纪初，我国应用痘苗预防天花的方法传至国外，并为以后牛痘苗和减毒疫苗的发明提供了宝贵经验。至18世纪末，英国医生Edward Jenner首先观察到挤奶女工感染牛痘后不易患天花，继而通过人体实验确认接种牛痘苗可预防天花。他把接种牛痘称为 “Vaccination” （拉丁文Vacca为牛），于1798年发表了相关论文。接种牛痘苗乃划时代的发明，为人类传染病的预防开创了人工免疫的先声（图1-3）。在此阶段，人们对免疫学现象主要为感性认识，故称为经验免疫学时期。1978 年世界卫生组织宣布人类消灭了天花。图1-3 种牛痘二、经典免疫学时期（19世纪中叶～20世纪中叶）
自19世纪中叶始，L.Pastuer等（图1-4）先后发现多种病原菌，极大促进了疫苗的发展和使用。人们开始尝试应用灭活及减毒的病原体制成多种疫苗，分别预防不同传染性疾病。免疫学在此期的发展与微生物学密切相关，并成为微生物学的一个分支。此时，人们对“免疫”的认识已不仅限于单纯地观察人体现象，而是进入了科学实验时期。图1-4 免疫学家（一）抗体的发现
德国学者Behring和日本学者Kitasato（图1-4）于1890年在Koch研究所应用白喉外毒素给动物免疫，发现在其血清中有一种能中和外毒素的物质，称为抗毒素。将这种免疫血清转移给正常动物也有中和外毒素的作用。这种被动免疫法很快应用于临床治疗。Behring于1891年应用来自动物的免疫血清成功地治疗了一个白喉患者，这是第一个被动免疫治疗的病例。为此，他于1902年获得了诺贝尔医学奖。
20世纪30年代，Tiselius和Kabat用电泳鉴定，证明Ab是γ-球蛋白。动物在免疫后，血清中γ-球蛋白显著增高，此部分有Ab活性，从而可将Ab从血清中分离出来，Ab主要存在于γ-球蛋白。抗体是四肽链结构。1959年，Porter 和Edelman对抗体结构进行研究证明是由四条对称的多肽链构成单体包括两条相同的分子量较大的重链和两条相同的分子量较小的轻链构成，如图1-5所示。图1-5 抗体的结构图1-6 ABO血型（二）抗原的结构与抗原特异性
20世纪初开始，Landsteiner以芳香族有机化学分子耦联到蛋白质分子上免疫动物，研究芳香族分子的结构与活性基团的部位对产生的抗体特异性的影响，认识到决定抗原特异性的是很小的分子，它们的结构不同，使其抗原性不同。据此，Landsteiner发现人红细胞表面表达的糖蛋白中，其末端寡糖特点决定了它的抗原性，从而发现了ABO血型（图1-6），避免了输血导致严重超敏反应的问题。（三）超敏反应
早在20世纪初即发现：应用动物来源的Ab作临床治疗，能引起患者的血清病，严重者致休克。后来von Pirguet证明在结核病患者进行结核菌素的皮肤划痕试验，能致局部显著的病理改变（图1-7）。他总结这类由免疫应答而致的疾病，称之为变态反应（allergy）。从而，揭示超敏的不适宜的免疫应答对机体有害的一面。图1-7 超敏反应（四）免疫耐受的发现
1945年，Owen发现自异卵双生的两头小牛个体内有两种血型红细胞共存，称之为血型细胞镶嵌现象（图1-8）。这种不同血型细胞在彼此体内互不引起免疫反应，他把这种现象称为天然耐受。
1953年，Medawar等进一步用实验证实了此一免疫耐受现象（图1-9）。图1-8 血型细胞镶嵌现象图1-9 免疫耐受（五）免疫应答机制的研究
关于机体免疫机制的研究和探讨，出现了两派学说：
1.细胞免疫：俄国梅契尼可，发现白细胞有吞噬功能，能吞噬和清除各种病原微生物。
2.体液免疫：德国欧立希，体液中产生的抗体，能清除各种病原微生物。（六）1959年Burnet学说及其对免疫学发展的推动作用——克隆选择学说
F.M.Burnet在前人的研究基础上于1959年提出了克隆选择学说（图1-10），为免疫生物学发展奠定了理论基础，使免疫学超越了传统的抗感染免疫，从而开启了现代免疫学新阶段。迄今50余年来，人们从整体、器官、细胞、分子和基因水平探讨免疫系统的结构与功能，并阐明基本免疫学现象的本质及其机制，在涉及免疫学基础理论和实践应用的各领域展开了深入而系统的研究，并不断取得突破性进展，对生物学和医学发展产生了深刻影响。至今，免疫学已发展为覆盖面极广的前沿学科，并成为现代生物医学的支柱学科之一。图1-10 克隆选择学说示意图
克隆选择学说的要点有四点：（1） 体内存在多种针对各种抗原的免疫细胞克隆，其表面有识别抗原的受体（一个克隆针对一种抗原）。（2） 抗原进入机体内选择相应细胞克隆，使其活化、增殖、分化成抗体产生细胞或免疫效应细胞。（3）胚胎期，某一免疫细胞克隆接触相应的抗原，如自身成分，则被排除或处于抑制状态，称为禁忌克隆，不能对自身抗原产生免疫应答而形成自身耐受。（4）某些情况下，禁忌细胞株可以活化，对自身抗原发生免疫应答而形成自身免疫或自身免疫性疾病。三、现代免疫学时期（20世纪中叶至今）（一）抗原识别受体多样性的产生
1978年，发现抗体基因重排是B细胞抗原识别受体多样性的原因（图1-11）。图1-11 抗原识别受体多样性（二）信号转导途径的发现
20世纪80年代，发现了T淋巴细胞识别抗原的MHC限制性；至90年代，发现T淋巴细胞活化需要双信号作用（图1-12）。图1-12 细胞活化双信号图1-13 CTL杀伤细胞（电镜图）（三）细胞程序性死亡途径的发现
在研究细胞毒性T细胞（CTL）对靶细胞的杀伤机制中（图1-13），发现CTL表达FasL，靶细胞表达Fas，当CTL与靶细胞结合，FasL结合Fas，活化一组半胱天冬（氨酸）蛋白酶（Caspase）。Caspase呈级联活化，致DNA断裂，细胞死亡（图1-14）。图1-14 CTL杀伤靶细胞示意图（四）造血与免疫细胞的发育
对人类细胞生成研究最为清楚的是免疫细胞，鉴定出多能造血干细胞（HSC），证明它能分化为不同类型的血细胞及免疫细胞。这项研究的推广，导致神经干细胞的发现，并证明它能分化为各类神经细胞和免疫细胞。现已有多种组织器官特异的干细胞被鉴定成功（图1-15）。图1-15 免疫细胞发育示意图四、应用免疫学的发展
应用基因工程开发免疫学制品，使之得以大规模廉价生产；新型细胞因子的发现及应用，使多种免疫细胞在体外扩增培养成功，用于临床；分子生物学技术的发展，使人源抗体问世；对免疫途径及效应识别的了解，提供了预防自身免疫病的新途径。免疫学应用研究已在更广阔、更高水平上得以开拓。（一）DNA 疫苗
在鉴定出病原体引起免疫应答的蛋白抗原及其编码基因后，已发展起 DNA 疫苗，如乙型病毒性肝炎（HBV）DNA疫苗，在使用中效果显著。DNA 疫苗成本低、活性稳定、运输容易，甚至用基因转入食物细胞，如西红柿细胞，口服长成的西红柿即可，不须纯化，是为理想的方法。DNA 疫苗亦可用于治疗基因缺陷所致的免疫缺陷病，如转染腺苷脱氨酶（ADA）基因治疗因 ADA基因突变所致的联合免疫缺陷症，是当今基因治疗中效果最为显著的典型。尽管DNA 疫苗在使用上仍存在诸多技术问题，但这是今后发展方向。（二）基因工程制备重组细胞因子
应用大肠杆菌、酵母及昆虫细胞等生产人类基因重组细胞因子已广泛应用于临床，并已发展成为高生物科技的新型药物工业。人重组红细胞生成素（EPO）及粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等的临床使用，效果显著，经济效应巨大，更多的重组细胞因子正在临床试用中。（三）免疫细胞治疗
造血干细胞及效应细胞毒性 T 细胞在适宜细胞因子存在的条件下，已能体外培养扩增，用于临床治疗。DC细胞的体外分化成熟，用以递呈抗原，使 T 细胞活化效果显著提高，已用于肿瘤治疗。（四）完全人源抗体
抗体治疗已在抗感染、抗肿瘤、抗自身免疫病中广泛使用，但不同动物种属来源的抗体，在应用中有致过敏的危险，且多次使用会致失效。现已能用小鼠制备人的抗体，即将小鼠免疫球蛋白（Ig）基因全部或大部分敲除，转入人 Ig 基因，培育成的小鼠，在抗原刺激下，能产生完全人源的抗体，其效果提高，且因无小鼠成分不会被排斥。（五）免疫生物治疗
DNA疫苗，基因工程抗体靶向治疗、基因工程细胞因子和其他肽类分子等均已开始在临床得到应用；细胞过继疗法已用于多种血液病及肿瘤的治疗。一般认为，肿瘤的免疫生物治疗有可能成为继化学疗法、手术疗法、放射疗法之后的又一重要疗法（图1-16）。图1-16 免疫生物治疗示意图
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