作者：吕扬 杜冠华
出版社：人民卫生出版社
格式: AZW3, DOCX, EPUB, MOBI, PDF, TXT
晶型药物(第2版)试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
晶型药物／吕扬，杜冠华主编．—2版．—北京：人民卫生出版社，2019
ISBN 978-7-117-28034-1
Ⅰ．①晶… Ⅱ．①吕…②杜… Ⅲ．①晶体-药物-研究 Ⅳ．①R944.2
中国版本图书馆CIP数据核字（2019）第023211号人卫智网 www.ipmph.com 医学教育、学术、考试、健康，购书智慧智能综合服务平台人卫官网 www.pmph.com 人卫官方资讯发布平台
版权所有，侵权必究！晶型药物第2版
主 编：吕 扬 杜冠华
出版发行：人民卫生出版社有限公司 人民卫生电子音像出版社有限公司
地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号
邮 编：100021
E - mail：ipmph@pmph.com
制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司
排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司
制作时间：2019年7月
版 本 号：V1.0
格 式：mobi
标准书号：ISBN 978-7-117-28034-1
策划编辑：曹锦花
责任编辑：程怡打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ@pmph.com注：本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。序（第2版）
十年前，我们开始讨论仿制药的质量问题，探讨影响化学药物质量的因素和技术，我国第一部关于药物晶型的学术专著《晶型药物》应运而出。从那时起，新药研发、仿制药开发、技术审评、药品管理，甚至药物应用等各方面都开始重视药物的晶型问题。《晶型药物》一书推动了我国晶型药物的研究进程，传播了晶型药物研究的知识，在化学药物研发和生产中发挥了积极作用。
经过10年的实践和探索，药学研究人员对晶型药物的认识逐渐深入，积累了大量实践经验和研究资料，取得了重大进展，晶型药物的科学基础和技术方法都有了长足进步。特别是我国仿制药一致性评价的规划，极大促进了对晶型药物研究，一批药物通过晶型的研究实现了仿制药质量与原研产品的一致，达到了相同的治疗效果，使我国医药研发和生产技术水平有了巨大进步。在此基础上，《晶型药物》一书的作者更新了专著的内容，增补了新的知识，使这本专著的内容更加丰富，更加实用。
新药研发是人类追求健康的必然选择，研发疗效更显著、使用更安全的理想药物是人类的永恒追求。当前，我国正处于药物研发和生产从仿制向创制转变的关键时期，对新技术、新方法、新理论的需求日益迫切，《晶型药物》（第2版）的出版一定能够在我国新药研发中发挥积极的支撑作用。
科学是无止境的，晶型药物的研究也无止境，发现更好的晶型，研发和生产出更好的药物，将有益于人民健康，有益于提高医疗水平，对于建设健康中国具有重要的意义。希望《晶型药物》（第2版）的出版为我国医药科学进步和医药产业的跨越式发展做出新的贡献。
特为序。2019年1月于北京序（第1版）
物质的晶型是物质存在状态的形式，药物作为治疗疾病的物质，必然会存在不同的晶型。物质的晶型可以影响物质的理化性质，而对于药物而言，这种理化性质的变化也就必然影响药物的作用。因此，从药物质量监管的角度看，药物晶型必然是药物研究、检测和监管的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。
在我国，对药物晶型的研究起步较晚，在20世纪七、八十年代，我国仿制了大批在国外已经上市的化学药物，这些药物在化学结构、纯度、制剂、质量标准方面均达到了几乎与国外品种一致的水平，但是，临床应用结果与进口产品仍存在明显差异，甚至同一种药物不同厂家生产或同一厂家生产的不同批号药物间也存在临床疗效的显著差异。研究证明，这种临床疗效差异多数是由不同晶型的药物原料而导致。如果通过晶型的研究提高这些药物的临床疗效，将是一件有益于公众用药安全有效的工作。
实际上，药物晶型直接关系到药物的作用和用药安全，无论对于创新药物研究还是仿制药物的研究，都具有重要意义。但是，长期以来，我们对于药物晶型的认识还不足，对药物晶型状态还缺乏必要的控制。《晶型药物》全面介绍了晶型药物的概念、基础理论、基本方法、国内外研究现状和发展趋势，是我国第一部药物晶型研究方面的专著。该书的出版，将有利于提高我们对晶型药物的认识，提高药物的研发、生产、监控和使用的水平，促进药物的科学、合理、安全应用。对于保障人民群众用药安全有效具有重要意义。2009年8月于北京前言（第2版）《晶型药物》第1版出版时，晶型药物的概念还没有形成，药物晶型的研究也少为人知，虽有人了解药物晶型的存在，也简单认为与药物质量没有直接关系。尽管在当时中国医药企业已经有了利用晶型的特性仿制有效药物并取得知识产权保护的先例，但是晶型药物研究依然没有得到重视。正是这种现状提醒了我们，促使我们编著了第1版《晶型药物》。《晶型药物》出版以来，中国医药领域对药物晶型的认识有了长足进步，有力促进了药物晶型的研究。中国晶体学会药物晶型研究专业委员会成立，标志着学科的进步；国家科技重大专项“重大新药创制”关键技术“药物晶型关键技术”课题实施，在新药研发中发挥了重要作用；针对药物晶型的专利审查方法也在修订，药物晶型专利与日俱增，药物晶型的知识产权保护受到广泛重视；新药注册加强了对药物晶型研究结果的关注，尤其是在仿制药物研究中，进一步关注了药物晶型状态；《中华人民共和国药典》（2015年版）收录了药物晶型研究技术指导原则，为企业提供了参考的依据。晶型药物研究逐渐在我国医药产业发展中发挥出积极的作用。
基于《晶型药物》的内容和药物研发的实际需求，我们在国内围绕晶型药物研发的相关理论和技术问题，召开了六届“全国晶型药物研发技术学术研讨会”，参会人数不断增加，晶型药物成为药学领域的研究热点之一。近年来，围绕晶型药物的基础研究也在不断加强，大批科研人员通过积极探索，发现了一批新的药物晶型，创造了多种技术方法，在药物晶型的形成理论、检测方法、技术工艺等方面都有了明显的进展。
共晶现象是晶型研究的重要内容，在药物研发中具有独特的优势。近年来，通过共晶技术研发的新药已有上市，进一步促进了药物共晶的研究，发现了新型的药物。共无定型复合物（Co-amorphous）在药物研发中应用逐渐增多，成为新的研究热点。
在第1版的前言中，我们首先介绍了晶型药物（polymorphic drugs）的概念，解释了晶型药物的研究内容，阐释了药物多晶型（drug polymorphism）中不同晶型的物质状态和形成原因，特别介绍了药物多晶型对药物质量的影响。正是这些基本的概念，在化学药物晶型研究方面发挥了一定的指导作用，一批仿制药物也通过晶型研究达到了与原研药一致的标准，同时提高了成药性，推动了研发的进程；相关仿制药物的产权纠纷也在科学证据支撑下得到解决。晶型药物的概念和技术在实际工作中得到了广泛的应用并取得了突出成效。特别值得提及的是，开展晶型药物研究的科研团队以其创新技术和突出成效，获得“2016年度国家科技进步二等奖”。
然而，我们需要认识到，晶型药物的研究才刚刚起步，很多技术我们还没有掌握，需要我们进一步解决。提高药物晶型研究的技术水平和理论水平，是我们面临的重要任务。
从2012年国家就提出进行仿制药物的质量标准一致性评价，到2016年进一步提出开展仿制药物的“质量与疗效一致性评价”，这说明我们国家药物存在质量和疗效不一致的现象，这种不一致的现象已经严重影响了药物发挥治疗疾病的作用。尽管我们竭尽全力推动药物质量一致性评价的工作，但药物质量不一致的原因却很少有人认真思考。如果我们认识了药物质量不一致的原因，再进行一致性评价就会水到渠成。
要解决实际问题，就不能停留在概念的层面，药物质量一致性评价更是如此。我们希望通过科学研究，进一步认识药物质量不一致的原因，通过更多思维碰撞，研究其中的技术问题，达到一致性评价的预期目标。研究结果表明，在药物质量不一致的影响因素中，药物活性成分在制剂中的晶型状态是重要的影响因素，晶型药物的研究面临艰巨的任务。
面对目前开展的药物质量一致性评价，我们必然还会思考另外的问题，这就是我们的仿制药达不到原研药水平，那么，我们在研发的创新药物是否已经达到了最佳的质量呢？或者说我们的原研药是否具有最高水平呢？我们的原研药物将来是否能够在别人仿制的时候有需要深入研究的内涵呢？这不仅是关系到创新药物质量的问题，更是药物研究体系整体水平的体现。《晶型药物》第1版至今已经应用了10年时间，一些新的技术不断出现，新的方法不断更新，新的药物研发成功，研究人员对晶型药物研究相关资料的需求也更加迫切。为了进一步促进我国生物医药产业的发展，提高药物晶型研究的技术水平，我们根据晶型药物研究的需要和进展，在第一版的基础上进行了修订和补充，期望能够为读者提供更多新的晶型药物的相关信息。《晶型药物》第2版虽然对近年来药物晶型研究的进展进行了总结，但由于研究内容十分复杂，除了药物原料（active pharmaceutical ingredient，API）的晶型问题需要解决，制剂的晶型问题也需要研究。尽管近年来药物晶型研究的技术和理论均有显著的进步，但仍然有大量的科学问题还没有认识，在研究和生产过程中还有许多技术问题需要攻克。因此，药物的晶型研究依然是艰巨而重要的任务。《晶型药物》第2版的编撰首先得到北京协和医学院研究生教材出版专项的支持，推动了第2版《晶型药物》修订。由衷感谢人民卫生出版社对本书第2版的出版给予的大力支持；同时，我们还要感谢在本书修订和编写过程中付出辛勤劳动的作者，是他们的丰富经验和研究成果使本书的内容更加丰富。在本书即将付梓之际，我们要特别感谢在《晶型药物》应用过程中提出宝贵意见和建议的专家学者，他们无私的建议使《晶型药物》一书得以修订和提高。经过本次修订，书中依然会存在缺点错误和不足之处，我们恳请广大读者、医药工作者和药物研发、生产、管理界的专家学者对本书提出宝贵意见和建议。杜冠华 吕 扬2018年9月于北京先农坛前言（第1版）
晶型药物（polymorphic drugs）是指药效成分以特定晶型状态存在的固体药物，尤其是固体化学药物。对于每一种化学药物而言，都具有特定的存在形式，严格的讲，这些药物都是以特定的晶型物质状态存在的。但是，由于一些药物只有一种存在状态，或仅仅被发现了一种存在状态，或其虽有多种晶型物质存在状态，但其不同晶型物质之间在吸收与药效方面并没有明显的临床作用差异，或毒副作用间不存在差异性，这些药物一般不需要对其晶型物质进行鉴定和加以晶型质量控制要求。当然，确定一种药物是否存在不同晶型现象及不同晶型药物间是否具有同样的药效强度，也需要对其进行晶型物质的系统性研究工作。
药物晶型（drug polymorphism）是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。对于固体化学药物，由于其分子的排列形式及对称规律不同，同一种药物可以形成多种不同的晶型固体物质状态，这种同一物质的不同晶型固体状态通常被称之为“多晶型现象”（Polymorphism）或“同质异晶现象”。由于药物的不同晶型物质可以严重影响一些药物的临床治疗效果、药物的毒副作用、药品质量等，所以研究固体化学药物的晶型及其与临床疗效之间的关系就成为药物研发过程中不可忽视的重要研究内容之一。
对于药物晶型的研究，与药物研究历史相比，起步时间晚，研究时间短。随着人类科学技术的进步，各种研究方法的不断发展，人们逐渐认识到了药物的晶型状态与药物的临床疗效相关，由于药物质量标准和质量控制目的是要保障药品的最佳临床治疗效果，所以对固体化学药物的晶型状态控制和晶型质量标准研究亦引起国内外科学家们的广泛关注。
由于人类对晶型药物的认识较晚，晶型研究的专业与技术条件要求相对较高，因而晶型药物的研究还没有受到应有的重视。近年来，国际先进的药物研发机构和大型制药企业都对晶型药物研究投入了巨大的人力和财力，使许多研发的创新药物产品在晶型质量上得到了充分的保证。
我国对晶型药物认识是从仿制药物的研究中开始的。在20世纪七八十年代，我国仿制了大批在国外已经上市的化学药物，并在化学结构和纯度、制剂形式和质量标准方面均达到了几乎与国外品种一致的水平。但是，临床应用结果显示，一些国产仿制药物与国外生产的同一种药物在临床疗效作用中存在明显差异，甚至同一种药物在同一个标准条件下，由不同厂家生产或同一厂家生产的不同批号药物间也存在有显著的临床疗效作用差异。经过认真分析和大量的科学研究工作证明，造成这些药物临床疗效作用差异，多数是由于使用了不同晶型的药物原料而导致。
目前，我国对创新药物研究给予了极大重视，为了提高创新药物的研发质量，晶型研究也成为不可或缺的重要研究内容之一。通过晶型研究，可以有效提高晶型药物的质量标准和产品控制水平，保证药物的临床疗效，而且可以更好地发挥药物的临床治疗效果。在我国“重大新药创制”科技重大专项“十一五”计划中，将“药物晶型研究技术”列为化学药物研究关键技术，表明我国对晶型药物的科学实质和技术含量有了一定的认识。
为了使更多的医药工作者和药物研发人员掌握晶型药物的基本知识和研究技术，我们组织在晶型药物研究领域一线工作的研究人员和研究生，通过总结长期的实际工作经验，综合国内外晶型药物研究的资料，编著了这本《晶型药物》，希望能够对我国的新药研究发挥积极的技术保障作用，使我国的晶型药物研究达到国际先进水平。
在本书即将付梓之际，我们感谢在本书编写过程中付出辛勤劳动的同事们，感谢提供资料的原作者，特别感谢中国医学科学院药物研究所国家药物及代谢产物分析中心和国家药物筛选中心的全体同仁在晶型药物研究过程中为本书积累的大量资料，还要感谢人民卫生出版社为本书的出版给予的大力支持。编写《晶型药物》一书是一次新的尝试，肯定存在缺点错误和不足之处，我们恳请广大读者、医药工作者和药物研发、生产、管理界的专家学者对本书提出宝贵意见，共同为提高我国晶型药物研发和生产水平做出贡献。杜冠华 吕 扬2009年5月于北京第一章 概论
晶型药物（polymorphic drugs）是指具有多种晶型状态的化学药物原料，经过系统研究选择具有优良药用特性的晶型物质状态，由优势药物晶型制成的药物，尤其是固体化学药物。
自然界中的固体化学物质，都是特定的物质分子以特定的形式堆积而成的。由于分子结构的构型、构象、分子排列、分子作用力、共晶物质等各种因素影响，同一种物质的分子，可以存在两种或两种以上的分子排列形式，形成不同的物质存在状态，这种相同物质分子以不同形式存在而形成固体物质多种状态的现象被称为“固体化学物质的多晶型现象”，也被称为“同质异晶现象”。
物质的多晶型现象是物质存在的自然现象，在不同的条件下或在不同的物质加工或制备过程中，物质可以表现为不同的晶型状态。药物作为特定的化学物质，同一药物存在多种晶型状态也是一种自然现象。一般来讲，因固体状态药物中化学成分的存在形式有多种，从而形成药物的多晶型现象。但是人类对自然界物质存在状态的认识具有局限性，自然界中的许多物质存在状态尚未被人类发现，特别是药物存在的不同晶型状态，也还没有被人们充分认识。
由于有机化学药物或无机化学药物均属于化学物质范畴，所以这些药物必然符合自然界的一般规律，即存在固体化学药物的多晶型现象。由于固体化学药物的不同晶型状态可以引起药物自身的各种理化性质改变，而这种理化性质的不同又可以导致药物在体内发挥防治疾病作用的差异，也就可以引起药物的质量改变。因此，对固体化学药物进行系统的晶型状态研究就显得十分重要。
在过去的几十年中，我国的化学药物主要是以仿制国外化学药物为主。在这些仿制药的原研国家，约有70%以上的化学药物是以固体口服制剂形式应用的，这是因为固体口服制剂剂型具有较好的普适性与便捷性特点，给药方式易于被各个年龄阶段的患者接受。这种固体药物剂型决定了对晶型状态的要求。
随着大量的国际药品进入中国市场，人们逐渐发现了一个普遍而又奇怪的现象，即国产药物与进口药物除了在价格这一人为的指标上具有差异外，在临床疗效上亦存在明显差异性。对于多数药物而言，即使其化合物的结构、纯度、手性等方面是完全一致的，在药物的质量标准和含量方面也没有很大差别，但医生和病人对药物疗效的差异却都有直接的感受。那么，国产药的疗效的确不如进口药吗？这不只是认识上的问题，肯定存在着科学的原因。
不仅仿制药物与进口药相比常表现出疗效的波动和差异，即使同一种药物，不同制药企业的产品也存在临床疗效的较大差异性，甚至在同一企业，不同时间不同批次生产的药品，也会存在临床疗效的差异性。
那么，导致药物疗效存在差异的原因是什么呢？我国化学药品的质量究竟存在什么问题？是什么因素影响药品在临床疗效上的差异呢？这不仅成为仿制药物研究的重要科学问题之一，更是我国创新药物研究的重要科学问题之一。
研究发现，造成国产药物与进口药物、不同企业生产的同种药物、同一企业的不同生产批号药物临床疗效差异的原因，多数是来自于固体化学药物的晶型物质状态的变化。发达国家在药物研究、生产和管理方面，对晶型药物的晶型种类及晶型纯度有严格的质量控制标准和质量控制方法，而我国对晶型药物尚缺乏必要的认识，更缺乏质量控制要求，因而导致了国产药物与进口药物产品的质量差异和药物质量的波动。
当然，药物作为保证人类身体健康、防治疾病的特殊物质，保证其稳定的临床疗效，是药物研究者、生产者、管理者以及所有相关人员的重要责任，研究和探索控制药物治疗效果的药物质量标准，深入认识药物的科学规律，是我们面临的重要科学问题。第一节 现代化学药物发展历程
固体药物的存在状态是药物研究中的一项重要内容。近年来，随着我国对创新药物研究的关注，对药物研究的要求也不断提高。在药物作用物质基础的研究过程中，对药物物质的研究也发生了显著的变化，经历了由基本物质到单体化合物的研究历程。
从关注药物发挥作用的基础物质开始，通过对有效成分的研究，认识了药物作用的基本物质，由此促进了现代药物的研究；在有效物质研究的基础上，人们开始追求更高的药物活性成分纯度，实现了现代药物化学的快速发展；随着对药物化学物质的纯化技术和研究的深入，研究热点逐渐转向对药物分子结构、立体构象、立体构型的全面研究，通过对物质立体结构的研究，发现了手性药物的作用特点和规律，将化学药物研究提高到一个新水平；随着人类对化学药物研究进程的推进，科学家们发现无论是高纯度的药物还是手性药物，尽管其纯度已经达到了几乎可以让人们满意的程度，但化学药物的作用仍然存在明显的波动，尤其是在固体口服药物中更是如此。为了解决这一问题，药学科研工作者对药物中微量杂质成分、组成药物固体制剂的各种辅料和溶剂等进行了一系列的研究工作，探讨药物制备方法对提高药物疗效稳定性的影响，这种研究极大地促进了药物制剂学科的发展。
尽管如此，人们发现在临床上药物仍然存在一定的质量和疗效不稳定的现象，而且这一现象在同一国产和进口药物中十分普遍；此外，不同制药企业生产的同一药物间、同一制药企业的不同批号药品间的质量和临床疗效存在差异的现象也非常普遍。这引起了我国和世界药学家们的关注，通过在物质层面上对化学药物的研究发现，影响药物产品质量的重要因素是固体化学药物存在多晶型现象。科学家们通过生物学和化学试验证明，化学药物的不同晶型状态可以造成生物体吸收的几倍甚至数十倍以上的作用差异。同时不同晶型物质状态的稳定性亦不相同，从而认识到化学药物研究必须包含固体物质状态研究的内容。目前，对化学药物晶型研究，已使化学固体药物研究达到了新的认识高度和研究水平。现代化学药物基本物质研究过程可以分为如下阶段（图1-1）：图1-1 现代化学药物基本物质研究发展历程一、有效物质
在此介绍的有效物质是指用于治疗疾病的天然产物粗品，是制备药物的混合成分，如植物部位的粉末、煎煮的汤液以及提取物等。这不仅在中国传统医疗中是主要的、广泛的一种用药形式，全世界各民族也同样经历了使用天然产物的医疗过程，即使没有完整医药学体系的民族，也在大量使用天然产物作为治疗疾病的药物。
中药是我国的医学瑰宝，凝聚了我国人民五千年的智慧与经验。在远古时期，我们的祖先在采集食物时发现有些植物可以治疗疾病和缓解病痛，通过长期的实践，逐渐总结出了一些可作为药材使用的植物，对植物的根、茎、叶、花和果实进行研究并找到了治疗疾病的最佳部位（有效部位）。例如：黄柏以树皮入药，黄芩以根入药，三七和人参以根茎入药，麻黄以草质茎入药，五味子和栀子以果实入药，罗布麻以叶入药，金银花以花入药等。随着中药基本用药理论的逐步完善，中药的炮制方式也更加系统全面，建立了多种不同的炮制方法。中药经过炮制，不仅可以减少杂质成分、增加疗效或降低毒性，还可以矫味矫臭便于服用，利于贮存方便调剂，故而炮制品用药逐渐取代了药材有效部位直接用药。
这种传统的用药方式，实际上是使用其中存在的有效成分发挥治疗疾病的作用。人们对药物研究的深入，对其中的有效成分有了愈来愈深刻的认识，逐渐从这些天然产物中发现和找到了发挥药效作用的物质基础，如喹宁、吗啡、强心苷、麻黄碱等，就是人类较早证明的活性物质。二、单体化合物
科技水平的不断进步，促进了药物从混合组分物质向单体物质发展。十八至十九世纪，随着西方化学工业的发展，人们开始尝试从单味草药中提取、纯化其中的主要活性物质，使药物研究开始向着单体化合物的方向发展。
在从天然产物中获得单体化合物的同时，研究人员开始尝试用化学合成的方法来获得大量廉价的单体化合物，阿司匹林（aspirin）就是这一时期的代表药物。十九世纪末，欧洲化学家从柳树中提取得到了单一的有效化学成分水杨酸，德国拜尔化学制药公司的研究人员霍夫曼（Felix Hoffmann）等用化学方法合成了“乙酰水杨酸”，命名为阿司匹林，并用它成功地治疗了风湿性关节炎，成为临床上应用了一个多世纪的药物。
与阿司匹林类似，目前临床上广泛应用的多数药物都来自于植物，均经过了提取、纯化、合成步骤，实现了临床应用药物从“植物药物”到“组分药物”再到“单体药物”的发展过程。例如，具有平喘作用的麻黄与高纯度单体化学成分麻黄碱、具有良好止痛作用的中药延胡与高纯度单体化学成分延胡索乙素等。三、高纯度化合物
随着化学药物在临床的广泛应用，提高化学药物产品质量就成为重要研究课题。药物纯度是反映药物产品质量的重要指标，提高药物纯度意味着要减少样品中的杂质成分，这也是确保用药安全的重要措施。
在现代化学药物研究中经历了高纯度药物的发展阶段，从不同时期各国的药典记载中，就可以明显反映出来。例如，对《中国药典》1977年版与2015年版收载的相同药物品种进行纯度含量标准比较，就可以看出我国在药物纯度标准方面的变化。二羟丙茶碱的纯度由1977年版《中国药典》中记载的96.0%提高到了2015年版《中国药典》中的98.0%；甲氨蝶呤由85.0%提高到了98.0%；尼可刹米由98.0%提高到了98.5%；氢溴酸山莨菪碱由98.0%提高到了98.5%；盐酸可卡因由98.0%提高到了99.0%等。
此外，化学药物纯度含量标准的提高不仅仅体现在其纯度数值上，更重要的是表现在使用的各种检测分析仪器、检测分析方法的灵敏度与精密度的提高。例如，《美国药典》第16版中规定的定量纯度检查分析方法大多采用经典滴定法或非水滴定法，也有用紫外分光光度法或显色后进行比色测定分析，偶尔采用液相色谱法；而如今各国药典中的定量纯度检测方法多数采用了专属性与精密度较高的高效液相色谱法进行药品纯度含量分析。所以，单体药物经历了从“单体药物粗品”到“单体药物纯品”的发展过程。四、手性药物
近年来手性药物的发展方兴未艾，科学研究发现手性药物对映体化合物在临床应用时可显示不同的药理活性与不同的毒副作用，所以手性药物需要分别提供其左旋体和右旋体的研究资料，包括活性和毒性评价结果。
1962年发生的“反应停”（沙利度胺）事件造成了世界各地一万余例“海豹胎”，是医药学史上的一次重大灾难，也给人类利用手性药物带来了深刻的启发。直到二十世纪末期，研究发现造成这一灾难性事件的罪魁祸首是来自于沙利度胺化学药物结构中的手性基团。沙利度胺药物分子的两个对映体均具有相似的镇静作用，但两者的毒副作用不同，其中S（-）构型药品及其代谢产物具有明显的胚胎毒性和致畸作用。这一重要发现让人类深刻地认识到手性药物的对映体物质可能会导致不同的生物活性与毒副作用，继而在全世界范围内掀起了手性药物研究的高潮，手性药物在化学药物中所占的比例与市场份额也逐年增加。
天然或半合成药物多数都有手性基团，目前常用的1200余种药物至少一半含有一个手性中心，其中90%为外消旋体。手性药物按照其对映体的活性差异可以分为四类：第一类是活性相同，强度差异，比如非选择性β与β肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔，S-构型的活性是12R-构型的100倍以上；香豆素类抗凝剂华法林，S-构型的抗凝作用是R-构型的5倍。第二类是活性相反，如巴比妥类药物的对映体对中枢神经系统具有相反的作用；1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比妥酸对映体的R构型有镇静、催眠活性；S构型会引起惊厥而发挥相反的作用。第三类是一种对映体有治疗作用，另一种对映体有副作用或毒性，如L-多巴用于震颤麻痹帕金森氏症，对轻、中度病情者效果较好；其对映体D-多巴则具有严重的副作用。第四类是对映体的活性不同，用于不同的适应证，如右丙氧芬是一种弱阿片类止痛药，止痛效果弱于吗啡，与可待因接近，临床常与对乙酰氨基酚组成复方制剂，广泛用于治疗慢性或复发性中度疼痛性疾病；左丙氧芬是非成瘾性中枢镇咳药，其作用约为可待因的1/5，无镇痛和抑制呼吸作用。
手性药物是化学药物研究过程中一个重要的进步，提高了药物的疗效，减少了不良反应，提高了药品质量。药物的手性研究包括手性药物的制备已经成为化学药物研究的重要内容。五、晶型药物
晶型药物是化学固体药物中普遍存在的药物形式。化学药物研究在达到了高纯度与手性控制之后，仍然存在着相同纯度与相同手性药品质量和临床疗效的不稳定现象。药学家通过大量的科学试验发现，当药物在化学纯度与手性确定时，由于固体物质存在的晶型状态差异，仍可造成药物的多种性质改变。
药物存在多晶型现象，所以应在药物研发早期增加对多晶型物质筛查研究、晶型稳定性研究、晶型物质生物活性评价研究等，为优势药物的晶型物质选择提供科学依据和药品质量保障。随着国内外对于晶型药物的广泛关注与深入研究，晶型药物研究时代正在来临。
晶型药物研究时代将使现代化学药物研制水平与药品质量全面提升。高纯度化学物质、特定手性成分、优势晶型物质，将制备出产品质量稳定、临床疗效作用一致的药品。虽然，晶型固体药物存在有多种晶型物质状态，但无定型态作为其中一种特例，在生物学中具有临床作用优势，使其在药物研究中备受重视。第二节 晶型药物的研究意义
晶型药物是指药物活性成分的化合物分子以不同的排列方式形成的不同的晶型状态，而这些不同的晶型状态在药物的药理作用方面存在明显的差异。选择最佳晶型制备药物成为晶型药物的重要研究内容。一、化学药物原料存在多晶型现象
对于化学药物原料，可以存在有两种或两种以上的固体物质状态，也就是存在不同的晶型状态，我们将其称为多晶型现象，化合物的多晶型现象主要表现在以固体形式存在的药物中。当然，在物质存在的状态中，其他形式也可能有多晶型现象出现，如液晶，但在药物领域仍以固体状态为主。
化学药物的主要给药途径通常是以固体制剂形式通过口服给药，所以多数的化学药物都存在晶型问题。研究药物的多晶型现象，是保证药物质量的重要内容，也是保证化学药质量的重要环节。这类具有多晶型现象，且晶型状态又能够影响其药理作用的药物都属于晶型药物。
对于目前应用和研发的化学药物，几乎所有的固体药物都存在有多种晶型状态。因此，晶型药物是化学药物研究中的一个非常普遍的问题。二、药物晶型关系到固体药物制剂质量
固体药物制剂，包括片剂、胶囊剂、散剂等任何形式的制剂，都是药物的活性成分和辅料混合后制成的可以给患者使用的制剂。这些药物制剂作为临床直接应用的形式，虽然与多种辅料混合，并经过了复杂的制备过程，但主要活性成分在其中仍然具有特定的存在状态，这种存在状态决定了该药物的晶型状态，也是影响药物疗效的根本原因。由于在制剂中药物晶型不同，在患者体内就会存在吸收、分布的显著差异，这种差异必然影响到药物的疗效，也就影响到了药物的质量。
药物制剂中活性成分的晶型状态，是晶型药物研究的核心内容，也是难度最大的内容。通过对药物制剂中药物晶型的研究，可以有效控制药品的质量，保证临床疗效。三、中药及生物技术药物的晶型问题
一般来讲，晶型药物主要是小分子化学药物，而对于我们通常所说的中药和生物技术药物，同样也存在着晶型问题，只是由于存在的状态复杂或应用的特殊性，人们忽视了对这些药物的晶型研究。
中药实际上主要是多种小分子混合的天然药物，由于是多种成分组成的混合物，其晶型表现就更为复杂，对药物作用的影响也就缺少认识。但是，在临床上也可以发现，同样的药物不同的制剂形式疗效会有一定差异，产生这种差异的原因多数是药物的存在状态，因此也会受到晶型的影响。对固体制剂的中药，也应该进行晶型的研究，以达到治疗效果和质量标准。
对于生物技术药物，严格的讲是生物药物，主要是指一些生物大分子的药物，这些药物以固体形式存在，同样具有不同的晶型状态。例如，常见的肽类药物谷胱甘肽，就有三水合物、六水合物、八水合物等多种不同的晶型。另一方面，生物大分子药物多数采用溶液形式注射给药，其晶型状态的影响也就不太显著了。对于多数固体状态的生物药物，关注其晶型的状态也是实现质量有效控制的重要途径。而对于液体状态的药物，也有必要给予关注。第三节 晶型药物的研究内容
晶型药物研究主要包含两个方面的内容。一是药物的晶型状态，即药物在固体形式下存在的分子排列形式和物质状态；二是药物晶型对药物疗效的影响，也就是研究不同晶型的药理作用差异，选择可以作为药物使用的固体存在状态，也就是选择优势药物晶型。
虽然一种化学药物可以有多种晶型，但并非所有的晶型固体形式都可以药用，我们将那些能够作为药用的晶型定义为药物晶型，其中成药性最佳的晶型又称为优势药物晶型。
晶型药物，应有确定的固体物质存在状态，即有确定的晶型种类。对药物制剂而言，可以由一种晶型的物质组成，也可以是同一物质的多种晶型组成，这主要是由物质存在的特点和自身性质决定的。
对于具有多种晶型状态的固体物质，并不是所有的晶型都适合药用，如果各种晶型之间的药理作用差异很大，那么有不同晶型或不同晶型比例制成的药物疗效一定会存在差异。因此，晶型药物研究就是要揭示药物的晶型种类、晶型对临床疗效的影响和控制晶型药物质量的方法，最终找到临床疗效佳、稳定性好、晶型质量可控的最佳药用晶型物质，即被我们称之为药用的优势药物晶型。第四节 药物晶型
晶型是药物存在的固体物质状态，晶型包括晶态与无定型态（亦称非晶态）。一种化学药物可有多种不同的晶型状态，药物晶型研究就是对药物基础物质状态的研究，只有对化学药物晶型状态有了比较全面的认识，才可能寻找到更适合治疗疾病的药物晶型固体物质。药物晶型可以影响药物的理化性质，这也是直接影响药物在临床上发挥治疗疾病作用的原因。因此，药物晶型研究是药物物质基础研究的重要组成部分。
药物晶型研究主要包括以下内容：
1.药物的晶型物质存在状态
药物的晶型状态是在特定环境下形成的，改变形成的条件或环境，物质的晶型就有可能发生变化。掌握药物晶型形成的规律，对于控制药物质量，实现合理生产条件具有重要意义。
2.药物不同晶型的形式差异
晶型的形式是由物质的分子排列和堆积方式决定的，研究分子排列和堆积方式，对控制晶型状态，保证药物质量的稳定具有重要的指导意义。
3.晶型对药物理化性质的影响
药物晶型对药物的理化性质的影响最常见的是对溶解速率的影响，但并不排除不同晶型的理化性质会有多方面的变化。
4.晶型对药物制剂质量的影响
药物质量控制的核心是药物的疗效，由于晶型的变化会影响药物疗效，因此，控制药物制剂中的药物晶型状态是保证药物质量的重要内容。
5.晶型对生物利用度的影响
药物晶型影响疗效最直接的表现是在人体内的生物利用度变化，对于生物利用度而言，既与药物的溶解状态有关，也与晶型自身状态有关，其机制是目前尚未完全认识的内容。
6.晶型对药物临床有效性的影响
一般认为，药物晶型影响临床疗效的主要原因是生物利用度的变化，但由于药物晶型有时也影响药物的分子状态，对特殊的药物也可能直接影响药物的疗效。
7.晶型对药物安全性的影响
药物晶型的改变会影响药物的吸收模式，包括血药浓度的变化和机体局部药物的分布，这种药物在体内含量和浓度变化的过程也会影响到靶器官的功能状态，影响药物应用的安全性。第五节 优势药物晶型
药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，具备晶型物质相对稳定、能够发挥最好的防治疾病作用、毒副作用较低的晶型物质状态。研究药用优势药物晶型，就是在多晶型药物研究中选择优势药物晶型的过程，药用的优势药物晶型研究主要内容包括三个方面。一、晶型的稳定性
晶型药物的物质状态不同，其晶型稳定性亦可存在较大差异，作为药物晶型物质必须具备一定的稳定性，这是保证药品质量的最基本要求。药物晶型稳定性一方面是指晶型自身的稳定性，即在不同环境条件下能够保持晶型物质状态的稳定；此外，由于药品都是以剂型形式存在，也应保证药物制剂中的优势药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中的稳定。所以，只有符合药物稳定性要求的晶型物质才有可能成为一个理想的优势药物晶型。二、不同晶型物质对药物生物利用度的影响
同一药物的不同晶型状态会影响药物在机体内的吸收过程，由于晶型引起的吸收差异性可达数倍乃至数十倍，由此引起的吸收变化会直接影响到药物发挥治疗作用。因此，机体内的吸收性质是优势药物晶型选择的关键条件。
但是，生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣筛选的唯一依据。对于不同药物而言，生物利用度提高可能会产生更好的药理作用，但也可能会产生更多的不良反应。而导致这种差异的原因是来自于每种药物的自身性质和在生物体内分布的特点。这是在药物晶型选择中必须要考虑的重要因素。三、优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和安全性
药物晶型不仅影响药物的吸收，同时还会影响药物在体内的作用和产生的不良反应。对于在体内分布不均一的药物，在生物利用度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度过高而产生毒性。同样，对于靶器官药物浓度的提高会产生更好的疾病治疗作用。因此，在对优势药物晶型进行评价的过程中必须对药物的有效性、安全性进行全面的考察和研究。第六节 晶型药物的临床疗效
尽管药物的不同晶型并不影响药物的化学结构和组成，其主要的化学性质也可以没有明显影响，但是，这并不意味着不同晶型药物就完全相同。事实上，同一种药物由于晶型不同，其不仅物理性质会有所不同，生物活性也存在明显差异。有些药物的不同晶型不仅生物活性差异非常显著，而且干扰药物的临床应用。一、同一药物不同产品的差异
为探索和揭示引起国产药品与进口药品间、不同制药企业的药品间、同一企业的不同生产批号药品间的临床疗效与质量差异问题，我们进行了深入调查研究。就最为常用的固体药物剂型而言，同一药物不同产品相比，特别是国产仿制药与进口药相比，往往会发生以下情况：
1.疗效一致的药品
两者临床疗效完全相同。这类药品突出的表现是药品的质量相同，固体剂型规格完全一致，虽然进口与国产药品两者的价格差别较大，但事实上在药品临床疗效中不存在差异。在我国生产的仿制药中，这类药物也有很多，有些通过一致性评价的药物就属于这类。
2.符合标准的药品之间的差异
一些国产仿制药使用的质量控制标准与国外进口药品标准非常接近甚至是一致的，但是，在临床应用中却屡屡发现国产与进口药品以及不同厂家的药品间疗效存在很大的差异性，通常国产药品的临床疗效明显低于进口药品。
3.药品临床疗效不稳定的现象
国内不同企业生产的同一药品或同一企业的不同药品批次间在临床使用中常常被发现有治疗作用不稳定的现象，即国产药品的临床疗效稳定性明显低于进口药品。
药品临床药效不稳定现象在我国临床用药中屡次出现，这就造成了一种现象：即使有大量国产药与国外产品的质量和临床疗效相同或接近，但仍然给我国人民留下了国产化学药品质量不如进口药品质量的总体印象。那么，进口药品的质量标准一定是最好的吗？实际上，进口药品所制定或采用的产品质量标准也不一定就是最高标准。但是，鉴于目前我国在化学药品质量控制标准中尚缺少进口药品部分有效质量指标控制要求，因此，即使是质量标准一般的进口药品，二者间亦存在质量差异。二、相同化学药品产生临床作用差异的原因
无论是进口药品与仿制药品间、国产各企业药品间，还是不同批次药品间，在药品使用的化学物质上都不存在差异，它们均为同一种化学物质并拥有相同或相近的化学纯度。例如：尼群地平片剂，在化学物质的分子立体结构、样品化学纯度、药品使用剂量等方面，进口与仿制的国产药品间均无差异性。但是，就是这种“看似完全相同的化学物质”被制成片剂后，在临床上使用时却出现了明显的疗效差异。那么临床疗效的差异是否主要受药品固体制剂的影响？
经过大量研究显示，存在这种固体药品间治疗效果差异的原因复杂，既有辅料种类和处方的问题，也有工艺过程的影响，也有存放条件的影响。辅料的种类和处方影响比较明显，由于这些辅料与药物的活性物质相互作用，而影响药物的疗效，是比较常见的现象。辅料处方的影响也非常显著，特别是多种辅料的固体制剂，辅料与药物之间的相互作用更为复杂，可以影响疗效。工艺对疗效的影响也非常显著，工艺不同会影响制剂的质量，必然也会影响到药物的疗效。因此，固体药物制剂的疗效影响因素复杂，但在制剂中药物以及辅料的晶型状态是最为重要的影响因素，也是易于被忽视的问题。
药物晶型在药物制剂中的存在特点是药物制剂过程中需要特别注意的问题，也是晶型药物研究重要内容，本书将在有关章节对其进行详细讨论。三、影响药物临床疗效的主要原因
当然，固体药物制剂的关键技术是解决药品生物吸收的性质，以更好地发挥和改善药物临床疗效。近年来我国在固体药物制剂技术研究方面投入了大量的科研经费用于药品制剂的关键技术研发，取得了重大的突破和发展。虽然，目前我们在制剂的某些关键技术与国际水平存在一定差距，但在一般固体药物制剂的技术方面差距并不大。所以，造成进口药品与国产药品临床疗效差异的原因并不是固体药物制剂本身的影响。
我国已有的制剂研究表明，通过药物制剂并不能完全解决药品的临床疗效问题。但是，为什么制剂技术可以改善药品的吸收性质呢？在制剂技术中改变了药品的什么性质呢？制剂技术并没有改变化学药品的结构、化学纯度、药品剂量，而仅仅是改变了药品原料的固体物质状态。因此，影响固体制剂临床疗效的药物主要因素是药物在制剂中存在的状态，也就是药物以及辅料在制剂中存在的晶型状态，正是这种晶型状态，直接影响着药物的临床治疗效果。第七节 化学固体药物的存在状态一、化学固体物质的不同存在状态
自然界中的物质一般表现为三种状态：固态物质、液态物质与气态物质。固体物质则是由化学物质堆积组成。一种化学物质可以存在有多种堆积方式，如：①离子、原子、分子全部有序的排列与堆积；②离子、原子、分子部分有序与部分无序的排列与堆积；③离子、原子、分子全部无序的排列与堆积等。而一种化学固体物质的全部有序排列与堆积、部分有序排列与堆积、全部无序排列与堆积又可以有一种或多种形式存在，这就形成了化学固体物质的不同存在状态。二、多晶型现象是影响药品质量的关键因素
已有大量研究结果证明，一种化学物质的不同排列与堆积方式可以完全改变固体物质自身的各种物理或化学性质。例如：我们大家非常熟悉的“金刚石”与“石墨”就是一种化学成分的不同固体物质存在状态，它们的化学成分均是由一种元素“碳”组成，但由于分子排列与堆积方式不同，造成其物理性质的天壤之别，我们将“金刚石”与“石墨”称作为“碳”化合物的“多晶型现象”或“同质异晶”。目前，金刚石是世界上最硬的固体物质，而石墨却是世界上最软的固体物质之一，其固体物质在价值上也存在巨大的差异性。
通过上述实例，我们理解作为药品的固体物质可以由于分子排列规律与堆积规律变化而影响药物临床疗效作用。事实上，一种化学固体药物的不同晶型在临床上使用时可以产生几倍甚至数十倍的疗效差［1］异，例如：无味氯霉素。无味氯霉素水溶性极低，在体内受胃肠内的酯酶水解，释出氯霉素而发挥疗效。研究表明，影响生物活性的主要因素是晶型。A型在水中的溶解速度小且难为肠中酯酶所水解，称“非活性型”；B型在水中溶出速度比A型快得多，且易为肠中酯酶水解而被吸收，血浓度几乎为A型的7倍；C型易变为A型，其溶出速度介于A、B之间，血浓度不高，一般称非活性型。同时，不同晶型药品在药物的安全性及产品稳定性上亦可能存在一定的差异。所以，固体药物的多晶型现象是影响药品产生临床疗效差异的关键因素。而制剂技术，正是为了优化和改变原料药的固体存在形式，即寻找一种临床疗效最佳的化学固体药物存在形式，在制剂研究中值得引起重视。控制药物制剂的晶型状态，就可以控制药物的临床治疗效果，达到控制药品质量的最终目的。三、提高化学固体药物临床疗效的措施
我们已经知道了化学固体药物存在有“多晶型现象”，而不同晶型化学药物的临床疗效可以存在较大差异，一些固体制剂的研究也是围绕改变固体药物原料的物质存在状态，寻找到可以改变药物吸收活性的固体物质存在状态。
那么，我们应该从解决固体药物原料物质基础问题入手，彻底解决药品的临床疗效问题。如果我们控制了化学药物的原料固体物质存在状态和产品质量，就可以解决我国药品临床疗效的稳定性问题。但是，目前我国药品质量控制标准尚未涉及相关研究，这正是进口药品与国产药品质量控制标准差异所在，今后有待加强此方面工作。
某种固体化学药物可能会存在多晶型现象，不同晶型固体化学药物又可能引起药物在临床疗效上的差异。如何开展固体化学药物的多晶型研究？如何揭示固体化学晶型药物的晶型种类？如何评价固体化学晶型药物的临床疗效？如何评价固体化学晶型药物的稳定性与用药安全性？如何进行固体化学晶型药物产品的质量控制？这些已经成为固体化学晶型药物研究中的热点。对化学药物的多晶型研究涉及药物化学、药理学、药效学、药动学、药物晶体学、药物分析学等多学科交叉内容。第八节 晶型药物的基本特征
在我们日常使用的化学药品中包含了各种各样的分子骨架类型，如甾体、生物碱、萜类、香豆素、黄酮、大环内酯等，这些不同骨架类型的药物分子均可能产生多晶型现象。所以，我们说多晶型状态在化学固体药品中为一种普遍现象。一、药物与晶型药物
晶型药物存在于固体化学药物中，而这种固体化学药物并不仅仅局限于口服固体药物（片剂、胶囊、颗粒剂等），还应该包括各种固体注射制剂类型（粉针剂等）。所以，对于晶型药物的研究范围应涵盖所有最终以固体形式作为药品产品形式的各类药物品种。
其实，晶型药物现象不仅仅存在于固体化学药物中，在我国传统中药的各种固体药品制剂中同样存在；此外，在蛋白及多肽等生物药品中亦存在有晶型药物现象。但在本书中，我们仅限于化学药物的晶型问题开展相关讨论。二、晶型药物的物质组成
晶型药物可以由一种或多种物质组成，可以是手性或非手性化学物质，化学药物的分子构象可以发生变化，可以存在各种不同的分子内与分子间作用力，例如：氢键、盐键（离子键）、配位键、范德华力等。三、晶型药物的一般特征
每种化学物质均存在不同的理化性质。当我们研究的化学药物对象具有以下情况时，需要注意该药物可能存在多晶型问题。
1.药物分子对于各种常用有机溶剂溶解度较差时。一般情况下，溶解度较差的化合物易于形成不同的晶型，具有多晶型现象。
2.药物分子骨架柔性较大而易于形成多构象时。药物分子构象的变化对药物分子排列堆积形式会产生影响，自然也就会对药物的晶型状态产生影响，导致多晶型现象。
3.药物分子存在长侧链柔性较大的取代基时。具有柔性的长侧链易于影响分子之间的相互作用力，而引起分子相互间位置变化，导致多种晶型的出现。
4.药物分子骨架构象稳定且含有较小或较少的极性基团时。极性基团是形成分子间力的重要因素，当分子缺少极性基团时，相互间排列形式易于发生变化，必然产生多晶型现象。此外，易于产生药物多晶型现象的分子结构特点还有很多，需要在实际工作中不断积累和认识。
5.药物分子中不存在手性碳原子或存在多个手性碳原子时。
6.药物是以盐类或配位形成药物基本组成单元时。
7.药物样品易吸湿时。第九节 晶型药物研究现状一、国内外晶型物质研究概况
固体化学物质的“多晶型现象”是1832年俄国科学家乌勒（F. ［2］Wöhler）等人在研究苯甲酰胺化合物时首次发现。从此，人类开始认识到一种化合物可以存在多种固体物质状态，且不同固体物质状［3］态又可以显示出不同的物理性质或化学性质。
多晶型现象首先被应用于无机材料科学研究中，人们希望研究无机化合物固体的各种物理性质，寻找和发现具有新理化性质功能的材［4］料。通过对“同质异晶”等无机晶体研究，科学家发现了一些由于分子排列规律变化造成相同固体化学物质在不同晶型上所具有的光学、磁学性质变化。同时，也发现了相同物质的不同晶型可以引起固体物质在熔点、硬度、密度等物理参数的变化现象，从而全面改变了固体物质本身的各种物理特征。目前，在材料科学研究中利用固体物质的“多晶型”现象研究制备光学特性材料（例如：红外、紫外等不同光源的超长或超短波）、半导体信号传导材料等已经成为国际上科学研究的热点问题。
国际晶体学会是由研究物质晶体的科学家组成的学术组织，中国晶体学会是其重要成员，中国晶体学研究在多个领域取得重要进展，尤其在材料科学中，近年来得到迅速发展。二、国内外晶型药物研究概况
国际上对晶型化学药物临床作用研究始于20世纪50年代，从80年代已开始对个别药物采取了“药用晶型”的产品质量控制。目前，国际各大制药企业均非常重视化学药物的多晶型研究，企业投入巨资和人力对其开发的新药进行晶型研究，目的是要全面掌握药物的晶型状态，为选择优势药物晶型用于产品的研发提供科学依据。同时，利用晶型数据可以形成在药物结构知识产品保护后的二次物质保护，有［5］效地延长企业对药物拥有的利润寿命周期。
我国对晶型药物的研究起步较晚。20世纪90年代中期，我国首次发现了进口尼莫地平固体药品的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。为揭示造成尼莫地平产品临床疗效差异的原因，相关部门对进口与国产数十家的尼莫地平固体制剂进行了从成分到结构的系统分析研究，通过多种分析方法比较，发现了造成进口尼莫地平片剂与我国生产的尼莫地平片剂临床疗效差异的真正原因，是两者采用了不同晶型固体物质。通过对两种不同晶型物质的进一步生物学研究证实了两者可以引起药物在临床疗效上的生理活性差异，从而揭示了国产与进口尼莫地平的产品质量差异。
对晶型药物的全面重视已近十余年。2009年我国第一本介绍晶型药物的专著《晶型药物》（第1版）出版，推动了医药领域对药物晶型的研究，提高了对晶型药物的认识。特别是国家科技管理部门准确把握药物研究的特点和规律，对药物晶型研究给予重视，药品管理部门对药物晶型管理的重视，使药物晶型研究在我国受到广泛的重视，有效推动了药物晶型的研究，提高了药物的质量。经过十多年的努力，晶型药物研究取得了显著进展，不仅提升了新药研发水平，提高了仿制药的质量，更重要的是产生了一大批新的知识产权，为社会提供了一批优质药物。
目前临床应用的固体化学药物中，多晶型现象是非常普遍的。多数制药企业，尤其是大型跨国制药企业，更是将药物晶型的控制作为企业的核心技术、药品质量的内控指标，只有少量药品的质量控制公［6-8］开了晶型的控制指标。
在《美国药典》（40版）中收载的1700余种化学药物品种，以固体形式给药的品种约占总数的75%，其中规定了晶型检查的品种约占［9］总数的4%。《欧洲药典》（9.0版）中收载1500余种化学药物品种，以固体形式给药的品种约占总数的80%，其中规定了晶型检查的［10］品种约占总数的10%。在《中国药典》（2015年版）中收载了2603个化学药物品种，固体形式给药的品种约占总数的70%，其中规定晶型检查的品种仅有2个（甲苯咪唑、棕榈氯霉素），占总数的［11］0.3%。而目前已经发现了《中国药典》（2015年版）中收载的药物品种多存在晶型问题，并可以影响临床疗效。例如：血管紧张素转移酶抑制降血压药物——卡托普利，钙通道阻滞降血压药物——尼群地平、尼莫地平，抗惊厥与镇痛药物——卡马西平等。这表明我国与世界上发达国家之间在固体化学药物晶型质量控制水平上存在较大的差距。
需要特别介绍的是《中国药典》（2015年版）四部的通则中增加［11］了“药品晶型研究及晶型质量控制指导原则”，填补了我国药典中关于晶型研究和质量控制的空白，必将对我国药物晶型研究起到积极的推动作用，使我国的晶型药物研究得到更快的发展。（吕 扬 杜冠华）参考文献
1.Chemburkar SR，Bauer J，Deming K，et al. Dealing with the impact of ritonavir polymorphs on the late stages of bulk drug process development. Org Process Res Dev，2000，4（5）：41-46.
2.张修元，刘伟.研磨过程多晶型的转变.山东医药工业，2001，20（1）：20-25.
3.Threlfall TL. Analysis of organic polymorphs. Analyst（Cambridge，U.K.），1995，120（10）；2435-2440.
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]