作者：陈杰鹏 等
出版社：北京大学出版社
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维生素K2——一种被遗忘的维生素试读：
前言
随着人们生活水平的提高和医疗卫生事业的不断发展，我国人均寿命越来越长，2017年人均寿命已达75岁（男性74岁，女性77岁）。与此同时，伴随着人均寿命的延长，各种慢性病，如心脑血管疾病、糖尿病、慢性肾病、癌症、骨质疏松症等的发病率也在逐年升高。
骨质疏松症和心血管疾病对人类健康都有严重的影响，这两种疾病看似不相关，但它们有一些共同的特点，并且此特点随着年龄的增长而发展。人们在20多岁之前很少患有骨质疏松症和心血管疾病；随着年龄的增长，女性在绝经后，男性在60岁或者70岁以后，这两种疾病的发病率快速升高。近年来多项研究表明，补充维生素D和钙剂不能降低50岁以上中老年人骨折发生率。过量补充维生素D和钙不仅不能改善骨质的疏松，还会增加骨折发生的风险，甚至还会带来骨质增生、动脉硬化等严重问题。2008—2011年英国医学杂志陆续发表3篇文章，表明补钙（≥500毫克/天）使心肌梗死和卒中风险增加。2013年美国预防医学工作组（USPSTF）建议声明，每日服用超过400IU的维生素D3和超过1000毫克的钙，对于绝经后妇女骨折初级预防的有益作用缺乏证据。2014年发表在《柳叶刀》杂志的文章对以往23项传统补钙研究进行了系统回顾和meta分析，研究结果表明，补充维生素D和钙对防止骨折没有明显的意义。这引起了科学家和临床医生的注意，我们不禁提出疑问：问题到底在哪里？是什么决定了钙在骨骼和血管壁的沉积？
经过科学家近二十年的研究发现，造成骨质疏松和心脑血管钙化的一个主要因素是维生素K2的缺乏。维生素K2是一类脂溶性维生素，目前被广泛研究并应用于营养补充剂、保健食品和药物中。维生素K2可通过促进钙沉积到骨骼中，在增加骨密度和强度的同时减少血管中钙的沉积，可有效预防和治疗心血管疾病。上述作用使我们开始关注维生素K2在骨质疏松和骨骼、心血管健康及糖尿病、慢性肾病、癌症防治等方面的多重健康效益。
维生素K2具有多种亚型，其中研究较多的是MK-4和MK-7。MK-7具有比MK-4更好的生物利用度，被认为是维生素K2中较为持久、安全且有效的形式，具有较大的医疗保健潜力。由于大众对其作用机制的认知有限，维生素K2一直被认为是与维生素K1相同的物质，因此没有得到应有的重视。与维生素K1在凝血过程中的主要作用不同，维生素K2的主要功能是激活骨骼中骨钙素和血管中的基质Gla蛋白（MGP）。它不仅可以降低骨折的发生率，而且能有效地抑制动脉的钙化。此外，最近的研究表明，维生素K2对其他疾病，如肝硬化、糖尿病、肌肉痉挛、类风湿关节炎和帕金森病等有效。因此，维生素K2又被称为“革命性的维生素”，可以被视为新时代的健康和营养产品。随着精准医疗的进步，维生素K2可能成为世界消费者关注的焦点。
在这本科普手册中，我们将系统而全面地介绍维生素K2的相关知识，包括维生素K2的发现过程、作用机制及其对人类健康的影响。希望通过这本手册能让读者了解和熟悉维生素K2，解除读者对维生素K2现有的疑虑和误解，提高他们对维生素K2功能的认识。我们也希望通过这本手册的出版能让更多的人认识到维生素K2这个“被遗忘的”“革命性的”维生素在人类健康中所发挥的巨大作用，并希望维生素K2在未来能够为人类健康作出更大的贡献。第一章 绪论
维生素K2是一种预防和治疗疾病的重要营养物质。对许多人来说，维生素K2是一个全新的概念，事实上，大多数人也从未听说过维生素K2。维生素K2，也称为甲基萘醌（Menaquinones），缩写为MK-n，其中M代表甲基萘醌，K代表维生素K，n代表异戊二烯侧链残基的数目。根据侧链长度的不同，维生素K2具有多种亚型，其中临床应用的主要是MK-4和MK-7亚型，目前被广泛研究并应用于营养补充剂、保健食品和药物中。MK-7是一种在发酵食品中发现的长链维生素K2， 它具有比MK-4更好的生物利用度，被认为是维生素K2中较为持久、安全且有效的形式，具有更大的医疗保健潜力。由于大众对其作用机制的认知有限，维生素K2一直被认为是与维生素K1相同的物质，也因此没有得到应有的重视。
近二十年来，维生素K2的研究进展十分迅速，它在西方世界和亚洲膳食补充剂中的应用也十分广泛。许多研究发现，这种强大的营养素在我们健康的诸多方面起着重要的作用。它不仅对骨骼健康有益，它还有助于预防动脉粥样硬化和保持血管健康。事实上，维生素K2可能是联系饮食和心血管疾病之间的“缺失环节”。它还是激活两种维生素K2依赖性蛋白——骨钙素和基质Gla蛋白——的关键分子。首先，维生素K2是骨钙素的高效激活剂，而骨钙素是骨钙沉积的关键。维生素K2可以通过羧化骨钙素来改善骨密度，降低骨折的发生率。缺乏维生素K2可能导致骨骼中钙沉积减少，从而演变成骨质疏松症。其次，维生素K2还能抑制动脉钙化，通过羧化激活基质Gla蛋白MGP，维生素K2可抑制动脉中的钙沉积。缺乏维生素K2可能导致钙在动脉中沉积，引发心脏病。总而言之，维生素K2不仅对保持骨骼强壮很重要，而且还能保持动脉的清洁和通畅。
尽管科学家已经基本了解维生素K2在机体中的作用机理，并深刻认识到它在维护生命健康中的重要作用，而且目前也已经有许多科学杂志和书籍介绍维生素K2在预防和治疗心血管疾病、骨质疏松症和其他疾病中的作用，但真正让普通民众了解维生素K2、熟悉维生素K2，依然任重而道远，还有待于科学家和科普工作者的共同努力。第二章 维生素K2的研究历史
维生素（Vitamin），又名维他命，是人体为维持正常的生理功能而必须从食物中获取的一类有机物质。尽管人体对它们的需求量非常小，日需要量常以毫克或微克计算，但它们在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用，一旦缺乏就会引发相应的维生素缺乏症，对人体健康造成损害。
人类很早就意识到维生素的存在，早在古埃及时，人们就发现进食某些食品可以避免患夜盲症，但是那时人们还不知道它的具体机理。中国唐代医学家孙思邈曾经指出，用动物肝脏可防治夜盲症，用谷皮汤熬粥可防治脚气病。1747年英国海军军医詹姆斯·林德总结前人的经验，提出了用柠檬预防坏血病的方法，但是他还不知到究竟是什么物质对坏血病有抵抗作用。1912年，波兰化学家卡西米尔·冯克从米糠中提取出一种能够治疗脚气病的白色物质（硫胺），他称之为Vitamin，这是人类第一次对维生素命名。
随着分析科学和医学技术的进步，越来越多的维生素被发现，人们开始用字母来区别不同的维生素，出现了维生素A、维生素B等名1称（在汉语中，曾经使用维生素甲、维生素乙等说法，但现在已经基本不再被使用）。人们也发现，维生素为人体所必需。在人体这座极为复杂的生化工厂中，每天在进行着大量的生化反应，维生素多以辅酶或辅基的方式存在，作为酶的重要组成部分参与酶促反应，如维生素B参与氧化还原反应，生物素参与传递CO等。因此，维生素是维22持和调节机体正常代谢的重要物质。尽管维生素非常重要，但除了维生素D，其他的维生素人体自身尚不能合成，只能从食物中摄取。3
随着维生素知识的普及，人们对大多数维生素都已耳熟能详，但维生素K，尤其是维生素K2却仍停留在科学家和医生的世界里，一直没有走入公众的视野。
1929年，丹麦科学家Henrik Dam注意到用无胆固醇食物喂食的小鸡，其皮肤、肌肉和其他器官皆出现出血现象，而在饮食中添加纯化的胆固醇不能逆转出血状况，出血可能是由另一种未知物质引起的。在哥本哈根大学任教授期间，他寻找了影响血液凝结的食物因素，发现绿叶蔬菜和猪肝提供了防止出血的最有效成分，他把这个因子称为凝血维生素，并于1935年将其命名为“维生素K”（来自德语和斯堪的纳维亚语“Koagulation”的第一个字母）。在随后的几年中，Dam教授和他的同事对维生素K的提取、浓缩和纯化进行了广泛的研究，终于在1939年从绿叶蔬菜中提纯了维生素K1。1939年，Edward A. Doisy及其同事从腐烂的鱼粉中制备和纯化了两种维生素K的变异体，并阐明了它们的结构。
Dam和Doisy的发现为维生素K缺乏症引起的许多疾病提供了治疗方法。1943年，Dam和Doisy因其在维生素K（K1和K2）方面的贡献，[1]共同获得诺贝尔生理学或医学奖。然而，由于当时人们对维生素K的认知有限，科学家无法区分维生素K1和维生素K2，因此把两者都归为维生素K。这种认知局限导致维生素K2被遗忘了几十年。
1974年，瑞典化学家Johan Stenflo及其同事发现，正常凝血酶原含有修饰的谷氨酸残基，即γ-羧基谷氨酸（Gla）。该氨基酸赋予正2+常凝血酶原Ca结合能力，这是激活作用所必需的。然而，由维生素K拮抗剂双香豆素诱导的异常凝血酶原缺乏这些修饰的谷氨酸残基，2+不能结合Ca，并且无凝血功能。这些观察表明，维生素K负责肝脏凝血酶原的特异性谷氨酸残基的γ-羧化作用。1975年，Esmon和同事证明了凝血酶原谷氨酸残基的维生素K依赖性及翻译后羧化作用。
到了1975年，维生素K2和维生素K1之间的差异性得到了重视，引发了科学家对维生素K2的深入研究。正是得益于无数研究人员开展的广泛研究，我们今天才认识到维生素K2对健康的重要性。
1983年，Principe在人体组织中发现了基质Gla蛋白（Matrix Gla protein，MGP）。MGP由软骨细胞、动脉中层血管平滑肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞分泌，是一种维生素K依赖蛋白，在维生素K参与下引起γ-谷氨酸羧化。只有羧化的MGP才具有生理活性，而非羧化的MGP（ucMGP）则没有活性。MGP是动脉壁主要的钙化抑制剂，维生素K2激活的MGP可以抑制血管钙化。维生素K缺乏导致的羧化不全MGP与心血管疾病相关。这一发现表明，维生素K2不仅参与骨代谢，而且参与血管钙化。因此，维生素K2被认为是组织钙化最强有力的抑制剂。
系列研究发现，维生素K是γ-谷酰基羧化酶的辅助因子，目前已知维生素K依赖蛋白有17种。骨钙素（Osteocalcin）即为一种维生素K2依赖性钙结合蛋白，由成骨细胞产生。在维生素K依赖性羧化酶的作用下，骨钙素蛋白上的3个谷氨酸残基被羧化，进而骨钙素被激活。2+活化的骨钙素含有的Gla残基与羟基磷灰石中的Ca紧密结合，一起沉积在骨组织中。研究还发现，骨钙素的合成受维生素D与维生素K的共同调节，维生素D直接在基因转录水平发挥作用，维生素K参与蛋白质的翻译后羧化修饰过程；骨钙素浓度与骨钙含量呈正相关；维生素K的缺乏引起骨钙素羧化不全，羧化不全骨钙素与临床骨折风险相关，适当补充维生素K2可以使羧化骨钙素增加。1995年日本批准维生素K2用于骨质疏松症的治疗。[2]
在荷兰鹿特丹研究中，Geleijnse及其同事发现，膳食维生素K2对普通人群的冠心病（CHD）发病率、冠心病相关的死亡率和全因死亡率均有保护作用；而维生素K1（叶绿醌）的摄入量与冠心病发病率、死亡率或主动脉钙化无相关性。
在维生素K2（甲基萘醌）中，有14种化合物（MK-1到MK-14），其中最常见的是MK-4和MK-7（图2-1）。随着提纯和生产技术的不断创新，MK-4和MK-7的产量得到提升，应用也日益广泛。维生素K2（MK-7）的安全性和有效性于2006年得到FDA的批准。图2-1 MK-4和MK-7的结构式
Gast和同事在研究维生素K1和K2及其亚型的膳食摄入量与冠心病发病率之间的关系时发现，维生素K2摄入量与冠心病的风险呈负相关，这种相关性主要是与维生素K2的亚型MK-7、MK-8和MK-9有关，维生素K1摄入量与冠心病无显著相关性。因此，摄入高剂量的甲基萘醌，特别是MK-7、MK-8和MK-9可以预防冠心病。从化学结构上来看，MK-4和MK-7也非常相似，只是它们的异戊二烯侧链的长度不同。MK-4存在于动物产品中，如鸡蛋、肉类和肝脏，而MK-7则存在于发酵食品（如纳豆等）中。Sato和同事报告指出，MK-7在摄入6小时后被充分吸收并达到最大血液浓度，并在摄入后48小时内仍可以被检测出来。MK-4在任何时间点的血清中都检测不到，由此可以得出结论，MK-7比MK-4更容易被吸收，而且具有更长的半衰期，这表明MK-7比MK-4更能有效地保护骨骼和心血管系统。表2-1 MK-4和MK-7的药理学差异
在关于维生素K2对健康的影响方面，目前已经了解到其在肝硬化、糖尿病并发症、肌肉痉挛和风湿性关节炎中的作用。近年来，有研究表明维生素K2与年龄相关的认知衰退和神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD）相关，维生素K2（MK-7）能改善大脑神经元线粒体内电子的传递，并对线粒体能量的产生发挥作用，这意味着维生素K2具有影响精神运动行为和认知的潜能。2009年，欧洲食品安全管理局批准维生素K2（MK-7）作为人类健康的新型食品。
每一个健康（营养）元素的发现往往容易被遗忘。维生素K2也是如此，维生素K2比大多数营养成分被忽略和遗忘时间更长。但是，它对人类健康的贡献已经超过了大多数营养成分。维生素K2曾经被称为“被遗忘的维生素”，如今维生素K2因其对人类健康的巨大影响，也被称为“革命性的维生素”。
[1]www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/dam-bio.html
[2]鹿特丹研究是由荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯医学中心流行病学和生物统计学系Albert Hofman教授于1990年建立的，是一项前瞻性的慢性病人群研究，其目的是为探寻老年人群发生心血管疾病、神经性疾病、眼科疾病、内分泌系统及精神疾病等的诱因。第三章 维生素K2的生产
维生素K2的来源有两种：来自于食品补充和工厂生产。天然来源的维生素K2
维生素K2在人体内存在并发挥重要的生理作用，但人体自身不能合成维生素K2，只能通过食物和肠道菌群发酵产物获得。在人们日常食用的各种典型食物中，维生素K2的含量也十分有限。在不同种类的食物中，维生素K2含量不同，有些食物中更是不含维生素K2，比如我们经常食用的蔬菜和水果中，维生素K2的含量就为0。有些食物含有较多的维生素K2，比如一些发酵食物（如奶酪）和黄油等，但这些食物的脂肪含量一般较高，如果为了满足我们人体每天必须摄取的90微克维生素K2，就得需要食用约200克的奶酪或600克的黄油。若改食用脂肪含量低的食物，如牛肉、鱼、牛奶等，由于这些食物中的维生素K2含量极低，为了满足机体需要，则必须食用1千克的牛肉、5千克的鱼或4升的牛奶（图3-1）。图3-1 各种食物中维生素K2的含量（μg/100g食物）维生素K2的生产
维生素K2的生产方式分为化学合成法和发酵法两大类。在化学合成法中，挪威Kappa公司以两种植物提取物为底物，采用定向合成技术合成MK-7，所得产品98%以上为反式结构；在我国，维生素K2主要以化学合成法生产，所得产品30%左右为反式结构。化学合成法存在产率低、副产物多、有机溶剂残留、生产环境危险和环保存在隐患等缺点。
发酵法生产维生素K2主要以纳豆菌发酵为主。微生物大规模、高密度连续深层发酵生产具有质量可控、安全、绿色、天然等优点，因此，通过纳豆菌发酵生产维生素K2是最安全、最有效率的生产方式。目前世界上仅有三家企业具备生产天然维生素K2的能力，分别为：我国的双骏生物科技有限公司、挪威的Nattopharma研发有限公司和印度的Viridis生物医药有限公司。天然维生素K2的规模化生产是工业生物技术生产维生素类营养品与医学生物学领域研究的一个热点，它不但需要微生物学、细胞学、发酵工程、制药工程、医学、药学等多学科的整合，还需要经典技术和新兴技术的组合，需要从菌种、发酵、下游工艺等实现过程可控、质量可控。TM
图3-2是一个高活性维生素K2-7（Extra Q7）的绿色生产和制造的简要总结。其生产过程具体表现为：采用非转基因大豆为发酵原料，用纳豆枯草芽孢杆菌进行发酵生产；分离和纯化采用膜集成工艺的物理方法。生产全程采用天然原料，避免有机溶剂参与，过程完全可控、可追溯。图3-2 高活性维生素K2-7的绿色生产过程发酵阶段
利用现代生物技术诱导高产菌株的生产，通过研发找到了合理的培养基配方，保证菌株表达高活性的维生素K2-7。在生产工艺上，通过使用振动台，小型发酵罐优化参数，控制培养液pH、溶解氧、糖渣和氮渣的含量等优化发酵过程，提高了维生素K2-7的产量（图3-3）。图3-3 维生素K2-7的生产分离纯化阶段
发酵完成后采用一系列物理萃取浓缩技术，科学、有效地进行维生素K2-7的分离纯化。首先，采用低温、高速离心技术去除发酵液中的杂质；然后通过膜浓缩技术萃取维生素K2-7，应用陶瓷膜清除发酵原料中的细菌和杂质；进而利用两级超滤膜浓缩原料，通过萃取法提取得到维生素K2-7。整个分离纯化过程采用非有机溶剂萃取方法，无二次污染和有机溶剂残留。最后，对维生素K2-7提取物进行过滤灭菌，得到高活性的100%全反式的维生素K2（MK-7）（图3-4）。图3-4 维生素K2-7含量的检测产品制备阶段
该环节主要采用纳米技术制备维生素K2-7颗粒，利用低温干燥技术制备维生素K2-7粉剂；或者直接将灭菌后成品分装生产油剂。无论哪一种制剂，在其中都没有添加任何防腐剂，而且产品可连续3年保持稳定的生物活性。第四章 维生素K2活性及对人体的作用
维生素K是具有2-甲基-1,4-萘醌的共同化学结构的化合物家族的通用名称，它们是脂溶性维生素。研究表明，维生素K在自然界中可能存在两种形式：维生素K1和维生素K2（见表4-1）。维生素K1（叶绿醌）存在于绿叶蔬菜中；而维生素K2（甲基萘醌）存在于蛋黄、肉类、奶制品和发酵食品中，如布里和古达奶酪就富含维生素K2，而且，制造奶酪的过程中使用的菌种不同，生产出的产品中所含的维生素K2也可能不同。不过，人们不能认为所有的发酵食品都含有丰富的维生素K2，如大多数品牌的酸奶不含维生素K2。在发酵食品中，日本的纳豆中维生素K2含量是最丰富的。维生素K2还可以通过微生物菌群在肠道中合成，但是，并非所有肠道中的细菌都合成维生素K2，而且，长期使用抗生素可能会影响维生素K2的供应，在吸收不良综合征患者中也可能出现维生素K2缺乏症。表4-1 维生素K1和维生素K2的区别
维生素K家族的结构相似，但是它们的侧链长度不同（图4-1），从而影响它们的生理作用。侧链越长的衍生物越容易被吸收，并且在血液中具有更长的半衰期。维生素K2有多种衍生物，如甲基萘醌-4（MK-4）、甲基萘醌-7（MK-7）等，其中，MK-7是最重要的一种类型。世界卫生组织（WHO）建议以甲基萘醌-7（MK-7）作为维生素K2的最佳形式。值得注意的是，MK-7的分子构型有顺式和反式之分，其中仅有反式构型的MK-7具有生物活性，顺式构型的没有生物活性。图4-1 维生素K1和维生素K2的结构式
在生理功能方面，维生素K1的功能主要与血液凝结有关，维生素K1依赖性蛋白（VK1DP，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）均在肝内合成。维生素K拮抗药物，如华法林在肝脏微粒体内抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，从而发挥抗凝作用。这些维生素K拮抗剂主要用于有血栓形成风险的患者。而维生素K2在维持骨骼强度和参与骨矿化、抑制动脉钙化和调节细胞生长中起着关键性作用。维生素K2依赖性蛋白（VK2DP）包括骨钙素（骨钙蛋白，OC）、基质Gla蛋白（MGP）和Gas6蛋白等，这些蛋白均在肝外合成。另外还有一些数据表明维生素K2在其他疾病中扮演着重要的角色，比如癌[1]，[2]症、糖尿病和肾脏疾病等。
维生素K2（MK-7）是一种非常有效的骨钙素激活剂，骨钙素是[3]一种对骨骼中钙沉积至关重要的蛋白质。维生素K2（MK-7）通过[4]羧化骨钙素，改善骨密度。缺乏维生素K2可能使得骨骼中钙沉积减少，导致骨质疏松症。维生素K2也可以抑制动脉钙化，维生素K2通过羧化作用激活基质Gla蛋白（参见图4-2），从而抑制动脉中钙的沉积。缺乏维生素K2可能导致动脉中钙的沉积，进而可能导致心血管[5]，[6]疾病。总而言之，维生素K2不仅对保持骨骼健康起到重要作用，而且能够保持动脉血管清洁和畅通。值得注意的是，营养维生素D增加了维生素K2依赖蛋白骨钙素和MGP的合成，因此，消耗维生素D增加了维生素K2的需求量。当我们观察到维生素D的毒性时，很可能是由于摄入的维生素K2不足以羧化维生素K2依赖性蛋白质而引起的。因此，维生素K2和维生素D协同作用，可以维持骨骼和心血管系统的健康。图4-2 羧化反应——“维生素K的循环”参考文献
[1]William D.Protecting bone and arterial health with Vitamin K2. Life Extension Magazine.2008.http://www.lifeextension.com/magazine/2008/3/protecting-bone-and-arterial-health-with-vitamin-K2/Page-01.
[2] Dennis G.Vitamin K2: the Missing Nutrient for Heart and Bone Health. IN：Author House, 2015.
[3] Kate R-B.Vitamin K2 and the Calcium aradox. NY：HarperCollins, 2012.
[4] Gast G C M, de Roos N M, Sluijs I, et al. A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2009,19（7）: 504—510.
[5] Knapen M H J, Drummen N E, Smit E, et al. Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporosis Int，2013, 24（3）: 2499—2507.
[6] Shanahan C M, Proudfoot D, Tyson KL, et al. Expression of mineralisation-regulating proteins in association with human vascular calcification. Z Kardiol, 2000, 89: 63—68.第一节 维生素K2在预防和治疗骨质疏松方面的作用
骨质疏松症（osteoporosis）是一种全身性骨病，是由于多种原因导致骨吸收的破骨细胞活性大于促进骨形成的成骨细胞活性，使得骨密度和骨质量下降，骨微结构破坏，造成骨脆性增加，从而容易发生骨折。骨质疏松症常见于老年人，主要是绝经后的妇女，但也与长期类固醇治疗和某些内分泌失调有关。虽说多发生在65岁以上的老年妇女身上，但如今我们也看到老年男性骨质疏松症的增加。据估计，[1]全世界50岁以上的人群中，1/3的妇女和1/12的男性会患骨质疏松症。[2]在美国，有1800万人患有骨质疏松症或骨质减少。骨质疏松的症状
骨质疏松症的症状主要包括疼痛、脊柱变形和脆性骨折，疼痛的主要表现是腰背酸痛或周身酸痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限。严重的骨质疏松可导致患者身高缩短、驼背和胸廓畸形，腹部受压，影响心肺功能等。脊柱变形和骨折致残，还会使得患者活动受限、生活不能自理，增加肺部感染、褥疮发生率，不仅患者生命质量和死亡率增加，也给个人、家庭和社会带来沉重的经济负担。骨质疏松的预防和治疗
传统的治疗骨质疏松药物主要有两大类，即骨吸收抑制剂和骨形成促进剂。骨吸收抑制剂包括双膦酸盐类、降钙素、雌激素类等。双膦酸盐类可选择的药物有阿仑膦酸盐（福善美）、帕米膦酸二钠（阿可达）、伊班膦酸钠（邦罗力）、利塞膦酸钠（积华固松）和唑来膦酸钠（密固达）等；降钙素类更适合有疼痛症状的骨质疏松症患者，但不宜长期使用；雌激素类只能用于女性患者，应用时应全面评估利与弊。骨形成促进剂包括甲状旁腺素（PTH）、维生素D、钙制剂、锶盐等。甲状旁腺激素的治疗应用不宜超过2年，用药期间要监测血钙水平，防止高钙血症的发生。活性维生素D包括1-α-羟维生素D（α-骨化醇）和1,25-双羟维生素D（骨化三醇）两种。骨化三醇和α-骨化醇在治疗骨质疏松症时，可与其他抗骨质疏松药物联合应用。仅补充钙剂对于骨质疏松的治疗是远远不够的，需根据患者情况与其他药物联合应用。
人们在预防和治疗骨质疏松症时，长期以来习惯使用钙剂和维生素D。然而观察发现，在某些服用钙和维生素D的骨质疏松症患者中，中风和心脏病的发病率会增加。据观察，有些骨质疏松症患者的动脉斑块中有大量钙离子沉积，从而影响血液流动。这种同时伴有动脉中钙沉积但骨骼中却缺乏钙的情况，被称为钙悖论（Calcium Paradox）。研究还表明，过量补充维生素D和钙不仅不能改善骨质疏松，还会增加骨折发生的风险，甚至还会带来骨质增生、动脉硬化等严重问题。这些研究结果使一些医生质疑钙和维生素D在治疗骨质疏松症中的作用，不过这一疑问现在已经得到了解答。据世界卫生组织（WHO）报告，骨骼健康最重要的因素是维生素K2。换而言之，想要从钙和维生素D的治疗效果中获益，必须要有足够的维生素K2；只有在维生素K2充足的情况下，才能获得最佳的骨骼健康。图4-3 维生素D3和维生素K2对骨骼健康的作用典型事例
在生活中就有这样一个典型的事例。在日本东部地区，当地人非常喜欢食用纳豆，每周都会食用很多次。当地人的血液中的维生素K2水平比其他地区的人高出数倍，并且他们的骨质疏松症和骨折发[3]生率都较低。研究发现，他们日常食用的纳豆中含有高含量的维生素K2，尤其是甲基萘醌-7（MK-7）。这些观察结果也通过维生素K2（MK-4）的临床试验得到证实，临床试验结果显示维生素K2可减少骨折的发生率。日本学者通过系列研究认识到维生素K2在预防和治疗骨质疏松症中的作用。在一项以骨质疏松症患者为对象、为期两[4]年的研究中发现，维生素K2治疗降低了脊椎骨折的发病率。在研究日本老年妇女椎体骨折发病率时发现，维生素K2和依替膦酸钠联合[5],[6]应用使骨折发生率降至3.8％，而安慰剂组发生率为21％。
多个国家的学者研究表明，缺乏维生素K2与骨质疏松性骨折发[7]-[10]生率增加有关。日本的进一步研究表明，维生素K2不仅可以提高骨密度，还可以防止骨质疏松症的发生。还有更进一步的支持性的研究，其数据表明维生素K2在骨生理学中的重要作用，如孕妇服用华法林（香豆素），会限制维生素K2的功能，从而导致婴儿的骨骼结[11]构异常。同样地，接受华法林治疗的患者出现骨质疏松性骨折的[12]发生率较高。
研究表明，维生素K2的强骨作用并非直接作用于骨骼，而是主要通过骨钙素发挥其生理作用的。前面已提到，骨钙素是一种含钙的蛋白质，由成骨细胞合成，是骨钙沉积的重要组成部分。它依赖于维生素K2，当存在维生素K2时，骨钙素的谷氨酸基团羧化成γ-羧基谷氨酸（Gla），转变成活性骨钙素。活性骨钙素与骨的矿物质部分结合，使钙沉积到骨骼中。当缺乏维生素K2时，骨钙素不能有效地发挥作用，导致骨钙吸收，造成骨质疏松症（图4-4所示为骨质疏松骨）。当我们补充钙和维生素D时，要同时补充维生素K2。如未适当补充维生素K2，摄入过量的钙和维生素D可能是危险的，有可能导致钙沉积到动脉中。图4-4 骨结构模式图上部分为正常骨质；下部分骨质疏松，可能与缺乏维生素K2有关维生素D的协同作用
证明了维生素K2是治疗骨质疏松症的重要因素，并不意味着否定维生素D的作用。研究发现，维生素D依然是预防骨质疏松症的关键营养素，它可以刺激钙代谢中重要的维生素K2依赖性蛋白质的合成。服用维生素D时，人体对维生素K2的需求量也会相应增加，维生素K2和维生素D共同发挥着生理效应。Kidd（2010）证实了维生素K和维生素D的协同作用，而且，这种协同作用也在临床研究中得到证[13]，[14]实。因此，同时补充维生素D和维生素K2，才能使得治疗效果[15]最大化。补充维生素K2的所需剂量
对许多人来说，从饮食摄入维生素K2不足以激活维生素K2依赖蛋白，需要一定量的补充。目前，维生素K2的最佳剂量还没有确定，但是一些科学家建议每天的剂量在180~200微克之间。如果要摄入更高剂量的钙和维生素D，可能需要摄入更多的维生素K2，因为维生素D刺激维生素K2依赖性蛋白的合成增加，维生素K2依赖性蛋白需要增加维生素K2的供应以影响其生理功能。人们担心大剂量脂溶性维生素K2会像维生素A和D一样具有毒性作用，但目前还没有证据表明脂溶性维生素K2有任何毒性作用。有人可能会认为，我们之所以没有看到高剂量维生素K2的毒性作用，是因为它的主要功能是激活维生素K2依赖性蛋白。如果是这样的话，一旦这些蛋白质被完全激活，维生素K2就不会有进一步的生理效应。表4-2 不同人群维生素K2所需剂量
一项以325名绝经后妇女为研究对象进行的为期3年的随机、双盲临床干预研究表明，每天补充45微克的维生素K2可以改善绝经后妇女髋部骨几何结构与骨强度指数，改善骨矿含量和股骨颈宽度，有助于维持绝经后妇女股骨颈部位的骨强度（图4-5）。图4-5 补充维生素K2对股骨强度的影响FNW，股骨颈宽度；HAL，髋轴长度；CSI，抗压强度指数；BSI，抗弯强度；ISI，冲击强度
在一项以184名绝经后骨质疏松妇女（年龄49~75岁）为对象的双盲随机对照试验中，受试者同时服用维生素D3和维生素K2（MK-7，200微克/天），试验周期为一年，测试左股骨颈、左髋和腰椎骨密度。实验结果表明，联合服用维生素D3和维生素K2显著增强股骨颈、髋骨和腰椎的骨密度，有效预防或治疗骨质疏松症（图4-6）。图4-6 维生素D3和维生素K2协同作用对骨密度的影响
综上所述，对于骨质疏松患者，任何单一药物都不能有效地预防和治疗骨质疏松和预防骨折的发生，只有同时服用钙剂、维生素D和维生素K2，或者维生素K2与双膦酸盐联合应用，才能更好地发挥各自的作用。参考文献
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心脑血管疾病泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。它是一种严重威胁人类健康的常见病，特别是对于50岁以上中老年人，具有高患病率、高致残率和高死亡率的特点。根据美国疾病控制和预防中心的数据，美国每年约有150万人罹患心脏病和中风。心脑血管疾病是美国人死亡的主要原因，每天约有2200人死于心脑血管疾病，即每年的死亡人数约为80万人，每3人死亡就有1人死于心血管疾病。
传统的心脑血管疾病的治疗手段主要包括控制危险因素和药物治疗。控制危险因素：严格控制血压至理想水平、服用有效的降脂药物、控制糖尿病、改善胰岛素抵抗和异常代谢状态和戒烟等。药物治疗：根据不同的心脑血管疾病，给予针对性的治疗药物，以缓解症状，改善预后，预防并发症。
在美国观察到的心血管疾病的高发病率并非在各国都是如此，在日本心血管疾病的发病率仅有20％，这可能与种族、生活习惯、饮食结构有关。随着年龄增长，心血管疾病的发病率升高，低于30岁的年轻人很少出现任何明显的心脏问题，但年龄超过60岁以后常常出现心脏问题。因此，心脏问题不会在一夜之间发生，而是需要多年才能形成。动脉粥样硬化的问题会从20岁或更早的时候开始逐渐发展，直到突发性疾病的发生。
几十年来，医生们发现动脉硬化伴随着动脉内膜的一种类似于骨骼的物质的堆积。最近科学家已经确定了人体动脉粥样硬化组织中的[1]一种蛋白质，这是一种参与骨形成的蛋白质，过去认为它只存在于骨骼中。Abedin在动脉粥样硬化斑块中发现了基质Gla蛋白MGP。现[2]在我们认识到动脉壁中钙的存在实际上是完全形成的骨组织，因此血管钙化可分类为血管骨化。这些令人费解的观察结果也许可以解释维生素K2在钙代谢中的重要作用。那么，维生素K2缺乏是如何导致心血管疾病的发展，而补充维生素K2是否可以逆转与动脉粥样硬化有关的心脑血管疾病呢？
充足的钙对身体健康至关重要，但钙代谢异常可能导致动脉粥样硬化和心脑血管疾病的发生。现在我们已经认识到，维生素K2是调节体内钙的重要因素，而维生素K2在心血管疾病中的保护作用是由于其在维生素K2依赖性钙调节蛋白骨钙素和MGP蛋白代谢中的调节作用。在这些维生素K2依赖性蛋白中，MGP蛋白起主导作用。研究[6]表明，MGP蛋白是血管中膜钙化的抑制剂；MGP蛋白有助于去除不属于其组织（即软组织和动脉）中的钙，并将钙沉积在它应属的地[7]方，比如骨骼中。研究还发现，维生素K2的缺乏引起MGP蛋白羧化不全，使蛋白功能受损，增加血管钙化的风险；具有严重动脉粥样硬[8]化斑块的患者，其血液中羧化MGP蛋白水平会降低；人类基因中控制维生素K环氧化物还原酶复合物的生成基因如果发生突变，会使冠状动脉疾病、中风和主动脉疾病等动脉粥样疾病的发病机会增加一倍[9]。以小鼠为研究对象的结果也表明，缺乏维生素K2依赖性蛋白质的[10]小鼠会出现冠状动脉和主动脉钙沉积的增加。众多的数据和观察结果均表明，维生素K2在预防和治疗心血管疾病方面具有重要的作用。简而言之，缺乏维生素K2可能会使得动脉壁中钙发生沉积，导致动脉粥样硬化，阻碍血液流动，最终演变成心脏病。图4-7为动脉壁钙的演示图，如果没有维生素K2，钙会异常堆积在血管壁内膜和中膜以及心脏瓣膜中。图4-7 动脉壁钙的演示图上图为正常动脉；下图显示动脉上钙沉积，缺乏维生素K2情况下可以观察到
研究已证明维生素K2依赖性蛋白在动脉壁钙的沉积中发挥着重[3][4]要作用。维生素K2激活的MGP蛋白是动脉钙化的重要调节剂。补充维生素K2是否可以逆转与动脉粥样硬化有关的心脑血管疾病呢？荷兰的一项大型研究表明，血液中维生素K2水平与心脏病相关。2004年，鹿特丹心脏研究中心进行了一项大规模的、可控性的研究，在长达7年的时间里跟踪了4807名受试者，他们发现维生素K2水[5]平与冠心病发病率、冠心病相关的死亡率和全因死亡率相关，在饮食中摄入最高剂量维生素K2的受试者与接受最少量的受试者相比，心血管疾病死亡率降低了57%。Geleijnse发现维生素K2摄入量与心血管疾病之间呈负相关。膳食维生素K2摄取量越大，心血管疾病的发生率越低。每天额外补充10微克的维生素K2可以降低9%的患病率。维生素K2在动脉钙化中也有类似的保护作用。因此，摄入维生素K2[5]和心血管疾病之间存在强相关性。
因此，在治疗和预防心脑血管疾病过程中，除了传统的控制危险因素和常规药物治疗外，最好同时服用维生素K2补充剂。参考文献
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糖尿病是因胰岛素分泌不足引起的以糖代谢紊乱、血糖过高为主要特征的慢性疾病，其并发症为冠心病、脑血管病、肾病、失眠、下肢坏死等，是严重威胁人类健康的一种多发病。糖尿病可以分为Ⅰ型和Ⅱ型两大类：前者为胰岛素依赖性糖尿病，发病年龄轻，大多<30岁，起病突然；后者为非胰岛素依赖性糖尿病，常见于中老年人，肥胖者发病率高，常可伴有高血压、血脂异常、动脉硬化等疾病。该病的主要临床表现为多饮、多尿、多食和消瘦的“三多一少”症状（多见于Ⅰ型糖尿病）和疲乏无力，肥胖（多见于Ⅱ型糖尿病）。
糖尿病的病理变化包括血管病变和代谢异常（糖代谢紊乱、脂肪代谢紊乱和蛋白质代谢紊乱）。大血管病变表现为动脉粥样硬化、动脉内皮破损、中层平滑肌细胞增殖、脂质沉积成斑块和弹力层的破裂。微血管病变包括毛细血管、微动脉和微静脉病变，病变常见于肾小球、视网膜、心肌、骨骼肌、神经等的微血管，引起肾脏、眼底、心肌和神经病变。
目前尚无根治糖尿病的方法，但可以通过多种治疗手段对病情进行控制，如饮食治疗、运动治疗和药物治疗。药物治疗分为口服降糖药物和胰岛素治疗。Ⅰ型糖尿病需要用胰岛素治疗。Ⅱ型糖尿病患者一般口服降糖药物，但口服降糖药失效者需要用胰岛素治疗。口服降糖药物包括磺脲类（格列苯脲、格列吡嗪、格列奇特、格列喹酮）、胰岛素促泌剂（瑞格列奈、那格列奈、米格列奈）、双胍类（二甲双胍）、α-糖苷酶抑制剂（阿卡波糖、伏格列波糖）、噻唑烷二酮类（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮）等。
维生素K2被认为是预防和（或）控制糖尿病的重要营养因子。Sakamoto和同事报道低含量的维生素K饮食导致大鼠的葡萄糖不耐受[1]。一项针对健康年轻男性的研究显示了相似的结果，健康的年轻男性每天服用90毫克的维生素K2——MK-4（甲基萘醌-4），仅一周后他们的急性胰岛素反应时间就明显缩短。那些维生素K2含量较低的人，胰岛素分泌表现出最大程度的下降，这表明维生素K2可能在葡[2]萄糖耐量的急性胰岛素反应中扮演重要角色。Choi等考察了维生素K2补充剂对健康年轻男性的胰岛素敏感性，平均年龄29岁的健康年轻男性每天补充三次30毫克的维生素K2（MK-4），为期四周，以评估其对β-细胞功能和（或）胰岛素敏感性的影响。结果表明，补充维生素K2显著升高了胰岛素的敏感性指数，这可能与羧化骨钙素的增加有关。由此得出结论：维生素K2羧化骨钙素可能是提高人类胰岛[3]素敏感性的关键因素。Pan等的研究表明，维生素K1摄入量最高的[4]个体，代谢综合征的患病率较低。Beulens团队进行了38 094名荷兰男性和女性（20~70岁）的大样本前瞻性队列研究，发现维生素K1和K2均降低荷兰男性和女性患糖尿病的风险。维生素K2的摄入量与Ⅱ型糖尿病密切相关，每增加10微克维生素K2摄入量，Ⅱ型糖尿病的[5]风险就降低7％。
综上所述，维生素K2可降低Ⅱ型糖尿病的风险。维生素K2可能的作用机制是通过调节骨钙素代谢、抗炎作用以及降脂作用改善胰岛
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