作者：童荣生,刘跃建,杨勇
出版社：人民卫生出版社
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药物比较与临床合理选择--呼吸科疾病分册试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
药物比较与临床合理选择.呼吸科疾病分册／童荣生，刘跃建，杨勇主编.—北京：人民卫生出版社，2014
ISBN 978-7-117-18822-7
Ⅰ.①药… Ⅱ.①童…②刘…③杨… Ⅲ.①呼吸系统疾病－临床药学 Ⅳ.①R97
中国版本图书馆CIP数据核字（2014）第056177号人卫社官网 www.pmph.com 出版物查询，在线购书人卫医学网 www.ipmph.com 医学考试辅导，医学数据库服务，医学教育资源，大众健康资讯
版权所有，侵权必究！药物比较与临床合理选择呼吸科疾病分册
主 编：童荣生 刘跃建 杨 勇出版发行：人民卫生出版社有限公司
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四川省医学科学院·四川省人民医院 药学部 童荣生
四川省医学科学院·四川省人民医院 呼吸科 刘跃建
四川省医学科学院·四川省人民医院 药学部 杨 勇
四川省医学科学院·四川省人民医院 药学部 李 刚
四川省医学科学院·四川省人民医院 呼吸科 解郑良
四川省医学科学院·四川省人民医院 呼吸科 黄 江
四川省医学科学院·四川省人民医院 药学部 杜 姗
四川省医学科学院·四川省人民医院 药学部 吴 越
四川省医学科学院·四川省人民医院 药学部 张 敏
四川省医学科学院·四川省人民医院 药学部 喻冬柯
四川省医学科学院·四川省人民医院 药学部 刘心霞
西南医院 药学部 张 欣
重庆医科大学附属第二医院 药学部 匡 扶
新疆维吾尔自治区人民医院 药学部 李燕菊
川北医学院附属医院 药学部 刘 福
川北医学院附属医院 药学部 李胜前
川北医学院附属医院 药学部 江承平
川北医学院附属医院 药学部 周 玥
南充市中心医院 药学部 杨思芸
南充市中心医院 呼吸科 蒋 莉
南充市中心医院 药学部 苏 强
南充市中心医院 药学部 李 林
遂宁市中心医院 药剂科 李钟勇
遂宁市中心医院 呼吸科 罗晓斌
遂宁市中心医院 药剂科 袁红梅
遂宁市中心医院 药剂科 何清华
成都市温江区人民医院 药剂科 王 飞序
合理用药是提高医疗质量，保障医疗安全，降低医疗费用，使患者获得优质医疗服务的必要条件，也是重大的民生工程，具有十分重要的社会意义。
国家相关部委十分重视药品管理和合理使用工作。近年来，先后颁布了《中华人民共和国药品管理法》、《麻醉药品和精神药品管理条例》、《医疗机构药事管理规定》、《处方管理办法》和《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》等一系列法律、法规和规范性文件，以加强药品从研发到临床应用的管理；进一步规范医务人员的用药行为，推动临床合理用药。为了更进一步提高医疗质量和用药水平，更好地为人民群众健康服务，自2005年“医院管理年”活动和2009年“医疗质量万里行”活动开展以后，促进临床合理用药、保障用药安全就被放在了更加突出的重要位置。
随着环境的影响和生活方式的改变，我国呼吸系统疾病的防治任务日益加重。据《2010中国卫生统计年鉴》关于2009年城市和农村居民前10位主要疾病死亡率及死因构成的统计数字显示：呼吸系统疾病（不包括肺结核、肺癌和肺源性心脏病）在城市的死因中排第四（10.54%），在农村也占第四位（14.96%）。支气管哮喘的患病率较20年前增加一倍。慢性阻塞性肺疾病居高不下，40岁以上人群患病率为8.2%。肺部感染性疾病致病原耐药性日趋严重。肺血栓栓塞症已构成肺部危重病的重要病因。
为了贯彻落实《中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革的意见》中关于为群众提供安全、有效、方便、价廉的医疗卫生服务，保障患者合理使用药物，降低呼吸系统疾病药物治疗过程中的不良反应，及时编写《药物比较与临床合理选择——呼吸科疾病分册》，对于帮助广大医务工作者特别是基层医疗机构技术人员提高呼吸系统疾病患者的合理用药具有重要意义。
该书组织了国内资深一线临床药师和经验十分丰富的临床呼吸疾病治疗专家，查阅国内外大量的指南、专家共识和相关文献，对目前临床上各类呼吸系统疾病常用的治疗药物和新上市的药物进行了比较和总结。该书信息量大，内容新颖，具有很强的实用价值；对于临床医、药、护等广大医务工作者具有较高的借鉴意义和参考价值，因此推荐给大家。四川省医学科学院·四川省人民医院院长2014年3月前 言
由于大气污染、吸烟、工业快速发展导致的理化因子和生物因子等因素，近年来呼吸系统疾病发病率有不断增加的趋势。自2002年以来，我国及世界范围内暴发的传染性非典型肺炎（SARS）、禽流感（H7N9）及新甲型H1N1流感侵害的首个靶器官都是在呼吸系统。据《2010中国卫生统计年鉴》关于2009年城市和农村居民前10位主要疾病死亡率及死因构成的统计数字显示，呼吸系统疾病（不包括肺结核、肺癌和肺源性心脏病）在城市的死因中占第四位（10.54%），在农村也占第四位（14.96%）。因此，呼吸系统疾病的防治任务日益加重。
随着对呼吸系统疾病的病因和发病机制研究的不断深入，呼吸系统疾病的药物治疗方案更加多样化，在治疗药物的选择上也更加复杂，迫切需要一本临床药物合理选择方面的指导性书籍来为临床治疗作参考。本书正是基于临床医学的证据，紧扣最新的各呼吸系统疾病治疗指南，由长期从事呼吸系统疾病药物治疗的临床药师与临床医师通力合作编写；在编写过程中采用表格形式，通过数据对比，分别在药动学、药剂学以及药效学方面对不同种类药物和同类药物不同品种之间在治疗同一疾病时的差异进行比较，为药物的临床合理选用提供重要参考；另外，每类药物末尾和每章结尾临床专家和临床药师都对该部分内容进行归纳总结，起到了画龙点睛的作用。以上编写特点是该书区别于其他药物参考书籍最大的不同之处，使得读者在查阅时能迅速准确地了解每种治疗药物的优缺点和临床应用的宝贵经验。该书可作为临床医生、临床药师、广大基层医务工作者、全科医生以及医药院校大中专学生较好的参考书籍。
由于本书涉及药物众多，加之时间仓促，书中难免有疏漏或不当之处，敬请各位专家、同道予以批评和指正。编者2014年3月Table of Contents第一章 总 论 第一节 药物比较与临床合理选择的重要性第二节 药动学、药效学对药物选择的影响第三节 适应证和禁忌证对药物选择的影响第四节 药物相互作用对药物选择的影响第五节 药物不良反应对药物选择的影响第六节 机体的生理以及病理因素对药物选择的影响第七节 循证医学和循证药学对药物选择的影响第八节 吸入治疗与全身治疗方案对药物选择的影响第九节 药物安全性评价和药物经济学对药物选择的影响参考文献第二章 细菌性肺炎 第一节 概 述第二节 指南最新的治疗原则和策略第三节 抗感染治疗药物比较与临床选择参考文献第三章 肺部真菌感染治疗药物比较与临床选择 第一节 概 述第二节 侵袭性肺真菌病的治疗原则和策略第三节 抗真菌治疗药物比较与临床选择参考文献第四章 急性上呼吸道感染治疗药物比较与临床选择 第一节 概 述第二节 指南最新的治疗原则和策略第三节 急性上呼吸道感染的抗病毒药物比较与临床选择第四节 上呼吸道感染对症治疗药物的种类、作用特点与鉴别应用参考文献第五章 肺结核治疗药物比较与临床选择 第一节 概 述第二节 指南最新的治疗原则和策略第三节 抗结核药物比较与临床选择参考文献第六章 支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病 第一节 概 述第二节 支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的治疗原则和策略第三节 支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病治疗药物比较与临床选择参考文献第七章 呼吸衰竭与急性呼吸窘迫综合征 第一节 概 述第二节 呼吸衰竭与急性呼吸窘迫综合征的治疗原则和策略第三节 呼吸衰竭治疗药物比较与临床选择参考文献第八章 肺血栓栓塞症治疗药物比较与临床选择 第一节 概 述第二节 指南最新的治疗原则和策略第三节 肺血栓栓塞症治疗药物比较与临床选择参考文献第九章 特发性肺（间质）纤维化治疗药物比较与临床选择 第一节 概 述第二节 特发性肺纤维化的治疗策略参考文献第十章 胸部恶性肿瘤治疗药物比较与临床选择 第一节 概 述第二节 指南最新的治疗原则和策略第三节 胸部恶性肿瘤治疗药物比较与临床选择参考文献第十一章 其他呼吸系统常见疾病治疗药物比较与临床选择 第一节 肺高血压第二节 药源性肺部疾病第三节 咯 血第四节 传染性非典型肺炎第五节 中东呼吸综合征第六节 人感染H7N9禽流感参考文献参考文献索 引第一章 总 论
呼吸系统疾病是严重危害我国人民健康的常见病及多发病，已经构成影响公共健康的重大问题。2009年原卫生部（现为卫生和计划生育委员会）全国居民死因调查结果表明，呼吸系统疾病（不包括肺癌、慢性肺源性心脏病和肺结核）在城市居民的死因原因中占第四位（10.54%），在农村占第四位（14.96%）。由于大气污染加重、吸烟等不良生活习惯滋长、人群结构的老龄化等多种因素，呼吸系统疾病的流行病学和疾病谱分布正在发生改变。支气管哮喘的患病率出现显著增高的趋势，肺癌发病的年递增率居各种恶性肿瘤之首，慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺）的患病率居高不下。很多呼吸系统疾病的治疗是一个漫长的过程，较多患者需要终身服药。专科药物按照所对应的症状主要分为镇咳、祛痰、平喘三类药物，通过各类药物的配合应用发挥协同作用，提高疗效。同时采用相应的对因治疗措施，如抗感染、抗过敏、增强机体免疫功能等，针对不同的靶点发挥作用。由于不同呼吸系统疾病之间病理生理的密切联系和各类药物药理机制的部分相似性，使得医务人员和患者在药物的选择上往往难以作出最佳选择，不合理的选药会延误病情，甚至导致病情恶化或严重的药物不良反应。因此，正确比较呼吸系统治疗药物之间的差异，合理选择药物，是保证患者得到有效治疗的重要保障。本书各论部分通过不同药物在治疗同一疾病及同类药物不同品种之间药动学、药效学和药理作用的差异比较，推荐合理的药物，为临床医师和药师提供选药参考。第一节 药物比较与临床合理选择的重要性
药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗菌药物、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。在人类与疾病的抗争中，绝大部分是通过药物治疗进行的，可见药物在治疗疾病中占有的重要地位，如果不合理选用药物，不仅不能解除患者的痛苦，达不到防治疾病的目的，反而会给患者带来危害。因此，掌握各类药物的基本特点，比较不同药物之间或同种药物不同剂型之间的差别，合理地选用药物，是非常重要的。
药物是把双刃剑，正确使用对机体有益，使用不当则可能会带来严重后果，甚至危及生命。怎样才能做到合理用药？为了让患者以最小的风险、最经济的药物以达到减轻痛苦、治疗疾病、提高生活质量、增强生命价值的目的，医务人员应当对所选药物的制剂特点、药动学、药效学、临床作用特点及药物不良反应等有清楚的认识，能在众多的药物中选出针对特定患者最佳的治疗药物。一、掌握不同类药物在治疗同一疾病时其重要性的差别
呼吸系统药物中有很多类药物可以同时用于治疗同一种疾病，虽然在治疗角度上都很重要，但在使用上有主次之分。如支气管哮喘的治疗药物包括糖皮质激素、白三烯调节剂、β受体激动药、茶碱、色2甘酸钠、抗IgE抗体等药物，不同药物在治疗支气管哮喘时其重要性有所不同。轻、中度急性哮喘发作时，短效β2受体激动药（简称SABA）是缓解症状的首选药物，这类药物松弛气道平滑肌作用强，通常在数分钟内起效，疗效可维持数小时。长期治疗哮喘的首选药物是吸入性糖皮质激素（ICS），ICS的局部抗炎作用强，通过吸气过程给药，药物直接作用于呼吸道，所需剂量较小，通过消化道和呼吸道进入血液的大部分药物被肝脏灭活，因此全身性不良反应较少。严重急性哮喘发作时，应经静脉及时给予糖皮质激素治疗，以预防哮喘的进一步恶化，降低病死率。因此，掌握每一类药物在呼吸管疾病治疗中的地位，对于优化治疗方案十分重要。二、了解同类药物不同品种之间的异同点
同类药物在治疗同一种疾病时所产生的药理作用大多是相似的，但在有些疾病治疗时同类药物却有显著不同的选择性，甚至有些药物还是禁忌，这主要与药物的具体药理作用和代谢过程有显著关系。如头孢他啶、头孢哌酮和头孢曲松都属于第三代头孢菌素，在治疗革兰阴性菌感染时均有良好的疗效，但对于铜绿假单胞菌感染，头孢他啶效果最强，头孢哌酮次之，头孢曲松则基本无效；对于脑膜炎的治疗，头孢他啶和头孢曲松均能在脑脊液中达到有效治疗的血药浓度，而头孢哌酮却不易通过血脑屏障。根据不同喹诺酮类药物各自独特的作用机制和临床疗效，正确选择最佳药物。如肺炎链球菌所致感染时，应优先选用莫西沙星、加替沙星、吉米沙星等新喹诺酮类，以降低细菌出现耐药性的概率；对于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌引起的感染，鉴于其对所喹诺酮类药物均十分敏感，至今极少见到其产生耐药性的报道，可选用一些早期的喹诺酮类药物，如氧氟沙星等；而当致病菌为铜绿假单胞菌时，首选环丙沙星。三、合理选用药物剂型
剂型系指诊断、预防及治疗疾病用的药物在供临床应用以前必须制成一定的形式。药物制成不同的剂型后，不仅增加了药物的稳定性，便于药物的贮存、运输和携带，而且药物剂量准确，方便患者使用，还可减轻不良反应。药物剂型和种类组成各异，对药物释放的速度和程度会产生不同影响。
用于肺部给药的新剂型有吸入的纳米粒、多孔纳米粒集合体粒子、微球、大多孔粒子和脂质体等肺部缓控释剂型，具有缓控释剂型可延长药物作用时间、减少服药频率、提高患者顺应性的特点。吸入药物剂型主要有定量压力气雾剂（metered dose inhaler，MDI）和干粉吸入剂（dry power inhaler，DPI），其代表药物分别为布地奈德粉吸入剂和沙美特罗替卡松粉吸入剂。医务人员要指导患者正确掌握使用方法，避免药物未能吸入或浪费。四、掌握所选药物的各种特点，避免选对药物后的不合理使用
临床医务人员根据患者病情和检查指标正确选择了治疗药物，但由于对药物的特点不是很熟悉，往往在使用过程中出现错误，如药物使用的剂量过高、疗程过长、突然停药、未按照要求选择静脉给药时间、药物在长期使用过程中未能按要求及时监测重要脏器功能等，都可以使所选药物的治疗作用受影响，甚至引起药物的不良反应。根据世界卫生组织（WHO）的统计资料，全球死亡患者中有1／3并不是死于疾病自然发展过程，而是死于不合理用药。由于临床医师将主要精力放在诊断上，加之对具体药物的特点缺乏足够的了解，往往是在诊断清楚后只强调选择哪几种类药物，对于具体在这几类中选择哪几种并不过多关注。这样常常会导致治疗效果的不满意，甚至引起药物乱用、误用或者重复使用，导致了大量药源性疾病的发生，轻则增加患者痛苦，重则使人致残，甚至死亡，同时也增加了医疗费用，造成个人和社会的经济损失。因此，安全合理用药直至最后一个环节是全社会普遍关注的热点问题。在临床药物治疗过程中，临床药师一定要在药物的选用上协助临床医师把好每道关，直至药物安全进入患者体内，这样才能使药物对患者的损害降至最低限度。五、药物选择正确后还要根据患者的生理指标做到个体化给药
个体化用药就是因人而异，在充分考虑每个患者的遗传因素（药物代谢基因类型）、性别、年龄、体重、生理、病理特征以及正在服用的其他药物等的基础上，综合制订全面、安全、合理、有效、经济的药物治疗方案，实现由“千人一药、千人一量”的“粗放医疗”向“以人为本、因人而异”的“精细个体化医疗”的转变，并最大限度地降低药物的毒副作用。目前，个体化用药的实践运用主要体现在：
1.将基因芯片技术用于药物治疗前的检测
大量生物学研究成果表明，绝大部分的药物反应个体差异是由于遗传因素造成的，也就是说患者的药物代谢基因类型决定着药物反应的个体差异。于是，医学科学家们开始利用原位合成或显微打印手段，将大量的特定DNA探针固定在支持物上，构成DNA方阵，然后与样品杂交，通过荧光的强度来检测遗传信息的差异，进而针对患者的基因类型进行合理的用药设计，以最小的代价达到最好的疗效。
2.运用“个体化用药基因芯片”有针对性地指导临床用药
研究发现，表皮生长因子受体（EGFR）主要通过两条途径将信号传递至细胞核，信号传导的异常是导致多种肿瘤发生的原因。EGFR基因位于人类7号染色体的短臂上，在外显子上会发生突变，而这些突变与吉非替尼药物反应性有关，原因可能是因为这些突变改变了EGFR胞内ATP结合区的结构，提高了EGFR对吉非替尼的结合能力。另外，值得强调的是一些突变作为二级突变与酪氨酸激酶抑制剂药物抗性有关，从反应性变成耐药。2005年研究发现能够从50%耐药的患者身上检测到外显子20上的突变。2012年确定外显子20上的插入突变对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗无反应性，若能提前基因检测，便可预知相关疾病对治疗药物的临床效果。
3.中药个体化用药的研究重点由诊断定向尝试向基因定向转移
虽然中医的辨证医学灵活性较强，但仍多属于凭医师个人经验用药。目前，我国将中药个体化用药研究的重点集中于中药在体内的变化规律以及治疗药物监测（TDM）在中药个体化用药中所起的重要作用等方面。进行TDM的中药主要集中在剧毒、剂量不易控制、易出现配伍禁忌、易诱发肿瘤和个体差异大的药物等。但中药成分较为复杂，干扰因素多，有些药理作用的机制也未彻底搞清，中药个体化用药的推广应用相对于西药更加艰难。目前，可以尝试的是结合遗传药理学和药物基因组学的研究成果，前瞻性地根据患者的遗传特性来进行药物治疗，从诊断定向转向基因定向，为全面实现中药的个体化治疗做好铺垫。
当前，个体化用药已被视为未来最理想的药物治疗新模式之一，并已逐渐成为肿瘤、糖尿病、高血压、帕金森病等重大疾病最有效的治疗手段。尽管在其发展进程中还存在一些问题和不足，但其广泛、全面的应用将是毋庸置疑的。
综上所述，为保证患者合理用药，药物比较和选择尤为重要，如药动学、药效学对药物选择的影响；适应证、禁忌证对药物选择的影响；药物相互作用对药物选择的影响；药物不良反应对药物选择的影响；患者病理及生理因素对药物选择的影响；循证医学、循证药学对药物选择的影响；吸入治疗与全身治疗方案对药物选择的影响；药物经济学和安全性评价对药物选择的影响等。通过系统比较后选出的药物，才是最佳的治疗药物，才能保证患者用药的安全、有效、经济。第二节 药动学、药效学对药物选择的影响
药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）简称药动学，是用动力学原理和数学方法定量研究药物在机体内吸收、分布、代谢和排泄规律的科学；而药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）简称药效学，主要是研究药物对机体的作用及作用机制、药物的剂量与效应之间关系的科学。前者阐明的是机体对药物的作用，而后者阐明的是药物对机体的作用，两者共同构成了现代药理学的研究基础，并为临床合理用药提供了重要的参考。一、药动学及其对药物选择的影响
药动学是一门介于药学与数学之间的交叉学科，其在实验的基础上，通过建立数学模型，计算相应的药动学参数，从而预测药物的体内过程。临床医师或临床药师在制订治疗方案时，可以利用这些药动学参数选择最佳药物，制订合理的给药方案，并可以通过血药浓度监测对治疗方案进行调整，从而更好地指导临床合理用药。
药物在体内的动力学过程一般分为三种基本类型：一级动力学过程、零级动力学过程和Michaelis－Menten型动力学过程（又叫米氏动力学过程）。一级动力学过程是指药物在某部位的转运速率与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比。零级动力学过程是指体内药物的转运速率与其体内浓度无关，是一恒量。而当在转运或转化系统中，药物浓度超过了系统的容量限制，药物的速率变化过程则符合米氏动力学过程。药物的体内过程包括吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）、排泄（excretion）四个基本过程，简称ADME，机体对药物作用的各个环节都可能会影响药物的疗效和不良反应，因而药物的药动学特征对于临床药物选择和给药方案的制订具有非常重要的价值。
药物的吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程，除血管内给药外，其他给药途径都存在药物的吸收过程，常用的血管外给药途径有口服、肌内注射、舌下、口腔黏膜、皮下、皮肤、吸入、直肠、阴道等。评价药物吸收的药动学参数是生物利用度（bioavailability），其表示的是药物吸收进入血液循环的速度和程度。药物的达峰时间（t）和峰浓度（C）也与药物的吸收程度和速maxmax度有关。影响药物吸收的因素主要包括药物的理化性质（酸碱性、溶解性、极性）、给药部位的生理解剖特点和环境（如血流量、胃肠道的内容物、胃肠液酸碱度、胃肠蠕动和排空等）、药物的剂型因素、首过消除（某些药物在通过胃肠黏膜或肝脏时，部分可被代谢失活，使得进入体循环的药量减少）等。同类药物的不同结构，药物的吸收可能有很大差别，如天然抗胆碱药物由于副作用较多，以往在呼吸系统痉挛性疾病中应用很少，但异丙托溴铵季铵结构类药物的出现，却使得抗胆碱药物能够安全有效地用于扩张支气管。原因是季铵类化合物水溶性很强，很难通过生物膜，不易被吸收，因而全身及心血管副作用很少，局部吸入给药十分安全，而且药物的局部浓度高，更有利于药效的发挥。同种药物不同剂型的吸收也会有差别，如茶碱口服容易被吸收，但吸收程度视不同的剂型各异。血药浓度达峰时间分别为口服溶液1小时，咀嚼片1～1.5小时，未包衣片2小时，缓释胶囊（片）4～7小时。因而，在临床用药选择时，应该根据疾病情况和用药目的选择吸收特征适宜的药物，并注意控制其他可能影响药物吸收的因素，如食物或与其合用的其他药物等。
药物的分布是指药物从血液循环运送至机体各组织的过程。影响药物在体内分布的因素主要与药物的理化性质和机体各部位的生理特性有关，如药物的结构特点、药物的脂溶性、药物与组织的亲和力、组织的血流量、组织膜的通透性等。衡量药物在体内分布情况的药动学参数是表观分布容积（apparent volume of distribution，V），表观d分布容积大，提示药物在体内分布广泛；表观分布容积小，说明药物分布局限，组织摄取率低。血液中的药物，一部分与血浆蛋白结合成为结合型药物，一部分以未结合的游离型状态存在，只有游离型的药物才能通过毛细血管分布到各个器官发挥药理活性，因而药物与血浆蛋白的结合率对于药物的体内分布有重要影响。例如吸入性糖皮质激素的全身不良反应和副作用主要与血浆中游离的ICS浓度有关，理想的ICS应该具有高的血浆蛋白结合率和极低的游离浓度，研究显示，超过99%的环索奈德及其活性产物去异丁酰基环索奈德与血浆蛋白结合，血中游离药物浓度不到1%，而倍氯米松、布地奈德和氟替卡松有10%～13%的药物以游离状态存在于血液循环中，因此，环索奈德的血中游离药物是其他ICS的1／10左右，是其全身不良反应小的一个重要原因。近年来，药物研发一直致力于设计具有靶向作用的新药物和新制剂以改善药物的分布特点，提高药物的疗效和安全性。而在临床治疗中，选择分布特性良好的药物才能满足药物治疗高效低毒的要求。例如，不同类型的抗菌药物在呼吸系统中的分布受解剖因素、药物因素、炎症因素等影响。脂溶性低的抗菌药物如氨基糖苷类、β－内酰胺类和糖肽类等渗透性较差，在肺组织中的浓度不高，且不易通过真核细胞的细胞膜，不适用于胞内菌感染的治疗，但β－内酰胺类和糖肽类由于抗菌活性强，广泛用于敏感胞外菌引起的呼吸系统感染。而脂溶性高的抗菌药物如喹诺酮类、四环素、氯霉素等易于渗透，容易在上皮衬液中达到较高的浓度，且易通过真核细胞的细胞膜，可用于胞内菌感染的治疗。
药物的代谢是指药物进入机体后，在体内各种酶以及体液环境作用下发生的化学结构的改变。有些药物经代谢后活性降低或灭活，而有些药物（前药）经代谢后才能产生药理活性（如班布特罗是特布他林的前药），有些药物的代谢物具有较强的毒性（如异烟肼的代谢物乙酰异烟肼对肝脏有较强的毒性），还有一些药物不经过代谢直接排泄出体外（如氨基糖苷类抗生素）。药物代谢会影响体内活性药物的浓度，从而影响药物作用的时间和强度，甚至会影响药物的安全性。因而，在临床用药时必须重视药物的代谢情况。不同的给药途径会对药物代谢产生影响，如异丙肾上腺素采用静脉、雾化吸入和口服给药为维持相同疗效，用量比应为1∶20∶1000，因为口服给药时大部分的异丙肾上腺素在肠道与硫酸结合，导致口服疗效很差。酶诱导剂和酶抑制剂通过增强或降低药酶的活性，也会影响药物在体内代谢，因而合用时需要注意调整药物的用药剂量，或尽量避免合用，改换其他发生代谢性相互作用概率小的药物。另外，药物的代谢还受年龄、性别、遗传因素、机体的病理生理状态的影响。如异烟肼在不同的患者中代谢速率有很大差异，分为快乙酰化型、中间乙酰化型和慢乙酰化型，在药物治疗时必须考虑这种变异，尽量做到个体化用药；另外肝功能不全时，由于肝脏药酶活性降低，经肝脏代谢的药物有些要减量使用，而有些则要尽量避免使用。
药物的排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程。其中肾排泄和胆汁排泄是最重要的两个途径，某些药物也可以从肠、肺、唾液腺、乳腺或汗腺等排出。肾排泄包括肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收。评价药物自肾排泄能力的指标是肾清除率。药物排泄速度的快慢会直接影响药物在体内的作用强度和持续时间，如丙磺舒抑制青霉素的主动分泌，使青霉素的排泄减慢，从而导致青霉素的血药浓度增高，半衰期延长。肾功能不全的患者在使用经肾排泄的药物时，药物的排泄速度降低，血药浓度会显著升高，对这类药物要特别关注，必要时减量使用，有些具有肾毒性的药物则应避免使用，如氨基糖苷类、两性霉素B等。药物的排泄和代谢合称为药物的消除，而衡量机体消除快慢的药动学参数是半衰期（t）。t是一个非常重要的1／21／2药动学参数，可以根据t确定药物的给药间隔，制订合理的给药方1／2案。同一药物在不同个体，因生理病理状况的不同，如年龄、性别、肝肾功能不全者，t可能发生变化，此时应根据不同的t制订个1／21／2体化的给药方案。
随着药动学研究的不断深入，应用于药动学研究的药动学模型也不断发展。经典的隔室模型理论仍是目前应用最多的药动学模型，其将机体视为一个系统，按动力学特点划分为若干室，一般分为一室、二室和三室，该隔室的划分与解剖学和生理无关，而是按药物分布速度以数学方法划分的药动学概念。目前，非房室模型的统计矩分析无需要对药物体内处置设计专门的房室，只要药物体内过程符合线性动力学过程，不论属于何种模型，均可以用统计矩进行分析。生理药动学模型是用“生理学室”代替经典模型中的隔室，“生理学室”是按身体的生理解剖特征、药物消除部位、药物分布部位、产生药理或毒理作用的部位或监测的组织或体液划分的，与经典药动学相比，生理药动学模型可以模拟和预测药物在组织或器官中的药动学过程，更能明确洞察药物在体内的分布状况；同时机体功能的生理或病理改变所引起的药动学的变化也可以通过某些参数的变化进行预估。群体药动学（population pharmacokinetics，PPK）即药动学的群体分析法，是利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药动学影响的药动学方法。可用于临床药物群体药动学参数的估算，而以NONMEM为主的群体药动学程序已用于地高辛、茶碱、苯巴比妥、利多卡因、庆大霉素、华法林等十几种药物的群体药动学研究，为临床合理用药提供了重要价值，在个体化给药中也取得了成果。时辰药动学是对不同时间药物体内过程规律的揭示，主要通过选定昼夜固定时间，单次给药后，连续测定药物的血药浓度到一定时间，然后比较不同给药时间的药动学参数，找出药物的最佳用药时间。如呼吸系统疾病的发病常与昼夜时辰有关，影响药物疗效。而动物实验研究结果表明，沙丁胺醇的吸收和代谢也有显著的昼夜节律，与临床表现的夜间药物疗效降低一致，可以通过增加夜间用药量，提高夜间血药浓度，达到抗哮喘作用。这些药动学模型的研究和发展，对揭示药物在体内的处置发挥了重要作用，为临床药物选择和制订合理的给药方案提供了重要的依据。二、药效学及其对药物选择的影响
药效学是药理学的重要组成部分，是药物作用的理论基础，也是指导临床合理用药的重要依据。药物作用是指药物与机体生物大分子相互作用引起的初始作用，而药理效应是药物作用的结果，是机体反应的具体表现。
1.药物作用和作用机制
药物作用具有特异性，如M胆碱受体拮抗药阿托品只拮抗M胆碱受体，而对其他受体影响不大。同时，药物的作用还具有选择性，某些药物选择性低，会影响机体的多种功能，而某些药物选择性高，仅影响机体的少数或某种功能。而且特异性与选择性之间并不一定平行，如M胆碱受体拮抗药阿托品虽然特异性强，但选择性不高，对心脏、血管、平滑肌、中枢神经系统（CNS）及腺体都有影响，因而副作用较多。临床用药时应该尽可能地选用选择性高的药物，以减少药物带来的副作用，如沙丁胺醇对β2受体的选择性是异丙肾上腺素的288倍，在治疗支气管哮喘时显著优于异丙肾上腺素。效应广泛的药物在病因复杂或诊断不明时选用也有一定的意义，如广谱抗菌药物等。药物的作用具有两重性，一方面药物可以影响患者的生理、生化功能或病理过程，使患病机体恢复正常，称为治疗作用；另一方面，药物也可能出现不符合用药目的，给患者带来不适或痛苦的反应，称为不良反应。在药物选择时，药物的治疗作用和不良反应都需要密切关注，只有同时具备疗效好并且不良反应小的药物才是临床用药时的最佳选择。在药效学中，药物作用机制的研究非常重要。了解药物作用机制一方面有助于阐明药物治疗作用和药物不良反应的机制，加深对药物作用的理解，促进新药的研发，也有助于在临床上更好地选择药物和更有效地应用药物。药物作用机制可以分为以下类型：作用于受体、对酶产生影响、影响核酸代谢、影响生理活性物质及其转运、影响离子通道、影响免疫功能以及非特异性作用等。例如β2受体激动药和抗胆碱药都是支气管舒张剂，但两者的作用机制却有显著差别，前者是通过激动呼吸道的β2受体，激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷腺苷（cAMP）含量增加，游离的钙离子减少，从而达到松弛平滑肌的作用；而后者主要是通过拮抗气道平滑肌上的M胆碱受体，抑制胆碱3能神经对气道平滑肌的作用，使得平滑肌松弛，气道扩张。M胆碱受体主要分布在大、中气道内，而β受体在大、中、小气道内均有分布。两者的药物作用特点也不相同，β2受体激动药舒张支气管平滑肌作用迅速（数分钟就能起效）、作用强但持续时间短，而抗胆碱药舒张气道起效慢但作用持久，因而两者联合用药可以使支气管舒张作用迅速而又持久。临床证据也显示两药联合使用支气管舒张的疗效优于单药，能降低哮喘患者的住院率，还能更好地改善哮喘患者的肺功能（PEF和FEV）。对于同类药物，药物的作用机制也不尽相同，如研1究发现β2受体激动药中沙美特罗和福莫特罗有抑制炎症细胞（肥大细胞、嗜酸性粒细胞）和炎性递质的作用，但其他一些β2受体激动药如沙丁胺醇等尚未发现有这种抗炎作用机制。
2.药物的剂量－效应关系
量效关系是指药物效应的强弱与药物剂量大小或药物浓度高低有一定关系。量效关系可以用量效曲线表示，定量反映药物作用特点。最小有效量或最小有效浓度是指引起效应的最小药量或最小药物浓度。随着药物剂量的增加，效应强度会增加，当效应增加到最大强度后，虽再增加剂量或浓度效应不再增强，这一药理效应极限称为最大效应或效能。效价强度是指药物产生一定程度效应所需的剂量，可以用于同类药物等效剂量的比较，剂量小者效价强度高。由于药物具有不同的结构，每种药物都有其独特的量效曲线，同一类药物由于化学结构相似，可以通过它们的量效或等效剂量比较药物作用的强弱。如多索茶碱对支气管平滑肌的松弛作用较氨茶碱强10～15倍，并有镇咳作用，且作用时间长，无依赖性。倍氯米松是局部应用的强效肾上腺皮质激素，由于亲脂性强，可迅速渗透到呼吸道和肺组织发挥平喘作用，局部抗炎抗过敏效果是泼尼松的75倍、氢化可的松的300倍。布地奈德与糖皮质激素受体的亲和力较强，其气道抗炎强度是二丙酸倍氯米松的2倍左右。氟替卡松具有脂溶性高、与糖皮质激素亲和力高的特点，其脂溶性是目前ICS中最高的，由于高脂溶性，其在气道内的浓度更高、停留时间更长，局部抗炎作用更强。再如，可以通过最低抑菌浓度比较不同抗结核药物的抗菌活性，利福平对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）为0.39～1.56μg／ml，而利福喷丁对结核分枝杆菌的MIC为0.195～0.39μg／ml，是利福平的1／8～1／2，因而利福喷丁对结核分枝杆菌的抗菌活性比利福平强。药物的量效关系有助于比较同类药物的活性强弱，为临床药物选择提供重要依据，并能够用于计算不同药物的等效剂量之间的互换关系。半数有效量（ED）是指在量反应中引起50%最大效应的药量，或在质反应中引50起50%实验对象出现阳性反应的药量。如果效应为死亡，则称为半数致死量（LD）。两者分别是评价药物疗效和安全性的重要指标，药50物的治疗指数是LD和ED的比值，评价药物安全性时，还需要参5050考LD（LD）和ED（ED）之间的距离。在临床药物选择时，要159995尽量选用治疗指数高、安全范围宽的药物。对于安全范围窄的药物，临床应用时一定要十分慎重，密切监测药物的血药浓度，如茶碱等。三、药动学－药效学结合模型及其对药物选择的影响
在很长的一段时间内，药动学和药效学的研究都是分开进行的，前者主要研究的是体内药物浓度随时间的经时变化过程，不考虑药物的效应，而后者主要研究的是药物效应与浓度之间的关系，但不涉及药物在体内的处置过程，因而两者得到的信息都是不完整的。随着PK和PD研究的深入，人们逐渐认识到这一局限，提出了PK／PD结合模型，同时探讨浓度－时间－效应三者之间的关系，从而能更准确地预测药物效应随剂量和时间变化的规律。近年，PK／PD模型被广泛应用于新药开发、个体化给药、临床治疗药物监测等，尤其是对指导抗菌药物、抗肿瘤药物等的临床合理使用和给药方案的优化发挥了重要作用。PK／PD结合模型按连接方式的不同主要分为四类：直接连接和间接连接模型；直接效应和间接效应模型；软连接和硬连接模型以及时间依赖和时间非依赖模型。而群体药动学－群体药效学的研究因可以得到个体的PK／PD参数，将更加接近于临床的实践情况，使合理用药发展到一个新的水平。
下面以呼吸系统疾病中抗菌药物为例，介绍药动学－药效学在药物临床应用中的作用。
传统的抗菌药物的选择是以抗菌药物的体外药效学数据如最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度（MBC）以及抗生素后效应（post－antibiotic effect，PAE）等为指导。然而在临床的实际运用中，药物在体内的浓度和组织中的分布会随着时间的推移而变化，因而上述参数无法体现抗菌药物的动态杀菌过程。只有将药动学－药效学结合，才能反映药物效应随时间、浓度变化的动态过程，才能制订出最佳的治疗方案，以达到清除细菌、减少细菌耐药的目的。抗菌药物根据其在体内的杀菌特性主要分为时间依赖性抗菌药物和浓度依赖性抗菌药物，再结合药物是否有PAE，可以用不同的PK／PD参数预测抗菌药物的疗效。对于PAE短的时间依赖性抗菌药物如β－内酰胺类，其药物浓度达到一定程度后浓度再增加抗菌作用无显著增强，其抗菌效果与t＞MIC有关，即与感染部位药物浓度大于最低抑菌浓度的时间有关，一般大于MIC的时间超过给药间隔的40%可取得较好的杀菌活性，但β－内酰胺类药物发挥最大活性所需要的大于MIC的时间视不同的病原菌可能有所不同。对于PAE长的时间依赖性抗菌药物如阿奇霉素、糖肽类等，主要的PK／PD评价指标是AUC／MIC，如万古霉素治疗金黄色葡萄球菌引起的下呼吸道感染，AUC／MIC＞400时有可能获得满意的疗效。而浓度依赖性抗菌药物如喹诺酮类和氨基糖苷类，药物浓度越高，抗菌药物活性越强，抗菌效果与C／MIC和AUC／maxMIC有关，因而浓度依赖性抗菌药物大多一日一次给药。氨基糖苷类抗生素的耳毒性和肾毒性具有时间依赖性的特点，因而一日一次的给药方式不仅能保证其临床疗效还能减少多次使用造成的耳、肾毒性。总之，抗菌药物用于呼吸系统疾病的治疗时，需要结合患者因素，根据PK／PD原理选择最佳的抗菌药物，并且制订合理的给药方案，以增加药物的疗效和细菌的清除率，并降低耐药菌的出现。第三节 适应证和禁忌证对药物选择的影响
药物的适应证（indication）是指药物适合用于某些疾病或综合征的范围。如沙丁胺醇的适应证是支气管哮喘或喘息性支气管炎等伴有支气管痉挛的呼吸道疾病；氨溴索的适应证是伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗，手术后肺部并发症的预防以及早产儿及新生儿婴儿呼吸窘迫综合征（IRDS）的治疗。而相反的禁忌证（contraindication）是指药物不适宜用于某些疾病、情况或特定的人群，或应用后反而会对人体构成严重伤害，甚至危及生命。药物的禁忌证分为绝对禁忌证和相对禁忌证，前者要绝对禁止使用，而后者是指要适当地顾忌，尽量不用或改换其他药物。如沙丁胺醇的绝对禁忌证是对本品或其他肾上腺素受体激动药过敏者，相对禁忌证有高血压、冠状动脉供血不足、糖尿病、甲状腺功能亢进、心功能不全患者。药物的适应证和禁忌证需要经过国家食品药品监督管理总局（CFDA）的审核批准，记载于药品说明书中，作为药物使用的法定依据。选择药物时必须考虑药物的适应证和禁忌证，符合药物的适应证并且避免禁忌证是安全、有效用药的基础。一、按适应证“对证选药”
合理用药的四个标准是安全、有效、经济、适当，其中，有效是药物治疗的首要目标，因而在药物选择时一定要“对证选药”，即选择适应证与疾病相符、对疾病治疗有效的药物，否则如果选择的药物不当，不仅会延误疾病的防治，还可能会导致其他的不良后果。例如，在呼吸系统疾病的药物治疗中，抗菌药物的滥用已经成为一个世界性的严重问题，美国抗菌药物处方统计显示，约3／4的抗菌药物被用于呼吸系统疾病，其中半数为不合理使用。在我国，抗菌药物的滥用情况则更加严重。抗菌治疗的指征仅限于细菌、非典型体（支原体、衣原体、军团菌）、立克次体和螺旋体感染。目前大量用于普通感冒和其他呼吸道病毒感染的抗菌药物属于“无适应证用药”，不仅不能对疾病的治疗发挥作用，还造成了资源浪费，更严重的后果在于导致了细菌耐药率的不断提高。因而，在选择药物时，还需结合疾病的病因和病理生理变化，才能做到更好地“对证选药”和避免“无适应证用药”。
很多治疗呼吸系统疾病的药物在临床选择时有着相同的适应证，如β2受体激动药、吸入性糖皮质激素（ICS）、白三烯调节剂、茶碱、抗胆碱药物都有一个相同的适应证——支气管哮喘。但具体到个体患者的选择时，就会发现这些药物有各自不同的侧重点。例如，速效的β2受体激动药由于舒张支气管作用强，且起效迅速，是缓解哮喘急性症状的首选药物，但需避免长期单独应用。糖皮质激素是抑制气道炎症最有效的药物，而吸入给药不仅提高了局部抗炎作用并且降低了全身不良反应，目前吸收入性糖皮质激素（ICS）是治疗慢性持续性哮喘的首选药物。茶碱由于支气管扩张和起效速度不如β2受体激动药，抗炎作用不及ICS，个体差异大，治疗窗窄，且影响血药浓度的因素多，目前哮喘防治指南不推荐作为哮喘控制的一线用药，仅作为ICS不能控制的病例的附加治疗；一般也不推荐用于哮喘急性发作的一线治疗，在β2受体激动药和糖皮质激素应用无效时才使用。白三烯调节剂是除ICS外，唯一可单独应用的哮喘控制性药物，可作为轻度哮喘的替代治疗或中、重度哮喘的联合治疗，特别适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘患者的治疗。吸入性抗胆碱药物其舒张支气管作用比β2受体激动药弱，起效也较慢，但持续作用时间更长，长期应用不易产生耐药，适用于一些不能耐受β2受体激动药的哮喘患者。另外，对于具有相同适应证的某些药物，由于作用机制不同，联合应用具有协同作用，不仅能增强疗效并且能降低不良反应，如目前指南推荐联合吸入ICS和长效β2受体激动药（LABA）治疗哮喘，两者具有协同抗炎和平喘作用，疗效相当于（或优于）加倍剂量的ICS，同时提高了患者的依从性，并且降低了大剂量ICS的不良反应，尤其适用于中至重度持续哮喘的长期治疗。因而，在“对证选药”时，要根据药物本身的作用特点、患者的个体情况以及疾病的发生发展变化来综合考虑，作出最佳选择。二、避免绝对禁忌，权衡相对禁忌
在合理用药的四个标准中，安全性是药物治疗的重要前提。禁忌证对于患者的影响比适应证更加重要，因为适应证选择错误产生的后果可能是延误了疾病治疗，或出现一些不良反应，发生严重的药害事件的概率相对较低，但如果患者在治疗时选用了有禁忌证的药物，特别是有绝对禁忌证的药物，则有很大可能造成严重的不良影响。例如，对于有活动性内出血或近期自发性颅内出血史的患者肺血栓栓塞时给予溶栓药物治疗，虽然可以迅速溶解部分或全部血栓，恢复肺组织再灌注，但是患者并发颅内出血，对其危害性更大，此时的溶栓治疗对于患者反而是得不偿失。再如，中枢性镇咳药可待因会抑制支气管腺体的分泌使痰液黏稠不易咳出，对于痰多黏稠的咳嗽患者，使用可待因反而会使痰液滞留在呼吸道，加重甚至导致气道阻塞，使病情恶化。因此，在药物选择时，必须重视禁忌证，才能避免将“有效药物”变成“有害药物”的悲剧。急性细菌性咽炎及扁桃体炎的首选药物是青霉素，但对于青霉素过敏的患者就需要换用其他药物如红霉素等大环内酯类药物，充分说明禁忌证有时会直接改变药物选择的结果。不同的药物可能有相同的禁忌证，比如利福平和右美沙芬都禁用于妊娠期3个月内的妇女；而同类药物在治疗同一种疾病时也可能有不同的禁忌证，如肝功能损害（包括肝硬化）的患者不宜使用白三烯受体拮抗药扎鲁司特，可选用对肝功能影响相对较小的孟鲁司特。同种药物不同剂型也可能有不同的禁忌证，如严重肾功能不全的患者禁用两性霉素B，但可以减量使用两性霉素B的脂质体。
然而，对于有相对禁忌证的药物，在临床中无法完全避免，有时需要权衡利弊使用。如在前面提到的例子中，如果是大面积的肺血栓栓塞，因其对生命的威胁极大，上述的绝对禁忌证就应被视为相对禁忌证，此时向患者应用溶栓药物的利大于弊，因而可以使用，但需对患者进行密切监测。再如，由于氨基糖苷类抗生素有显著的耳、肾毒性，儿童应尽量避免应用。但如果临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，此时可谨慎使用，但在治疗过程中要密切观察不良反应，对于有条件者应进行血药浓度监测，个体化给药。总之，禁忌证是药物选择时需要考虑的重要因素，是安全合理用药的前提，若有不慎就可能会对患者造成无法挽回的损失。因而，在制订药物治疗方案进行药物选择时一定要高度重视禁忌证，特别是绝对禁忌证，这是保障安全合理用药的前提，更是提高医疗服务质量的基石。第四节 药物相互作用对药物选择的影响
药物相互作用即药物与药物之间的相互作用，指当两种或两种以上药物同时或先后序贯应用时，由于药物之间或药物－机体－药物之间的相互影响和干扰，改变了药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）以及机体对药物的反应性，从而使药物的药理效应或毒性发生变化。可表现为药效加强或副作用减轻，也可表现为药效减弱或毒副作用增强，甚至出现一些新的不良表现。一、药物相互作用的分类
药物相互作用可分为体外和体内相互作用。药物体外相互作用通常称为配伍禁忌，指将药物混合在一起发生的物理或化学反应，这种反应尤其容易发生在几种药物混合在一起静脉滴注时。如氨基糖苷类抗生素与β－内酰胺类抗生素合用时两者不能放在同一针管或同一溶液中混合，因为β－内酰胺环可使氨基糖苷类失去抗菌活性。红霉素只能配制在葡萄糖溶液中行静脉滴注，若配制在生理盐水溶液中易析出结晶和沉淀。药物体外相互作用属于药剂学或药物化学的研究范畴，不是本节讨论的重点。药物体内相互作用按照发生的原理，可分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类。这两类相互作用都可引起药物作用性质或强度的变化，本节将重点讨论。
1.药动学的相互作用
一种药物的吸收、分布、代谢、排泄、清除速率等常可受联合应用的其他药物的影响而有所改变，因而使体内药量或血药浓度增减导致药效增强或减弱，这就是药动学的相互作用。这种相互作用可以是单向的，也可以是双向的。药物A与药物B联合应用，A使B的吸收、分布、代谢或消除起变化，而B则对A无作用，这是单向的；而当A作用于B的同时，B也对A有作用，这就是双向的。如一个COPD急性加重（AECOPD）的患者服用茶碱扩张支气管、抗炎及调节免疫，改善呼吸道症状的同时使用环丙沙星抗感染，环丙沙星可抑制肝药酶CYP1A2的活性，使茶碱的代谢减慢，清除率降低，血药浓度升高，若不注意调整剂量就可能引起不良反应甚至导致中毒，这是环丙沙星对茶碱代谢的一个单向作用。两者较长时间联合应用可使出现不良反应的概率增加，应通过监测茶碱血药浓度，减少茶碱服用剂量或改用其他对茶碱血药浓度无影响的抗菌药物，使临床用药更为安全、有效、合理。
药动学相互作用根据作用环节的不同，可进一步分为以下四种：（1）影响药物吸收的相互作用：
本类相互作用发生于消化道中。经口给予的药物，其吸收可受到种种因素的影响。①加速或延缓胃排空：如胃动力药西沙必利、甲氧氯普胺、多潘立酮等可使胃中的其他药物迅速入肠，使其在肠道的吸收提前；反之，抗胆碱药、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类抗精神病药及抗组胺药（H受体拮抗药）等则抑制胃肠蠕动，使同服药物在胃内1滞留而延迟肠中的吸收。对于主要通过胃吸收的药物，如果与胃动力药合用会减少其吸收量；反之，主要通过肠道吸收的药物则会使药物最大效应提前。而泻药如大黄、番泻叶等因显著加快肠蠕动，可以减少药物吸收，所以药物合用前必须考虑两者之间吸收的影响。②影响药物与吸收部位的接触：某些药物在消化道内有固定的吸收部位。如维生素B和地高辛只能在十二指肠和小肠的某一部位吸收，甲氧氯2普胺等能增强胃肠蠕动，使肠内容物加速移行，由于药物迅速离开吸收部位而降低疗效。相反，抗胆碱药减弱胃肠蠕动，使这些药物在吸收部位潴留的时间延长，由于增加吸收而增效，而左旋多巴则可因并用抗胆碱药使得延迟入肠而减缓吸收，因此降效。③胃内pH的影响：由于大多数药物都呈弱酸性或弱碱性，以被动扩散的方式通过细胞膜被吸收，而其通过生物膜的难易与药物的解离度有关，药物解离度的大小又取决于其所属环境的pH。抑制胃酸胃液分泌的药物如抗胆碱药、H受体阻断药以及抗酸药如碳酸氢钠、碳酸镁、三氧化二2铝等会导致胃内pH升高，从而使阿司匹林、磺胺嘧啶、苯巴比妥、香豆素等酸性药物吸收减慢，而使阿托品、麻黄碱、大环内酯类、氨茶碱等碱性药物吸收增加。如酮康唑、四环素等在胃酸内溶解易吸收的药物，当与抑酸药合用时其吸收显著减少，疗效降低。④改变肠壁生理特性：某些细胞毒类药物损害肠黏膜的吸收功能，妨碍药物的吸收。如新霉素、对氨基水杨酸和环磷酰胺等药物可以损害肠黏膜的吸收功能，使地高辛、利福平等药物的吸收减少，使其血药浓度降低。⑤离子作用：含2价或3价金属离子的药物可与其他药物起作用，在胃肠道内形成难溶的和难以吸收的络合物。如四环素、氟喹诺酮类遇2＋2＋2＋3＋3＋Ca、Mg、Fe、Al 、Bi 形成络合物，影响其吸收，使血药浓度下降，导致治疗失败，因此不宜与碳酸钙、氢氧化铝、硫酸亚铁、枸橼酸铋钾等合用。⑥改变肠道菌群：可分解代谢某些药物的肠道内菌群被抗生素抑制，影响药物的吸收。如甲氨蝶呤通常受肠内正常菌群的代谢，减低毒性后才被吸收，合用新霉素后，使正常菌群受损，致使毒性增强。地高辛在肠道内经正常菌群代谢成双氢地高辛，合用红霉素抑制了正常菌群，使地高辛的转化减少，使血药浓度升高。⑦药物间的化学反应：有些药物同服时可相互结合而妨碍吸收。例如考来烯胺为阴离子交换树脂，对酸性分子（如阿司匹林、保泰松、洋地黄毒苷、地高辛、华法林、甲状腺素）亲和力很强，结合成难溶性复合体，影响吸收。另外，吸附作用也可以减少药物的吸收，例如白陶土可减少林可霉素的吸收、药用炭影响对乙酰氨基酚的吸收。⑧P糖蛋白对药物吸收的影响：P糖蛋白（P－gp）是第一个被发现的人类ABC转运蛋白，是多药耐药基因（MDR1）的表达产物。P－gp首次在肿瘤细胞中发现，后来研究发现其在正常人体组织也广泛分布，在肠黏膜、肝、肾、血脑屏障、血睾屏障、毛细血管等正常组织的上皮细胞中均丰富表达。在生理状态下，P－gp主要参与内外源药物和毒素的吸收、分布和排泄，对机体组织和器官行使防御保护的作用。P－gp的底物广泛，它所介导的药物外排是口服药物吸收差异和生物利用度变异的一个主要原因。P－gp的底物如地高辛、环孢素、他克莫司等的吸收很容易受到P－gp的抑制剂（如维拉帕米、奎尼丁）或诱导剂（如利福平）的影响，导致生物利用度的增加或减少。对于一些治疗指数窄的药物，生物利用度的改变可以造成血药浓度的相应改变而导致中毒或治疗无效，应引起重视。一些较常见的P－gp的底物药物和抑制性药物见表1－1。表1－1 P－gp的底物药物和抑制性药物
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