作者：黄志华、郑跃杰、武庆斌
出版社：人民卫生出版社
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实用儿童微生态学试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
实用儿童微生态学/黄志华，郑跃杰，武庆斌主编.—北京：人民卫生出版社，2014
ISBN 978-7-117-19599-7
Ⅰ. ①实… Ⅱ. ①黄… ②郑… ③武… Ⅲ. ①儿科学-微生物生态学-研究 Ⅳ. ①R72
中国版本图书馆CIP数据核字（2014）第187025号人卫社官网 www.pmph.com 出版物查询，在线购书人卫医学网 www.ipmph.com 医学考试辅导，医学数据库服务，医学教育资源，大众健康资讯
版权所有，侵权必究！实用儿童微生态学
主 编：黄志华 郑跃杰 武庆斌出版发行：人民卫生出版社有限公司
人民卫生电子音像出版社有限公司地 址：北京市朝阳区潘家园南里19号邮 编：100021E - mail：ipmph@pmph.com制作单位：人民卫生电子音像出版社有限公司排 版：人民卫生电子音像出版社有限公司制作时间：2018年1月版 本 号：V1.0格 式：epub标准书号：ISBN 978-7-117-19599-7策划编辑：曲春晓责任编辑：闫宇航打击盗版举报电话：010-59787491 E-mail：WQ@pmph.com本电子书不包含增值服务内容，如需阅览，可购买正版纸质图书。简 介
主 审
刘作义 主任医师、教授、博士生导师
1969年毕业于重庆医科大学儿科系，于重庆医科大学附属儿童医院从事儿科感染病和消化病专业临床医疗、教学、科研工作45年。主要从事儿科传染病、儿科腹泻病与肠道微生态临床研究工作。
先后任中华医学会和中华预防医学会全国和地方多个学组的组长、副组长、委员以及多个医学杂志编委。发表相关学术论文80余篇，参编相关临床专著10余册。现任中华预防医学会微生态学分会常务委员、儿科学组顾问、中国微生态杂志编辑部副主任。
主 编
黄志华 教授，主任医师，博士生导师
现就职于华中科技大学同济医学院附属同济医院，为国家卫生与计划生育委员会临床重点专科建设项目带头人和十年百项“婴儿十二指肠引流术”负责人。兼任中华预防医学会微生态学分会常务委员、儿科学组顾问，中华医学会儿科学分会消化学组顾问，湖北省预防医学会微生态学专科委员会主任委员，兼任《临床儿科杂志》、《中国实用儿科杂志》、《中国微生态学杂志》、《中国医师杂志》等杂志编委，已主编一部专著《儿童胃肠肝胆胰病》。获中国高校科技进步二等奖1项，获国家实用新型专利1项。主要研究方向：小儿消化及感染性疾病、儿童微生态临床研究工作。
郑跃杰 主任医师，医学博士，硕士研究生导师
深圳市儿童医院呼吸科主任。现任中华预防医学会微生态学分会常务委员及儿科学组组长，国家卫生和计划生育委员会合理用药专家委员会儿科用药专业组专家，中华医学会儿科学分会呼吸学组成员，广东省医学会变态反应学分会副主任委员。《中国实用儿科杂志》、《中国小儿急救医学》、《中国微生态学杂志》、《临床儿科杂志》和《儿科药学》杂志编委，《中华儿科杂志》通讯编委，《美国呼吸与重症监护医学杂志儿科专刊（中文版）》常务编委。在国内外杂志发表论文100余篇，参编专著3部，获军队科技进步二等奖1项。曾获“深圳市十佳医生”、“广东省劳动模范”、“第八届中国医师奖” 和“第八届宋庆龄儿科医学奖”。主要从事儿童呼吸、感染和过敏性疾病、儿科微生态学方面的临床和研究工作。
武庆斌 主任医师，副教授，研究生导师
苏州大学附属儿童医院消化感染科主任。现任中华预防医学会微生态学分会儿科学组副组长，中华医学会儿科分会消化学组委员，江苏医学会儿科分会消化、感染组顾问。是苏州大学附属儿童医院消化科的主要创始人之一，从事小儿内科和消化科临床工作30余年，擅长小儿消化系统疾病及其疑难杂症的诊治。参与《微生态制剂儿科应用专家共识》、《小儿腹泻病诊断原则专家共识》、《小儿炎症性肠病诊断规范共识》的编写。已在国内发表论文30余篇，已主编《儿童肠道菌群基础与临床》，参编著作4部。
副主编
黄瑛 医学博士，主任医师，博士生导师
复旦大学附属儿科医院消化科主任、内镜室主任，国家临床重点专科建设项目负责人。曾赴美国、荷兰等地访问学习。2005年入选上海市优秀青年医学人才培养计划。现为中华医学会儿科学分会第16届委员会消化学组副组长，上海医学会儿科专科分会第九届委员会委员兼秘书，上海医学会儿科专科分会第九届委员会消化学组组长，中华预防医学会微生态学分会儿科学组成员，中华医学会肠外肠内营养学分会第三届委员会儿科营养支持学组委员，上海医学会食管与胃静脉曲张治疗专科分会第六届委员会委员，上海市医药卫生青年联合会委员，《中华儿科杂志》、《中华实用儿科临床杂志》等杂志编委。主要从事儿童消化系统疾病、儿童胃肠镜诊治、儿童营养支持等工作。
张琳 教授，主任医师，研究生导师
河北医科大学第三医院儿科主任，国家级有突出贡献的中青年专家，曾赴瑞典做访问学者。曾获吴阶平医学研究二等奖，河北省科技进步二、三等奖。现任中华预防医学会微生态学分会委员、儿科学组副组长；中华医学会儿科学分会消化学组委员；中华医学会肠内肠外营养分会儿科学组委员；河北省医学会儿科分会副主任委员；河北省围产医学会副主任委员；创建河北省微生态学会，任主任委员。目前担任《中国微生态学杂志》等多家杂志编委。主编《高级资格评审答辩指南》、《儿童肠道菌群基础与临床》等书籍。
程茜 教授，硕士研究生导师
就职于重庆医科大学附属儿童医院，在肠道微生态与儿童生长发育领域倾力近20年，对双歧杆菌与树突状细胞、双歧杆菌与过敏性疾病的关系研究颇有心得，发表微生态研究相关论文30多篇，培养研究生10余名。目前为中华预防医学会微生态学分会委员，儿科学组副组长，重庆医学会儿童保健专业委员会主任委员，《中国微生态学杂志》、《中国实用儿科学杂志》和《中国儿童保健杂志》编委。
黄永坤 教授，博士研究生导师
昆明医科大学第一附属医院儿科行政副主任，云南省儿童疾病质量控制中心副主任，云南省儿童内科疾病研究中心副主任。云南省中青年学术技术带头人。曾任中华医学会儿科分会消化学组委员，中华医学会肠外肠内营养学分会委员，中华预防医学微生态学分会委员和儿科学组副组长，云南省医学会儿科学分会副主任委员；《中华儿科杂志》、《中国实用儿科杂志》、《中国微生态学杂志》等多家杂志编辑委员会委员。发表论文150多篇，主编书籍2部，参编9部。13项研究成果曾获云南省/厅科学技术进步和自然科学二等和三等奖。主要研究方向为儿童胃肠肝脏与营养、感染与免疫性疾病的防治及胃肠微生态学。序 一
首先，我热烈祝贺黄志华、郑跃杰、武庆斌教授主编的《实用儿童微生态学》问世。这是继《儿童肠道菌群——基础与临床》之后又一本关于儿童微生态方面的专著。该书的出版标志着我国儿科微生态事业发展新的里程碑，必将推动我国乃至世界儿童微生态事业的发展。
早在20世纪50年代，中国科学院院士、我国微生态学奠基人魏曦教授就高瞻远瞩地提出“抗生素之后的时代将是生态制剂时代”。实践证明，这一伟大预言已经实现，并已开花结果，《实用儿童微生态学》就是这一名言的结晶之一。当今，微生态事业蓬勃发展，在Science、Nature发表的有关微生态的文献越来越多，影响力越来越大，彰显出微生态学的强大活力及其重要作用。《实用儿童微生态学》全书共20章，突出儿童解剖生理微生态特点，从儿童微生态基础到临床相关疾病，根据儿童微生态的发生、发展特点与疾病的相联性，编者们查阅了国内外大量新近文献并结合自己的临床经验而撰写。该书概括起来具有四大特色：一是突出了儿童微生态的特点，从菌群建立到过渡至成人期，儿童菌群在数量、结构及功能与成人时期相关疾病的发生风险关联。儿童菌群的建立与平衡对整个一生具有重要影响。二是实用性强，理论联系实际，贯穿到儿童生长发育、儿童保健及防病治病中。三是内容新颖，反映了当代儿童微生态新成果、新进展。四是内容丰富，涉及人体八大系统与微生态失衡相关的儿科疾患。
微生态学是研究宏生物与微生物共生过程中的微观生命科学，在营养、健康和疾病防治方面具有举足轻重的作用。这种相互影响通过“细胞通讯系统”转导完成。宿主-微生物菌群信号传导系统亦将胃肠道、皮肤、肝脏以及其他器官和中枢神经系统紧密相连，在营养消化吸收、生长发育、免疫和抵抗病原菌入侵中扮演了重要角色。因此，“细胞通讯系统”新时代的到来将揭示生命科学的本质。
作为老一辈微生态学研究者，我看到以刘作义、郑跃杰教授为核心的中国儿童微生态学团队所取得的成就，我感到很高兴，同时希望年青一代微生态学者能刻苦努力，敢于创新，让微生态事业造福于人类。
我作为本书的读者略抒己见，以供参考。康白中华预防医学会微生态学分会荣誉主任委员2014年9月于大连序 二
近年来，随着医学和生物学的迅猛发展，微生态学已成为一门新兴的、最重要的生命科学分支，在营养、免疫、疾病防治方面具有重要作用。“儿童不是成人的缩影”，儿科学与其他临床学科相比，其研究对象——儿童和青少年，处于不断生长发育过程之中，不仅个体之间存在差异，而且还有较为明显的年龄差异，在解剖、生理生化、免疫功能和病理等方面与成人均有所不同，以预防为主的观念在儿科学中更具有重要地位。在人的一生中，新生儿和婴幼儿时期正常菌群的建立十分重要，对于儿童体格发育和功能发育（如认知、免疫和长期健康）都至关重要。儿童微生态学是微生态学重要的组成部分，研究微生态在儿童生长发育、功能发育、预防保健和疾病中的防治作用，其核心是研究儿童微生态平衡。
由黄志华、郑跃杰、武庆斌三位教授邀请全国儿科微生态专家编写的《实用儿童微生态学》一书，共20章，第1~5章为基础，包括绪论、正常微生物群的生理功能，正常微生物群的平衡与失衡，微生态学的研究方法，以及儿童正常肠道菌群的建立与演替。第6～17章介绍了微生态失衡临床相关疾病的微生态学防治，包括与生长发育相关疾病、新生儿疾病、胃肠道疾病、肝胆胰疾病、呼吸系统疾病、感染性疾病、过敏性疾病、泌尿道疾病、危重症、手术及创伤感染、儿童口腔疾病、儿童皮肤病等疾病。第18~20章介绍了用药与微生态、微生态调节剂，以及益生菌药物在儿童临床中的应用。本书充分展现了内容系统、全面、新颖和实用的特色，是一部儿童微生态学专著，可供从事儿科临床医疗、保健、教学和科研工作的各级儿科医务工作者参考。
我相信，本书的出版将推动我国儿童微生态事业的发展，希望本书能够受到广大读者的欢迎，同时也望读者予以批评和指正。董永绥华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科学系教授中华医学会儿科学分会消化学组名誉顾问全国儿科临床病毒学协作组组长2014年9月于武汉前 言
医学微生态学（medical microecology）是一门研究人体所携带的正常微生物群与其宿主相互关系的、新兴的交叉学科，与传统的医学微生物学（medical microbiology）不同，医学微生物学研究的对象是与人类疾病有关的病原微生物。在我们生存的地球上，微生物无论从数量还是质量上均远远超过人类，仅在每个人的体表和与外界相通的腔道中就寄居着大约100万亿、1000余种细菌，其数量是人体细胞的10倍，这还没有包括目前尚未清楚的真菌、病毒等其他微生物。在自然界和人体存在的巨大微生物群中，真正引起疾病的微生物只占极少数。实际上，人体是一个由微生物群和人体细胞共同组成的超级生物体（superorganism），最近的人体宏基因组学研究证实，人体所携带的微生物编码的基因是人体自身基因数目的100～150倍，它们与人体自身基因共同作用，影响着人体的免疫、营养和代谢过程。正常情况下，微生物群与人体处于共生状态，共同维持着机体的健康，在外部和人体内部因素的影响下，微生物群参与了许多疾病的发生和发展过程，所以正常微生物群已经成为了我们身体的一个不可分割的组成部分，是一个长期被我们遗忘或忽略的器官和系统。
微生态学的发展引起了医学观念上的重大转变。随着微生态学基础研究的不断深入，其理论和知识对人体健康和疾病的认识、对一些疾病发病机制的探索，以及对相关疾病的临床防治，不断进行更新，已经引起了全世界的高度关注，如2010年世界权威杂志Nature把人类微生物组学预测为未来十年科学的走向之一。无论从传统的细菌培养技术及无菌动物和悉生动物技术、聚合酶链式反应技术（PCR）、指纹图谱技术、16S rRNA靶探针技术，到最近的宏基因组技术，越来越多的研究显示出，正常菌群在人体防御感染、调节免疫、调节代谢、参与营养物质消化和吸收、延缓衰老等方面发挥着不可替代的重要作用；在疾病的发病机制方面，越来越多的证据支持，人体正常菌群的变化与感染性疾病、肠道慢性炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫疾病和肥胖、糖尿病、高血脂等代谢性疾病的发生和发展密切相关。
中国科学院院士、我国微生态学奠基人魏曦教授曾经预言：抗生素之后的时代，将是生态制剂的时代。虽然抗生素时代仍未结束，但微生态制剂时代已提前到来。抗生素（antibiotics）和益生菌（probiotics）是当前调整微生物最为重要的两类药物。抗生素的发现曾经彻底改变了人类与细菌的斗争局面，但其带来的问题越来越明显。抗生素筛选耐药菌株及其传播、引起菌群紊乱导致二重感染、抗生素相关性腹泻等已经引起人们的重视，然而抗生素对人体的长远影响包括破坏菌群平衡改变黏膜免疫应答模式、进一步增加一些疾病的风险远没有受到应有的关注。益生菌是指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物，其研制和应用是微生态学研究成果的最为直接的体现之一。其实人类使用益生菌的历史早于抗生素，然而与广泛应用抗生素相比，我们对益生菌应有的研究和应用显然被忽略了，直到近几十年才受到重视。
儿童微生态作为医学微生态的重要组成部分，在儿童预防保健及儿童消化道疾病等方面已取得可喜成果。为了更系统、更全面地介绍儿童微生态新理论、新技术，编者遵循理论与实践结合的原则，重在实用，普及与提高，编写了《实用儿童微生态学》。本书详细介绍了儿童微生态的基础知识和相关疾病的微生态防治，是我国目前较为全面系统的儿童微生态学专著。儿童特别是婴幼儿期是正常微生物群建立的关键时期，此时期菌群脆弱，容易受各种因素影响，稳定性和多样性差；但这一时期正常微生物群的建立与机体的一些重要的生理功能如免疫、代谢、营养等的发育成熟存在密切的关系。如果这一时期正常微生物群的形成出现紊乱，既可以引起急性疾病，又可能与许多慢性疾病，甚至一些成年期的疾病有关，因此维持婴儿期微生态平衡无论对儿童的健康，甚至对一个人的终生健康都有深远的意义。
我国儿童微生态学的建立和发展是在著名的微生态学家康白教授和著名儿科学家段恕诚教授的栽培下成长起来的，在李兰娟院士的指导下不断地壮大。段恕诚教授于7年前已仙逝而去，相信她在天之灵能够看到她亲手种植的种子，已经开花结果。我们愿意将此书献给她，作为思念。
微生态学是一门交叉学科，既属基础又属临床，本书的编写模式是一种尝试，试图以与微生态有关的疾病为主线，在介绍疾病最新诊治的同时，介绍微生态学理论的指导和应用，期望扩大广大儿科医生的视野，用最新的知识指导儿童疾病的诊断、治疗和预防。编者们是儿科临床各个专业的一线医生，在编写过程中，诸位编者不辞辛苦，不断更新所编写内容，以严谨务实的态度努力完成撰写工作。尽管如此，由于编者知识有限，缺点和错误在所难免，盼有识者赐教。主编2014年9月Table of Contents第一章 绪 论 第一节 微生态学发展历程第二节 儿童微生态学现状与展望参 考 文 献第二章 正常微生物群的生理功能 【本章导读】第一节 免 疫 功 能第二节 抗感染作用第三节 营养与代谢第四节 黏膜屏障功能参 考 文 献第三章 正常微生物群的平衡与失衡 【本章导读】第一节 微生态平衡第二节 微生态失衡第三节 常见的微生态失衡——肠道菌群失调参 考 文 献第四章 微生态学研究方法 【本章导读】第一节 常规涂片及培养技术第二节 菌群代谢产物检测技术第三节 分子生物学技术第四节 宏基因组检测技术第五节 菌群分子生物学及宏基因组研究进展第六节 无菌动物和悉生动物技术参 考 文 献第五章 儿童正常肠道菌群的建立与演替 【本章导读】第一节 肠道正常菌群的建立与来源第二节 影响儿童肠道菌群建立的因素第三节 肠道菌群初始建立与远期健康参 考 文 献第六章 生长发育相关性疾病与微生态 【本章导读】第一节 营 养 不 良第二节 儿 童 肥 胖第三节 孤独症谱系障碍参 考 文 献第七章 新生儿疾病与微生态 【本章导读】第一节 新生儿黄疸第二节 新生儿急性坏死性小肠结肠炎第三节 新生儿细菌感染参 考 文 献第八章 胃肠道疾病与微生态 【本章导读】第一节 腹 泻 病第二节 炎症性肠病第三节 功能性胃肠病第四节 幽门螺杆菌感染第五节 小肠细菌过度生长参 考 文 献第九章 肝胆胰疾病与微生态 【本章导读】第一节 儿童肝胆动力学第二节 婴儿胆汁淤积性肝病第三节 急性肝功能衰竭第四节 儿童肝移植第五节 非酒精性脂肪肝和肝硬化第六节 儿童胆道系统感染第七节 儿童急性胰腺炎参 考 文 献第十章 呼吸系统疾病与微生态 【本章导读】第一节 呼吸道菌群的建立及其影响因素第二节 上呼吸道感染第三节 支 气 管 炎第四节 肺 炎第五节 哮 喘第六节 益生菌在儿童呼吸系统疾病中的应用参 考 文 献第十一章 感染性疾病与微生态 【本章导读】第一节 感染的分类第二节 感染的环节第三节 感染性疾病的防治策略第四节 医 院 感 染第五节 肺炎链球菌疾病第六节 念珠菌感染参 考 文 献第十二章 过敏性疾病与微生态 【本章导读】第一节 过敏性疾病概述第二节 过敏性疾病与肠道菌群变化第三节 肠道菌群调控儿童免疫成熟和过敏疾病发生第四节 益生菌对防治过敏性疾病的作用机制第五节 益生菌对过敏性疾病的临床防治研究第六节 食 物 过 敏第七节 湿 疹参 考 文 献第十三章 泌尿道疾病与微生态 【本章导读】第一节 泌尿道微生态学特点及影响因素第二节 儿童泌尿道感染参 考 文 献第十四章 危重症与微生态 【本章导读】第一节 儿科重症医学概述第二节 危重症与肠道屏障功能障碍第三节 脓 毒 症参 考 文 献第十五章 手术及创伤感染与微生态 【本章导读】第一节 手术及创伤感染的微生态学研究回顾第二节 手术及创伤后伤口感染第三节 手术及创伤后肠源性感染第四节 手术及创伤感染的防治及研究展望参 考 文 献第十六章 儿童口腔疾病与微生态 【本章导读】第一节 儿童口腔的生态学特点第二节 儿童口腔微生物组第三节 儿童牙体牙髓病第四节 儿童牙周组织疾病第五节 黏膜感染性疾病参 考 文 献第十七章 儿童皮肤病与微生态 【本章导读】第一节 儿童皮肤的结构功能特点第二节 皮肤正常微生物群与儿童皮肤微生态特点第三节 儿童皮肤病参 考 文 献第十八章 用药与微生态 【本章导读】第一节 抗生素的作用机制及细菌耐药机制第二节 抗生素对肠道微生态系统的影响第三节 抗生素对肠道黏膜免疫系统的影响第四节 抗生素对肠道微生物代谢的影响第五节 抗生素相关性腹泻第六节 抗肿瘤药物对肠道 微生物菌群的影响参 考 文 献第十九章 微生态调节剂 【本章导读】第一节 益 生 菌第二节 益 生 元第三节 合 生 元参 考 文 献第二十章 益生菌药物的儿科床应用 【本章导读】第一节 国内外各类益生菌特点第二节 国内使用的益生菌药物第三节 益生菌药物在儿童中的合理应用参 考 文 献附录 伯杰氏细菌系统分类学手册中英文名词对照索引插图第一章 绪 论第一节 微生态学发展历程一、 微生态学概念
微生态学（microecology）是研究机体正常微生物群与其宿主之间相互关系的学科。机体包括：植物体、动物体和人体，所以微生态学包括有植物微生态学、动物微生态学和人体微生态学。人体微生态学又称医学微生态学。微生态学是生态学微观层面的内容之一，属于生命学科范畴的内容。
正常微生物群与其宿主之间相互关系表现为：既相互依存、又相互制约和影响；始终保持动态平衡，维持终身；宿主为其栖生微生物群提供生存繁衍，营养代谢等必不可少的条件和场所，而这些正常微生物群又为其机体提供机体本身不能实现和不可取代的支持与帮助，如合成维生素、分解食物，促进消化吸收、促进营养代谢，促进机体免疫功能的形成与成熟，促进器官成熟，延年益寿、抗病治病等。
微生态学是研究机体正常微生物在其细胞水平、分子水平与其机体之间相互关系的生命学科内容。因此，微生态学与细胞学、分子生物学、基因工程学、免疫学、信息学、酶学、自动控制学等有着广泛的联系。二、 微生态学发展史
生态学（ecology）是1866年Haecke等首先提出，至今已有近一百五十年历史。生态学是研究机体与其周围环境之间相互影响、相互制约的生命学科，其内容十分广泛。生态学有两个层面内容，一是宏观生态学内容；二是微观生态学内容。前者已被人们广泛认识和理解，已经得到方方面面的重视和保护，如保护人类环境，保护地球，保护海洋，保护湿地，不断维护动物多样性，维护植物多样性，不断建立防灾减灾措施等已经深入人心，已经逐渐形成人们的自觉行为；然而微观生态学内容远不被人们认识和体会，各种微观生态学的内容对机体影响同样十分重要。微生态学是微观生态学的重要内容之一。
医学微生态学（medical microecology）是研究人体正常微生物群与人体之间相互关系的学科内容。实际上，人们早已认识到人体及其人体周围环境中存在大量肉眼不可见的微生物群，在这些大量微生物群中绝大多数是对人体有益而无害的微生物群，其中只有极少数是对人体有害的微生物群。过去以细菌为主的微生物学已经发展成为除细菌以外，还包括真菌、螺旋体、支原体、衣原体、立克次体、病毒、原虫等内容十分广泛的微生物学。
近大半个世纪以前，人类的医学模式遵循着单纯治疗医学模式理念，医学界花了大量时间和精力在研究各种致病微生物的病原学特征，流行病学状况，致病微生物引起的发病机制，临床特征，治疗手段，以研究和使用大量抗生素来对付病原微生物而治疗疾病。当然单纯治疗医学模式已经取得不可磨灭的辉煌成就，挽救了不计其数患者的生命。从现实观点看今后相当长的一段时间内使用有效抗生素治疗严重的病原菌感染仍将持续下去。随着时间不断推移，因大量抗生素的使用而出现了越来越多的严重问题。有限研发使用的抗生素远远不能对付日渐严重的病原微生物的耐药问题，新的致病微生物还在不断出现，长期大量使用抗生素不仅出现严重耐药问题，而且导致机体二重感染，机会菌感染等问题对人类的危害和威胁似乎又将我们带回到没有发现和使用抗生素之前的困境。
随着医学理念的不断从单纯治疗医学模式向预防医学和保健医学模式转变，让我们又重新开始认识到人体内大量正常微生物群对机体有何益处？它们又是如何发挥其益生作用呢？大量微生物作为有益微生物的观点逐渐唤醒我们：人类再不能把所有微生物当作敌人来对付了。正如我国微生态学创始人康白教授所说的：当前人类对微生物的认识态度由第一次世界大战的“恐菌时代”、第二次世界大战的“抗菌时代”，到如今保护有益菌、抑制有害菌的“保菌时代”的到来，让我们迎接这个伟大的新时代，为人类的健康和长寿作出贡献。
自从1898年蒂赛（Henry Tissier）在研究母乳喂养婴儿粪便时，发现母乳喂养婴儿大便中存在大量革兰染色阳性的分叉杆菌（现在的双歧杆菌）以来已近一百二十年历史。蒂赛这一发现奠定了医学微生态学的研究基础。但真正医学微生态学的研究工作开始于20世纪70年代。目前正是医学微生态学飞速发展时期，随着医学微生态学不断研究和发展，随着医学模式的不断转变，机体正常微生物群作为机体免疫激活，抗病治病，消化吸收，健康保健，延年益寿发挥着不可取代的系统器官作用，这将为揭示生命奥妙起到不可估量的推动作用。三、 医学微生态学在我国的发展历程
早在20世纪50～60年代我国著名的微生物学家魏曦教授和康白教授在治疗一个18岁男性因患鼠咬热而住院的患者时，针对鼠型链丝杆菌使用大剂量青霉素和链霉素治疗，患者病情一度好转恢复，但不幸的是终因二重感染肺炎杆菌导致败血症而不治身亡。二重感染的原因是尽管青霉素和链霉素杀灭了病原菌（鼠型链丝杆菌）使病情恢复好转，但由于这两种抗生素使用导致患者机体菌群失调（dysbacteriosis）致使感染新的病原菌（肺炎克雷伯杆菌）导致败血症而不治身亡。当时魏曦教授就严肃地指出：大量抗生素使用后，我们必须注意给人们带来的另一个阴影——抗生素扰乱了机体正常微生物菌而发生菌群失调。
抗生素在临床广泛使用已有多半个世纪，抗生素在杀灭各种病原微生物，控制和消除许多烈性传染病和感染性疾病等方面挽救了众多患者的生命，其功不可灭，但现在临床上广泛大量使用抗生素甚至大量滥用和乱用抗生素导致耐药菌日趋严重，新的病原菌不断出现，乃至于超级细菌的出现，滥用和乱用抗生素还导致机体微生态平衡紊乱和正常微生物群在宿主内转移（translocation），由不致病转变成致病菌引起自身感染，机会菌感染等。从微生态学观点看待这些问题，我们应当清楚地认识到：正常生理情况下，人体正常微生物群与宿主之间保持生态平衡（eubiosis），只有生态平衡才对双方有益。如果这种平衡被来自体内外致病因素打破，如各种疾病、创伤、情绪、生活习惯、生活环境、各种用药（特别是抗生素和抗肿瘤药物）就会导致机体生态失衡。生态失衡就意味着对双方十分有害，就会导致各种疾病发生。一旦疾病发生，机体健康受到影响，反过来又会不断加重这种生态失衡而形成互为因果的恶性循环。
我们不可想象的一个事实是从人体微生态学的研究揭示：一个人每天大便排出量的1/3是肉眼不可见到的微生物群，人体细胞数大约10万亿个，而栖生在人体内的微生物数量多到100万亿个，培养方法可以鉴定的菌种有450～500种，且相当多的微生物群是目前无法培养的；据人体微生物菌群宏基因组计划的研究显示，人体微生物群的基因总数目是人体自身基因总数目的100～150倍，人体微生物菌群多达一千余种，其中人类所共有的优势微生物菌群只有一百六十余种，因此我们不难分析不同个体微生物群差异性达60%～80%。如此庞大的微生物群广泛存在于人体的肠道内、体表上以及机体与外界相通的部位，其中肠道内微生物群最多（约占总数的78.67%）。人体内大量正常微生物群形成机体微生态器官。机体的正常微生物群与机体保持益生共赢关系。他们相互依存、相互制约和影响，又相互协调，始终保持着动态平衡。这种动态平衡我们又称之为机体的生态平衡。
康白教授等我国微生态研究的先驱者们于1988年12月在河北省北戴河成立了中国预防医学会微生态学分会，并下设了临床微生态学组、微生态基础研究学组、动物微生态学组、植物微生态学组、微生态制剂学组、微生态教学组，以后又继续成立了消化微生态学组、感染微生态学组、口腔微生态学组、儿科微生态学组、妇产科微生态学组、中医微生态学组等。此后，四川、湖南、湖北、河南、辽宁、黑龙江、广东、上海、北京、陕西、山东、重庆等均成立了各个省市的微生态学分会。1989年由国家卫生和计划生育委员会主管，中华预防医学会主办的《中国微生态学杂志》创刊。中国微生态学杂志由最初季刊逐渐发展为双月刊至月刊。《中国微生态学杂志》是中国医学类杂志核心刊物，发表大量有关微生态学的研究论文。
近三十年来，中国微生态学会已举行全国性学术交流会12届，会议交流了有关中国微生态学研究论文数千篇。同时，各相关微生态专业学组，各地微生态学分会通过各层面的交流会，各种学习班，专题讲座，对微生态基础知识，基础理论进行了宣传和普及，不仅吸引大量的微生态学的专家、学者投身到微生态的基础研究，临床研究，产品研发的工作中，同时也培养了大量微生态学研究的人才。自1988年康白教授出版《微生态学》以来的二十余年间，《微生态学原理》、《分子微生态学》、《肠道微生态制剂与消化道疾病的防治》、《感染微生态学》（第1版、第2版）、《实用口腔微生态学》、《儿童肠道菌群——基础与临床》等有关微生态学的专著、读本相继出版。
中国微生态分会、各相关微生态学组、各地微生态学分会、《中国微生态学杂志》、各种微生态学专著、读本，在宣传普及和提高微生态学知识，推动中国微生态学各层面的基础研究、临床研究、微生态制剂研发与应用，微生态教学工作，无菌动物、悉生动物，微生态学检查方法，人才培养和对外交流等方面起到有力的推动作用，中国微生态学的研究工作已经有了长足发展并已取得不少丰硕成果。
目前以李兰娟院士为首的中国微生态学研究者们，在感染微生态学的基础研究、临床研究、微生态学的检测方法、人才培养、对外交流方面做了大量卓有成效的研究工作。特别是在中国人微生物群宏基因组的探索研究工作中，正迈着坚实步伐。相信中国的微生态学的研究工作将为人类生命科学的研究不断注入新的活力。这将为人类的防病治病，健体益寿作出贡献。第二节 儿童微生态学现状与展望一、 儿童微生态学概念
儿童微生态学是专门研究儿童微生态的学科。儿童微生态学内容十分丰富。儿童微生态学不仅具有微生态学共同点，更具有儿童各年龄阶段由于其生理和生长发育的特点，其微生态系统在初始建立、形成、完善和成熟过程中会受到自身与外界的诸多因素影响，显得十分脆弱，极易发生生态失衡的许多特点。
我们知道人和动物胎儿在分娩出生之前是无菌的。出生数小时后开始出现各种微生物菌，并随年龄增长才逐渐建立和形成自身的微生态系统。
新生儿初始菌群出现早晚，菌群数量，菌种的多样性以至婴儿期微生态系统建立、形成、完善、成熟、是否平衡稳定等，对儿童期免疫系统、消化吸收功能、器官发育成熟均有重要影响作用。可以说儿童期的微生态系统可能会影响儿童一生的健康，儿童微生态系统和儿童健康关系十分密切，它们之间会相互影响，互为因果，这对儿童生长发育构成明显影响。二、 儿童微生态学特点
儿童时期是一生中生长发育的时期，同时也是最容易受到自身和其周围环境影响、最容易受到伤害的时期。儿童期生长发育状况、健康状况将会不同程度的影响着一生。人的一生从经过胎儿期、新生儿期、婴儿期、幼儿期、学龄前期、学龄期、青春期步入成年期，再经过青壮年期和中年期，进入老年期。
人和动物胎儿在分娩前是无菌的，胎儿在分娩时通过接触产道和接触外界环境后数小时在新生儿体表与肠道才开始有细菌出现。最先出现的是大肠埃希菌、肠球菌等需氧菌，这些需氧菌在栖生部位不断耗氧并降低其还原电势后，双歧杆菌、酪酸杆菌等兼性厌氧菌和厌氧菌出现，并不断增多。然后以双歧杆菌为主的厌氧菌群不断取代以大肠埃希菌为主的需氧菌成为优势群体，并逐渐形成肠道微生态系统。儿童时期的肠道微生态系统形成以后与其机体始终保持着动态平衡，维持着机体健康直到老年期以后，以双歧杆菌为主导的厌氧菌会日渐下降，以大肠埃希菌为主体的一些腐生菌又会缓慢增多，机体微生态系统逐渐进入终末演替过程，机体逐步衰老和发生各种疾病。
儿童肠道微生态系统在初始菌出现，双歧杆菌为主体的专性厌氧菌出现并不断增多以及初次菌群演替过程中将会受来自自身和外界诸多因素影响，干扰正常生理阶段微生态系统建立、形成、成熟、和平衡稳定。这些因素包括母亲妊娠期生活习惯、生存环境、健康状况，是否患病、损伤，是否经常服药（特别是长期大量使用抗生素）；胎儿是否发育成熟，是否足月，分娩方式（阴道产、剖宫产），新生婴儿健康状况，是否患病，所处生活环境，喂养方式（母乳喂养、人工喂养、混合喂养），生活习惯，护理方式等方方面面均会影响新生儿最初菌群出现早晚、数量、菌的种类以及其初次菌群演替过程时间、质量以及菌群的多样性，从而影响其微生态系统初次建立形成和成熟与平衡稳定。
研究儿童时期微生态系统形成特点，菌群多样性是否始终保持动态平衡以及影响这一过程的干扰因素，这对保护儿童免疫系统、消化吸收系统，促进器官功能发育、维护儿童健康成长有着极其重要的推动作用。三、 我国儿童微生态学成长史
在中国微生态学创始人之一康白教授不断关心和推动下，在我国著名的儿科学专家段恕诚教授亲自筹备联络和主持下，于1999年11月在西安临潼正式成立中国微生态分会儿科微生态学组。儿科微生态学组的成立也得到了我国微生态学老一辈专家熊德鑫教授、杨景云教授、周殿元教授、潘令嘉教授等大力支持。在儿科微生态学组成立之际举行了第一次儿科微生态学学术交流会，参会的儿科学组委员分别发言相互交流了各自在儿科微生态学方面开始做的工作和打算，康白教授就微生态学相关知识及研究现状做了指导性发言，段恕诚教授就儿科微生态学组筹备，联络及各委员们相关情况做了一一介绍。第一届儿科微生态学组由段恕诚教授任组长，刘作义、郑跃杰任副组长，阮国涛、黄志华、张琳、武庆斌、黄永坤、李晓婕、郑培君、梁淡媚任委员，程茜、钱新宏任学组秘书。委员们相互认识、互相交流一直讨论决定乘学组成立之东风，决定次年（2000年10月）在重庆市举行了第二届儿科微生态学术交流会，以后每两年举行一次全国性儿科微生态学术交流会，并一定不辜负中国微生态学分会期望，团结广大儿科医师和从事儿科微生态研究工作的各方人员，积极宣传普及儿科微生态知识，不断推动儿科微生态学的研究工作。
儿科微生态学组自成立已经15年了。15年来儿科微生态学组由最初十余人已经发展到现有学组委员近30名。儿科微生态学组已经成功举办全国性儿童微生态学术交流会8届，学术交流各种论文、报道、综述数百篇。在中国微生态学等杂志上发表各种研究论文、论述、共识、报道、综述等近两百篇，举办各层次儿童微生态学习班，巡回讲座、专题讨论数十场，主编和参编相关微生态学专著，读本10本。继2012年武庆斌、郑跃杰、黄永坤主编的《儿童肠道菌群——基础与临床》出版后，《实用儿童微生态学》即将面世。儿童微生态学组已有培养指导相关儿童微生态学硕士博士研究生导师10十余名，已经培养指导硕士博士研究生四十余名。
儿科微生态学组各项工作无不凝集着该学组委员们之间紧密团结，互相协作和相互支持。儿科微生态学组为推动在全国儿科临床医师、儿科保健医师中宣传普及儿童微生态学知识，不断激发大家参与儿科微生态学各项研究起到积极作用；也为儿童微生态学的人才培养，对外交流起到积极推动作用；为儿科临床广泛有序使用微生态调节剂，用于儿童健康保健、防病治病起到积极推动作用。四、 儿童微生态学的发展与展望
经过近二十年努力，尽管中国儿童微生态学知识普及、人才培养、学术交流、微生态调节剂在儿科中推广使用以及儿科微生态学基础研究、临床研究等方面取得一定成绩，但与国际上微生态学的整体研究水平、研究内容还有很大差距，特别是在基础研究方面。今后儿童微生态学在以下几个方面应不断深入探索和研究。
1. 儿童微生态系统在初始建立形成、成熟和出现动态平衡过程中受到影响因素十分广泛。有必要进一步研究各种相关影响因素、影响结果和特点、发生机制，从而不断寻找干预手段和防治措施及效果。不仅研究微生物菌群数量变化、菌群转换，更要特别注意菌群多样性变化特点的研究。尽早更好地维护儿童早期微生态系统形成和成熟以维护儿童健康。
2. 儿童微生态系统、免疫系统、消化系统是儿童时期极其重要的三角系统。这个三角系统是如何联系、相互影响、互相促进、共同协调以维护儿童健康成长，防病治病，三角系统之间联系机制，联系信息、途径等都是需要不断深入研究探索的内容。
3. 当前市面上可供选择微生态调节剂、益生菌保健品日渐增多。这些药品或保健品被儿科临床医师、儿童家长逐渐认识和广泛使用。不论有无使用指征，长期大量使用、重叠使用（几种相同菌株制剂或保健品同时使用）、联合使用（几种不同菌株制剂同时联合使用）现象不断显现。客观上讲微生态观点，凡是机体有微生态平衡紊乱（不管是自身或病理损害所致）和有可能导致机体微生态平衡紊乱的因素存在就有使用或预防使用微生态调节剂的指征。使用微生态调节剂目标是通过补充机体外来益生菌或共生菌使自身微生态系统达到生理性平衡稳定。尽管每个制剂菌株有自身菌株特异性，但这种盲目大量使用、长期使用、重叠使用、联合使用是否比单一菌株制剂好，使用时间是否越长越好，这种滥用和乱用益生菌制剂有何利弊，是否出现益生菌使用后的依赖现象，是否会影响到自身微生态系统生理平衡稳定等，是值得儿科多中心大样本双盲法，进行科学对比研究后作出结论以指导儿科医师和家长正确选择使用益生菌药品和保健品。
4. 儿童肠道微生态与儿童腹泻病等相关疾病之间关系的研究和认识已经取得不少共识，但儿童呼吸系统微生态，儿童口腔微生态，儿童皮肤微生态，儿童泌尿生殖道微生态的相对特点，构成状态以及与相关疾病之间的相关性，还知之甚少，今后值得在这方面下功夫去研究和探索。儿童时期特别是婴儿时期的常见病、多发病，如婴幼儿营养性低色素小细胞贫血，亚临床型的维生素A缺乏和维生素D缺乏症以及反复呼吸道感染等，儿童营养失衡，糖尿病，三高症等，其微生态有何变化特点，是否可以用益生菌进行预防干预和治疗均是值得研究和探讨的问题。
5. 显微镜技术、微生态菌群的各种培养分离鉴定技术、分生物学技术、酶学技术、基因工程技术等为微生态学研究不断提供新的研究平台。今后进一步探索多种快速准确、简便易行、经济适用、重复性好可为临床工作广泛使用的微生态平衡紊乱检测评价技术以真正了解与评价人体微生态状况。深入了解机体生态平衡紊乱变化程度，这不仅是菌群数量上变化，栖息部位变化，更重要的是菌群多样性变化的评价检测技术以及用药等所致个体微生态变化特点，规律以及开展微生态制剂个体化，群体化的防病治病，维护健康等方方面面问题均是值得不断深入探究的内容。
6. 儿科微生态学的基础研究，临床研究应紧跟人类微生物宏基因组计划的步伐，充分利用这一新技术平台，不断研究和探索儿童生长发育的各个时期，各种疾病、损伤以及各种用药所致儿童微生态系统菌群数量，栖息部位，菌群多样性的变化特点，变化规律，以寻找干预防治手段和效果，特别是肠道益生菌对促进婴幼儿免疫系统的形成、成熟和免疫赋活的机制以及肠道益生菌对儿童营养失衡的影响机制等方面的基础研究值得进一步探索。使微生态学研究真正落实于服务于人类健康和延年益寿。人类不同个体间存在的微生物菌群的差异性达60%～80%。因此提示我们：开展人体内菌群多样的研究或许将成为微生态学研究的又一热点和难点。
总之，微生态学的研究正方兴未艾，儿童微生态学的研究也渐入正轨。微生态学作为生命学科的一个学科，将要探索更多未知的微观世界。我们相信《实用儿童微生态学》的编写和出版将会不断地推动儿童微生态学的深入研究和发展，必将为中国儿童微生态学翻开新的一页。（刘作义）参 考 文 献
1. 康白. 微生态学.大连：大连出版社，1988：1-30.
2. 康白. 微生态学原理. 大连：大连出版社，2002：1-53.
3. 中国微生态学杂志编辑部. 康白论文集，1989：100-180.
4. 袁杰利. 中国微生态学研究历史及现状.中国实用儿科杂志，2010，25：497-498.
5. 李兰娟. 感染微生态学.第2版. 北京：人民卫生出版社，2012：559-581.
6. 武庆斌，郑跃杰，黄永坤.儿童肠道菌群—基础与临床.北京：科技出版社，2012：3-30.
7. 熊德鑫. 肠道微生态制剂与消化道疾病的防治.北京：科技出版社，2008：1-50.第二章 正常微生物群的生理功能【本章导读】
在人体与外界相通的腔道和体表寄居着大约100万亿个、一千余种微生物，其数量是人体细胞的10倍，其所编码的基因是人体自身基因数目的100～150倍。实际上正常微生物群已经成为了我们机体的一个不可分割的组成部分，可以看作为人体中的一个“器官”，人体是一个由正常微生物群和人体细胞共同组成的超级生物体（superorganism）。正常微生物群对宿主发挥着十分重要的生理功能，包括防御外来感染、促进免疫系统发育成熟和调节免疫反应、合成营养物质、参与宿主各种物质包括能量的代谢、以及增强黏膜屏障功能等。第一节 免 疫 功 能
依据免疫学基本概念，机体对“自身”与“非己”的识别，假设所有的微生物是“非己”，也就被认定所有的微生物为“病原体”。事实上，人类是活在一个微生物占主导的世界并且极大受益于这些微生物群，免疫学的认识也随之转变。因此，超级生物体理论中的“自身”定义扩展到包括我们自己的身体和菌群成分。宿主的黏膜免疫系统的特点是对众多微生物的耐受，而不是反应。颚脊椎动物的适应性免疫系统与复杂的微生物生态系统是共生互惠的关系。
研究证实，肠道菌群是驱动出生后免疫系统发育成熟和诱导免疫反应平衡的基本（原始）因素。肠道菌群对免疫系统的作用是多个方面的，既可对固有免疫反应，又可对适应性免疫反应；既可对黏膜免疫系统，又可对全身免疫系统发挥作用。其作用可以归纳为：①促进出生后肠道黏膜免疫系统和全身免疫系统的发育成熟；②刺激肠道分泌sIgA；③参与口服免疫耐受的形成，包括对无害食物和肠道菌群的耐受；④均衡细胞因子合成和释放而调节肠道免疫炎症反应，并且通过抑制肠道黏膜过度生成炎症因子降低系统全身性免疫应答反应。更深入的研究表明，肠道菌群及其组分（细胞壁、DNA等）能够被固有免疫细胞（巨噬细胞和树突状细胞）和肠上皮细胞的模式识别受体（TLRs、CD14、NOD等）识别，影响其信号传导，特别是核转录因子NF-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和AP-1（Activator protein-1），进一步控制免疫反应基因的表达，从而发挥其对宿主的免疫调节作用。肠道菌群对免疫系统的作用具有一定的年龄依赖性，即在生命早期尤其重要，可能对以后许多免疫反应的结局起决定性作用。一、 全身免疫系统概述（一） 固有免疫
固有免疫（innate immunity）又称天然免疫或非特异性免疫，包括固有免疫屏障、固有免疫分子和细胞。固有免疫屏障包括皮肤黏膜屏障和局部屏障结构，固有免疫分子包括补体、溶菌酶、细胞因子等，固有免疫细胞包括单核/巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cells，DCs）、自然杀伤细胞（NK）和中性粒细胞。固有免疫细胞是机体防御的第一道防线，这些细胞能够识别到“危险”，并且通过合成一些分子如一氧化氮（NO）、细胞因子和趋化因子，杀伤病菌并且把信号传递给其他细胞。
固有免疫是机体接触抗原后首先出现的反应，其特点是快速、无特异性，不能产生记忆。但固有免疫中单核细胞、巨噬细胞和DCs捕获抗原后，能够通过处理加工抗原，将抗原信息传递给T淋巴细胞，启动适应性免疫，该过程称之为抗原呈递，参与这一过程的细胞称之抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）。另外固有免疫中合成的某些细胞因子也参与适应性免疫的效应过程，在指导适应性免疫应答中起着重要作用，因此固有免疫是适应性免疫的基础，APCs对抗原的识别及信号传递是联系固有免疫和适应性免疫的桥梁。
哺乳类动物的固有免疫系统能够通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs），识别许多微生物中共享、结构保守的分子结构，称之为病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）。PRRs可以存在于细胞表面，负责识别细胞外的PAMPs；也可以存在于细胞内，负责识别进入细胞内的PAMPs。Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）是一种重要的细胞表面PRRs，主要表达在具有免疫功能的组织和细胞如巨噬细胞和DCs表面，目前至少发现有10种TLRs，TLR2识别革兰阳性菌的肽聚糖（WPG）和胞壁酸（LTA），TLR4识别革兰阴性菌的脂多糖（LPS），TLR3特异性地存在于DCs，识别病毒双链RNA，TLR5识别细菌鞭毛蛋白，TLR7识别双链RNA，TLR9识别细菌基因库中的前炎症CpGDNA（非甲基化的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤基序，一种免疫刺激序列），单核细胞和巨噬细胞还表达另一种与LPS结合的表面受体，即CD14。除巨噬细胞和DCs外，肠上皮细胞也有TLR2和TLR4分布。NOD（核苷酸结合寡聚化结构域）样受体（NLR）是细胞内重要的PRRs，目前已经确定有20余种NLRs，其中最有特征的NLRs是NOD1（CARD4）和NOD2。这两种受体均能够识别肽聚糖片段。TLRs和NOD在启动固有免疫和适应性免疫、维持黏膜免疫耐受的完整性方面具有重要的作用，并且两者的作用是相互独立的。如LPS、肽聚糖和CpG基元（CpGmotifs）与TLRs结合后能启动MyD88和IRAK信号级联，进而激活核转录因子NF-κB和NF-κB靶基因，使细胞合成并释放促炎症因子，如TNF-α、IL-1和IL-6等；NOD也能够诱导NF-κB的激活或介导程序性细胞死亡。许多研究表明，NOD2的多态性与克罗恩病关联，而NOD1的多态性与肠道慢性炎症、湿疹、过敏和哮喘相关联。CD14、TLR2和TLR4基因多态性与特应性和IgE高水平密切相关。（二） 适应性免疫
适应性免疫（Adaptive immunity）由抗原特异性体液和细胞介导的免疫应答组成（体液免疫和细胞免疫），分别表现为形成抗体和细胞应答。参与适应性免疫的细胞主要有三类：APC（主要为DC和巨+噬细胞）、T细胞和B细胞。细胞免疫主要需APC和CD8T细胞参与，+抗体形成主要需CD4T细胞和B细胞参加。适应性免疫具有获得性、抗原特异性、自我限制自我耐受和记忆性等特征。
机体初次接触抗原后适应性免疫建立较慢（7～10天），但可以产生记忆，当以后接触同一抗原后能迅速出现反应（1天内）。诱导适应性免疫的第一步是APC呈递抗原，即抗原表位与主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ类或Ⅱ类抗原分子一起形成MHC-抗原复合物被T细胞表面的抗原特异性受体（TCR）识别（第一信号），同时APC表达共刺激分子和T细胞表面的相应的受体结合[CD40和CD40配体，B7-1/B7-2（CD80 和CD86）和CD28等]，形成共刺激通路（第二信号），导致初始T细胞（naive T cell，Th0）激活和增殖，启动适应性免疫应答。Th0细胞向辅助性T细胞1 （Th1）、辅助性T细胞2（Th2）、TH17细胞或调节性T细胞（Treg）的分化。在此分化过程中，微环境中的DC、细胞因子、抗原的性质和剂量等起着重要作用，其中微环境中的细胞因子作为第三信号可能起主导作用。IL-12和IFN-γ诱导Th0向Th1细胞分化；IL-4诱导Th0向Th2细胞分化；TGF-β和IL-6 或IL-21的共同作用诱导Th0向TH17细胞分化；而IL-10和TGF-β则诱导Th0向Treg分化（图2-1）。随着免疫应答的完成，大量激活的细胞凋亡，存活的细胞则形成记忆细胞。图2-1 适应性免疫应答示意图
DCs是目前所知的在机体内功能最强的专职APC，能够刺激Th0活化和增殖，在适应性免疫应答中起关键的作用。正常情况下体内绝大多数DCs以不成熟的形式存在于组织中，未成熟DC具有极强的摄取和处理抗原的能力，但仅表达低水平的MHCⅡ类分子、共刺激分子和黏附分子，刺激Th0增殖能力弱。在摄取抗原或受到某些刺激后，未成熟DC开始分化成熟。成熟DC表达高水平的MHC-Ⅱ类分子、共刺激分子和黏附分子，而其摄取加工抗原的能力大大降低。DC在成熟过程中同时发生迁移，由获取抗原信息的外周组织通过淋巴管和（或）血液循环进入外周淋巴器官，并在外周淋巴器官呈递抗原，激发T细胞应答。作为专职的APC，DC能够给Th0细胞提供信号，始动和调整免疫应答，产生不同的结果：免疫反应和免疫耐受。
Th1/Th2平衡：Th1细胞主要分泌IL-2和IFN-γ（一种前炎症因子），促进T细胞的增殖和巨噬细胞的活化，主要参与细胞免疫反应，过度反应可导致迟发型超敏反应、炎症性肠病和自身免疫性疾病的发生。Th2细胞能分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13，这些因子具有抗炎特性，能够诱导B细胞产生大量的同种型抗体及其亚类，包括IgG1、IgG2b、IgA和IgE，过度反应可导致过敏反应。Th1 和Th2两类细胞的激活相互抑制，如IL-10能抑制Th1细胞，而IFN-γ能抑制Th2细胞。
Treg（Tr）是一类不同于Th1和Th2的、具有免疫调节作用的T细胞群体，这些细胞多具有免疫抑制功能，参与多种免疫性疾病发生的病理过程。根据Tr表面标志及产生的细胞因子不同分为++++CD4CD25Treg、Tr1和Th3细胞，CD4CD25Treg的主要机制是通过细胞的直接接触，发挥免疫无能和免疫抑制两大功能；Tr1也是+CD4T细胞，增殖能力强，主要通过分泌IL-10发挥旁观者抑制效+应；Th3 型CD4Tr主要分泌TGF-β，对Th1和Th2均具有抑制作用。+
TH17细胞是最近发现的CD4效应T细胞的新亚群。Th0细胞在TGF-β和IL-6或IL-21的共同作用下分化发育成为TH17细胞。TH17表达的细胞因子和生物学功能、分化过程完全不同于Th1、Th2细胞，分化成熟的TH17可以分泌IL-17、IL-21、IL-22、IL-6、TNF-α等多种细胞因子，而IL-23在促进IL-17分泌，增强TH17细胞效应功能方面发挥重要作用。已经确认TH17路径在多种自身免疫性、过敏性和细菌免疫性疾病中起关键作用。目前认为，Th1、Th2、Treg、TH17细胞的分化之间存在微妙的调节关系，在体内共同维持免疫平衡，如果这一平衡被破坏，则引起过敏性疾病或自身免疫性疾病。二、 肠道黏膜免疫系统概述
肠道黏膜免疫系统（intestinal mucosal immune system）是由覆盖有黏液和抗微生物物质的单层上皮细胞，并且装备有宿主防御的天然免疫和获得免疫成分组成。因此肠道上皮不仅是消化、吸收营养物质的场所，而且还是机体免疫系统与微生物相互作用的最大器官。肠道微生物群影响肠道黏膜免疫组织的发育和成熟。（一） 肠道黏膜免疫系统的组成
肠道黏膜免疫系统由大量弥散性分布在肠黏膜上皮和黏膜固有层（lamina propria，LP）的免疫细胞和免疫分子，以及诸如派氏集合淋巴结（Peyer’s patches，PPs）和肠系膜淋巴结（MLN）等肠道相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissues，GALTs）组成。
肠黏膜上皮细胞（intestinal epithelial cell，iEC）屏障功能和天然免疫是宿主防御最重要的部位，如杯状细胞分泌黏液覆盖于整个肠上皮，起到防御和保护作用；隐窝下的潘氏细胞分泌抗菌多肽（antimicrobial peptides，AMPs）或α-防御素，iEC分泌β-防御素保护宿主等。iEC能通过表达细胞因子受体和MHCⅠ类或Ⅱ类分子和CD1抗原发挥抗原呈递功能。iEC也在肠道菌群与黏膜免疫交互作用的信号传导中起部分作用。此外iEC还具有摄取和释放sIgA和分泌细胞因子TGF-β、IL-1、IL-6、IL-7、IL-8等，通过释放这些细胞因子向肠黏膜上皮层内的潘氏细胞、上皮细胞内（间）淋巴细胞（interepithelial lymphocyte，IEL）等传递信息，激活树突状细胞、NK细胞、巨噬细胞等，启动天然免疫和特异性免疫应答。
依据肠道黏膜免疫系统的解剖和功能分为诱导部位（inductive sites）和效应部位（effector sites），诱导部位主要包括PPs和肠系膜淋巴结；效应部位包括分布于绒毛固有层中大量的淋巴细胞（lamina propria lymphocyte，LPL）和上皮细胞内（间）淋巴细胞（interepithelial lymphocyte，IEL）（图2-2，见文末彩插）。
1. 诱导部位
GALTs是肠道黏膜免疫系统诱导免疫应答的部位，主要分布于回肠和结肠黏膜下层的PPs和肠系膜淋巴结，其中PPs是诱导免疫应答的极其重要的场所。PPs中心区域富含B细胞，受抗原刺激后形成生发中心，类似于脾和淋巴结内的二级滤泡，B细胞主要为IgA+细胞，少数IgM+、IgD+细胞位于滤泡间区。T细胞主要分布于滤泡间区，形++成滤泡间T细胞区（IFR），包括CD4和CD8T细胞，95%以上的T细胞表达αβTCR，少数表达γδTCR。PPs中50%～60%的αβTCRT细胞++为CD4T细胞，其余为CD8T细胞。
PPs表面被特化的小肠上皮，即滤泡相关上皮（FAE）覆盖，其内含有M细胞（又称微折叠细胞，membrance cell or micrfold cell）。M细胞在肠腔面形成微折叠，替代了存在于吸收性肠上皮细胞表面的微绒毛，并且缺乏厚的表面多糖被，不能分泌黏液。M细胞通过内吞作用从肠腔摄取抗原（蛋白质、颗粒物质、细菌、病毒和寄生虫），然后将这些分子或颗粒以囊泡形式转运到细胞基底面，再释放到细胞外。在其基底侧，DCs摄取从M细胞释放的抗原物质，携带这些抗原物质进入PPs的诱导部位或通过淋巴管进入肠系膜淋巴结，再进行加工处理和MHCⅡ类分子形成复合物，呈递给特殊的T细胞，激活免疫反应，决定着免疫反应或免疫耐受。DCs在T细胞激活过程和后来的B细胞IgA转型和分化中起关键性的作用。
2. 效应部位
肠道黏膜免疫的效应部位包括上皮细胞内淋巴细胞（IEL）、浆细胞、NK细胞和固有层淋巴细胞（LPL），如T细胞、B细胞、浆细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞。IEL是人体内最大的淋巴细胞++群，人类90%以上IEL为αβTCRCD8T细胞，少数为γδTCRCD8T细胞、sIgA+B细胞和NK细胞。IEL表达CD69（CD69为表达于活化T、B细胞的一种活化诱导分子）和αEβ7整合素，缺少CD2（CD2为大多数T细胞所具有），对丝裂原刺激很少产生增殖反应。IEL具有抑制超敏反应及抗肠道感染的作用，并分泌IFN-γ、IL-5、TFN-α和IL-2等淋巴因子以发挥抗细菌、抗病毒及抗局部细胞癌变的作用。LPL主要为有++记忆功能的CD4T细胞和sIgA+B浆细胞。CD4T细胞表现为免疫调节作用，能分泌IL-10、TGF-β等下调免疫反应的细胞因子，也可影响B细胞分泌sIgA，此后大部分T细胞经历凋亡过程。这一机制在维持肠道自身平衡，防止针对肠腔内抗原引起免疫反应中起重要的作用。B细胞主要通过分泌sIgA发挥免疫效应，B细胞在由IgM+B向IgA+B细胞转型过程中受IL-10、TGF-β和IL-4等细胞因子，PPs中的DC和T细胞携带的细胞信号的影响，sIgA+B细胞能合成IgA二聚体和J链，然后借助肠上皮细胞表达的多聚免疫球蛋白IgA受体（pIgR），穿过上皮细胞进入肠腔，在此过程中IgA二聚体与分泌成分（secretory component，SC，一种由pIgR衍生的蛋白）结合形成能抵抗蛋白酶水解的sIgA。sIgA可与病原微生物、毒素及抗原物质结合，阻止病原体的入侵和抗原物质的渗透，而不激活强烈的炎症反应和细胞毒反应。
Naive B细胞和T细胞经过高内皮静脉（high endothelial venules，HEV）进入GALTs，被激活后，形成记忆或效应细胞，经过淋巴引流管进入血液循环，随着血流再归巢到黏膜效应部位，在淋巴细胞的循环和归巢过程中，微血管内皮细胞的黏附分子和趋化因子发挥引导和“把门”作用。在效应部位有大量的B细胞、分泌IgA、+IgM和IgG的浆细胞和CD4T细胞，产生免疫反应或免疫抑制（耐受）。
3. 黏膜淋巴细胞归巢
是指黏膜淋巴细胞从诱导部位归巢到效应部位的过程。在PPs内的T细胞被抗原激活后，促使未成熟的B细胞进行型转换进而形成抗+原特异性的IgAB细胞。这些受刺激的淋巴细胞离开PPs，经肠系膜淋巴结、淋巴管，最终进入胸导管，再进入全身血液循环，此后淋巴细胞表面表达的整合素α4β7，与肠道特异性血管黏膜定居素（addressin）MadCAM-1结合，诱导淋巴细胞穿过血管内皮到达肠固有层和上皮。
在PPs中致敏的淋巴细胞进入体循环，再回归到黏膜部位发挥免疫效应有重要的生理意义。已经证实，肠道相关淋巴样组织（gut-associated lymphoid tissue，GALT）中激活的T细胞和B细胞，能够到达多个包括肠道、呼吸道、生殖道等在内的黏膜相关淋巴样组织（mucosa associated lymphoid tissues，MALT），发挥针对同一抗原的免疫反应，这一系统统称为共同黏膜免疫系统（common mucosal immune system）。淋巴细胞特定的再循环及其选择性地分布是由淋巴细胞和黏膜血管的黏附分子所介导的。（二） 肠道黏膜免疫系统的生理功能
肠道黏膜免疫系统具有两类重要生理功能（图2-3）。一是抑制功能，即正常肠道黏膜免疫系统不会针对食物中的可溶性蛋白和肠道中的正常菌群抗原引起局部和周围免疫应答；一是sIgA的免疫清除作用，保护肠黏膜免受致病菌的侵入和防止肠道正常菌群的移位（Translocation），目前尚不清楚口服耐受的诱导中是否有sIgA的参与。肠道黏膜免疫系统功能出现障碍时，将发生肠道/或全身感染，对食物蛋白的高敏反应和炎症性肠病（IBD）。
1. 口服耐受
口服耐受（oral tolerance，OT）是指口服可溶性蛋白抗原后，引起机体对该抗原不产生黏膜和全身免疫应答，而对其他抗原仍保持正常的免疫应答的状态。口服耐受现象的发现已有九十多年的历史，说明肠道具有诱导耐受形成的独特特性。影响口服耐受形成和持续时间的因素有抗原的性质和剂量，宿主的遗传、年龄及有无改变肠黏膜通透性的炎症性疾病，肠道菌群和细菌毒素等。图2-3 黏膜表面的两种主要免疫机制示意图①保护性免疫：sIgA（和IgM）以及各种非特异性保护因素能够限制致病菌在肠黏膜的定植，抑制有害外来物质的侵入；②免疫抑制作用：即抑制针对无害的可溶性抗原和肠道正常菌群引起的体液免疫炎症反应（IgG和IgE），并且抑制其TH1细胞因子依赖的迟发型超敏反应（DTH）和TH17依赖的粒细胞反应，形成口服耐受。肠道正常菌群对这两种免疫机制均发挥作用。
口服耐受机制复杂，可能与多种因素有关。肠道黏膜免疫系统对食物耐受性的机制可能为：①黏膜局部APC呈递食物及其他经口进入的抗原肽给T细胞，诱导了抗原特异性T细胞的凋亡，此现象在经口摄取大剂量抗原的实验动物得到证实；②经口摄取大剂量抗原诱导T细胞的无能性（anergy），即由于无炎症反应产生，缺少协同刺激信号，使得识别抗原肽的特异性T细胞对该抗原肽的刺激不能形成反应（即耐受）；③小剂量抗原诱导了调节性T细胞的产生，抑制对再次抗原刺激的特异性应答产生。Th3 和Tr1细胞可分泌IL-4、IL-10和TGF-β等细胞因子，抑制Th1细胞的应答发生，同时局部抗体的产生水平也较低，形成所谓的抗原驱动性抑制或旁观者抑制（bystander inhibition）。目前认为，有两条对可溶性食物抗原进行呈递的途径特定地诱导了上述免疫耐受机制的发生：一是可溶性食物抗原由肠道局部的APC呈递，如PP结中的DCs呈递抗原时，在缺少炎性刺激的情况下，有助于诱导耐受性。二是由肠上皮细胞（iEC）呈递食物抗原，iEC表达MHCⅠ类和Ⅱ类分子，但缺乏协同刺激分子，在呈递抗原给IEL时，由于缺少共刺激分子的作用，将诱导T细胞的无能性。此外iEC还可产生IL-10和TGF-β，抑制邻近T细胞免疫活性，发挥旁观者抑制效应，参与免疫耐受的形成。
2. 对肠道菌群的耐受
肠道内有大量的微生物定居，肠道生态系统的长期进化最终导致GALTs下调针对正常存在的有益菌群的固有炎症反应，有人把它称之为“生理性炎症”。GALT对有益菌的低反应性主要是由有益菌自身的特点、iEC表面的特性及肠道黏膜固有层（LP）内免疫细胞的特点等三个方面的因素所决定。①有益菌自身的特点：与致病菌不同，有益菌不能表达黏蛋白酶及黏附、定居和侵入因子，因此不能分解肠道内保护性的黏液层，小肠蠕动形成的黏液层流可以将有益菌冲离肠道表面，使其不能黏附iEC，破坏上皮屏障；②iEC表面可能缺少识别有益菌PAMPs的Toll样受体（TLR），如TLR2、TLR4和CD14，因此不能有效地识别有益菌的PAMPs。研究发现，诱导活化细胞核受体过氧化物酶体增殖子活化受体γ（proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）可抑制TLR诱导的NF-κB 信号传导通路，从而抑制了炎症反应的发生；③LP内含有特殊的耐受性DCs和巨噬细胞。最近的研究表明，肠道巨噬细胞和DCs的功能与外周免疫中的不同，在生理状况下，巨噬细胞和iEC不表达CD14（针对细菌LPS的表面受体）和CD89（IgA受体），因此它们不能针对LPS合成炎症因子引起反应，由于巨噬细胞缺乏CD89，则下调IgA介导的吞噬反应，使释放氧介质，白三烯和前列腺素等前炎症因子的能力降低。除以上机制外，近年的研究还发现，肠道有益菌群诱导调节性T细胞的产生在维持黏膜对有+益菌的耐受中起着重要的作用。虽然肠道中CD4T细胞能正常地识别局部有益菌群，但它们的反应能够被局部调节性T细胞以IL-10和++（或）TGF-β的方式抑制，CD4CD25Treg在抑制细菌抗原的免疫应答中也起重要的作用。此外针对肠道有益菌的免疫耐受可能还存在着其他的调节机制，涉及针对细菌组分的特异性免疫应答，主要为对NF-κB通路的调节。
以上多种机制使肠道黏膜免疫系统对肠道菌群的反应处于较低的水平或耐受状态，维持着肠道内环境的稳定。在防止肠道菌群引起的炎症反应调节过程中，存在着肠道免疫系统和肠道菌群之间的“交叉对话”。这一过程是通过对某些核转录因子，如NF-κB激活的调节实现的，NF-κB可能在肠道的不同部位存在差异或起主要的作用，他们的作用是由肠道有益菌，也可能是由外源性非致病菌介导的。一旦肠道内环境的稳定状态发生变化，可以改变NF-κB通路的抑制因素，导致前炎症因子的释放和（或）上调CD14表达。在肠道黏膜炎症过程+中，血液中CD14单核细胞可能回流到肠黏膜加重炎症反应，这种情况常见于炎症性肠病（IBD），IBD时肠道对有益菌群的耐受存在缺陷。时期的免疫反应仍然处于低下的状态。首先，出生时新生儿B细胞能分化为产生IgM的浆细胞，但不能分化为产生IgG和IgA的浆细胞，因此出生时不能测出分泌型IgA，IgG则来自于母体。产生IgA的浆细胞要到10天左右才能分离到。2～4周后，产生IgM和IgG的浆细胞数量迅速增加，而产生IgA的浆细胞要到12个月后达到最高峰。其次新生++儿T细胞，包括CD4和CD8细胞的总数高于成年人，但大多数在表+型和功能上处于原始状态，90%为CDRA45。新生儿T细胞的激活阈值及共刺激依赖IL-2的程度较高，而产生IL-4和IFN-γ的水平低，CD40表达存在缺陷。针对T细胞依赖和非T细胞依赖抗原的免疫反应也有的年龄相关性，但两者明显不同，一般非T细胞依赖反应在出生时缺乏，以后缓慢发育，4～6岁时达到成人水平；而T细胞依赖反应代表B细胞受体多样性和激活B细胞记忆反应的功能在出生时或出生不久即可建立（表2-1）。
3. sIgA抗体应答
肠道黏膜免疫系统的另一项重要功能是分泌sIgA抗体，sIgA是黏膜表面的最重要的抗体，在选择性IgA缺乏的患者，分泌性IgM也能起引黏膜保护作用。sIgA发挥免疫清除（immune exclusion）作用，而不引起免疫炎症反应。sIgA通过与微生物抗原结合，阻止其黏附与入侵，在防止肠道条件致病微生物（沙门菌、志贺菌、肠致病性大肠埃希菌、弓形体、轮状病毒等）感染方面起重要的作用。sIgA还能中和毒素和阻止病毒在肠上皮细胞中复制。此外sIgA能预防致病菌和非致病菌向肠道外移位。
肠道菌群对促进sIgA的产生起重要作用。动物实验显示，与普通小鼠比较，无菌小鼠的肠道中产生IgA的细胞数减少了10倍，并且其血清中测不出IgA，这些小鼠肠道重新定植菌群3周内，IgA分泌细胞数恢复正常。表2-1 在儿童早期与年龄相关的全身B细胞抗体反应特征
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