作者：张冰,吴嘉瑞
出版社：人民卫生出版社
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临床中药学科服务手册：中药注射剂合理用药实践试读：
前言
中药注射剂系指饮片经提取、纯化后，制成的供注入人体的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。自20世纪40年代问世，中药注射剂在临床防病治病过程中发挥着重要作用。不仅在一定程度上保留了传统中药辨证施治的特点，而且起效快，作用迅速，在急危重症和多领域疾病的治疗方面发挥着重要作用。近年来，随着中药注射剂使用的日益广泛，其不良反应报道也逐渐增多，且个别品种引起了较严重的不良反应。中药注射剂的安全性问题越来越引起人们的高度关注。作为临床中药师，必须认真对待中药注射剂的不良反应和安全性问题，科学、全面地开展评价与分析，保障患者临床用药安全。《中药注射剂合理用药实践》分册在介绍中药注射剂的发展概要、应用现状及其分类的基础上，详细分析中药注射剂临床可能存在的安全性问题以及警戒措施等。同时，在分册末以纳入国家标准的116种中药注射剂和24种中药来源的化学药品注射剂为例，系统梳理了各注射剂品种临床应用、常见不良反应／事件表现和安全用药建议，希冀促进临床医务工作者合理使用中药注射剂。张 冰2016年7月第一章 中药注射剂的发展概要
中药注射剂是在中医药理论指导下使用的注射剂型，2015版《中华人民共和国药典》（以下简称《药典》）将中药注射剂定义为：“系指饮片经提取、纯化后，制成的供注入人体的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂”。中药注射剂不仅在一定程度上保留了传统中药辨证施治的特点，而且起效快，作用迅速，在急危重症的治疗方面发挥着重要作用。第一节 中药注射剂的历史沿革
作为我国特有的一种剂型，中药注射剂问世已逾70年。1941年根据一二九师卫生部长钱信忠同志的建议，利华药厂提出了柴胡注射剂的设计方案，并牵头研制成功了柴胡注射液。1954年12月湖北武汉制药厂对柴胡注射液进行了重新论证并批量生产，成为新中国工业化大批量生产的第一个中药注射剂品种。20世纪50年代中期到60年代初期，我国科研人员陆续研制成功了茵栀黄注射液、板蓝根注射液等20余个品种，为中药注射剂的进一步发展开辟了道路。20世纪70年代我国研制成功并应用于临床的中药注射剂品种较多，除1977版《药典》收载的23个品种外，各省市卫生部门制订的“中草药制剂规范”中亦收载了大量的中药注射剂。有资料报道，当时中药注射剂品种达700余种，但绝大多数为医院自制制剂。20世纪70年代末，以《温病条辨》中所载名方安宫牛黄丸为基础方设计的清开灵注射液由北京中医药大学研制成功。其以胆酸、水牛角、珍珠母、板蓝根、猪去氧胆酸、黄芩苷、栀子、金银花为主组成，具有清热解毒、泻火除烦、化痰通络、醒神开窍等作用，临床适用范围广、起效快、疗效显著，是国家首批公布的中药保护品种及急症必备中成药。20世纪80年代中期至90年代，中药注射剂迎来第二次开发热潮。1985—1998年共有11个中药注射剂作为中药新药批准上市，如香菇多糖注射液、双黄连粉针、康莱特注射液、参芪扶正注射液等。双黄连粉针剂作为世界上第一支中药粉针剂诞生，并进入工业化生产。同期，还有8个植物药注射剂作为西药新药申报并批准上市。目前，国内已通过国家质量标准的中药注射剂达百余种。
此外，还有以西药获得批准文号的某些注射剂品种通常亦被认为属于广义的中药注射剂，如葛根素注射剂、穿琥宁注射剂、莪术油注射剂和川芎嗪注射剂等。这类注射剂品种有三个特点：其一，名称具有中药特点；其二，临床使用多不以中医药理论为指导；其三，所含成分较单一，可以用明确的化学结构式表达。临床常见中药注射剂品种及临床应用见附录1。第二节 中药注射剂的应用现状
中药注射剂是我国特有的药品，既有中医药的特色又有注射剂优点，是现代药物制剂技术与传统中医药相结合的新剂型。目前，临床主要应用于心脑血管疾病、肿瘤、细菌和病毒感染等领域，其优势与特点已被公认。首先，中药注射剂药效迅速，作用可靠，某些品种已成为急诊常备用药。注射剂中的药物成分分散在液体状态溶媒中注入人体组织、血管或器官内，快速分布于靶组织，作用迅速。尤其是静脉注射，药液直接进入循环系统，适于急危重病症抢救之用。其次，中药注射剂可用于不宜口服的药物，例如某些动物药提取的有效部位为多肽，口服存在胃肠道失活和难以通过生物膜吸收等问题。制成注射剂静脉注射，则可解决在胃肠降解失活与吸收问题，如天花粉蛋白粉针剂。再者，中药注射剂可用于不宜口服给药的患者，如某些患者处于神昏、抽搐、惊厥等状态或存在消化系统障碍不能口服给药。在这种情况下，采用注射剂是有效的给药途径。如清开灵注射剂用于流行性乙型脑炎、重症肺炎引起的高热、昏迷等。
近年来，中药注射剂处于产量大、研发势头强劲的状态，逐渐成为我国制药产业未来开拓国际市场颇具潜在优势的项目。中药注射剂在继承传统中药疗效的基础上，提高了药物吸收利用度，提高了使用效率，拓展了适用范围，在临床中得到广泛应用。据统计1999—2006年，全国中药注射剂市场年平均增长率超过30%，在2008年销售量排名前十位的中成药品种中，中药注射剂占了六种。目前，中药注射剂产业年销售额已经超过200亿元，每年约有4亿人次使用中药注射剂，其已经成为临床治疗疾病的独特手段，发挥着重要甚至是不可替代的作用。第三节 中药注射剂的分类一、按分散系统分类
中药注射剂按分散系统可分为溶液型注射剂、粉针型注射剂、混悬型注射剂和乳浊型注射剂。1.溶液型注射剂
指以水或水的复合溶媒制成的注射液，且药物成分易溶于水或水的复合溶媒，并在该溶媒体系中有较好的稳定性，如柴胡注射液、板蓝根注射液、茵栀黄注射液、痰热清注射液等。2.粉针型注射剂
指采用无菌操作法制成的注射用灭菌粉末，其制作方法有两种，或将供注射用的灭菌粉状药物装入安瓿或其他适宜容器中，或先将无菌溶液装入安瓿或其他适宜容器中，再经冷冻干燥法制得无菌粉末，临用前用适当的溶剂溶解或混悬的制剂，如注射用双黄连（冻干）等。3.混悬型注射剂
指将不溶性固体药物分散于液体分散溶媒中所制成的注射液。一般来说，有效成分难溶于水或者注射后要求延长药效作用的药物适宜于制作为混悬型注射剂。这类注射剂临床应用较少，一般供给肌内注射或局部注射，也可用于静脉注射，如喜树碱注射液等。4.乳浊型注射剂
指将植物油（或其他油溶性药物）、乳化剂和注射用水经乳化制成供人体注射用的注射液，如用于抗肿瘤的鸦胆子油乳注射液等。二、按功效分类
中药注射剂按临床功效可分为清热类、补益类、活血类、抗肿瘤类、祛风类等。1.清热类
主要用于热邪所致病证的治疗，亦用于细菌或病毒感染，如双黄连注射液、莲必治注射液、板蓝根注射液、穿心莲注射液、鱼腥草注射液、射干抗病毒注射液、苦黄注射液、茵栀黄注射液、柴胡注射液、柴辛感冒注射液、桑姜感冒注射液等。2.补益类
主要用于各类虚证，如参麦注射液、生脉注射液、黄芪注射液、参芪扶正注射液、人参糖肽注射液、注射用黄芪多糖、参附注射液、鹿茸精注射液等。3.活血类
主要用于脑卒中、心肌梗死、心律失常、冠心病、心绞痛等心脑血管疾病。如丹参注射液、血塞通注射液、血栓通注射液、复方丹参注射液（香丹注射液）、灯盏花素注射液、灯盏细辛注射液、脉络宁注射液、丹红注射液、丹香冠心注射液等。4.抗肿瘤类
主要通过抑制肿瘤生长和提高机体免疫力两方面起作用，用于放化疗的减毒增效，作为抗癌的辅助治疗药。如艾迪注射液、蟾酥注射液、华蟾素注射液、康莱特注射液、痛可宁注射液、乌头注射液、消癌平注射液、鸦胆子油乳注射液、得力生注射液、康艾注射液、猪苓多糖注射液等。5.祛风类
主要用于风湿性关节炎。如穿山龙注射液、当归寄生注射液、丁公藤注射液、复方风湿宁注射液、红茴香注射液、黄瑞香注射液、鸡矢藤注射液、健骨注射液、雪莲注射液、伊痛舒注射液、正清风痛宁注射液、祖师麻注射液等。6.其他类
主要用于其他类疾病的治疗，如治疗皮肤病的薄芝菌注射液、补骨脂注射液、驱虫斑鸠菊注射液、土贝母皂苷注射液等；治疗骨关节结核、淋巴结核、肺结核的骨痨敌注射液；治疗痔疮的矾藤痔注射液、消痔灵注射液；治疗咳嗽、气喘的喘可治注射液、止喘灵注射液、复方蛤青注射液、地龙注射液。三、按给药途径分类
中药注射剂按照给药途径可分为静脉注射、肌内注射、局部病灶注射和穴位注射四种。1.静脉注射
该类药物起效迅速，常用于急救，主要有静脉推注与静脉滴注两种形式。前者用量小，一般5～50ml，目前临床应用较少；后者用量大，临床应用较为广泛。2.肌内注射
该类药直接注射于肌肉组织中，注射部位一般在臀肌或上臂三角肌。肌内注射量一般为1～5ml。肌内注射除水溶液外，尚可注射油溶液、混悬液及乳浊液。其中油注射液在肌肉中吸收缓慢而均匀，可起延效作用。3.局部病灶注射
指将中药注射液直接注射于肿瘤、痔核等病变部位，使病灶局部药物浓度较高，以便取得良好的治疗效果，如消痔灵注射液。4.穴位注射
少数中药注射剂可以穴位注射，这种独特的给药方式以中医经络学说为依据，充分体现了中医临床特色，如复方当归注射液小剂量穴位注射，对各种急慢性劳损、关节疼痛等具有一定的疗效。第二章 中药注射剂的安全性问题与分析
中药注射剂作为我国中医药创新的重要成果，在临床实践中发挥着重要作用，疗效肯定，使用量不断增加。但由于其组成大多不是单一化学物质，给药途径也与传统中药口服给药不同，影响因素复杂。因此，中药注射剂带来一些未曾有过的安全性问题，引起了各界广泛关注。第一节 中药注射剂的安全性问题一、中药注射剂不良反应现象严重
国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品不良反应监测年度报告指出，2015年全国药品不良反应监测网络共收到《药品不良反应／事件报告表》139.8万份，中药注射剂报告12.7万例次，其中严重报告占7.7%。中药注射剂安全状况与全国整体情况基本一致。报告数量排名前五名的药品分别是：清开灵注射剂、参麦注射剂、血塞通注射剂、双黄连注射剂、舒血宁注射剂。
截至2016年底，共72期《药品不良反应信息通报》涉及的中药注射剂品种多达16种，分别是红花注射液、喜炎平注射液、脉络宁注射液、香丹注射液、生脉注射液、清开灵注射剂、双黄连注射剂、葛根素注射液、穿琥宁注射剂、炎琥宁注射剂、鱼腥草注射液、参麦注射液、莪术油注射液、莲必治注射液、藻酸双酯钠注射液和细辛脑注射剂。
此外，2014年、2016年CFDA分别责令对紫杉醇注射液和细辛脑注射剂2个中药来源注射剂、血塞通注射剂和血栓通注射剂药品说明书进行修改。另有学者对我国1990—1999年间发生的1291例中药不良反应的文献进行分析发现注射剂有718例，占55.6%。不仅中药注射剂不良反应／事件的报告数量居高不下，且其易引起某些不良反应，症状较严重，预后较差。如莲必治注射液引起的急性肾功能衰竭，葛根素注射液引起的急性血管内溶血以及鱼腥草注射液、双黄连注射剂、清开灵注射剂、莪术油注射液引起的过敏性休克等，均具有较严重的临床表现和较高的死亡率。所以，中药注射剂的不良反应现象应当引起高度重视。二、对中药注射剂安全性认识不足
人们对中药注射剂安全性问题的认识还比较片面。一方面，认为中药是安全有效、无毒的，从而导致用药时忽视中药注射剂的用法用量及其毒性，长期过量或者不恰当使用情况时有发生，必然会引发中药注射剂安全性问题。而且有些药品对其毒副作用及可能发生的不良反应避而不提，即便是2015年版《中国药典》一部中收载的5个品种，其药物警戒表述也不够详细，很容易给公众造成“没有不良反应”的印象。生产企业也担心因标注中药注射剂不良反应或警戒性语言从而影响销售，进一步给人们造成“无毒副作用”的误解。另一方面，随着中药注射剂安全性事件不断发生，也有不少报道称中药注射剂毒副作用大、不安全等。过度偏激报道中药注射剂的不良反应不仅不利于其安全性问题的解决，还把一些本来不是中药注射剂的安全性问题也归咎于此，如“刺五加注射液事件”是由人为因素引起药品污染造成的，而非药品本身的问题。过度夸大的报道给人们正确认识中药注射剂安全性带来了极大偏差。三、中药注射剂安全性问题影响因素复杂
影响中药注射剂安全性问题的因素是多方面的，比较复杂，不仅有注射剂本身缺陷的客观因素，也有临床使用不规范等人为的主观因素，同时还受到患者个体差异的影响。不论是客观因素还是主观因素，都涵盖了多方面。如注射剂本身的缺陷可能来自于研发时处方药物的选择，选择了一些难溶性的矿物质、富含异种蛋白的动物药或是树脂、树胶等，会给某些中药注射剂的安全性留下隐患。也可能来自于生产原料药材质量的差异，复方丹参注射液中丹参的种植分布很广，但不同地区药材质量存在很大差异，以主要成分丹参酮Ⅱ计算最大可相A差16倍，这种差异势必会导致成品质量的不同。同时，还可能与中药注射剂生产工艺、质量标准等相关。又如临床使用不规范包括缺乏辨证论治的过程，或是配伍不合理，抑或是超剂量使用、滴注速度、加药方法不当等有关，这些临床用药因素都可能导致安全性问题的发生。再者，不同的患者个体由于性别、年龄、生理、病理状态，尤其是在遗传、新陈代谢、体内代谢酶及免疫系统、酶系统及个人习惯等方面存在差异，影响了机体的吸收、分布、代谢、排泄水平，因此导致对药物不良反应的敏感性不同，即使是同一药物、剂量，过敏体质、老年、婴幼儿、肝肾疾病患者的不良反应发生率远高于常人。
由此可见，中药注射剂的应用在很多方面还比较薄弱，这就需要在充分认识、正确理解其安全性问题的基础上，从可能发生不良反应的各个环节进行系统、全面的综合研究，才能保障其临床用药安全。第二节 中药注射剂不良反应表现与特点
中药注射剂不良反应类型多种多样，往往累及人体的多器官、多组织、多系统。笔者通过检索30年来国内文献，收集中药注射剂不良反应详细个案2333例，群案报告1348例，应用统计学方法对不良反应所涉及的注射剂种类、患者性别、年龄分布特点，不良反应累及系统／器官等流行病学信息进行分析。一、注射剂品种情况
从发生不良反应的注射剂品种来看，收集到的案例共涉及82个品种，以双黄连注射剂、清开灵注射剂、鱼腥草注射液、穿琥宁注射剂、葛根素注射液、复方丹参注射液、刺五加注射液、脉络宁注射液和莪术油注射液等不良反应案例较多。二、患者性别年龄情况
从患者性别、年龄情况来看，在有年龄记载的病案中，患者年龄最小的2个月，最大的95岁，平均年龄为40.67±21.45岁，且10岁以下和60岁以上年龄段构成比相对较高。在有性别记载的病案中，总体来说男性患者和女性患者平均年龄无显著性差异。就个别品种而言，如参麦注射液、双黄连注射液等，女性构成比高于男性；又如板蓝根注射液、复方丹参注射液等，男性构成比高于女性。三、累及系统／器官及临床表现
从不良反应累及系统／器官及临床表现来看，中药注射剂不良反应常涉及多器官、多系统。累及系统／器官以心血管系统、呼吸系统、消化系统居多，临床表现以过敏反应所占比例最大，涉及品种最多。
常见的过敏反应有：①全身性反应，如过敏性休克、血液病样反应、血清病样反应、心血管系统反应、肝炎样反应、神经系统反应、呼吸道反应以及肾脏反应等。其中过敏性休克是中药注射剂最严重的不良反应，对患者来说也是最危险的甚至危及生命的不良反应，涉及双黄连注射剂、清开灵注射剂、参麦注射液、鱼腥草注射液、脉络宁注射液、刺五加注射液、复方丹参注射液等品种。②皮肤反应，如固定型药疹、大疱性表皮松解萎缩型药疹（严重时可导致死亡）、剥脱性皮炎型药疹、猩红热型药疹、麻疹及血管神经性水肿型药疹、湿疹皮炎型药疹、多型红斑和重症多型红斑药疹、光敏感性药疹等。
其他还可见：①中枢神经系统反应，如头痛、眩晕、失眠、耳鸣、耳聋等；②造血系统反应，如再生障碍性贫血、粒性白细胞减少等；③肝肾损害，如肝肿大、肝痛、肝功能减退、黄疸、血尿、尿蛋白等；④心血管系统反应，如血压升高或下降、心动过速或过缓、心律失常等。⑤呼吸系统反应，如呼吸困难、呼吸急促、喉头水肿、哮喘发作、咳嗽等；⑥消化系统反应，如恶心呕吐、上消化道出血、胃肠道反应、腹胀、腹泻、胃脘疼痛等。第三节 中药注射剂不良反应发生原因
中药注射剂是从植物、动物、矿物中提取有效成分而制成的注射剂品种，其不良反应发生的影响因素较化学药品更加复杂，主要可归纳为三方面原因，即药品自身因素、临床用药因素和患者机体因素。一、药品自身因素1.制剂工艺与质量
中药注射剂成分相对复杂，其质量控制较化学药品注射剂有更大的难度，对不同药厂生产的同一品种或是同一药厂生产的不同批号间产品对其质量的把握确实存在一定困难。如复方丹参注射液，不同厂家的产品以及同一厂家生产的不同批号间产品，在主要成分丹参素和原儿茶醛的含量上存在很大的差异。
同时，中药注射剂不良反应中Ⅰ型变态反应占有较大比例，这一方面与中药含有大分子物质有关，另一方面也与注射剂的质量密切相关。由于中药注射剂成分复杂，加之其提取工艺有待提高和完善，其中难免可能会存留某些大分子物质，甚至杂质，如蛋白质、淀粉、鞣质、挥发油等。这些与治疗无关的物质进入机体后，可成为抗原或半抗原，刺激机体产生相应抗体，从而引起过敏反应等。2.功效成分
某些中药注射剂不良反应的发生与所含功效成分相关。如在双黄连注射剂、清开灵注射剂、鱼腥草注射液、茵栀黄注射液等品种中，均含有绿原酸。绿原酸既是这些药物抗菌、抗病毒的功效成分，本身又具有半抗原性质，与人类血清蛋白的结合产物具有高度致敏活性。又如清开灵注射剂中主含黄芩、水牛角等药物的提取物，其中所含的黄芩苷对人体有致敏作用，水牛角提取物中所含的蛋白质在人体内也会激发某些敏感抗体，从而引起过敏等。3.所含辅料
中药注射剂常用辅料涉及溶剂、助溶剂与增溶剂、抗氧剂与抗氧增效剂、pH值调节剂、渗透压调节剂等。有研究表明，中药注射剂不良反应的发生与其所含辅料也密切相关。如有学者对鱼腥草注射液助溶性辅料吐温80的含量进行测定，发现不同厂家生产的鱼腥草注射液中吐温80含量相差8倍之多，而吐温80具有致敏性，含量相差如此之大其不良反应的发生也就不言而喻。再如穿琥宁注射剂的辅料琥珀酸盐和莲必治注射液辅料亚硫酸盐也具有致过敏特性，极易导致患者发生变态反应等。二、临床用药因素1.临床辨证
中医药学历来强调辨证求因、审因论治、以法统方，因时制宜、因地制宜、因人制宜。临床若辨证失误、用药不当，或不经辨证、随意滥用，是发生毒副作用导致不良反应的重要原因之一。中医治病讲究辨证论治与辨病施治相结合，采用现代制剂方法研制的中药注射剂仍保留了传统中药的特点，因此临床应用时亦应遵循这一原则。而有调查显示，双黄连注射剂、清开灵注射剂、穿琥宁注射剂等常用中药注射剂大部分在西医院使用，西医师处方时往往只强调辨病施治，而忽略或抛弃辨证论治。
例如清开灵注射剂等清热解毒类中药注射剂具有阴寒药性，用于表证有遏制阳气之弊，故表证患者，无论表寒、表热或表里同病，均不宜使用。但有时清开灵注射液却被误用于表证初起发热，这种违背中医辨证原则的用药增加了不良反应发生的可能性。又如黄芪注射液，仅适用于慢性肝炎兼有气虚的患者。因为黄芪性味甘温益气，有助湿生热之弊，不适用于肝病湿热内蕴的病机。如果肝炎活动期湿热内蕴的患者不经辨证，仅根据现代医学的疾病或症状用药，将可能导致严重的不良反应。临床还曾见报道，非热象患者使用丹参注射液后可出现口淡不渴、手足不温、周身沉重、倦怠嗜卧等不适症状；热象患者使用川芎嗪注射液可出现面赤、口干多饮、口中异味、烦躁易怒、失眠、小便短赤，大便秘结等不适症状。
另外，我们认为中药注射剂临床使用中的药证不符现象与目前药品说明书或标签中缺乏明确的中医辨证表述有关。因此，深入挖掘和继承中医传统理论，在药品说明书或标签的“功能主治”和“使用注意”项中增加中医学术语的相关表述至关重要。
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