作者：何青
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高尿酸血症试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
高尿酸血症/何青主编. —北京：人民卫生出版社，2013
ISBN 978-7-117-16813-7
Ⅰ．①高… Ⅱ．①何… Ⅲ．①代谢病-综合征-防治-研究 Ⅳ．①R589
中国版本图书馆 CIP 数据核字（2013）第 058124 号
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主 编：何 青
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制作时间：2018年9月
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标准书号：ISBN 978-7-117-16813-7
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高尿酸血症是由嘌呤代谢障碍而引起的全身代谢性疾患，常常累及多个系统和器官。高尿酸血症可以没有任何临床表现，而是和其他疾病相伴；也可由于这一代谢的异常引起或加重其他疾病，例如心血管系统和肾脏等器官疾病。本书参考国内外大量文献资料，结合诸位作者丰富的临床实践，系统地介绍了高尿酸血症的病理生理、临床对各系统的影响及最新研究进展。全书共分为15章，包括嘌呤与尿酸的代谢、高尿酸血症与高血压、冠心病、肾脏疾病、痛风、神经系统疾病、呼吸系统疾病、妇科疾病等等。涉及的病因、病理、生化改变及发病机制及治疗、预后，影响尿酸代谢的因素，低尿酸血症，药物及食物对尿酸代谢的影响等。内容丰富、新颖，基础与临床紧密结合，对一些尚未定论的尿酸作用的研究与观察也作了探讨，是一本实用性很强的专业参考书，适于各级临床医师、基层医务人员和医学院校师生参考，亦可供高尿酸血症患者及家属参阅。
本书涉及尿酸代谢的基础及临床，在成书过程中由于章节主要是按照各个器官系统划分的，而尿酸及嘌呤代谢是与全身情况相关的，所以有些章节出现重复内容较多，为了全书的统一，在最终审稿的时候调整了某些内容，希望各位作者及读者见谅。
本书写作过程中承蒙各位作者的精心撰写及王海燕教授的认真审阅，在此致以深深的谢意！编者2012年10月Table of Contents第一章 嘌呤代谢与高尿酸血症 第一节 嘌呤及嘌呤代谢［2～3］第二节 高尿酸血症形成的原因参考文献第二章 高尿酸血症的流行病学研究 第一节 尿酸作用的演变第二节 高尿酸血症的诊断标准第三节 尿酸水平与高尿酸血症患病率的变化趋势第四节 高尿酸血症的流行特征第五节 影响血尿酸水平的相关因素参考文献第三章 高尿酸血症与高血压 第一节 尿酸的代谢与生物学作用第二节 尿酸水平的影响因素第三节 高尿酸血症的危险因素第四节 尿酸与原发性高血压的关系第五节 尿酸导致高血压的可能机制第六节 抗高血压药物对血清尿酸的影响参考文献第四章 高尿酸血症与冠心病 第一节 高尿酸血症与冠心病相关性的研究第二节 通过干预高尿酸血症改善心血管疾病预后的研究第三节 高尿酸血症致冠心病的可能机制参考文献第五章 高尿酸血症与心衰 第一节 心衰高尿酸血症流行病学及研究第二节 心衰氧化应激的病理生理第三节 氧化代谢和心衰预后第四节 心衰时高尿酸血症的机制及临床结局第五节 心衰高尿酸血症治疗参考文献第六章 高尿酸血症与2型糖尿病 一、尿酸水平在糖尿病前期及2型糖尿病患者中的变化二、尿酸水平与2型糖尿病发生之间的相关性三、高尿酸血症和2型糖尿病的其他危险因素的关系四、高尿酸血症与2型糖尿病相关的遗传学背景五、高尿酸血症和糖尿病肾病六、高乳果糖食品摄入与高尿酸血症七、高尿酸血症和2型糖尿病的大血管并发症参考文献第七章 高尿酸血症与痛风 一、流行病学二、分类及发病机制三、相关因素四、临床特征五、治疗参考文献第八章 高尿酸血症与肾脏疾病 一、尿酸在肾脏的排泄二、高尿酸血症相关肾脏病及治疗三、高尿酸血症在慢性肾脏病发生发展中的作用四、和肾小管尿酸转运有关的遗传病参考文献第九章 高尿酸血症与神经系统疾病 第一节 高尿酸血症与脑卒中第二节 尿酸与多发性硬化第三节 尿酸与视神经炎和视神经脊髓炎第四节 尿酸与帕金森病第五节 尿酸与阿尔茨海默病第六节 尿酸与肌萎缩侧索硬化第七节 尿酸与神经系统感染性疾病参考文献第十章 高尿酸血症与呼吸系统疾病 第一节 高尿酸血症和肺动脉高压第二节 高尿酸血症和睡眠呼吸障碍第三节 高尿酸血症与其他呼吸系统疾病参考文献第十一章 高尿酸血症与周围动脉硬化性疾病 一、高尿酸血症与周围动脉硬化性疾病相关性的流行病学研究进展二、高尿酸血症与周围动脉硬化性疾病发病的实验研究进展三、存在的问题和今后的研究方向参考文献第十二章 高尿酸血症与痛风的治疗 一、概述二、痛风关节炎的非药物治疗三、痛风性关节炎的药物治疗四、各国治疗指南中关注的几个治疗问题五、几种特殊情况的处理六、无症状高尿酸血症的处理参考文献第十三章 高尿酸血症与产科疾病 第一节 尿酸与妊娠期高血压疾病相关的可能机制第二节 尿酸与妊娠期高血压疾病母儿结局的关系第三节 尿酸与妊娠期糖尿病第四节 高尿酸血症与妊娠的其他相关问题参考文献第十四章 影响尿酸代谢的药物 第一节 升高血尿酸水平的药物第二节 降低血尿酸水平的药物参考文献第十五章 低尿酸血症 一、引起低尿酸血症的原因二、临床表现三、治疗参考文献附件1 对无症状高尿酸血症的共识附件2 专家对痛风的共识附件3 食物中嘌呤成分表第一章 嘌呤代谢与高尿酸血症高尿酸血症是由嘌呤代谢异常引起的代谢性疾病。嘌呤的代谢终产物是尿酸，若其排出过少和/或生成过多，则会导致人体血清内的尿酸浓度升高，当高于420μmol/L （7mg/dL）即为高尿酸血症，但有性别和年龄差异。本章将详细介绍嘌呤的代谢及高尿酸血症形成的原因。第一节 嘌呤及嘌呤代谢一、嘌呤及嘌呤结构
核酸是存在于所有生物细胞中的生物大分子，它是重要的遗传物质，机体的遗传信息以密码的形式编码于其上。核酸有两类，分别为脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid， DNA）和核糖核酸（ribonucleic acid， RNA）。核酸的基本结构单位是核苷酸，核苷酸由核苷和磷酸组成，核苷又由碱基和戊糖组成。碱基是含氮的杂环化合物，通过X光衍射分析法已经证明它们的三维空间结构接近平面但稍有挠折。碱基共分为两类，即嘌呤碱和嘧啶碱，它们分别属于机体中的嘌呤衍生物和嘧啶衍生物（图1-1）。图1-1 核酸的组成
核苷酸中的嘌呤碱（purine）主要是鸟嘌呤（guanine， G）和腺嘌呤（adenine， A），嘧啶碱（pyrimidine）主要是胞嘧啶（cytosine， C）、尿嘧啶（uracil， U）和胸腺嘧啶（thymine， T）。由于高尿酸血症的成因主要与嘌呤代谢有关，因此本章将重点介绍嘌呤的合成与分解代谢。
嘌呤，分子式为CHN，无色晶体，在人体内主要以嘌呤碱的544形式存在（图1-2）。它在人体中具有重要的生理功能：图1-2 嘌呤及嘌呤碱化学结构
1．核酸分子的组成部分。嘌呤碱最重要的生理功能是构成嘌呤核苷酸，它与嘧啶核苷酸共同组成核酸分子的基本结构单位，是人体内重要的遗传物质。
2．重要的能源物质。嘌呤碱是形成ATP、GTP、CTP等能量物质的主要单位，它们为细胞的各种生理活动提供能量。
3．重要的信使分子。嘌呤碱可形成cAMP、cGMP等第二信使物质，它们在调控细胞的信号转导过程中起关键作用。
4．参与组成某些辅酶。这些辅酶在机体的糖、脂肪及蛋白质等重要物质代谢中起关键作用。二、嘌呤的来源
根据嘌呤的来源分类，人体中的嘌呤来源主要有两类，一类是从食物中摄取，另一类则是人体的细胞自身合成。
根据饮食中嘌呤的含量，可以把食物分成高嘌呤类、中嘌呤类和低嘌呤类。
1．高嘌呤类食物是指每100克食物中的嘌呤含量为150～1000毫克，如动物的脑、心、肝、肾，沙丁鱼，蚌蛤等。
2．中嘌呤类食物是指每100克食物中的嘌呤含量为25～150毫克，如豆腐、蘑菇、牛肉、鳝鱼等。
3．低嘌呤类食物是指每100克食物中的嘌呤含量小于25毫克，如大米、鸡蛋、牛奶、苹果、白菜等。（详见本书附件2）
食物中的嘌呤多以核蛋白的形式存在，食物摄入人体后核蛋白首先被胃酸水解成核酸和蛋白质。随后进入小肠的核酸在各种水解酶的作用下形成核苷酸和其他水解产物，除了小部分被细胞吸收外绝大部分都在肠黏膜细胞中进一步分解为戊糖、碱基（嘌呤碱或嘧啶碱），这些碱基主要被分解排出体外。因此食物来源的嘌呤很少能被机体利用，在机体中发挥生理作用的嘌呤主要是由人体细胞自行合成的。［1］三、嘌呤的合成代谢
生物体内嘌呤的合成是以合成嘌呤核苷酸的形式存在。嘌呤核苷酸的合成主要有两个途径，一是利用磷酸核糖、氨基酸、二氧化碳、一碳单位等简单前体物质，通过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸，称为从头合成途径。肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠黏膜和胸腺，嘌呤合成部位在细胞液中。另外机体还可以利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成途径，这是某些因缺乏磷酸核糖酰胺转移酶而不能从头合成核苷酸的组织合成核苷酸的主要方式，如脑、骨髓、脾等。由合成嘌呤的量来看，从头合成是体内合成嘌呤的主要途径。
通过同位素示踪实验，已经证实生物体是利用二氧化碳、甲酰盐、谷氨酰胺、天冬氨酸和甘氨酸来合成嘌呤核苷酸的（图1-3）。目前对嘌呤碱的生物合成已经了解的比较清楚。需要特别注意的是，生物体不是先合成嘌呤碱基，再与核糖及磷酸结合，而是以5-磷酸核糖焦磷酸为基础，经过一系列酶促反应，首先生成次黄嘌呤核苷酸（inosine monophosphate， IMP），然后再转变为其他的嘌呤核苷酸。下面将详细介绍嘌呤核苷酸的合成过程。图1-3 合成嘌呤环的元素来源
1．嘌呤核苷酸的从头合成
嘌呤核苷酸的从头合成是从5-磷酸核糖焦磷酸开始的，经过一系列酶促反应，首先形成IMP，再通过不同途径生成腺嘌呤核苷酸（adenosine monophosphate， AMP）或鸟嘌呤核苷酸（guanine monophosphate， GMP）。（1）次黄嘌呤核苷酸的合成
次黄嘌呤核苷酸的合成共有十一个反应。首先5-磷酸核糖在磷酸戊糖焦磷酸激酶催化下，与ATP反应生成5-磷酸核糖焦磷酸。之后5-磷酸核糖焦磷酸和谷氨酰胺在磷酸核糖酰胺转移酶的催化下形成5-磷酸核糖胺、谷氨酸和无机焦磷酸盐。随后，在有ATP供能的情况下，甘氨酰胺核苷酸合成酶催化5-磷酸核糖胺和甘氨酸生成甘氨酰胺核苷酸。甘氨酰胺核苷酸可在甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶的作用下，获得由N-甲酰四氢叶酸提供的甲酰基，形成甲酰甘氨酰胺核苷酸。甲酰10甘氨酰胺核苷酸与谷氨酰胺在有ATP存在时，可进一步生成甲酰甘氨脒核苷酸，这一反应是由甲酰甘氨脒核苷酸合成酶催化的。甲酰甘氨脒核苷酸经氨基咪唑核苷酸合成酶的作用转变为5-氨基咪唑核苷酸，2++该反应可被Mg和K激活，同时仍需有ATP的存在。5-氨基咪唑核苷酸可与CO在氨基咪唑核苷酸羧化酶的作用下生成5-氨基咪唑-4-羧酸2核苷酸。在有ATP存在的条件下，5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸可与天冬氨酸合成5-氨基咪唑-4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸，这一反应由氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶催化。而在腺苷酸琥珀酸裂解酶的催化下，5-氨基咪唑-4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸可脱去一分子延胡索酸，形成5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸。之后由N-甲酰四氢叶酸提供10的甲酰基，5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸形成5-甲酰氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸，催化这一反应的是氨基咪唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶。最后在次黄嘌呤核苷酸合成酶的催化下，5-甲酰氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸脱水环化，形成次黄嘌呤核苷酸。这一反应可总结如图1-4所示，其中⑧～反应可逆。图1-4 次黄嘌呤核苷酸的合成途径（2）腺嘌呤核苷酸的合成
次黄嘌呤核苷酸在腺苷酸琥珀酸合成酶的催化下，与天冬氨酸合成腺苷酸琥珀酸，这一过程需ATP水解供能。随后在腺苷酸琥珀酸裂解酶的作用下，腺苷酸琥珀酸分解成为腺嘌呤核苷酸和延胡索酸。（3）鸟嘌呤核苷酸的合成
次黄嘌呤核苷酸经氧化可形成黄嘌呤核苷酸，这一反应由次黄嘌++呤核苷酸脱氢酶催化，同时需要NAD作为辅酶和K激活。在ATP供能的情况下，黄嘌呤核苷酸可被鸟嘌呤核苷酸合成酶催化氨基化，形成鸟嘌呤核苷酸。在不同的生物中，氨基供体是不同的，其中动物细胞是以谷氨酰胺的酰胺基作为氨基供体，而细菌是直接以氨作为氨基供体。
2．嘌呤核苷酸的补救合成
生物体内，除了能以简单的前体物质从头合成嘌呤核苷酸以外，尚能利用体内游离的碱基和核苷生成相应的核苷酸，这一过程称为补救合成。从生物学角度分析，这种方式可更经济地利用体内已有成分，减少能量和氨基酸消耗。
腺嘌呤磷酸核糖转移酶可催化腺嘌呤与5-磷酸核糖焦磷酸形成腺嘌呤核苷酸，次黄嘌呤（鸟嘌呤）磷酸核糖转移酶可催化次黄嘌呤（鸟嘌呤）与5-磷酸核糖焦磷酸形成次黄嘌呤（鸟嘌呤）核苷酸。人体内若缺乏补救合成途径也会导致严重的遗传疾病，例如Lesch-Nyhan就是X-染色体连锁的遗传代谢病，患者先天缺乏次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶。这种缺陷是伴性的隐性遗传性状，多见于男性。由于鸟嘌呤和次黄嘌呤补救途径的障碍，会导致体内大量尿酸累积，引起肾结石和痛风，更为严重的后果是表现为精神异常，并对肢体自残。但目前仍不清楚为什么补救途径缺陷会引起神经系统症状。四、嘌呤合成的调控
嘌呤核苷酸的从头合成主要受其两个终产物鸟嘌呤和腺嘌呤的调控，有三个主要的反应控制点。第一个调控点就是合成反应的第一步骤，即由磷酸核糖酰胺转移酶催化5-磷酸核糖形成5-磷酸核糖胺，该酶是一种变构酶，它的活性可以被IMP、AMP、GMP抑制，因此无论哪一种产物过量累积都会导致嘌呤核苷酸从头合成的第一步就受到抑制。另外两个调控点则存在于次黄嘌呤核苷酸形成后分支途径的第一步反应中。若体内AMP过量累积，则会抑制AMP的合成而不影响GMP的合成，反之过量的GMP也抑制自身的合成，而不影响AMP的形成（图1-5）。［1］五、嘌呤核苷酸的分解代谢
生物体内存在的磷酸单酯酶或核苷酸酶可以催化核苷酸水解生成核苷。磷酸单酯酶是非特异性的，它可作用于任何种类核苷酸，无论磷酸基在2′、3′或5′的任何位置都可以被水解。还有一些磷酸单酯酶是特异性水解3′-核苷酸或5′-核苷酸，因此又被称为3′-核苷酸酶或5′-核苷酸酶。核苷可进一步分解，有两类酶可催化这一过程，其中核苷磷酸化酶催化核苷生成含氮碱和戊糖-1-磷酸，而核苷水解酶则催化核苷生成含氮碱和戊糖。核苷的水解产物嘌呤碱或嘧啶碱可以进一步降解。图1-5 嘌呤的反馈调节机制E1： 磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶；E2：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶；E3：PRPP合成酶；E4：次黄嘌呤核苷-5′-磷酸脱氢酶；E5：腺苷酸代琥珀酸合成酶；E6：黄嘌呤氧化酶；表示负反馈调控
嘌呤碱在不同生物体内的代谢是不同的。人和灵长类等动物是以尿酸作为嘌呤碱的代谢终产物，而其他许多生物能进一步分解尿酸，最终分解为二氧化碳和氨。腺嘌呤的水解是在各种脱氨酶的作用下进行的，腺嘌呤核苷酸或腺嘌呤核苷都可以水解脱氨，生成次黄嘌呤。而鸟嘌呤则在鸟嘌呤脱氨酶的作用下生成黄嘌呤。黄嘌呤和次黄嘌呤又可在黄嘌呤氧化酶的作用下，进一步水解为尿酸，排出体外。 嘌呤核苷酸的具体途径如图1-6所示。
临床上常用的降尿酸药物别嘌呤醇结构与次黄嘌呤结构非常类似，只是分子中的N8和C2互换了位置（图1-7），因此别嘌呤醇可被黄嘌呤氧化酶氧化成别黄嘌呤，它可抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而抑制尿酸的生成。图1-6 嘌呤核苷酸的分解代谢图1-7 次黄嘌呤与别嘌呤醇的分子结构［2～3］第二节 高尿酸血症形成的原因
人体内的尿酸主要有两个来源，分别是外源性和内源性的。其中外源性的尿酸来源于人体摄入食物的分解；内源性的尿酸来源于体内小分子化合物的合成或核酸分解。同位素示踪研究表明，正常人体内尿酸的平均值为1200毫克，每天产生约750毫克，排出500～1000毫克，约2/3经肾脏排泄，另1/3由肠道排出，或在肠道内被细菌分解。在正常人体内，血循环中99%以上的尿酸以尿酸盐形式存在，血尿酸波动于较窄的范围。根据国内研究资料显示，正常男性血尿酸为150～380μmol/L，女性绝经前为100～300μmol/L，更年期后接近正常男性水平。
任何原因引起的尿酸生成增多和/或排泄减少，都会引起血尿酸水平升高，若男性或绝经后女性血尿酸浓度大于420μmol/L（7.0mg/dL），绝经前女性血尿酸大于350μmol/L（5.8mg/ dL），即可称为高尿酸血症。内源性的尿酸代谢紊乱或排泄障碍是导致高尿酸血症的主要原因，而外源性的尿酸代谢增加仅起辅助作用。一、原发性高尿酸血症
原发性高尿酸血症主要由以下原因引起。
1．尿酸生成过多（1）摄入过多的含嘌呤食物
从食物中外源摄入的嘌呤是不能被机体利用的，在体内经过氧化代谢以后生成尿酸。若短时间内摄入的食物含有大量的嘌呤，则代谢后会生成大量的尿酸，超出了肾脏的排泄功能，就会导致血尿酸水平显著升高，造成高尿酸血症。根据食物中嘌呤的含量，可以把食物分为高、中、低嘌呤三类（详见上文），应根据身体状况选择饮食种类，同时忌暴饮暴食，即可在一定程度上控制血尿酸水平。（2）嘌呤合成过程中酶的缺陷
在嘌呤合成途径中的各个步骤均需要一系列酶的参与，由遗传或环境等因素导致的酶功能障碍都会影响嘌呤的合成，从而影响尿酸水平。主要有以下类型：①磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高，导致磷酸核糖焦磷酸大量增加，为尿酸的生成提供大量的底物。②磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶的数量或活性增高，导致了机体对嘌呤核苷反馈抑制的降低。③腺嘌呤或鸟嘌呤核苷酸减少，影响了对嘌呤合成的反馈调控，从而使嘌呤含量增加，导致尿酸生成增加。④次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转换酶缺陷，导致嘌呤反馈调节的抑制，使磷酸核糖焦磷酸累积而导致尿酸生成增多。⑤黄嘌呤氧化酶活性增加，加速黄嘌呤生成，导致黄嘌呤代谢所生成的尿酸增多。
2．尿酸排泄减少
肾脏是人体排泄尿酸的主要器官，如果肾脏在排泄尿酸时发生障碍，就会使尿酸在血液中聚积，引起高尿酸血症。肾脏对尿酸的排泄是个复杂的过程，尿酸盐可自由透过肾小球，但滤过的尿酸盐几乎完全被近曲小管吸收，而后肾小管分泌尿酸盐，分泌后的尿酸盐又部分被吸收，因此肾脏排泄尿酸障碍涉及肾脏功能的多个方面，包括肾小球尿酸滤过减少、肾小管重吸收增加、肾小管尿酸分泌减少以及尿酸盐晶体在泌尿系统的沉积，这些原因都可能导致血尿酸的升高。大多数的高尿酸血症都是由于肾脏对尿酸的排泄减少而导致的，并且肾小管对尿酸盐的重吸收增多在高尿酸血症发生过程的作用甚至高于肾小管分泌的减少。大量的研究表明，尿酸的排泄障碍大多为多基因的遗传性疾病，但有关的易感基因与发病机制仍待于深入研究。
临床上采用尿酸排泄分数（FEUA）来测定肾脏对尿酸的排泄能力，这也是判断肾脏排泄尿酸能力的金标准。尿酸排泄分数通常采用以下方法采集标本：嘱病人于晚7点排空尿液，取一干净器皿，将晚七点后到第二天早晨7点间所有尿液都置于该器皿中。混匀尿液，测定12小时尿液的尿酸及尿肌酐。同天早上静脉采集空腹血测定血尿酸和血肌酐。
根据以下公式计算尿酸排泄分数：
尿酸排泄分数的正常范围为4%～10%。
根据尿酸排泄分数可以将高尿酸血症分为产生过剩型和排泄不良型。（1）产生过剩型：在一般饮食情况下，12小时尿酸排泄分数大于10%。（2）排泄不良型：在一般饮食情况下，12小时尿酸排泄分数小于4%。这表明肾脏排泄尿酸不足，也是导致高尿酸血症的主要原因。二、继发性高尿酸血症
除了以上原因之外，一些系统性疾病也会导致尿酸生成增多或尿酸排泄减少，由此引发的高尿酸血症称为继发性高尿酸血症。主要有以下几种原因：
1．在细胞增殖周期快、核酸分解代谢增加时，如白血病及其他恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症等血尿酸值常见增高。肿瘤化疗后血尿酸升高更明显。这是因为肿瘤细胞本身或肿瘤细胞化疗过程中有大量细胞死亡，机体处理死亡细胞过程中会产生大量尿酸。
2．在肾功能减退时，常伴有血尿酸增高。可见于肾脏疾病如急、慢性肾炎，其他肾脏疾病的晚期如肾结核、肾盂肾炎、肾盂积水等。这是因为体内产生的尿酸大部分通过肾脏排出体外，肾功能不全时，尿酸从肾脏的排出减少，将导致尿酸在体内淤积，引起高尿酸血症。
3．氯仿中毒、四氯化碳中毒、铅中毒、子痫、妊娠反应及食用富含嘌呤的食物等，均可导致体内尿酸的合成增加或肾脏排泄减少，引起血尿酸水平增高。
4．家族性肾石病、恶性贫血，范科尼综合征等，肾脏对尿酸的重吸收减少，排泄增加，可导致血尿酸水平降低。（李长贵 崔凌凌）参考文献
1． 王镜岩等主编. 生物化学. 北京. 高等教育出版社. 2002. 第3版. 387-391
2．苗志敏等主编. 痛风病学. 北京. 人民卫生出版社. 2006. 33-34
3．苗志敏等主编. 教你战胜痛风. 北京. 人民卫生出版社. 2011. 4-9第二章 高尿酸血症的流行病学研究尿酸是人体嘌呤代谢的终产物，主要经肝尿酸盐氧化酶（尿酸酶）分解形成尿囊素由尿中排出，其产生过多和/或排除减少均可导致血尿酸水平升高。随着人们生活水平的提高及饮食结构的改变，人群尿酸水平逐渐升高，高尿酸血症的患病率也因此逐年上升。近年来，越来越多的研究表明，高尿酸血症可能是很多血管疾病的危险因素之一，因此了解人群尿酸水平的动态变化和流行病特征，对预防和治疗高尿酸血症及与其可能相关的多种疾病，有十分重要的意义。第一节 尿酸作用的演变
大约在1千5百万年前，人类的尿酸酶基因和启动子发生系列遗传突变，导致肝脏不能将尿酸降解为尿囊素排出体外，结果使人类比［1］其他哺乳动物（大猩猩除外）的尿酸水平更高。大多数尿酸酶基因尚有功能的哺乳动物血尿酸水平约为1～2 mg /dl，未食用西方饮食［2］的非人类灵长目动物和原始人类血尿酸水平约为2～4 mg/dl。有理论认为，这种突变体现了适者生存的优势，而人类在食物中维生素C和钠含量较低时，尿酸水平增高可能有3方面的作用：① 神经刺激剂：尿酸与咖啡因、其他神经刺激剂具有相似的结构，尿酸酶的突变可能在一定程度上使人类反应更敏捷、智力更高，体现人类的进化优［3］势；② 抗氧化剂：大多数动物在失去尿酸酶功能前约1千5百万［4］年至3千万年就不能生成内源性维生素C。而尿酸具有维生素C的抗氧化功能，通过阻断脂质过氧化反应，保护人类免受氧化应激的伤［5～6］害、DNA和膜受损；③ 升高血压：人类从爬行到直立，脑供［7］血相对不足。尿酸能升高血压，增加脑供血。但是，尿酸升高提供的生存优势在人类进入现代社会就失去了，而且可能成为现代人类发生某些疾病的原因。第二节 高尿酸血症的诊断标准
血尿酸是黄嘌呤经过黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶的降解最终形成的代谢产物。正常状态下，人体尿酸的产生和排泄基本保持着动态平衡，体内尿酸池为1200mg，每天产生尿酸约750～800mg，排出约500～1000mg，其中1/3从肠道和胆道排泄，2/3经肾脏排泄。一旦尿酸产生与排泄的平衡失调，即尿酸生成增多和/或排泄减少，就可能导致血尿酸（serum uric acid，SUA）水平增加，甚至发生高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）。
血尿酸水平受多种因素影响，包括性别、年龄、饮食结构（高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等）、生活方式（静坐）、某些药物（噻嗪类利尿剂、复方降压片、吡嗪酰胺、硝苯地平、普萘洛尔等）、各种全身疾病（肾脏疾病及高血压性肾血管疾病晚期等）、肾脏滤过功能、嘌呤代谢、尿酸合成酶的活性。
血尿酸的参考值范围因检测方法和受检测人群的年龄不同有所差别，一般成年男性为149～417μmol/L，女性为89～357μmol/L，大于60岁的男性为250～476μmol/L，女性为190～434μmol/L，儿童血尿酸的参考值较低〔约在180-300umol/L〕。当血尿酸超过420μmol/L时，已达到超饱和状态，此时血尿酸极易在组织内沉积而造成痛风。国际上将高尿酸血症的诊断标准定义为血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性高于350μmol/L。第三节 尿酸水平与高尿酸血症患病率的变化趋势
随着生活水平的提高，高嘌呤、高蛋白饮食增加，人们的尿酸水平呈增高趋势，而高尿酸血症的患病率也逐年增高。美国的流行病学研究数据显示，近100年来尿酸水平和高尿酸血症患病率的变化与高［8］血压、肥胖、糖尿病和肾脏疾病有相似的流行趋势。美国男性尿酸水平从1920年的210μmol/L逐步增加到1970年的360～390μmol/L，同期女性尿酸水平比男性低约30～60μmol/L，HUA患病率为2%～［9～12］18%；德国北部同期HUA患病率男性为15.2%～17.9%，女性为4.2%～4.5%。近20年来，亚洲地区高尿酸血症的患病率也有显著［13］增多的趋势。我国20世纪80年代初，方圻等调查了北京、上海、广州等地人群血尿酸值，男性为262±100 μmol/L，女性为203±54 μmol/L，中国男性HUA患病率为1.4%，女性为1.3%。20世纪90年代，男性血尿酸水平达到304～339 μmol/L，女性为204～263 μmol/L，HUA患病率男性为7%～14%，女性为0.8%～7%。21世纪初，我国男性血尿酸水平达288～427 μmol/L，女性为223～317 μmol/L，HUA患病率男性为7.3%～58.4%，女性为1.3%～23.8%（表2-1）。我国台湾省金门地区1991～1992年的一项调查显示，30岁以上的成年人高尿酸血症患病率为男性25.8%，女性15.0%，而且有11.5%的男性和3%［14］的女性高尿酸血症患者发展为痛风。1991～2002年日本男性青［15］少年高尿酸血症患病率从3.5%增至4.5%。2006年Lohsoonthorn［16］等调查发现，泰国高尿酸血症患病率为10.6%，而2011年［17］Uaratanawon等调查发现为24.4%。表2-1 我国不同年代和地区人群血尿酸水平和高尿酸血症患病率续表第四节 高尿酸血症的流行特征
无论在欧美国家还是在亚洲各国，高尿酸血症的患病率均呈逐年上升趋势。高尿酸血症患病率的高低受经济发展程度、环境、饮食习惯、种族、遗传等多种因素的影响，呈现一定特征。一、年轻化趋势
随着年龄增长，尿酸水平逐渐增加，这可能与年龄越大，肾功能减退，尿酸排泄减少有关。但高尿酸血症的发病具有明显的年龄特征，中年人多见，且近年来有明显年轻化趋势。1998年杜蕙等调查上海居民的发病年龄男性为59.2岁，女性为65.3岁，而陈晓云等2009年调查云南大理城镇居民发现，男性20岁以后和女性50岁以后HUA患病率开始明显增加，平均发病年龄为41.6岁和53.7岁， 男、女发病年龄明显提前，尤以男性为甚。女性发病年龄较男性晚，通常要到绝经期。二、重男轻女
高尿酸血症有着明显的性别差异，即“重男轻女”，相同年龄段，男性血尿酸水平均明显高于女性，男性高尿酸血症患病率也明显高于女性，2000年台湾地区调查结果显示，男女高尿酸血症的患病率之比为1.7∶1，2003年南京调查结果显示男女高尿酸血症患病率之比为1.9∶1，而2002年成都地区对心血管病高尿酸血症的调查显示男性患病率为19.8%，女性为5.1 %，男女患病率之比达3.9∶1。Katrinel等2004年报道，1990～1999年10年间，在65岁以下男性患高尿酸血症和/或痛风的概率为女性的4倍，而大于65岁，男性患病率则为女性的3倍。女性在青春期，由于雌激素促进肾脏对尿酸的清除作用，血尿酸值较低，发病年龄明显晚于男性；而绝经期后雌激素水平明显降低，减少了肾脏对尿酸的清除率，血尿酸水平相应升高。所以，男性比女性更易患高尿酸血症，但这种差异在女性绝经期前明显，在绝经后差异逐渐缩小，因此女性常在绝经后发病，与男女性体内性激素水平的差异有关。三、遗传倾向
对高尿酸血症患者家系研究发现，高尿酸血症有明显的家族聚集倾向，双亲有高尿酸血症者比单亲有高尿酸血症者病情重，前者从儿童时期即可发病。部分患者伴有染色体异常。产生家族聚集性的原因推测有两方面：一是环境因素，即同一家族成员的生活和饮食习惯相似；另一是遗传因素，但高尿酸血症的遗传变异情况极大，可能是多基因遗传，特别是与嘌呤合成代谢和肾脏排泄尿酸过程中某些酶基因变异致酶活性改变，使血尿酸水平升高，导致高尿酸血症，包括磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶活性增加、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）活性降低或缺乏、5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）合成酶（PRS）变异、黄嘌呤氧化酶（XO）活性增高和葡萄糖-6-磷酸酶缺
［18］乏等。四、地区与种族
全球高尿酸血症的流行存在地区和种族差异。欧美发达地区高尿酸血症患病率较高，其中新西兰的毛利族、库克岛的Pukapukans族及印尼爪畦农村人高尿酸血症患病率高于当地其他种族人群，黑人高尿酸血症患病率高于白人。Andrew 等2005年的流行病学调查结果显示，菲律宾人、萨摩亚人、毛利人和其他南太平洋人都易患高尿酸血症，或许与他们摄入大量的海洋食物和基因的缺陷有关，非裔美国人比欧裔美国人患高尿酸血症者更多。日本成年男性高尿酸血症患病率一般为20%～25%。中国台湾人群高尿酸血症患病率升高较快，明显高于内地。1998年调查台湾342名土著居民，高尿酸血症患病率高达41.4%。2003年调查414名台湾土著小孩，高尿酸血症患病率男生达29.5%，女生达40.2%。我国多数流行病学研究发现，沿海地区高尿酸血症患病率高于内陆地区，可能与沿海地区经济较发达，生活水平及营养条件较好，又喜食海鲜、肉汤等高嘌呤、高蛋白食品有关。第五节 影响血尿酸水平的相关因素［19］
高尿酸血症常常无症状，其患病率比痛风高10倍。嘌呤存在于机体所有组织中，主要来源于三个方面：饮食、核苷酸降解或新合成。当尿酸的生成增多或排出减少，即可导致血尿酸水平增高或高尿酸血症。另外，药物和某些疾病也会导致血尿酸水平增高。常见的高尿酸血症原因如表2-2。［20］表2-2 高尿酸血症的常见原因一、生活方式
1．饮食
进食过多高嘌呤、高蛋白食物与高尿酸血症或痛风有关。富含嘌呤的食物包括各类家禽，如猪肉、牛肉、羊肉、鸡、鸭、鹅肉等，以及动物内脏尤其是脑、肝和心等，某些海产品，豆类和浓的肉汤等。低嘌呤食物有精白米面、蛋类及制品、乳制品类、大部分水果、糖类及大部分蔬菜。另外，肉、禽类煮后弃汁也可降低嘌呤含量。前瞻性的流行病学研究发现，血尿酸水平随着红肉和海产品的摄入量增加而［21～22］增加，红肉和海鲜分别增加痛风的发生风险41% （RR=1.41，95% CI 1.07-1.86）和5.1%（RR=1.51，95%CI 1.17-1.95）［23］。另外，果糖虽然不是嘌呤，但它可加速腺（嘌呤核）苷酸的分解代谢，从而引起高尿酸血症。研究发现，食5个苹果后6小时内［24］可引起血尿酸升高35%。亚洲和欧美国家的尿酸水平和痛风发生率的差异可用摄入富含嘌呤的食物差异来解释。以大米和蔬菜为主食的传统亚洲饮食，嘌呤含量低，而欧美国家的人们摄入大量富含嘌呤的肉类和海产品等食物，很容易导致高尿酸血症和痛风，所以痛风［25］也称为“富贵病”、“帝王病”。
2．饮酒
酒精是比食物更重要的危险因素。血尿酸水平随着啤酒和酒精摄入量的增加而增加，多因素分析发现，日常饮酒中，每增加10克的酒精，痛风的发生风险增加17%（RR=1.17，95%CI 1.11-1.22），但啤酒引起血尿酸升高的作用大于酒精，而饮用葡萄酒与高尿酸血症无［23,26～27］关。其原因包括①饮酒常伴食富含嘌呤的食物；②乙醇可刺激人体内酮体和乳酸合成增加，而两者均可竞争性抑制肾脏近曲［19］小管分泌尿酸的功能；③酒中的乙醇可直接加快体内嘌呤合成的速度，增加尿酸生成；④某些酒类，尤其是啤酒，在发酵过程中可产生大量嘌呤，增加高尿酸血症和痛风发生风险；同时，啤酒中的鸟嘌呤核苷可通过肠道细菌转变为尿酸，过度饮用啤酒可加速肝脏对三［19］磷酸腺苷的分解，增加尿酸的生成。⑤ 酒精引起脱水，从而导［19］致血尿酸浓度增加。长期饮用威士忌类含铅的酒或使用铅制作的酒容器，因铅可明显抑制尿酸分泌，可使高尿酸血症和痛风的发生风险增加。另外，食用含糖的饮料也会引发高尿酸血症和痛风。
3．运动
长期从事高强度专业训练的运动员，体内乳酸产生增加，而乳酸可抑制肾脏排泄尿酸的功能，使血尿酸水平升高，甚至引发痛风性关节炎；同时，过量运动和大量出汗使尿液浓缩，而且肌肉中嘌呤核苷［28］酸会加速分解，导致尿酸浓度升高。二、药物
某些药物可增加尿酸的生成或减少尿酸的清除，导致高尿酸血症和痛风。常见的药物包括利尿剂、小剂量阿斯匹林和器官移植常用药物等。药物致高尿酸血症和痛风的机制如表2-3。［20］表2-3 药物致高尿酸血症和痛风的机制
1．利尿剂
噻嗪类和髓袢利尿剂通过竞争性抑制可减少肾小管分泌尿酸，同时在体液量减少时使近曲肾小管对尿酸盐的重吸收增加，导致高尿酸血症。这种作用为剂量依赖，高剂量双氢克尿塞（如50 mg）可引起［29～30］高尿酸血症，而低剂量如12.5 mg则没有此作用。
2．小剂量阿斯匹林
阿斯匹林对肾脏处理尿酸的影响呈负向关系，大剂量阿斯匹林（＞3 g/d）促进肾脏排泄尿酸，中等剂量（1～2 g/d）不改变肾脏排泄尿酸功能，小剂量（75 mg/d）则抑制肾脏排泄尿酸能力的15%而［31～32］导致血尿酸增高。
3．器官移植常用药物
接受器官移植的患者约50%出现高尿酸血症，13%发作痛风，接［33］受心脏移植患者高尿酸血症达81%，8%～12%发作痛风。器官移植患者常用免疫抑制剂如环孢霉素，约80%的器官移植患者在使用环孢霉素后会出现明显高尿酸血症（＞12 mg/dl）；而移植后数年，［33～35］10%以上的患者发生严重的多关节受累的痛风。环孢霉素通过多种机制导致高尿酸血症，包括减少肾小管排泄尿酸、降低肾小球滤过率和药物致间质肾病。另外，接受器官移植的患者还常用抗生素如乙胺丁醇、酮康唑、戊双脒，这些药都有引起高尿酸血症的作用［36］。三、疾病及其他危险因素
1．肥胖
肥胖和高体重指数（BMI）是血尿酸水平增高和痛风发生的危险因素。肥胖者多有内分泌功能紊乱、雄激素和促肾上腺皮质激素水平低下或酮酸生成增加，可抑制尿酸排泄；同时，肥胖者往往摄入过多，［37］嘌呤合成加速，导致尿酸生成增加。所以，肥胖引起血尿酸增［38］高的机制既包括尿酸生成增多，也包括尿酸排泄减少。减轻体［21,38］［21］重可有效降低血尿酸水平。Choi等发现，高尿酸血症与体重及BMI升高呈明显正相关关系，在校正年龄危险因素后，与BMI22为21.0～22.9kg/m相比，BMI为23.0～24.9kg/m者痛风发生的风险是221.4倍，BMI 为25.0～29.9 kg/m是2.35倍，BMI为30.0～34.9kg/m是23.26倍，BMI为35kg/m及以上者是4.41倍。
2．血脂异常
高尿酸血症患者常合并血脂异常，尤其是甘油三酯异常，甚至在健康人群中也发现血尿酸水平与甘油三酯和胆固醇水平呈正相关关系，与高密度脂蛋白胆固醇呈负相关关系。高甘油三酯血症伴高尿酸血症者存在载脂蛋白E等位基因，介导肾脏对尿酸分泌减少，而升2高的脂蛋白酶可能导致血尿酸的清除减少，推测甘油三酯可能是高尿［39］酸血症常见的代谢影响因子。
3．高血压
早在1879年，Mohamed就发现高血压与高尿酸血症间有明显关［40］系。上世纪50～60年代研究显示，高血压患者中高尿酸血症的［41］患病率约为20%～40%。高血压和高尿酸血症互为因果、相互促进。高血压患者因血压长期升高，可导致肾小球动脉硬化，肾小管因缺氧引起乳酸生成增加，而乳酸可竞争性抑制尿酸的排泄，使尿酸清除减少，引起高尿酸血症。研究发现，高血压患者的血尿酸水平及高尿酸血症的患病率高于血压正常者，而血清尿酸水平每增加［42］59.5μmol/L，发生高血压的相对危险度增加23%。
4．糖尿病
2型糖尿病患者的血尿酸水平升高与伴随的多种心血管危险因素如肥胖、血脂异常、高血压、冠心病、胰岛素抵抗、代谢综合征密切相关。其中胰岛素抵抗与高尿酸血症关系密切，是引起高尿酸血症的因素之一，可能机制包括：①胰岛素抵抗时，机体为维持正常血糖水平而代偿性分泌过多的胰岛素，而高水平的胰岛素和胰岛素前体物可［43］刺激肾小管Na-H交换，增加H排泌的同时，使尿酸重吸收增加；②胰岛素抵抗增加肝脏的脂肪合成，导致嘌呤代谢紊乱，使血尿酸增［44］高；③胰岛素抵抗状态下，糖酵解过程的中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，导致血尿酸生成增多，同时3-磷酸甘油积［45］聚，使甘油三酯浓度增加。升高的尿酸反过来可能直接损害胰岛β细胞，影响胰岛素分泌而致糖尿病。
糖尿病早期因高血糖和高尿糖在肾近曲小管竞争，抑制尿酸的重吸收，使尿酸排泄增加。随着病情进展，糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，肾糖阈下降，尿酸的清除率下降，以及持续的高血糖损害肾功能，导致尿酸排泄减少，血尿酸上升。并发酮症时，有机酸产生过多，与尿酸竞争分泌，从而进一步提高尿酸水平。
因此，尿酸生成增加和清除率下降，是糖尿病并发高尿酸血症的原因之一。四、其他因素
1．社会地位与教育程度
高尿酸血症和痛风自古以来多见于欧洲和北美等经济发达国家，有“帝王病”、“富贵病”之称，是较高社会阶层的疾病，如知识阶层、富豪阶层。但随着经济的发展，城乡差别及脑、体力劳动区别逐渐缩小，高尿酸血症和痛风在不同社会阶层的差别也逐渐缩小。
2．职业
静坐为主职业者与体力劳动者血尿酸水平有很大差异。曹利君等［46］调查了浙江宁波镇海地区机关事业单位人员血尿酸水平及高尿酸血症患病率，并与同地区常住农村的居民高尿酸血症患病率比较。结果发现，机关事业单位职工男女高尿酸血症患病率分别为26.17%和8.52%，而农村居民分别为12.58%和6.97%。
高尿酸血症是尿酸合成增加和/或尿酸排泄减少引起的一种代谢性疾病，不仅是急性关节炎、痛风石、肾结石和尿酸性肾病最重要的生化基础，而且与多种传统血管疾病的危险因素如高龄、男性、肥胖、脂代谢紊乱、酗酒等并存，并与多种血管疾病如中风、冠心病、高血压、糖尿病、心功能衰竭、慢性肾脏疾病等密切相关，严重威胁人类健康。高尿酸血症发病率和患病率在全球呈上升趋势，大量前瞻性流［47～49］行病学研究及系统评价和meta-分析发现，高尿酸血症是多种血管疾病的独立危险因素，其在疾病发生和预后中的作用应引起广大医务工作者的足够重视，有必要开展大样本、高质量、长随访的临床试验，以证实降低尿酸水平在预防和治疗相关血管疾病中的临床价值，为高尿酸血症的合理处理提供科学依据。（李静）参考文献
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