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作者：吴晓冬

出版社：东南大学出版社

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药理学试读：

前言

本社图书若有印装质量问题，请直接与营销部联系。电话：02583791830前言《药理学》是根据教育部、卫生部全国高等医药院校医学类专科起点本科学历教育规划教材会议精神，由东南大学药学系具有丰富教学经验、一直活跃在讲坛上从事药理学各个层次教育多年的教师共同完成，是专升本成人教育的专用书，也可以作为5年制、7年制和8年制医学生学习药理学的参考用书。

本书的特点是在专科起点基础上的提高，内容少而精。在一如既往地重点讲述传统经典药物的同时，强调新知识、新药物的补充，注重临床常用药物知识的更新。比如对近年来更新较快的抗抑郁药、治疗糖尿病的药物、抗菌药和抗肿瘤药物等做了较多的阐述。为了便于学生掌握重点，每章后都有大纲要求，在书的最后部分还附有需要学生重点掌握内容的复习思考题。为了让学生适应药理学考试，还在本书的后面附有4份模拟药理学考试试卷和参考答案，使学生能快速掌握药理学重点内容，大大提高了学习效率。

本书在策划、组稿、编写过程中，始终得到了东南大学出版社、东南大学成人教育学院和东南大学医学院有关领导和老师的帮助和支持，在此一并表示感谢。

由于时间仓促，在此付梓之际，深感粗疏之处在所难免，敬请各位药理学前辈、同行专家、同学们及读者在使用此书的过程中予以批评指正，使之更臻完善。吴晓冬2014年1月第一篇 总论第一章 绪言一、药理学的研究内容和任务

药物（drug）：指可以改善（或查明）生理功能及病理状态，达到预防、诊断、治疗疾病和计划生育目的的物质。

药品（中国药品管理）：可用于预防、诊断、治疗疾病，有目的地调节生理功能并规定有适应证和主治功能、用法和用量的化学物质。

毒物：指损害机体的一类化学物质。

很多药物在大剂量时会对机体造成损害，“是药三分毒”，无病勿乱用。药物毒物

保健品：介于药物与食物之间的有利于机体健康但并不具体治疗某种疾病的物质。不以治疗疾病为目的，且对人体不产生任何急性、亚急性或者慢性危害的食品。

食物：维持机体生命活动需要的物质。

药理学（pharmacology）是研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的科学，为临床防治疾病、合理用药提供理论基础、基本知识和科学的思维方法。

药理学是连接医学与药学、基础医学与临床医学的桥梁学科，属于药学的分支。（一）药理学研究的内容

药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）：简称药效学，研究药物对机体的作用及作用机制。

药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）：简称药动学，研究机体对药物处置的过程，研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律。（二）药理学的学科任务（1）阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药、发挥最佳疗效、防治不良反应提供理论依据。（2）研究开发新药，发现药物新用途（老药新用）。（3）为生命科学提供重要的科学依据和研究方法。二、药理学与新药的研究开发

新药：指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。

我国《药品注册管理办法》规定：新药指未曾在中国境内上市销售的药品。已生产的药品，若改变剂型、给药途径、制造工艺或增加新的适应证，亦按新药管理。

新药研究的三个步骤（研究费用2亿～3亿美元）：

1. 临床前研究

药学研究：生产工艺、质量控制和稳定性等。

动物实验：药理学研究，药动学和药效学研究，毒理学研究，包括急性毒性、慢性毒性和特殊毒性等的研究。

2. 临床研究

Ⅰ期（20～30例）：主要观察正常人体对药物的作用、体内过程等药物代谢动力学参数。

Ⅱ期（不少于100例）：主要观察对疾病是否有效。

Ⅲ期（不少于300例）——（可以上市）：主要观察药物的治疗作用和不良反应。

Ⅳ期临床实验：在较大范围内观察、评价药物的治疗作用和不良反应。

3. 售后调研三、药理学的学习方法（1）对所学的药物按照作用和作用机制进行分类，及时归纳、小结和简化所学的药理学知识。（2）重点掌握各类药物中的代表性药物，如肾上腺素激动剂的代表性药物肾上腺素、胆碱能受体阻断剂的代表性药物阿托品、抗精神病药物中代表性药物氯丙嗪等。（3）注意掌握药理作用与临床应用和不良反应的关系，特别是对临床应用意义较大的作用、不良反应和特点。（4）比较同类药物的共性和个别药物的特性。（5）及时、反复记忆是学好药理学的基本方法。（6）理论联系实际，带着问题学。大纲要求1. 理解药理学、药物的概念及药理学研究的内容。2. 了解新药的研究开发。第二章 药物效应动力学

药物效应动力学（pharmacodynamics）的基本内容：药理作用，作用机制，临床应用和不良反应。第一节 药物作用的基本规律一、药物的作用与效应

药理作用（action）：药物与机体的初始作用，如肾上腺素与肾上腺素α、β受体的结合并激动受体。

药理效应（effect）：指药物作用产生的效应，肾上腺素与肾上腺素α、β受体的结合并激动受体，导致心率加快、血管收缩、血压升高等作用。

方式：直接作用或间接作用；全身作用或局部作用。（一）药物效应的基本类型（1）兴奋（stimulation）：使器官、组织或细胞的活动增强。（2）抑制（inhibition）：使机体器官、组织或细胞的活动减少。（3）亢进（augmentation）：使有关组织或细胞活动过度兴奋。（4）麻痹（paralysis）：使有关组织、器官或细胞过度抑制，失去反应。（5）衰竭（failure）：使有关组织、器官或细胞由兴奋过度转为抑制。（二）药物作用的选择性

药物作用的选择性（selectivity）：指药物在一定的剂量首先对某一组织或器官产生作用，而对其他组织或器官无作用。

选择性可以是药效学的原因，比如药物受体的分布不均；也可以是药动学的原因，如药物在不同组织器官中的浓度不同。二、药物的治疗作用与不良反应（一）治疗作用

治疗作用（therapeutic effect）：指药物所引起的与用药目的一致的作用，是有利于防病、治病的作用。

对因治疗（etiological treatment）：用药目的在于消除原发致病因素。

对症治疗（symptomatic treatment）：用药目的在于改善疾病症状。

补充疗法（supplement therapy）：又称替代疗法（replacement therapy），对体内营养或代谢物质不足给予补充。（二）不良反应

药理学上的不良反应（adverse drug reaction，ADR），是指使用药物后出现的与用药目的无关并给病人带来不适或危害的反应。这与WHO《 医用产品安全性检验》、我国《药品不良反应检测管理办法》中的不良反应的定义（强调是在正常剂量下产生）略有不同。

1. 副反应（side reaction）

药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用。与药物作用的选择性不高有关，往往是不可避免的，而且可以随着治疗目的的改变而发生变化。

如阿托品抑制腺体分泌，用于麻醉图2-1　阿托品的作用抑制呼吸道腺体分泌时，它加快心率的作用就成为引起心动过速等副作用；如果用于心动过缓，它抑制腺体分泌的作用就成为引起口干的副作用（图2-1）。

2. 毒性反应或毒性作用（toxic reaction，toxicity）

指用量过大或用药时间过长，对机体功能、形态产生的损害作用。毒性反应往往是药物作用的延伸，是可以预料和避免的。

毒性反应可分为急性毒性（acute toxicity）和慢性毒性（chronic toxicity）。急性毒性指短时间内大剂量用药对机体产生损害。慢性毒性指长期使用药物后对机体产生损害。

有些药物会引起一些特殊毒性：①致畸作用（teratogenesis），如转换酶抑制剂、阿司匹林等药物可致畸胎；②致癌作用（carcinogenesis），如己烯雌酚、乙双吗啉；③致突变作用（mutagenesis）。

3. 后遗效应（residual effect）

停药后残留药物引起的生物效应。

如巴比妥类和苯二氮类催眠药往往会引起次晨头晕、困倦。长期用糖皮质激素可能导致肾上腺皮质功能低下，停药后可持续数月。

4. 停药反应（withdrawal reaction）

也称回跃反应（rebound reaction），指突然停药后原有疾病加重。如：长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高。

5. 继发反应（secondary reaction）

是指继发于药物治疗作用之后的不良反应。

常见的有：二重感染（supra-infection）、治疗房颤后的栓塞等。

6. 变态反应（allergic reaction）

也称过敏反应（hypersensitive reaction），是指药物对少数过敏体质病的人引起的病理性免疫反应，与药物的剂量和药理作用无关，有时很小量即可引起严重的变态反应。

药物、药物代谢产物或药物中的杂质是半抗原与机体的蛋白质结合后形成全抗原，刺激机体发生免疫反应。

7. 特异质反应（idiosyncrasy）

指有特殊遗传缺陷的病人对某种药物反应异常增高所导致的不良反应。如遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺类药物后可发生溶血性贫血。

8. 药物依赖性（drug dependence）

指用药后所产生的一种强迫要求连续或定期使用该药的行为或其他反应，分为生理依赖性和精神依赖性两类。（1）生理依赖性（physical dependence），是指连续应用药品后，机体所发生的一种适应状态，此时机体需有足量药品的支持，方能处于正常功能状态。一旦停药，机体的生理功能就会紊乱，出现戒断症状（abstinence syndrone）。吗啡、哌替啶、地西泮等药品停用时会引起程度不同的戒断症状。（2）精神依赖性（psychic dependence），也称成瘾（addiction）：反复应用麻醉药品或精神药品后所产生的欣快、舒适、满足、安乐、幻觉、激动、刺激等感受，促使应用者产生渴求连续用药的欲望和不择手段的“觅药行为”。中断用药后，仅感主观心理上不适而并不引起戒断症状，常见的如可卡因、印度大麻等。

药物依赖性危害较大，已成为严重的社会问题。我国政府已颁布《麻醉药品管理办法》和《精神药品管理办法》，需按这两个管理办法对此类药品严加管理、严格控制、严禁滥用，以达合理使用的目的。三、量效关系

量效关系（dose-effect relationship），指药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低呈一定关系。药理效应按性质分为量反应和质反应。

1. 量反应与量反应曲线

量反应（graded response）：效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。可以在单一生物体上观察药物的作用，作用强度通常用数量单位表示。

量效曲线（dose-effect curve）：以药理效应的强度为纵坐标，药物剂量或浓度为横坐标作图表。

阈剂量（浓度）：即最小有效量（浓度）。

最大效应（maximum efficacy）：也称效能，即药物所能产生的最大效应，反映内在活性。图2-2　量效关系的曲线

效应强度（potency）：也称强度，指药物产生等效作用（通常为产生50％的效应）所需的剂量或浓度。反映药物与受体的亲合力；效价高的药物所需剂量较小。

2. 质反应及其量效曲线

质反应：指在一群体中，药物引起某一效应以阳性（或阴性）反应出现的频数或百分率表示。

半数有效量（50％ effective dose，ED）：使群体中半数个体出50现某一效应的药物剂量。

半数致死量（50％ lethal dose，LD）：使实验动物死亡一半的50药物剂量。图2-3　质反应与质反应曲线图2-4　治疗指数

药物安全性评价指标：（1）治疗指数（therapeutic index，TI）：TI=LD/ED。5050（2）安全范围（margin of safety）：LD/ED。595（3）可靠安全系数：LD/ED。199四、构效关系

药理作用的特异性取决于药物的化学结构，即构效关系（structure activity relationship，SAR）。构效关系是计算机辅助设计药物的主要依据。第二节 药物作用机制

药物作用的靶点可以是：①受体；②酶；③离子通道；④转运体；⑤免疫系统；⑥基因和转录因子。第三节 受体一、受体与配体

受体（receptor）：是一类能介导细胞信号传导，识别环境中某种特定微量化学物质并与之选择性结合，通过信息放大系统，引起生物效应的功能蛋白质。

配体（ligand）：能与受体特异性结合的物质。配体可分为内源性配体（如激素、神经递质或细胞因子）和外源性配体（如药物）。受体均有相应的内源性配体。

药物和受体的结合方式：①离子键；②氢键；③范德华引力；④共价键。除了共价键结合得比较牢固为不可逆结合外，其他三种结合力不牢固，都是可逆的结合。

药物与受体结合的特点：（1）特异性　不同分子结构的药物与不同的受体结合，具有选择性。（2）灵敏性　也叫亲和性。极低浓度（1 pmol～1 nmol/L）的药物就可以与受体结合并引起效应。（3）饱和性与竞争性　受体的数量是有限的，通常膜受体的浓度为10 fmol/mg。高浓度的药物可以充分结合受体，使效应达到饱和。与同一受体结合的药物同时存在时，可以发生竞争。（4）多样性　即同一种受体可以有很多亚型。二、受体与药物相互作用的学说

受体与药物相互作用的学说有：

1. 占领学说（occupation theory）

占领学说的主要内容为：（1）受体（R）与配体（L）之间的相互作用是可逆的。（2）生物效应与被占领受体的量成正比，结合与效应间呈线性关系，当全部受体被占领时就会产生最大效应。（3）与受体结合的配体只占总配体的极小部分（［配体］［受体］），因此当反应达到平衡时，游离配体浓度接近总体基浓度。

2. 速率学说（rate theory）

药物的效应与受体的解离速率有关，激动剂的解离速度快。

3. 二态模型理论（two model theory）

受体有两种存在方式——激活型和失活型。

4. 储备受体学说（reserve receptor theory）

受体中有一部分储备受体（spare receptor，silent receptor），通常处于空闲状态。

其中占领学说是主要的，其他学说是对占领学说的修正。

Ariens于1954年对占领学说作了重要的补充和修正，即药物与受体结合后产生效应的能力——亲合力和内在活性。药物受体相互作用并引发效应是由两步组成的：（1）亲合力（affinity）：与受体结合的能力。（2）内在活性（intrinsic activity）：药物产生最大效应的能力，以α表示。当α=1，药物为激动剂（agonist）；当0＜α＜1，药物为部分激动剂（partial agonist，PA）；当α=0，药物为拮抗剂（antagonist）。三、激动药

激动药（agonist）：既有亲合力又有完全内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应（α=1）。图2-5　激动剂X、Y、Z三药的内在活性（E）相等，但与受体的亲合力不等，Xmax＞Y＞Z

拮抗药（antagonist）：有较强的亲合力能与受体结合，但无内在活性（α=0），不能激动受体的药物，可抑制激动剂与受体结合的药物。

根据拮抗药与受体结合是否有可逆性而将其分为竞争性拮抗药（competitive antagonists）和非竞争性拮抗药（noncompetitive antagonists）

1. 竞争性拮抗药（competitive antagonists）

可逆性与激动药竞争和相同的受体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。图2-6　激动剂与竞争性拮抗剂

拮抗参数（antagonist parameter，pA2）：使激动药浓度增加一倍时引起原有激动药反应时的拮抗药摩尔浓度的负对数。

竞争性拮抗药浓度的负对数，pA2=-log［A］。

2. 非竞争性拮抗药（non-competitive antagonists）

与受体结合非常牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性，使激动药量效曲线右移和最大效应降低。

减活指数（pA2′）：使激动药浓度增加一倍时引起原有激动药反应时的非拮抗药摩尔浓度的负对数。图2-7　非竞争性拮抗图2-8　部分激动剂（1）部分激动药（partial agonist）有较强的亲合力，但内在活性不强（0＜α＜1），即表现部分阻断作用。（2）部分激动药——在激动药浓度较低时与激动药产生协同作用；在激动药浓度较高时则产生拮抗作用。（3）反向激动药（inverse agonist）具有与激动剂相反的内在活性。现在认为G蛋白偶联受体通常处于一种自发的激动状态。这种自发激动状态可以被反向激动剂抑制。图2-9　反向激动剂四、受体与药物反应动力学基本公式

K为解离常数，K值是占领受体总数时一半（或引起50％最大dd效应时）所需药物的摩尔浓度［D］。K越小，说明药物占领受体总d数一半时或引起50％最大效应时所需的药物浓度低，药物与受体的亲合力大，亲合力=1/K。D

亲合力指数（pD）：即解离常数的负对数，pD=-logK。pD值22D2越大，药物的亲合力越大。五、受体的调节

1. 向下调节（down-regulation）

长期使用受体激动剂可以减少受体数量，这称为受体向下调节。受体向下调节可能是激动剂长期应用后产生耐受性的机制之一。耐受性还可能是受体的敏感性下降或信号传递系统阻滞。

2. 向上调节（up-regulation）

长期使用受体拮抗剂可以增加受体数量，这称为受体向上调节。受体向上调节可能是拮抗剂长期应用后受体增敏、产生反跳现象或戒断综合征的机制之一。受体增敏还可能是受体的敏感性增加或信号传递系统增强所致。六、受体的分类及细胞内信号传导途径

1. G蛋白耦联受体（G protein coupled receptor）

肾上腺素α、β受体，胆碱能M受体，组胺H受体等都属于这类受1体。图2-10　G蛋白耦联受体的信号传递

2. 配体门控离子通道受体（ligand-gated ion channel receptor）

胆碱能N受体、γ氨基丁酸受体属于配体门控离子通道受体。N图2-11　配体门控离子通道受体

3. 酶活性受体

如：酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase receptors，receptors with tyrosine kinase activity），胰岛素、胰岛素样生长因子。很多生长因子和一些淋巴因子都是通过这类受体传递信号。图2-12　MAPK的信号传递

4. 细胞内受体（intracellular receptor）

这类受体存在于细胞内或细胞核中（转录因子家族的一部分），有配体识别结合区和DNA结合区。产生效应较慢（数小时）。

糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素（T3及T4）和Vit D等，除甲状腺素外均为类固醇化合物。图2-13　细胞内受体的信号传递大纲要求1. 掌握药物剂量和效应关系。2. 掌握药物不良反应的种类及临床表现。3. 掌握作用于受体的药物分类。第三章 药物代谢动力学

药物代谢动力学（pharmacokinetics）主要研究内容为两部分：药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）和药物在体内随时间变化的速率过程及重要参数。第一节 药物的体内过程

药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：一、体内过程的基本规律（一）非载体转运

被动转运（passive transport）：指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运。

特点：①不需要载体；②不消耗能量；③转运时无饱和现象；④无竞争性抑制现象；⑤当膜两侧浓度达到平衡时，转运即保持在动态稳定水平。

1. 滤过（水溶扩散）

滤过（filtration）指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。

胃肠黏膜：胃肠黏膜上皮细胞间的裂隙为4～8 A，可滤过100～150道尔顿的物质。图3-1　药物的转运方式

组织中的毛细血管上皮细胞间的裂隙为60～120 A，可滤过20 000～30 000道尔顿的物质，肌肉注射的药物主要通过这种方式吸收。

肾小球滤过：上皮细胞间隙较大，小于60 000～70 000道尔顿的物质可以滤过。白蛋白分子量为66 854道尔顿，是肾小球滤过的一种最小蛋白质，但几乎被近曲小管全部重吸收。当肾小球病变时，白蛋白滤过量超过肾小管重吸收量，则导致尿中白蛋白含量升高，可用于发现早期糖尿病肾病。

2. 简单扩散（被动扩散，脂溶扩散）

脂溶性大、极性小（不易离子化）的药物易通过。通透量（单位时间通透分子数）=（C-C）×面积×通透系数/厚度影响跨膜转运的12药物理化性质：（1）分子量。（2）溶解性：指药物具有的脂溶性和水溶性。（3）解离性：非解离型药物脂溶性大，易扩散。解离型极性大，脂溶性小，难以扩散。

离子障（ion trapping）是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。

弱酸或弱碱药物的解离（handerson-hasselbalch公式）：

以弱酸药物为例：

pK即弱酸性或弱碱性药物在50％解离时的溶液pH值。a

当细胞膜两侧pH值不等时，简单扩散的跨膜转运规律如下：弱酸性药物易从酸侧进入碱侧，而弱碱性药物易从碱侧进入酸侧。

当跨膜扩散达到平衡时，弱酸性药物在较碱侧的浓度大于较酸侧，而弱碱性药物在较酸侧的浓度大于较碱侧。

意义：影响药物的吸收、排泄，如：碱化血液和尿液可以使酸性药物（苯巴比妥）加速排泄。

例：丙磺舒的pK=3.4a

经过脂溶扩散，膜两侧的分子型药物浓度相等，但离子型药物浓度差异很大。图3-2　pH对药物简单扩散的影响（二）载体转运

载体转运（carrier transport）有主动转运（active transport）和易化扩散（facilitated diffusion）两种。共同特点是：①需膜上特异性载体蛋白，有结构特异性；②有饱和性、竞争性。

1. 主动转运（active transport）

主动转运的特点：①逆浓度梯度转运；②消耗能量，需ATP，易受代谢因素影响。

2. 易化扩散（facilitated diffusion）

易化扩散的特点：①顺着浓度梯度或电化学梯度扩散，转运速度快；②不耗能，不需供应ATP。（三）膜动转运（cytosis）

1. 胞饮（pinocytosis）图3-3　胞饮

2. 胞吐（exocytosis）图3-4　胞吐（四）存在形式图3-5　药物在体内的存在形式

药物在体内通常以游离型和结合型两种方式存在。可以与蛋白结合，如血浆蛋白、组织蛋白，也可以与脂肪、骨骼结合。二、药物的吸收及影响因素（一）吸收

吸收（absorption）：指药物从用药部位进入血液循环的过程。【给药途径】

口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射和静脉注射。【吸收速度】

吸收速度由快至慢依次是：腹腔注射、吸入、舌下、直肠、肌肉注射、皮下注射、口服、皮肤。

1. 消化道吸收（enteral absorption）（1）口腔吸收：口腔黏膜吸收，口腔速溶片，舌下含片。首过消除小。图3-6　首过消除（2）胃吸收：胃酸影响大。（3）小肠吸收（口服）：面积大，环境偏碱。

胃肠吸收后，都要经过门静脉进入肝，再进入血液循环。首过消除影响大。（4）直肠吸收：不能口服时，可直肠给药。直肠和结肠的黏膜吸收，2/3无首过消除，可直肠给药（栓剂），首过消除小。

首过消除：口服药物在通过胃、肠黏膜及肝脏时被部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象。例如，某药被肠黏膜代谢30％，肝脏代谢45％，进入体循环的药物只有15％（图3-6）。

2. 注射（injection）（1）静脉注射给药（intravenous）：直接将药物注入血管。（2）肌肉注射和皮下注射（intramuscular and subcutaneous injection）：主要以滤过和被动扩散的方式吸收，快而全。

通常肌肉注射吸收快于皮下注射，循环障碍时应静注。此时，肌肉或皮下注射吸收因局部血液循环减少，吸收慢且不规则，循环改善后，可将积存于局部的药大量吸收，有中毒的危险。

毛细血管壁孔半径为40Å，大多水溶性药可经滤过吸收，水剂快于混悬液和油剂或植入片（小型贮库）。图3-7　毛细血管壁吸收

3. 呼吸道吸收

即吸入给药（inhalation）。气体和挥发性药物（全麻药）及小颗粒（2 μm）：直接从肺泡吸收入血液，发挥全身作用。2

肺泡表面积大（100～200 m），血流量大（肺毛细血管面积80 2m），较大颗粒（10 μm）的药物不被吸收，可在支气管和肺泡表面发挥局部作用（平喘药）。

4. 皮肤和黏膜吸收（transdermal）

完整的皮肤吸收能力差，外用药物主要发挥局部作用。黏膜远较皮肤的吸收能力强。脂溶性药物可通过皮肤进入血液，如硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。

在过眼、鼻、喉、阴道等部位的局部用药主要是经黏膜吸收发挥局部作用，有时也可以发挥全身作用。（二）影响吸收的因素

药物的理化性质、首过消除、吸收环境（如pH值、胃肠内容物、胃肠蠕动、胃肠血液循环等）。三、药物的分布及影响因素（一）分布

分布（distribution）：药物吸收后随血液循环向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程。是药物自血浆消除的方式之一。

药物的再分布（re-distribution）：高脂溶性药物往往在用药早期最先分布在大脑中，因为大脑中枢神经组织脂溶性大、血流丰富，但随着时间的延长，这些药物又可随血液再向外周脂肪组织转移。（二）影响分布的因素

1. 与血浆蛋白的结合

药物可与血液中的清蛋白、β球蛋白、酸性白蛋白等结合。

与血浆蛋白结合的意义：（1）游离型药物与药理作用强度密切相关，与血浆蛋白结合的药物无生物活性。图3-8　药物与血浆蛋白的结合（2）结合型药物分子量增大，不跨膜转运，不被消除（代谢、排泄）。蛋白结合率高的药物，在体内消除较慢，作用维持时间较长。（3）血浆蛋白量和质的改变可能影响高蛋白结合率药物的血药浓度。（4）结合于同种血浆蛋白的药物可因竞争结合而使药浓升高，作用增强，不良反应及毒性增加。对血浆蛋白结合率高和游离浓度敏感的药物尤其要注意。如华法林（99％）与保太松、磺胺与甲苯磺丁脲。华法林单用时血浆蛋白结合率可能是95％，但当其他药物存在时，它的血浆蛋白结合率可能下降为90％，游离药物从5％增加到10％，增加了一倍，可能导致抗凝过度引起出血。图3-9　药物与血浆蛋白结合的意义

与血浆蛋白结合率比较高的药物（＞95％）有：Thyroxine甲状腺素、Warfarin华法林、Diazepam地西泮、Frusemide呋塞米、Heparin肝素、Imipramine丙咪嗪。

与血浆蛋白结合率为90％～95％的药物有：Glibenclamide格列本脲、Phenytoin苯妥英、Propranolol普萘洛尔、Sodium Valproate丙戊酸钠。

2. 体内屏障

血脑屏障（blood brain barrier）：由血脑、血脑脊液及脑脊液脑三种屏障组成，炎症等病理因素可以改变。

胎盘屏障（placental barrier）。

血眼屏障（blood eye barrier）。

3. 其他（1）局部器官血流量：血流丰富的器官，药物可迅速达到较高浓度。药物浓度在肝最高，肾、脑、心次之。皮肤、肌肉、脂肪、结缔组织血流量少，血药浓度依次降低。（2）组织的亲合力：链霉素在内耳淋巴液，碘在甲状腺，强心甙在心脏。脂溶性的物质通常对脂肪组织有较高的亲和性。（3）体液pH和药物的理化性质

在生理情况下细胞内液 pH约为7.0，细胞外液 pH约为7.48。弱酸性药物易自细胞内向细胞外转运，细胞外浓度高。弱碱性药物则相反，在细胞内浓度较高。四、药物的代谢

1. 药物代谢

药物代谢是指药物在体内发生的化学变化或称生物转化（bio-transformation）。

2. 药物代谢时相和类型

Ⅰ相反应：氧化、还原、水解。

Ⅱ相反应：结合反应，如与葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等结合反应。

3. 药物代谢酶（drug metabolizing enzymes）

专一性酶：AChE，COMT，MAO等。

非专一性酶：约占56％。

肝脏微粒体混合功能酶系统（又称图3-10　Ⅰ相反应的转归肝药酶），主要为细胞色素P450（CYP），是体内主要的药物代谢酶，大约有50％以上的药物由肝药酶代谢。

目前已知有18个基因家族、42个亚家族、57种酶，其中参与人体肝脏代谢的主要有CYP1、CYP2、CYP3及CYP4家族。人体已鉴定出12种CYP酶，其中CYP3A4（5）代谢的药物最多（约53％的药物），CYP2D6遗传氧化多态性最明显。

4. 药物代谢酶的特性（1）选择性低。（2）变异性较大。（3）活性有限，易饱和，有竞争性。（4）易受外界因素诱导或抑制。

5. 药物代谢酶的诱导与抑制（1）酶诱导剂（enzyme inducer）：能够增强酶活性的药物。与耐受性、交叉耐受性、药物相互作用、个体差异等有关。如：

苯巴比妥合用双香豆素时，使双香豆疗效降低。

卡马西平与异烟肼合用，会导致异烟肼代谢产物增加，肝毒性增加。

利福平与避孕药合用，导致后者代谢加速，避孕失败、意外怀孕。

饮酒会导致扑热息痛（对乙酰氨基酚）肝毒性代谢产物增加，导致肝损害。表3-1　常用药酶诱导剂及受影响的药物（2）酶抑制剂（enzyme inhibiter）：能够减弱酶活性的药物。

常见的肝药酶抑制剂有氯霉素、丙戊酸盐、磺胺类药、保泰松、胺碘酮、奥美拉唑等。表3-2　常用药酶抑制剂及受影响的药物

保泰松对肝药酶活性的改变依合用药物种类不同而异：对可的松、地高辛等药是酶诱导剂，对甲苯磺丁脲、苯妥英钠则是酶抑制剂。可能是由于保泰松对不同类型的CYP分别起诱导和抑制作用所致。

特非那定（抗组胺药）、阿司咪唑（息司敏）易受多种肝药酶抑制剂影响，导致心脏毒性大增而停用。苄普地尔（mibefradil）因强肝药酶抑制作用而停止上市。五、药物的排泄

排泄（excretion）是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。图3-11　药物排泄的途径

1. 肾排泄

肾是主要的排泄器官。图3-12　药物经肾排泄表3-3　经肾排泄的药物（1）肾小管分泌是主动转运过程：载体分为酸性药物载体和碱性药物载体两类，同类药物之间会发生竞争。

一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物，如丙磺舒，可竞争分泌机制，影响青霉素和头孢菌素的作用强度及时间。

呋塞米、水杨酸盐、保泰松、别黄嘌呤可与尿酸竞争分泌机制，使尿酸排泄减少，体内尿酸增加，加重痛风。（2）肾小管重吸收：主要通过异化扩散方式重吸收。

尿液pH值对药物排泄的影响较大。尿液pH影响尿液的重吸收和最终排泄。

意义：改变尿液ｐH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。

弱酸性药物（如巴比妥、阿司匹林）在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，因此，酸性药物中毒时，可以用小苏打、乙酰唑胺和多食蔬菜等方式碱化尿液，加速药物排泄。

弱碱性药物（如吗啡、阿托品、交感胺、抗组胺药）则相反，在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，因此，碱性药物中毒时，可以用氯化铵、汞利尿剂等方式酸化尿液，加速药物排泄。

2. 胆汁排泄（1）胆汁浓度高：氨苄西林、头孢哌酮、利福平、红霉素等主要经过胆汁图3-13　药物的肝肠循环排泄，故可用于敏感菌的肝胆道感染。（2）分子量大于300的药物（多为结合型药物）易于自胆汁分泌，随胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经分解为小分子药物后再吸收，形成肝肠循环（hepato-enteral circulation），使药物作用时间延长。（3）强心苷类中毒的解救：同时服用消胆胺可阻断肝肠循环，加速药物排泄。

3. 其他排泄途径（1）肠道：碱性药物（吗啡、阿托品等）在高血药浓度时从血浆以被动扩散的方式从胃肠黏膜排泄，及时洗胃可以加快排泄，否则排到肠腔可再次吸收。（2）母乳：偏酸性，pH约6.6，碱性药物在母乳中浓度高（如吗啡、阿托品、红霉素、乙醇）。（3）肺：吸入性药物的主要排泄途径。（4）汗腺、唾液腺、泪腺。（5）头发：含量少，但有法医学意义。第二节 消除速率过程一、药物浓度时间曲线

用药后，药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，这种变化可以浓度（或对数浓度）为纵坐标和以时间为横坐标作图，即为时量曲线（time-concentration curve）。图3-14　时量曲线二、药物消除速率

当 K＞＞C时，则m，称为一级消除动力学（first order elimination kinetics）。

当 C＞＞K时，则m，称为零级消除动力学（zero order elimination kinetics）。三、药物消除方式

一级动力学消除：单位时间内消除药物的百分率不变，与血药浓度成正比，也称定比消除（恒比消除）。例如：-50％/12 h。

零级动力学消除：指血药浓度按恒定速度进行消除，与血药浓度无关，也称为定量消除（恒量消除）。例如：-5 g/12 h。表3-4　药物消除的方式图3-15　一级动力学消除图3-16　零级动力学消除

半衰期（half-life，t）：一般指血浆半衰期，即血浆药物浓度下1/2降一半所需要的时间。

一级动力学消除半衰期

零级动力学消除半衰期：表3-5　一级动力学消除与零级动力学消除的区别四、房室模型

1. 根据药代动力学特性，将房室模型（compartment model）分为一房室模型、二房室模型和多房室模型

房室是便于分析的抽象概念，只要机体某些部位接受药物和消除药物的速率常数相似，不管解剖位置和生理功能都归纳为一个单位，即一个房室。图3-17　静脉注射给药一房室和二房室模型示意图

2. 其他模型（1）生理药物动力学模型（physiological-pharmacological model）：根据生理解剖（每个器官看成一个房室，器官大小、组织血流量），生化（酶活性）、药物热力学（脂溶性，解离度）等参数代入相应的模型，用计算机可以计算每个组织器官的参数。（2）药动药效学组合模型（combined pharmacokinetic-pharmacodynamic model）、血药浓度与药物效应的时间关系（滞后性）：血浓度—时间—效应关系。（3）统计矩（statistical model）：通过实验得到AUC数据来计算三个统计矩总量零阶矩（AUC）、一阶矩（MRT：mean residence time平均驻留时间）、二阶矩（VRT：variance of mean residence time 差异）、表观半衰期、表观清除率、生物利用度、平均稳态浓度、达稳时间、平均吸收时间、平均溶解时间、平均崩解时间等动力学参数概念。五、药动学参数计算及意义

1. 峰浓度图3-18　不同给药途径的峰浓度

2. 曲线下面积

曲线下面积（area under curve，AUC）：指药物浓度时间曲线下面积，单位为mg/（h·L）或ng/（min·ml）。AUC可用积分法或梯形法测得，反映进入体循环的药量，常用于估算CL，独立于房室模型的指标。图3-19　AUC图3-20　矩形面积计算法

积分法则AUC

3. 生物利用度

生物利用度（bioavailability，F）：指血管外给药后被吸收进入体循环的药物相对分量和速度，是评价两个药物是否具有生物等效性的重要参数。常用的评价指标是在同一受试者比较两个制剂的AUC、T、C。maxmax

生物等效性：指一种药物的相同或不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，其活性成分吸收的程度和速度是否接近或相同。

AUC主要反应吸收程度。吸收速度T、C影响初始浓度，也maxmax同样影响疗效。图3-21　C与Tmaxmax

4. 表观分布容积

表观分布容积（apparent volume of distribution，V）指药物在体d内分布达到平衡时，按测得的血药浓度（C）计算该药应占有的容积（V或 V）。以L或L/kg表示。表观分布容积并非药物在体内真正占有d的体液容积，故称“表观”分布容积。

V意义：d（1）V值代表药物在体内分布范围的广窄，但超过机体容积多d倍的V值则提示药物在体内某些器官组织高浓度积蓄。d

甘露醇（mannitol）V≈0.06；静注后分布于血浆。d

链霉素（streptomycin）V=0.25；分布于细胞外液。d

异烟肼（isoniazid）V=0.67；分布于细胞的外液和内液。d

利福平（rifampin）V=0.97；穿透力强，可分布达全身体液和脂d溶性物质。

氯喹（chloroquine）V=115，是机体容积的百倍以上，在肝、d肺和脾脏高浓度积聚。（2）分布容积越小药物排泄越快，体内存留时间越短；分布容积越大药物排泄越慢，体内存留时间越长。（3）计算给药量A=C · V。d

5. 消除速率常数（Ke）

指单位时间内清除药物的百分数，是各种途径消除药物的总和，通常是一个常数。如0.18/h，表示每小时消除18％。

6. 半衰期（half-life，t）1/2

通常指血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。

一级动力学消除的药物：

零级动力学消除的药物：

半衰期（t）的意义：1/2（1）反映药物消除快慢，间接反映肝肾功能清除率。（2）根据t确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t。1/21/2（3）根据半衰期分类：超短效（＜1 h），短效（1～4 h），中效（4～8 h），长效（8～24 h），超长效（＞24 h）。（4）预测连续给药或改变给药速度后达到稳态血药C的时间，ss或预测停药后血药基本消除的时间。n

每隔一个t 给药C，药物在体内累积量C=C［ 1-（1/2）］，1/20t0需经过该药的4～5个t才能达到96.5％。1/2n

每隔一个t 药物在体内消除的量C=C（1/2），停药后经过41/2t0～5个t后，血药浓度约下降96％。1/2表3-6　半衰期与体内药物

7. 清除率

消除率（clearance）指机体清除的药物总量与其血浆浓度的比值，即单位时间内被清除药物表观容积数。

当以恒定的速度给药时，如果达到稳态浓度C，此时给药速率ss等于清除率。

C=C+C+C，反映肝肾功能。L总L肾脏L肝脏L其他R=C·CLss表3-7　主要药代学参数之间的关系六、多次给药（一）稳态浓度（1）按照一级消除动力学的规律，连续给药5个t血浆中药物浓1/2度达到稳态浓度（steady-state concentration，C），稳态浓度也称ss坪值（plateau）。（2）达到C时，给药速度与消除速度相等。ss（3）C可用单次给药的AUC［（g·h）/L］计算：ss

D：给药剂量；F：生物利用度；CL：清除率；Г：给药间隔。图3-22　多次给药后的时量曲线

累积因子R：多次给药后药物在体内的累积程度。

当Γ=t，R=1.44。1/2

当Γ＜t，药物大于1.44的倍数累积。1/2

当Γ＞t，药物小于1.44的倍数累积。1/2（二）临床多次给药方法

1. 维持量

一般需要4～5个半衰期（分次给药或持续静脉滴注）达到稳态浓度C，此时的给药量等于消除量，称为维持量。剂量与C成正比，ssss增加剂量可增加C，但达到C的时间不变。ssss

维持量（maintenance dosage）

2. 负荷量（loading dosage）

为使稳态治疗浓度提前产生而加大的首次剂量，称为负荷量。

如果D=1 g，Γ=t =4 hm1/2

为使血药浓度迅速达到C，在第一半衰期内给予2倍的维持量，ss即负荷量D=2D。Lm

持续静脉滴注时，在第一个半衰期内将原维持量增加1.44倍。C=1.44RA·/V，可使血药浓度迅速达到C。ssdss大纲要求1. 掌握一级消除动力学及零级消除动力学的特点。2. 掌握首过消除、肝肠循环、房室模型、药代动力学基本参数曲线

下面积、生物利用度、生物等效性、表观分布容积、半衰期、清

除率、稳态浓度、负荷量的概念及意义第四章 影响药物作用的因素图4-1　影响药物作用的因素一、机体方面因素

1. 生理因素（1）年龄。儿童和老人的剂量应以成人剂量为参考酌情减量，主要因为儿童和老人的生理功能与成人相比有较大差异。（2）体重。一般体重较轻者血浓度较高。（3）性别。女性在“四期”即月经期、妊娠期、分娩期和哺乳期对一些药物比较敏感，用药需慎重。

2. 精神因素

包括精神状态和心理活动两个方面。

安慰剂（placebo）：指不含药理活性成分而仅含赋形剂，在外观和口味上与有药理活性成分药物完全一样的制剂。安慰剂产生的作用称为安慰作用（placebo actions），分为阳性安慰作用和阴性安慰作用。

3. 疾病因素

肝、肾疾病会影响药物的代谢和排泄，胃肠疾病影响药物的吸收等。

4. 遗传因素

遗传基因的差异是构成药物反应差异的决定因素。这种差异主要表现为种属差异、种族差异和个体差异。

5. 时间因素

6. 生活习惯与环境二、药物方面因素

1. 药物理化性质

2. 药物剂型

药物制备成不同剂型，采用不同途径给药可产生不同的作用和用途。

3. 给药方法

给药剂量、给药途径、用药时间、给药间隔、疗程、停药等。

4. 长期用药

机体会相应产生一些反应。（1）耐受性（tolerance）：指连续用药后出现的药物反应性下降。

快速耐受性（tachyphylaxis）：用药后很短时期内就发生的耐受性，停药后药效容易恢复，如麻黄碱、硝酸甘油所引起的。

慢速耐受性或慢性耐受性（bradyphylaxis）：在较久用药时间后发生的，如苯巴比妥。

耐受性的发生有两种因素：药效耐受性（pharmacodynamic tolerance）和代谢耐受性（metabolic tolerance）。

耐药性（resistance）：病原体和肿瘤细胞在长期用药后产生的耐受性称为耐药性。（2）依赖性（dependence）：有精神依赖性（pyschological dependence）和生理依赖性（physiological dependence）（或称躯体依赖性，physical dependence）。（3）撤药症状（withdrawal symptoms）：指长期用药后突然停药出现的症状，又称停药综合征（withdrawal syndrome）。如长期应用肾上腺皮质激素突然停药而产生停药症状，如肌痛、关节痛、疲乏无力、情绪消沉等。（4）反跳现象（rebound phenomenon）。

原有疾病复发或加重。可采取逐渐减量停药的方法避免发生撤药症状和反跳现象。三、联合用药和药物相互作用

药物相互作用：临床上采取两种或多种药物同时或先后应用所出现的原有药物效应增强或减弱的现象。联合用药可以提高疗效；另一方面，联合用药也会增加不良反应的发生率，包括体内和体外药物相互作用。

1. 体外药物相互作用

配伍禁忌（incompatibility）：药物在体外混合后发生物理或化学反应，削弱了药物的治疗作用或产生不良反应。常见于静脉滴注时的联合用药，查阅药物配伍禁忌表。

如氨基苷类抗生素与β内酰胺类抗生素合用时，二者不可在同一针管或同一溶液中混合，因β内酰胺环可使氨基苷类失去抗菌作用。

β内酰胺类与酸性（如VitC、氨基酸等）或碱性药物（如氨茶碱、碳酸氢钠）同瓶输注，其中的抗菌药易分解；氨苄青霉素以10％葡萄糖溶液为溶媒，则氨苄稳定性降低，疗效下降。红霉素可放入葡萄糖溶液作静脉滴注而不能混于生理盐水溶液中，否则红霉素将析出结晶而沉淀。

2. 体内药物相互作用

药物在体内发生相互影响，称为相互作用（interaction），发生相互作用的结果有二：（1）协同（synergism）：使原有的效应增强。

相加（addition）：指合用的总效应等于单用效应相加之和。

增强（potentiation）：指合用效应大于单用效应之和。

增敏作用（sensitization）：增加组织或器官对另一药的敏感性。（2）拮抗（antagonism）：使原有效应减弱。

相减（subtraction）：指合用时的效应小于单用时的效应。如繁殖期杀菌药和速效抑菌药合用，因后者抑制细菌生长繁殖，使细菌处于静止状态，从而妨碍前者发挥杀菌作用。

抵消（counteraction）：指合用时药的效应完全消失。

药物的相互作用可以使药效学方面的相互作用，也可以使药动学方面的相互作用。大纲要求

掌握安慰剂、耐受性、耐药性、习惯性、撤药症状、成瘾性及依赖性、药物在体内发生相互作用的结果等概念。第二篇 传出神经药理学第五章 传出神经系统药理学概论第一节 传出神经系统的分类一、按解剖学分类

自主神经（autonomic nerve）。

交感神经（sympathetic nerve）。

副交感神经（parasympathetic nerve）。

运动神经（somatic motor nerve）。二、按神经末梢释放的递质分类

1. 胆碱能神经（cholinergic nerve）（1）全部交感神经和副交感神经的节前纤维。（2）全部副交感神经的节后纤维。（3）极少数交感神经的节后纤维（支配汗腺）。（4）支配肾上腺髓质的内脏大神经。（5）运动神经。

2. 去甲肾上腺素能神经（adrenergic nerve）

大部分交感神经节后纤维。图5-1　传出神经的分类第二节 传出神经系统药物作用方式和分类一、传出神经系统药物作用方式（1）直接作用于受体。（2）影响递质的生物合成、代谢转运和贮存。

①影响递质的生物合成。

②影响递质的转化。

③影响递质的释放。

④影响递质的转运贮存。二、传出神经系统药物的分类（一）胆碱能激动药（cholinomimetics）

1. 胆碱受体激动药（cholinoceptor-activating drug）（1）M、N受体激动药（muscarine，nicotine receptors-activating drug），如卡巴胆碱。（2）M受体激动药（muscarine receptor-activating drug），如毛果芸香碱。（3）N受体激动药（nicotine receptor-activating drug），如烟碱。

2. 抗胆碱酯酶药（cholinesterase-inhibiting drug）

如新斯的明。（二）肾上腺素受体激动药（adrenoceptor-agonist）

1. α肾上腺素受体激动药（alpha adrenoceptor-agonist）（1）α、α受体激动药（去甲肾上腺素）。12（2）α受体激动药（去氧肾上腺素）。1（3）α受体激动药（可乐定）。2

2. α、β受体激动药（alpha，beta adrenoceptor-agonist）

如肾上腺素。

3. β受体激动药（beta adrenoceptor-agonist）（1）β、β受体激动药（异丙肾上腺素）。12（2）β受体激动药（多巴酚丁胺）。1（3）β受体激动药（沙丁胺醇）。2（三）抗胆碱药（anticholinesterases）

1. 胆碱受体阻断药（cholinoceptor-blocker）（1）M受体阻断药（muscarine receptor-blocker）

①非选择性M受体阻断药，如阿托品。

②M受体阻断剂，如哌仑西平。1（2）N受体阻断药

①N受体阻断药（ganglion-blocker），如美卡拉明。

②N受体阻断药（neuromuscular-blocker），如筒箭毒碱、琥珀胆碱。

2. 胆碱酯酶复活药（cholinesertase revival drug）

如碘解磷定。（四）肾上腺素受体阻断药（adrenoceptor antagonist）

1. α受体阻断药（α-receptor-antagonist）（1）α、α受体阻断药12

①短效类，如酚妥拉明。

②长效类，如酚苄明。（2）α受体阻断药，如哌唑嗪。1（3）α受体阻断药，如育享宾。2

2. β受体阻断药（β-receptor antagonist）（1）β、β受体阻断药，如普萘洛尔。12（2）β受体阻断药，如阿替洛尔。1（3）β受体阻断药，如布他沙明。2

3. α、β受体阻断药（α、β-receptor antagonist）

如拉贝洛尔。大纲要求1. 掌握传出神经按递质的分类。2. 掌握乙酰胆碱和去甲肾上腺素生物合成的原料、过程、作用消失

的方式。3. 掌握传出神经系统受体的分类及各型受体激动时主要的效应。第六章 拟副交感神经药第一节 M胆碱受体激动药

胆碱药有：

1. 胆碱受体激动药（cholinoceptor-activating drug）（cholinomimetics）（1）M，N受体激动药（卡巴胆碱）（muscarine，nicotine receptors-activating drug）。

胆碱酯类：ACh，氨甲酰胆碱。（2）M受体激动药（muscarine receptor-activating drug）

生物碱类：毛果芸香碱。（3）N受体激动药

烟碱（nicotine receptor-activating drug）。

2. 抗胆碱酯酶药（cholinesterase-inhibiting drug）

新斯的明。一、胆碱酯类（choline esters）（完全拟胆碱药）（一）乙酰胆碱

乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh）易被胆碱酯酶水解破坏，存在时间极短。【药理作用】

1. M样作用（主要，小剂量）表6-1　直接作用于M胆碱受体药物的主要效应

2. N样作用

N——骨骼肌兴奋M

N——神经节细胞兴奋：副交感N节后纤维兴奋，交感N节后纤N维兴奋，肾上腺髓质N受体，肾上腺素释放N（二）同类药

醋甲胆碱、卡巴胆碱、氯贝胆碱，不易被胆碱酯酶水解破坏，作用时间长。

1. 氯贝胆碱（bethanechol chloride）

性质：比ACh稳定，不易被AChE 水解。可口服和注射。

选择性作用于膀胱和肠道平滑肌（对心血管作用弱）。

用途：术后肠胀气和尿潴留。

2. 卡巴胆碱（carbachol，又名氨甲酰胆碱）

不易被AChE水解，作用时间较长。毒性较大，阿托品的解救效果不满意。

性质：全拟胆碱药，选择性差，对膀胱和肠道选择性较高。

用途：皮下注射，用于术后肠胀气和尿潴留。局部滴眼治疗青光眼。

3. 醋甲胆碱（methacholine）

性质：稳定，可口服。受胆碱酯酶的灭活较慢，作用较持久。【药理及应用】（1）对心血管系统的选择性较强，主要用于其他治疗无效时的房性心动过速，也可用于外周血管痉挛性疾病。（2）也可收缩支气管平滑肌，使支气管分泌增加。对胃肠道及膀胱平滑肌的作用较弱。

注意：禁用于房室结性和室性心动过速，因不仅无效，且可致房颤。二、生物碱类（M受体激动药）

毛果芸香碱（pilocarpine）【药理作用】

直接激动M受体。

1. 眼（1）缩瞳：兴奋瞳孔括约肌上M受体，括约肌收缩，瞳孔缩小。（2）降低眼压：房水流向：从角膜虹膜角（前房间隙）巩膜静脉窦体循环。毛果芸香碱扩张前房间隙，利于房水回流，降低眼压。

乙酰唑胺和β受体阻滞剂可抑制睫状肌分泌房水，也可以降低眼压。（3）调节痉挛，收缩睫状肌，悬韧带松弛，晶状体变凸，视远物不清。图6-1　药物对眼的作用

2. 腺体

汗腺和唾液腺分泌增加最明显。【临床应用】

青光眼，虹膜炎，口腔黏膜干燥症。第二节 N胆碱受体激动药

烟碱（nicotine，尼古丁），由烟草中提取。没有临床用途，有毒理学意义。

作用：N样作用，具毒理学意义。为烟草制品所含毒物之一，在吸烟的毒理中具有重要意义。一根烟中的烟碱可以毒死一头牛。（1）兴奋神经节N受体，即（先）兴奋，又（后）抑制。N（2）兴奋神经肌肉接头N受体，肌肉震颤，瘫痪。M第三节 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药

体内胆碱酯酶分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶。

真性胆碱酯酶（乙酰胆碱酯（acetylcholinesterase）：存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特异性高，对于ACh作用强，活性高，一个5酶分子每分钟内可水解6×10分子ACh。

假性胆碱酯酶（pseudocholinesterase）：广泛存在于神经胶制质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对ACh的特异性较低，可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱，活性低。

胆碱酯酶水解乙酰胆碱分三步：

ACh+AChE→复合物；

复合物→胆碱+乙酰化AChE；

乙酰化AChE→乙酸+AChE（复活）。

抗胆碱酯酶药可分为：

1. 易逆性抗胆碱酯酶药

新斯的明（neostigmine，prostigmine）

吡啶斯的（pyridostigmine）

安贝氯铵（ambenonium，酶抑宁，mytelase）

毒扁豆碱（physostigmine），又名依色林（eserine）

2. 难逆性抗胆碱酯酶药

有机磷酸酯类。一、易逆性抗AChE药

季铵类：如新斯的明，苄吡溴铵，地美溴铵，溴地斯的明，吡斯的明。口服吸收差，分布少。主要在外周神经的突触部位发挥作用。

叔胺类：如多奈哌齐，利凡斯的明。脂溶性大，口服吸收好，穿透力强，分布广。可以穿过血脑屏障进入中枢神经。

生物碱类：如毒扁豆碱。脂溶性大，穿透力强。

其他类：他克林（tacarine）等。脂溶性大，穿透力强。【药理作用】

抗胆碱酯酶药能抑制胆碱酯酶活性，使突触间隙ACh堆积。主要作用有：（1）眼　缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。（2）胃肠道　促进胃肠平滑肌收缩，增加胃酸、肠液的分泌。（3）骨骼肌　可直接兴奋骨骼肌（新斯的明）。（4）其他。

腺体：分泌增加。

心脏：主要表现为抑制：心率减慢，血压下降。【临床应用】（1）重症肌无力。（2）腹胀和尿潴留。（3）青光眼。（4）竞争性肌松药过量中毒。（5）阿尔茨海默氏病。二、常用药物

新斯的明（neostigmine）【药理作用及作用机制】（1）新斯的明兴奋骨骼肌的作用较强。其机制包括：

抑制胆碱酯酶活性，使突触间隙ACh堆积；

直接激动骨骼肌运动终板上的N受体；M

促进运动神经释放ACh。（2）兴奋胃肠道和膀胱平滑肌。（3）对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用弱。【临床应用】（1）重症肌无力自身免疫性神经肌肉传递功能障碍的慢性疾病，患者血清中存在抗ACh受体的抗体，与受体结合后，抑制ACh与受体的结合，并能诱导受体解体，数目减少。（2）竞争性（非去极化）肌松药过量中毒。（3）手术后腹气胀和尿潴留。（4）阵发性室上性心动过速。（5）青光眼。【给药途径】

口服（15 mg/次，3次/日），皮下或肌肉注射（0.25～1.0 mg/次，3次/日）。【不良反应】

过量引起M样症状及N-R过度兴奋，如肌肉颤动或肌无力，类似胆碱能危象。【禁忌证】

机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等。

其他药物：● 吡斯的明（pyridostigmine）● 安贝氯铵（ambinonium）● 依酚氯铵（edrophonium chlouide）● 加兰他敏（galanthamine）● 地美溴铵（demecarium bromide）● 毒扁豆碱（physostigmine）● 他克林（tacrine）● 多奈哌齐（donepezil）● 利凡斯的明（rivastigmine）

作用与新斯的明类似，作用时间较长，主要用于重症肌无力，副作用较小。依酚氯铵作用时间较短，可用于胆碱能危象和重症肌无力的鉴别诊断。

毒扁豆碱（physostigmine）

也称依色林，原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱类，现为人工合成。

可透过血脑屏障和角膜，对外周和中枢都有较强的作用。进入中枢后表现为小剂量兴奋，大剂量抑制效应。

眼科局部应用，作用类似于毛果芸香碱，但较强而持久，可先用本品滴眼数次，后改用匹鲁卡品维持疗效。

可用于抗胆碱药中毒，如阿托品中毒。

多奈哌齐（donepezil）、利凡斯的明（rivastigmine）、他克林（tacarine）等。

脂溶性较高，部分广，易进入中枢，可增加中枢受体部位ACh的浓度而改善阿尔茨海默氏病患者的认知功能。主要用于阿尔茨海默氏病。

对外周的AChE抑制作用较弱，故其外周作用不明显。

他克林肝脏毒性较大，现少用。三、难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类

有机磷酸酯类：杀虫剂：敌百虫，敌敌畏。

化学武器：沙林。

1. 中毒机制

与AChE牢固结合，形成难以水解的磷酰化AChE，使AChE失去水解ACh的能力，造成体内ACh大量积聚而引起一系列中毒症状。若不及时抢救，AChE可在几分钟或几小时内就“老化”（单烷氧基磷酰化AChE）。因此一旦中毒应迅速抢救，在磷酰化AChE老化之前用AChE复活药，以使AChE复活。

2. 中毒表现（1）急性中毒

①轻度中毒，M样表现为主：

A. 腺体分泌增加引起流涎、流泪、流涕，出汗或大汗淋漓，呼吸道分泌物增加，肺水肿、肺部湿啰音。

B. 胃肠道、呼吸道平滑肌收缩引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻，胸闷、气短、呼吸困难，膀胱括约肌松弛引起大、小便失禁。

C. 虹膜括约肌及睫状肌收缩（瞳孔缩小、视力模糊、眼痛）。

D. 心脏抑制（心动过缓），血管扩张（血压降低）。

②中度中毒者，可同时出现M样和N样表现。M样作用同上，N样作用主要有：

激动骨骼肌N受体：肌肉震颤、抽搐，严重者肌无力甚至麻M痹。

激动神经节N受体：较复杂，有时可表现为心动过速、血压升N高。

③重度中毒，除M样及N样表现外，还作用于中枢神经系统中的胆碱受体（主要是M受体）而引起不安、头痛、头晕、昏迷。

中毒致死的主要原因是呼吸道阻塞（支气管平滑肌痉挛和呼吸道腺体分泌增多所致）、肺水肿和呼吸肌麻痹等。（2）慢性中毒

多发生于长期接触农药的人员，主要表现为血中AChE活性持续明显下降。临床体征为神经衰弱症候群、腹胀、多汗，偶见肌束颤动及瞳孔缩小。

3. 急性中毒的解救原则（1）一般治疗

清除毒物，避免继续吸收。用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；对经口中毒者，用2％碳酸氢钠或1％食盐水反复洗胃，硫酸镁导泻。敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃，因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏而增加毒性。（2）特殊治疗

使用M受体阻断药和胆碱酯酶复活药。

①阿托品：是治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性、高效解毒药物。

A. 能迅速对抗体内ACh的M样作用。

B. 大剂量还能部分缓解中枢和神经节症状。

C. 对N受体无作用，故对肌震颤、肌无力等无效。M

及早、足量、反复注射阿托品直至M样症状消失或出现阿托品化。所用的剂量应该加大。

②AChE复活药

A. 能使被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性，但需早用。

B. 与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，阻止游离的毒物继续抑制AChE活性。

C. 能迅速控制肌束颤动，对中枢中毒症状也有一定改善作用。对植物神经系统功能紊乱的恢复作用较差。

D. 不能直接对抗体内积聚的ACh作用，故应与阿托品合用。

动物实验证明：单用碘解磷定仅能提高有机磷酸酯对小鼠致死量至2～4倍；单用阿托品时也只提高2倍；两者合用时可提高128倍。

③其他常用药物

碘解磷定：静脉给药。

氯解磷定：水溶性高，可肌内注射，特别适用于农村基层使用和初步急救。大纲要求1. 掌握M胆碱受体激动药毛果芸香碱的药理作用及临床应用。2. 掌握新斯的明、毒扁豆碱和胆碱酯酶复活药的药理作用机制及临

床应用。3. 掌握有机磷酸酯类中毒的机制和临床表现以及主要治疗药物的解

毒机制和特点。第七章 胆碱受体阻断药

胆碱受体阻断药（cholinoceptor blocking drugs）的分类如下：

1. 按对受体的选择性分类（1）M受体阻滞剂

天然的阿托品类生物碱：阿托品、东莨菪碱等。

人工合成代用品：后马托品和普鲁本辛等。（2）N受体阻断剂

N受体阻断药（植物神经节阻断药，ganglionic blockers）：阿方N那特（咪噻吩）、美加明等。

N受体阻断药（neuromuscular blockers，骨骼肌松弛药）：琥珀M胆碱等。

2. 按用途分类（1）解痉药（平滑肌）：阿托品，溴丙胺太林，贝那替秦。（2）神经节阻断药：美卡拉明。（3）骨骼肌松弛药：筒箭毒碱、琥珀胆碱。（4）中枢抗胆碱药：苯海索。第一节 M胆碱受体阻断药一、阿托品和阿托品类生物碱表7-1　阿托品类生物碱及其来源【体内过程】

吸收：阿托品及叔胺类（如东莨菪等）口服吸收好，F=50％。季铵类（如山莨菪等）差。

分布：叔胺类分布广，可通过血脑屏障。

代谢：50％以原型排泄，某些动物，如兔含阿托品酯酶，阿托品t为2～4 h。1/2

排泄：水解产物及母体经尿排泄。

阿托品（atropine）【药理作用】

阿托品（atropine）作用机制为竞争性拮抗M胆碱受体。对M受体有较高选择性，但大剂量时对神经节的N受体也有阻断作用。阿托品对M、M、M受体的选择性较低，都有阻断作用。123【作用和用途】

1. 腺体

对唾液腺、汗腺、呼吸道腺体分泌抑制明显，抑制胃酸分泌作用弱。

用途：（1）麻醉前给药，抑制呼吸道腺体分泌，利于呼吸道通畅。（2）重金属中毒，帕金森病等引起的严重流涎。（3）肺结核引起的严重盗汗。

2. 眼（1）阻断瞳孔括约肌M受体，α受体相对占优势——扩瞳。可持续7～10日。（2）阻断睫状肌的M受体→调节麻痹，视近物不清。可维持7～12日。（3）可致眼内压升高，青光眼禁用。

用途：（1）虹膜睫状体炎。（2）验光——配镜，松弛睫状肌，准确测出晶状体屈光度。

3. 平滑肌（1）降低胃肠平滑肌的收缩幅度和蠕动频率。可用于缓解胃、肠绞痛。（2）松弛膀胱逼尿肌，可用于治疗膀胱刺激症状、尿频、尿急；遗尿症。（3）对输尿管和肾作用弱。（4）对胆道解痉作用弱，常和哌替啶或吗啡合用。（5）对支气管扩张作用弱，抑制纤毛运动。不宜用于支气管哮喘。

4. 心脏（1）0.4～0.6 mg，心率减慢 4～8次/min。机制：阻断了副交感神经节后纤维突触前膜M受体，抑制了负反馈效应，使ACh释放增多。1（2）2 mg，阻断心脏M受体，加快心率，青壮年更明显（心率2增加35～40次/min）。（3）对抗迷走神经过度兴奋，加快房室传导。可用于治疗窦性心动过缓、房室传导阻滞等缓慢型心律失常。

5. 血管与血压

一般治疗剂量对血管与血压无明显影响，可能血管床缺乏胆碱神经支配，可对抗拟胆碱药的扩张血管作用。

大剂量可扩张血管。机制：①出汗减少，体温增加，血管被动扩张（散热反应）。②直接扩张血管。可用于治疗感染中毒性休克：能解除血管痉挛，改善微循环，提高细胞对缺血、缺氧、毒素的耐受性，稳定细胞膜。高热、心率过快者不宜用。

6. 中枢神经系统

1～2 mg兴奋延脑和大脑；4 mg中枢兴奋明显；10 mg以上，中枢中毒症状明显。

阿托品对M受体的广泛阻断作用可用于解救有机磷酸酯类农药中毒。【不良反应】

作用广泛，应用其中一种作用时，其他作用则成为副作用。

常有口干、眩晕，严重时瞳孔散大、皮肤潮红、心率加快、兴奋、烦躁、谵语、惊厥。【中毒反应】（1）口干、视力模糊、瞳孔扩大、心率加快、皮肤干红、发热（40℃）、谵妄、幻听幻视、神志模糊、哭笑无常、肌肉抽搐、共济失调或出现阵发性抽搐、痉挛，最后昏迷死亡。阿托品中毒剂量为5～10 mg，致死量为80～130 mg，儿童为 10 mg。（2）阿托品类植物：颠茄果、曼陀罗果、洋金花、莨菪根茎，过量食用也可出现阿托品样中毒。

阿托品中毒的解救：

①对症处理：洗胃、导泻。

②毒扁豆碱 1～4 mg（儿童0.5 mg）缓慢注射，对抗阿托品中毒（包括谵妄与昏迷）。因为毒扁豆碱维持作用时间短，所以需反复给药。

③地西泮可解救中枢兴奋症状，但不可用吩噻嗪类药物（因为阻断M受体，加重中毒）。

禁忌：青光眼，前列腺肥大（加重排尿困难）。

东莨菪碱（scoplamine）

从颠茄科植物洋金花、莨菪和东莨菪等提得的一种左旋生物碱。

1. 特点

叔胺类（穿透力强），中枢作用强。（1）中枢抑制作用：镇静，但兴奋呼吸中枢，大剂量可能致幻，抗晕动。（2）中枢抗胆碱作用。（3）抑制腺体分泌作用大于阿托品。

2. 用途（1）麻醉前给药：类似阿托品（抑制腺体分泌、镇静）。（2）抗晕动病：预防给药效果好，也可和苯海拉明合用。其防晕作用可能与抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层有关，也可能与其中枢性抗胆碱作用及抑制胃肠道运动有关。（3）帕金森病：减少流涎、震颤、肌肉强直（与中枢抗胆碱作用有关）。（4）治疗呕吐：妊娠及放射性呕吐。

山莨菪碱（anisodamine，6542）

唐古特莨菪中提取的生物碱，也称654，人工合成品为 6542。

山莨菪碱对血管的解痉作用有较高选择性，改善微循环。主要用于感染中毒性休克，也可用于内脏平滑肌绞痛，如胃肠平滑肌痉挛等。二、阿托品的合成代用品（一）合成扩瞳药（synthetic mydriasis drug）

后马托品（homatropine）

托吡卡胺（tropicamide）

环喷托酯（cyclopentolate）

尤卡托品（eucatropine）

特点：①作用快，维持时间短；②叔胺类，穿透力强。主要用于眼科扩瞳、验光及眼底检查。表7-2　几种扩瞳药滴眼作用的比较（二）合成解痉药（synthetic spasmolytic drug）

1. 季铵类

不易通过血脑屏障，无中枢作用。● 异丙托溴胺（ipratropium bromide）● 溴丙胺太林（propantheline bromide，普鲁本辛）● 奥芬溴铵（oxyphenonium bromide）● 格隆溴铵，戊沙溴铵，依美溴铵，异丙碘铵，喷噻溴铵等。

异丙阿托品（异丙托溴铵）

有以下特点：（1）抑制M、M、M受体，扩张支气管作用较阿托品强而持久，123疗效近似异丙肾上腺素，吸入后 5 min生效，持续 4～6 ｈ。（2）因呼吸道黏膜吸收量少，全身性不良反应少，亦不影响痰液的分泌和纤毛运动，不易造成呼吸道阻塞。（3）主要用于喘息型支气管炎，也可用于支气管哮喘，疗效较好。

溴丙胺太林（普鲁本辛），奥芬溴铵，格隆溴铵，戊沙溴铵，依美溴铵，异丙碘铵，喷噻溴铵等

特点：（1）不易通过血脑屏障，无中枢作用。（2）大部分选择性阻断胃肠平滑肌、泌尿道平滑肌的M受体，对胃肠、泌尿道解痉作用强而持久。可减少胃酸的分泌。（3）常用于胃肠及泌尿道痉挛性疼痛及胃、十二指肠溃疡病。

2. 叔胺类

叔胺类，穿透力强，易通过血脑屏障，有安定作用。（1）中枢性抗胆碱药：苯海索、甲磺酸苯托品，用于帕金森氏病。（2）合成解痉药：

①贝那替秦（胃复康，benactyzine）、双环维林，羟苄利明、阿地芬宁等，主要用于解除胃肠平滑肌痉挛。

② 黄酮哌酯、奥昔布宁、托特罗定等，有较强的松弛膀胱平滑肌作用，托特罗定对膀胱平滑肌有更高的选择性。（三）选择性M受体阻断药（selective M-receptor blocking 11drug）

1. 哌仑西平（pirenzepine）

为选择性M受体阻断药，可抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，用于1消化性溃疡的治疗。

2. 替仑西平（telenzepine）

对M受体的选择性阻断作用更强。1第二节 N胆碱受体阻断药一、神经节阻滞药（N胆碱受体阻断药）N

美卡拉明（mecamylamine）

樟磺咪芬（trimetaphan）

对交感神经节和副交感神经节均有阻断作用。对效应器的作用则视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。

由于其作用广泛，不良反应多，已少应用。偶用于其他降压药无效的急进型高血压脑病和高血压危象患者。尚可用作脑外科和血管手术时的控制性低血压，以减少术中出血。二、神经肌肉阻滞药（N胆碱受体阻断剂）M

神经肌肉阻滞药又称骨骼肌松弛药（skeletal muscular relaxants）。（一）除极化型神经肌肉阻断药（depolarizing neuromuscular blockers）

琥珀胆碱

引起终板膜去极化（类似ACh），但去极化时间长于ACh引起的+去极化。导致Na通道持续开放和持续去极化，持续不应期——Ⅰ相阻滞；随后是Ⅱ相阻滞——细胞膜反应性降低（机制不明）。

起效快，持续时间短，主要用于插管等小手术麻醉的辅助药。

其特点为：（1）最初可出现短时肌束颤动。这可引起：

①肌肉疼痛，可持续3～5天。+

②释放K入血，心动过缓，停搏。

③恶性高热。（2）连续用药可产生快速耐受性。（3）抗AChE药不仅不能拮抗其肌松作用，反而能加强之，其机制是：①去极化延长，加重胆碱能危象。②琥珀胆碱由假性胆碱酯酶水解，水解速度慢（需0.1～2 min，而水解ACh只需0．1 s）。新斯的明抑制假性AChE，使琥珀胆碱浓度升高，加重中毒。（4）治疗剂量并无神经节阻断作用。（二）非除极化型神经肌肉阻断药（nondepolarizing neuro-muscular blockers）

又称竞争性神经肌肉阻断药（competitive neuromuscular blockers）。这类药物能与ACh竞争神经肌肉接头的N胆碱受体，能竞争性阻断ACh的除极化作用，使骨骼肌松弛。其特点是：①在出现肌松前没有肌纤维成束收缩；②肌松能为抗胆碱酯酶药拮抗。因这类神经肌肉阻断药起效慢，持续时间长，主要用于大手术麻醉的辅助药。

筒箭毒碱（d-tubocuratine）【来源】

箭毒是南美印第安人用数种植物制成的浸膏，涂于箭头，使中箭动物四肢麻痹不能动弹。

筒箭毒碱系植物浸膏箭毒提取的生物碱，其右旋体具有活性。

属于季铵类化合物，口服不吸收，主要经静脉给药。2分钟起效，5分钟达高峰，40分钟恢复正常。【药理作用】

1. 肌肉松弛作用

阻断N受体。AChE抑制剂新斯的明可拮抗其肌松作用。肌松顺M序：眼、头部、颈、四肢、躯干、膈肌。恢复时顺序相反，药物作用消失后膈肌首先恢复。

2. 肌松以外的作用

促进体内组胺释放，神经节阻滞作用。

非去极化肌松药临床上应用较多的有短时效的米库氯铵和瑞库溴铵，中时效的维库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵和顺式阿曲库铵，长时效的潘库溴铵、哌库溴铵和杜什氯铵。而氯筒箭毒碱、氯二甲箭毒、加拉碘铵、阿库氯铵和法扎溴铵现已在临床上逐渐少用或已停用。表7-3　骨骼肌松弛药的特点大纲要求1. 掌握阿托品的作用、作用机制、用途及不良反应。2. 掌握东莨菪碱、山莨菪碱的作用特点和用途。3. 熟悉后马托品、溴丙胺太林、贝那替嗪和哌仑西平的作用特点。第八章 肾上腺素受体激动药

肾上腺素受体阻断剂（adrenoceptor agonists）又称为拟肾上腺素药（adrenomimetic drugs），拟交感胺类药物（sympathomimetic amines）。第一节 构效关系及分类一、构效关系

肾上腺素受体激动药的基本化学结构为苯乙胺。苯乙胺由三部分组成：苯环、碳链、氨基。儿茶酚：具有相邻2个羟基的苯环。图8-1　拟肾上腺素药的基本结构

1. 儿茶酚胺

儿茶酚胺的特性：（1）口服不能吸收。（2）作用维持时间短，易被COMT灭活。（3）不易通过血脑屏障。

2. 非儿茶酚胺

非儿茶酚胺的特性：（1）去1个羟基或去2个羟基，脂溶性增加，生物利用度增加。中枢作用增加，外周作用减弱，作用时间延长。如：麻黄碱。（2）α位—H被—CH取代后易被摄取，阻碍MAO氧化，递质释3放增加。如：间羟胺、麻黄碱。（3）氨基（—NH—）的氢原子被不同基团取代，取代基团从甲基到叔丁基，对α作用减弱，对 β受体作用增强。（4）光学异构体：α碳形成的左旋体——外周作用强（NE），α碳形成的右旋体——中枢作用强（苯丙胺）。表8-1　肾上腺素受体激动药的化学结构和受体选择性二、分类

1. α、β肾上腺素受体激动药

肾上腺素和麻黄碱。

2. α肾上腺素受体激动药

可分为下列三类：（1）α、α肾上腺素受体激动药：去甲肾上腺素。12（2）α肾上腺素受体激动药：去氧肾上腺素。1（3）α肾上腺素受体激动药：羟甲唑啉。2

3. β肾上腺素受体激动药

可分为下列三类：（1）β、β肾上腺素受体激动药：异丙肾上腺素。12（2）β肾上腺素受体激动药：多巴酚丁胺。1（3）β肾上腺素受体激动药：沙丁胺醇。2第二节 α、β肾上腺素受体激动药

肾上腺素（adrenaline，AD）【药理作用】

激动α、β受体。

1. 血管

主要收缩小动脉和毛细血管前括约肌，也收缩静脉和大动脉。皮肤、黏膜血管以α受体占优势，故呈显著的收缩反应。骨骼肌血管以β受体为主，故呈舒张反应。2

肾脏血管以α受体占优势，故以收缩为主。

AD可增加冠状动脉血流量：①β受体激动引起冠脉扩张；②代2谢产物扩血管作用；③增加灌注压。

AD对脑血流量的影响与全身血压有关。

2. 心脏

激动β受体，使心脏兴奋。收缩性、自律性、传导性增强，同时1增加心脏耗氧量。易引起心律失常。

3. 血压

常因剂量和给药途径不同而不同。（1）低剂量滴注（10 μg/min）/皮下注射（0.5～10 mg）

①心脏兴奋，心输出量增加，收缩压上升。

②骨骼肌血管舒张大于皮肤黏膜血管收缩→舒张压下降。（2）大剂量推注

①心脏兴奋→心输出量增加→收缩压上升。

②皮肤黏膜血管收缩大于骨骼肌血管舒张，舒张压上升。图8-2　去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素及多巴胺作用比较（静脉滴注，除多巴胺500 μg/min外，其余均10 μg/min）

4. 平滑肌（1）支气管

①激动β 受体，支气管平滑肌舒张。2

②激动肥大细胞上β 受体，减少过敏介质释放。2

③激动支气管黏膜α受体，消除黏膜水肿。1（2）胃肠道、膀胱平滑肌松弛，排尿困难。

5. 代谢（1）糖代谢：激动 α、β受体，肝糖原分解和异生增加，血糖升2高。（2）脂肪酸代谢：激动β、β受体，脂肪分解增加，血液游离脂13肪酸升高。【临床应用】（1）心脏骤停。心腔注射，抢救溺水、药物中毒、麻醉和手术意外、急性传染病等导致的心脏骤停。（2）过敏性休克。能强心、升压，缓解呼吸困难，抑制过敏介质释放，为治疗过敏性休克的首选药物。（3）支气管哮喘急性发作。（4）局部应用。

①与局麻药合用，延缓局麻药吸收时间，减少中毒反应。

②止血。【体内过程】（1）吸收　口服无效。皮下注射因局部血管收缩而延缓吸收。肌内注射吸收远较皮下注射为快，可维持30 min。皮下注射6～15 min起效，作用可维持1 h。（2）代谢　外源性和肾上腺髓质分泌的AD进入血液循环后，立即通过再摄取和酶（COMT和MAO）的降解失活。【不良反应】

一般不良反应有心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。

大剂量或皮下、肌内注射误入血管，或静脉注射过快，可致心律失常或血压骤升，有发生脑出血的危险。

禁用于器质性心脏病、高血压、冠状动脉病变、甲状腺功能亢进患者。

慎用于老年和糖尿病患者。

由于AD能松弛子宫平滑肌，延长产程，故分娩时不宜用。

麻黄碱（ephedrine）【药理作用】

激动α、β受体，并促进肾上腺素能神经末梢释放NA。与AD比较，本药的特点是：（1）性质稳定，可口服。（2）中枢兴奋作用较显著。（3）收缩血管、兴奋心脏、升高血压和松弛支气管平滑肌作用都较AD弱而持久。（4）连续使用可发生快速耐受性（tachyphylaxis），递质耗竭和受体脱敏。

本药在短期内反复应用，作用可持续减弱，停药后可恢复。

甲基苯丙胺

又称去氧麻黄素，是在麻黄素化学结构上去掉——OH。【临床应用】（1）预防或治疗低血压：蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉（肌内注射或皮下注射）。（2）鼻炎时出现鼻塞症状，可用本药0.5％滴鼻以消除鼻黏膜充血和肿胀。（3）防治轻度支气管哮喘。（4）缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤黏膜症状。【不良反应】

当剂量过大或敏感者可引起震颤、焦虑、失眠、心悸和血压升高等。

连续滴鼻过久，可产生反跳性鼻黏膜充血。

前列腺肥大病人服用本药可增加排尿困难。

由于本药可从乳汁分泌，哺乳期妇女禁用。

禁用于高血压、冠心病及甲状腺功能亢进患者。

多巴胺（dopamine，DA）【体内过程】

口服无效；主要静脉给药。5 min内起效，持续5～10 min。t约1/2为2 min。本药不易透过血脑屏障，故外周给予的多巴胺无明显中枢作用。【药理作用】

激动α和β受体，但还激动DA受体，属α、β受体激动药。（1）低剂量时，激动血管的D受体而产生血管舒张效应。主要1舒张肾脏、肠系膜和冠状血管。（2）较大剂量时，激动心肌β和促进NA释放，心脏兴奋。1（3）大剂量时，激动α受体，使血管收缩、肾血流量和尿量减1少。【临床应用】（1）主要用于抗休克，对于伴有心收缩性减弱及尿量减少者较为适宜。（2）本药尚可与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭。（3）急性心功能不全。【不良反应】

偶见恶心、呕吐。剂量过大或滴注过快可出现呼吸困难、心动过速、心律失常和肾血管收缩引起的肾功能下降等。一旦发生，应减慢滴注速度，必要时可用酚妥拉明拮抗之。长时间滴注可出现手足疼痛或发冷，甚至局部坏死。

美芬丁胺（mephentermine）

又名恢压敏（wyamine），药理作用类似麻黄碱。直接作用于α、β受体的兴奋作用，又间接释放去甲肾上腺素，对中枢稍有兴奋作用。在体内表现为兴奋心脏，心肌收缩力加强，心输出量增加，稍增加外周血管阻力，使收缩压和舒张压升高，加快心率的作用不明显，故较少引起心律失常。【临床应用】（1）纠正低血压状态，如蛛网膜下腔麻醉时预防血压下降。（2）心源性休克或其他低血压。（3）鼻塞。

伪麻黄碱（pseudoephedrine）

是麻黄碱的立体异构物，与麻黄碱作用类似，但升压和中枢兴奋作用较弱，是各种复方感冒制剂的组成成分（减轻鼻塞、流鼻涕）。

苯丙醇胺

又称去甲基麻黄素或去甲麻黄碱。

与麻黄碱作用类似，升压和中枢兴奋作用较弱，有收缩鼻黏膜血管、降低食欲作用。以前是各种复方感冒制剂和减肥药物的组成成分，但易引起心肌缺血、心律失常、高血压，增加出血性脑中风的风险，被禁止使用。第三节 α肾上腺素受体激动药

去甲肾上腺素（noradrenaline，NA）

口服收缩胃黏膜，在碱性肠液易分解。皮下注射收缩血管，发生组织坏死。静脉推注，引起BP急剧升高，心律失常。因此，只宜静脉滴注给药。（1）血管

①收缩血管，对小动脉、小静脉收缩明显。对血管的收缩强度依次为：皮肤黏膜＞肾血管＞脑、肝、肠系膜血管＞骨骼肌血管。

②舒张冠状动脉。（2）心脏　激动β受体较弱，可兴奋离体心脏。但在整体，因1升高血压引起神经反射，导致心率减慢，降低心输出量。（3）血压

①小剂量：收缩压升高，舒张压升高不多，脉压加大。

②大剂量：收缩压升高，舒张压升高，脉压变小，组织的血流灌注减少。【临床应用】（1）药物中毒性低血压　全麻药、镇静催眠药、抗精神失常药、α受体阻断剂、交感神经阻滞剂等引起的低血压。（2）神经性休克　如剧烈疼痛、惊吓引起的休克。早期应用升高血压。但大剂量长时间静脉滴注给药，由于强烈的血管收缩作用，会加剧休克的微循环障碍，对休克治疗极为不利。（3）上消化道出血　用1～3 mg稀释后口服，收缩局部血管。【不良反应】（1）静脉滴注时漏出血管，收缩局部血管导致缺血坏死。处理：普鲁卡因+酚妥拉明。（2）急性肾衰　收缩肾血管，肾血流减少，引起少尿、无尿。需保持尿量在25 ml/h以上。

α受体激动剂1表8-2　间羟胺、甲氧明、去氧肾上腺素作用特点比较

α受体激动剂2

羟甲唑啉

作用：直接激动血管α受体而引起血管收缩，从而减轻炎症所致2的充血和水肿收缩黏膜下血管。

用途：治疗鼻充血。

阿可乐定（apraclonidine）

滴眼，主要是减少房水生成。降低眼压，用于青光眼的短期治疗（突触前膜α减少NE的释放）。2

美托咪啶

速效，短时的选择性的α受体激动剂。抑制拟交感胺的作用，稳2定血压以及镇静、镇痛和抗焦虑作用，为全新的麻醉辅助药物。适用于重病监护治疗的镇静。

中枢α受体激动剂2

可乐定

作用：主要兴奋中枢α受体。2

用途：治疗高血压。第四节 β肾上腺素受体激动药

异丙肾上腺素（isoprenaline）【体内过程】（1）口服作用很弱，口服后在肠黏膜与硫酸基结合而失活。（2）气雾剂吸入给药，吸收较快。吸入给药2～5 min起效，维持约0.5～2 h。（3）舌下给药，舌下静脉丛吸收。15～30 min起效，维持约1～2 h。（4）静脉注射t仅为数分钟，持续时间不足1 h。1/2（5）进入体内的异丙肾上腺素可被肝、肺等组织的COMT代谢失效，最后以硫酸结合的甲基代谢产物经肾排出。【药理作用】（1）兴奋心脏　作用于β（强于肾上腺素）。1（2）血管　兴奋β骨骼肌血管扩张。2（3）血压　收缩压、舒张压降低。（4）支气管扩张　兴奋 β受体，抑制组胺释放。2（5）其他　①具有抑制组胺及其他炎症介质释放的作用。②代谢：兴奋β，糖代谢增加，血糖升高。③兴奋β、β，脂肪分解增加，213游离脂肪酸升高。【临床应用】（1）心搏骤停　用于治疗各种原因造成的心脏骤停，0.2～1 mg心内注射。必要时，异丙肾上腺素可与AD、NA配伍，作心室内注射，可产生强大的起搏作用。（2）房室传导阻滞　Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞。（3）休克　在补足血容量的基础上，对低排高阻型休克患者具有一定疗效，但临床已少用。（4）支气管哮喘　急性发作。【不良反应】（1）常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等。过量可致心绞痛加剧、心律失常甚至室颤。气雾剂治疗哮喘时，如吸入过量或过频，则可致严重的心脏反应，甚至猝死。（2）长期使用可产生耐受性，停药7～10天后耐受性可消失。（3）禁用于心绞痛、心肌梗死、甲状腺功能亢进及嗜铬细胞瘤患者。

β肾上腺素受体激动药（β-receptor agonists）11

多巴酚丁胺（dobutamine）（1）对β作用大于β，对α受体几无作用。121（2）正性肌力大于正性频率，与ISO比较对心率影响小。【临床应用】

用于治疗急性心力衰竭。【不良反应】（1）可引起血压升高、心悸、头痛、气短等不良反应。（2）剂量过大时，偶可引起心律失常和增加心肌氧耗。

β受体激动药2

沙丁胺醇（salbutamol）

特布他林（terbutaline）

克仑特罗（clenbuterol）

沙美特罗（salmoterol）

福莫特罗（formoterol）

主要用于治疗支气管哮喘。大纲要求

掌握肾上腺素、多巴胺、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素的药理作用、临床应用和不良反应。第九章 肾上腺素受体阻断药

肾上腺素受体阻断药（adrenoceptor blockers）分为α受体阻断药和β受体阻断药。第一节 α肾上腺素受体阻断药

α受体主要分布在外周血管平滑肌，被激动后引起血管收缩，被1阻断后引起血管扩张。

α受体主要存在于去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜上，被激动2时NA释放减少，被阻断时NA释放增加。

α受体阻断药能将肾上腺素的升压作用翻转为降压作用，这种现象称肾上腺素作用的翻转。图9-1　肾上腺素的翻转作用一、α受体阻断药的分类

根据α受体阻断药对受体亚型的选择性不同，分为三类：

1. α，α 受体阻断剂12

短效类：酚妥拉明。

长效类：酚苄明。

2. α受体阻断剂1

选择性阻断α受体阻断剂：哌唑嗪。1

3. α受体阻断剂2

选择性地阻断α受体阻断剂：育亨宾。2二、α、α受体阻断药12

酚妥拉明（phentolamine）

短效α受体阻断药。【药理作用】

阻断α、α受体，对β受体无作用。与α受体结合较松散，易于解12离，为竞争性α受体阻断药。（1）扩张血管　阻断α、α受体，直接扩张血管，小动脉、小静12脉扩张，引起外周阻力、血压下降。（2）心脏兴奋　心率加快、收缩力增加。（3）其他作用

①拟胆碱作用：兴奋胃肠平滑肌。

②组胺样作用：胃酸分泌、皮肤潮红。

③唾液腺和汗腺分泌增加。【临床应用】（1）外周血管痉挛性疾病。（2）长期过量静脉滴注NA或静脉滴注NA外漏。（3）休克。主要用于感染中毒性休克、心源性休克和神经性休克。（4）急性心肌梗死和顽固性充血性心力衰竭。（5）嗜铬细胞瘤。【不良反应】（1）拟胆碱作用　腹痛，腹泻，呕吐，诱发溃疡。（2）扩血管作用　大剂量可引起直立性低血压。（3）反射性兴奋心脏作用　静脉滴注时，心率加快，诱发心律失常或心绞痛。【注意事项】（1）缓慢注射或滴注。（2）胃炎、胃、十二指肠溃疡、冠心病慎用。

酚苄明（phenoxybenzamine）

进入体内后，分子中的氯乙胺基环化，形成乙撑亚氨基。后者与α受体形成牢固的共价键结合，为长效的非竞争性α受体阻断药。

可阻断α和α受体，扩张血管，降低血压。12

酚苄明具有起效慢、作用强和作用持久的特点，一次用药可维持3～4天。【药理作用及临床应用】

可用于外周血管痉挛性疾病、嗜铬细胞瘤、休克的治疗；还可用于良性前列腺增生：阻塞性排尿困难，作用较缓慢（阻断前列腺或膀胱底部α受体，松弛平滑肌，扩张尿路）。【体内过程】

静脉注射1 h可达最大效应。t约24 h。本药脂溶性高，大剂量1/2用药可积蓄于脂肪组织，然后缓慢释放。经肝脏代谢，经尿和胆汁排泄。药物排泄缓慢。三、选择性α受体阻滞药

哌唑嗪（prazosin）

选择性阻滞α受体，不加快心率。1

用途：（1）高血压。（2）前列腺增生引起的排尿困难。

特拉唑嗪（trazosin）

特点：生物利用度高、作用时间长、口服吸收好。

选择αA 受体阻断剂：1

坦洛新（tamsulosin，哈乐，Harnal）【药理作用及用途】

可选择性阻断αA受体（13倍），降低前列腺部尿道阻力，对膀1胱内压无明显影响，改善排尿障碍，故可用于治疗前列腺增生症引起的排尿障碍。【不良反应】

对心率、血压影响比较小（αB主要在血管）。1

偶有头晕、蹒跚感，极少部分病人可出现皮疹及胃肠反应，但均较轻。

育亨宾（yohimbine）

非洲植物育亨宾（corynante yohimbe）的干燥树皮提取物。

可选择性阻断α受体。选择性地阻断突触前的α受体，促进去甲22肾上腺素的释放。升高血压，加快心率。它使海绵体神经末梢释放较多的去甲肾上腺素，减少阴茎静脉回流，利于充血勃起。兴奋神经中枢，产生幻觉。可兴奋脊髓性反射中枢，增强性反射活动。【应用】

主要作为科研工具药，也试用于治疗神经病变和男性性功能障碍（痿必治，安慰乐得）。【不良反应】

发生率达6．8％。包括食欲减退、恶心、胃部不适、腹泻、呕吐、血压升高、头痛、头晕、心悸、神经质、躁动、失眠、面部潮红、震颤、激动、排尿困难、背痛及过敏性皮疹等。第二节 β肾上腺素受体阻断药

本类药物选择性地和β受体结合，竞争性阻断β受体，从而产生一系列作用。

β受体阻断药的分类：

1类：β、β受体阻断药（非选择性β受体阻断药）12

　1A类：无内在拟交感活性的β受体阻断药，如普萘洛尔、噻吗洛尔。

　1B类：有内在拟交感活性的β受体阻断药，如吲哚洛尔。

2类：β受体阻断药（心脏选择性β受体阻断药）1

对心脏β受体选择性较高，治疗量时，β受体阻断作用较弱，发12生支气管痉挛等不良反应较轻。

　2A类：无内在拟交感活性的 β受体阻断药，如阿替洛尔、美1托洛尔等。

　2B类：有内在拟交感活性的 β受体阻断药，如醋丁洛尔、塞1利洛尔等。

3类：α、β受体阻断药

如卡维地洛、拉贝洛尔等。【药理作用】

1. β受体阻断作用（1）心血管系统：

心脏：心率减慢，传导减慢，收缩力下降。

血管：阻断血管β受体，α受体的作21用相对占优势。

肝、肾、骨骼肌血流量减少。冠脉血流量下降。（2）支气管平滑肌：阻断β 受体，2增加支气管阻力，加重哮喘。图9-2　普萘洛尔对异丙肾上腺素的拮抗作用（3）代谢

①抑制糖原和脂肪分解，掩盖胰岛素引起的低血糖反应（如：心悸）。

②甲亢：降低对儿茶酚胺的敏感性，抑制T4转变为T3。（4）肾素：阻断肾小球旁器β受体，抑制肾素释放，血管紧张1素Ⅱ减少，血压下降。（5）阻断睫状体β受体，抑制房水产生。

2. 内在拟交感活性（intrinsic sympathomimetic activity，ISA）

有些β受体阻断药与β受体结合后阻断β受体，同时对β受体具有部分激动作用（partial agonistic action），称为内在拟交感活性。ISA较强的药物其抑制心肌收缩力、减慢心率、收缩支气管作用较单纯的阻断药物剂弱。

3. 膜稳定作用（membrane stabilizing activity）

有些β受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。【体内过程】表9-1　β受体阻断药比较

β【临床用途】

1. 抗心律失常

是治疗窦性心动过速的首选药物。还可治疗室上性和室性心动过速、房颤、房扑等。

2. 高血压

能使高血压病人的血压下降，伴有心律减慢。机理与阻断下列器官的β受体有关：（1）阻断心脏β受体，减少心输出量。1（2）阻断肾脏β受体，抑制肾素释放，从而阻断肾素—血管紧张素—醛固酮系统。（3）阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜β受体，抑制其正反馈2作用而减少NA释放等。（4）阻断中枢β受体，抑制中枢兴奋性神经元，使外周交感神经张力降低。

3. 心绞痛和心肌梗塞

机理：主要是减慢心率，降低耗氧量。

对心绞痛有良好的疗效。对心肌梗塞，长期应用可降低复发和猝死率。

4. 慢性心衰（充血性心衰）

主要作用：减慢心率，节约耗氧量，降低交感神经兴奋性。

应用β受体阻滞剂，可以降低发病率和死亡率。心血管死亡率降低45％。

5. 其他（1）甲状腺功能亢进及甲状腺中毒危象：对控制激动不安、心动过速和心律失常等症状有效，能降低基础代谢率。（2）治疗嗜铬细胞瘤、肥厚性心肌病。（3）治疗偏头痛、肌震颤、肝硬化的上消化道出血等。（4）治疗青光眼：噻吗洛尔可降低眼内压。（5）减轻紧张焦虑：抑制消除恐怖记忆与阻断有关。【不良反应】（1）一般的不良反应　消化道反应，皮疹，血小板，乏力，失眠，抑郁，性欲下降。（2）气管　诱发支气管哮喘，β受体的阻断，可增加呼吸道阻2力。（3）心脏　心动过缓，传导阻滞，加重诱发急性心力衰竭。（4）血管　阻力增加，加重外周血管痉挛性疾病，间隙性跛行（雷诺氏现象）。性功能下降，早泻。（5）代谢　肥胖，加重和诱发2型糖尿病等。低血糖反应：加重和掩盖降糖药引起的低血糖反应。血清甘油三酯和VLDL升高，HDL降低。【禁忌证】（1）窦性心动过缓。（2）重度房室传导阻滞。（3）支气管哮喘。（4）急性或严重心功能不全等患者。一、非选择性β受体阻断药

普萘洛尔（propranolol）

纳多洛尔（nadolol）

吲哚洛尔（pindolol）

噻吗洛尔（timolol）表9-2　β受体阻断药的药理学特征比较

IA类

普萘洛尔（propranolol，心得安）

特点：（1）口服吸收快而完全，吸收率大于90％。1～3 h血浓达高峰，t为2～5 h。1/2（2）首关消除强，60％～70％；生物利用度低，仅为30％。血药浓度个体差异大（与肝药酶有关），临床用药应从小剂量开始。蛋白结合率大于90％。易通过血脑屏障和胎盘。（3）对β、β受体阻断无选择性。12（4）无内在拟交感活性，膜稳定作用较强。

临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等。

治疗作用强，不良反应也强。

纳多洛尔（nadolol，羟萘心安）

比普萘洛尔强6倍。

特点：减慢心率显著，对心肌抑制作用较弱，并增加肾血流量。

半衰期较长（10～12 h），生物利用度约30％，肝脏少，无首过效应。

噻吗洛尔（timolol，噻吗心安）

特点：（1）对β受体的阻断作用最强。（2）无膜稳定作用及内在拟交感活性。无直接抑制心脏作用。（3）噻吗洛尔减少房水的生成，有明显的降低眼压作用，滴眼后20 min眼压即开始下降，经1～2 h达最大效应，作用可持续24 h。对瞳孔大小、对光反应及视力无影响。常用于治疗青光眼。（4）临床用于治疗高血压病、心绞痛、心动过速及青光眼。

IB类

吲哚洛尔（pindolol，心得静）

特点：（1）β受体阻断作用比普萘洛尔强6～15倍。（2）有较强的内在拟交感活性，主要激动血管平滑肌的β受2体，血管扩张，有利于高血压病的治疗。但依然有诱发支气管哮喘和阳痿的不良反应。

对于心肌所含少量β受体（人类心室肌β与β受体比例为86∶21214）的激动又可减少心肌抑制作用。

吲哚洛尔为最近发现的具有增强抗抑郁作用的β 受体阻滞药。二、选择性β受体阻断药1

阿替洛尔（atenolol）

美托洛尔（metoprolol）

选择性阻断β受体，无内在活性（ⅡA类），对收缩支气管和周1围血管的作用不明显，但对哮喘病人仍应慎用。

用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗塞后的维持治疗、心律失常、甲状腺功能亢进。第三节 α、β肾上腺素受体阻断药

拉贝洛尔（labetalol）

阿罗洛尔（arotinolol）

布新洛尔（bucindolol）

卡维地洛（carvedilol）

拉贝洛尔（Labetalol）（1）有较弱的内在活性及膜稳定作用。

对α受体和β受体均有竞争性阻断作用，β受体阻断作用比α受体11强4～10倍。（2）减慢心率，无心肌抑制作用，一般不降低心排血量或每次心搏量。（3）与单纯β阻滞剂不同，可扩张血管，能降低卧位血压和周围血管阻力，适应于中度、重度高血压病的治疗。（4）主要用于高血压、心绞痛。

使支气管平滑肌收缩的作用虽不强，但对哮喘患者仍可致支气管痉挛。

卡维地洛（carvedilol）（1）α、β、β受体阻断，对β受体的作用比α受体强10倍，具有112扩张血管的作用（是阻断α肾上腺素能受体，钙通道阻滞剂作用）。可减少循环中交感神经系统激活的不良反应。（2）能改善左室射血分数、心功能（能轻度增加心输出量），不影响心率或使其稍微减慢。（3）卡维地洛具有独立于其β受体阻断的抗氧化作用、抗内皮素效应和抗细胞增殖作用。某些代谢产物比维生素E强千倍以上，能减少自由基形成，呈现比一般β阻断剂更好的心肌保护效能。能抑制心肌细胞的凋亡或死亡，从而减少心室重构，并延缓心衰的进程，延长重度患者的寿命。（4）不良反应少。不影响糖及脂类代谢、肾功能、肾血流灌注、外周血流量、电解质，极少产生水钠潴留。

卡维地洛应用于高血压，降压迅速，维持时间长。也可治疗冠心病、充血性心力衰竭等疾病。治疗6个月可降低死亡率62％（一般β受体阻断剂为30％），主要能防止泵衰和心律失常。成为美国FDA批准用于治疗心衰的第一个β阻断剂。大纲要求

掌握α受体阻断药酚妥拉明的药理作用、临床应用及不良反应。掌握β受体阻断药的分类、药理作用、临床应用和不良反应。第三篇 中枢神经药理学第十章 镇静催眠药

镇静催眠药（sedative-hypnotics）：能够引起镇静和近似生理性睡眠的药物。

抗焦虑药（anxiolytics）：能特异性的解除紧张、不安、失眠等焦虑症状的药物。表10-1　生理睡眠

失眠的危害

我国失眠发生率高达45.4％，失眠导致疲劳、焦虑、易怒、食欲减退、工作效率降低。与45％的车祸有关；与50％的工伤事故有关。易患其他疾病：感冒、抑郁、糖尿病、肥胖、中风、肿瘤等。

理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠（难入睡、易醒、早醒等），引起完全类似于生理性的睡眠。现有的镇静催眠药或多或少缩短深睡眠（SWS，REMS），主要延长浅睡眠。

常用镇静催眠药

苯二氮，巴比妥类。其他：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、褪黑素。

H受体阻断药（苯海拉明，异丙嗪），新一代催眠药，扎来普隆，1坐比坦，佐匹克隆。第一节 苯二氮类

苯二氮类（benzodiazepines，BDZs）：多为1，4苯并二氮的衍生物。

地西泮（diazepam）

奥沙西泮（oxazepam）

氟西泮（flurazepam）

氯氮（chloridiazepoxine）

三唑仑（triazolam）【药理作用与临床应用】

1. 抗焦虑

焦虑症是一种以焦虑为特征的神经官能症。主要症状为持续的恐惧、紧张、忧虑、失眠并伴有心悸、出汗、震颤等。安定的抗焦虑作用选择性高，小剂量即可明显改善上述症状。治疗各种原因导致的焦虑症均有显著疗效。

机理：抗焦虑作用可能是通过对边缘系统（海马，杏仁核）中的BDZ受体的作用而实现的。

2. 催眠

缩短睡眠潜伏期，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。

BDZs具有以下优点：（1）治疗指数高，大剂量无麻醉作用，比较安全。（2）BZs对REMS睡眠影响小，停药后出现反跳性REM睡眠延长较巴比妥类轻；主要缩短NREMS中3期和4期睡眠（SWS）。（3）对肝药酶无诱导作用，较少影响其他药物的代谢。（4）依赖性、戒断症状较轻。（5）嗜睡、运动失调等不良反应较。

目前此类药物基本上已取代了巴比妥类药物，用于镇静、催眠。

3. 抗惊厥

能限制惊厥病灶的放电向周围皮层及皮层下扩散，终止或减轻惊厥的发作。机制与加强GABA能神经的传递有关。临床用于治疗破伤风、子痫、药物中毒和小儿高热惊厥。

4. 抗癫痫

癫痫持续状态首选地西泮静脉缓慢注射。

硝西泮和氯硝西泮是常用的抗癫痫药小发作。

对癫痫病灶本身无影响，抑制癫痫病灶的放电向外扩散。

5. 中枢性肌松作用

小剂量抑制脑干网状结构下行系统对γ神经元的易化作用。

较大剂量增强脊髓神经元的突触前抑制，从而抑制多突触反射，引起肌松。

临床用于治疗脑血管意外，中枢性疾病的肌僵直、肌痉挛，腰肌劳损及内窥镜检查所致的肌肉痉挛、疼痛。

6. 其他作用（1）瞬时记忆缺失。（2）抑制呼吸功能，静脉注射时作用明显。（3）心血管作用，血压下降、心率减慢。（4）麻醉前给药和心脏电击复律前给药。（5）全身麻醉诱导和维持（短效类）。【作用原理】

γ氨基丁酸（g-butylamino acid，GABA）神经元是中枢最大的抑制性神经元，分布广泛（30％的突触）。镇静催眠药作用靶点是GABA受体A（GABA-R）。GABA-R由5个亚基ααββγ组成。含AAGABA（αβ之间）、BZs（αγ之间）、巴比妥、印防己毒素（picrotoxin）、神经类固醇受体、propofol（异丙酚）受点。图10-1　GABA受体

苯二氮类药物（BZ）与BZ 受体（BZ-R）结合，形成BZ+BZ-R--复合物，促GABA与GABA-R结合，Cl通道开放频率增加，Cl内流增A加，细胞膜超极化，神经元抑制。

GABA-R是门控离子通道受体，由5个亚基ααββγ组成。α亚单位A有6个亚型，α～α。16表10-2　GABA α亚单位【体内过程】

口服吸收好，肌肉注射（沉淀）吸收差而不规则。

血浆蛋白结合率高，地西泮可达99％，脂溶性高，再分布。

中间产物仍具有药理活性，且其t较母药长。1/2

苯二氮类分类：（1）长效类（t＞20 h）地西泮、硝西泮、氯硝西泮、艾司唑1/2仑。（2）中效类（t：5～20 h）氟西泮、氟硝西泮、奥沙西泮、劳1/2拉西泮。（3）短效类（t＜5 h）三唑仑、咪达唑仑（半衰期为1.5～2.5 1/2h）。【不良反应】（1）思睡，记忆下降，共济失调，影响驾驶。可引起睡行症（梦游症）、梦驾症，或在明显睡眠状态下的其他潜在危险行为。长效类易出现。（2）注射速度过快可引起呼吸和循环功能抑制，故宜缓慢静脉注射。（3）耐受性及依赖性——戒断症状：焦虑、兴奋失眠、震颤，严重者出现癫痫发作、谵妄及精神病（短效类易出现，可能与兴奋性氨基酸增加有关）。此类药物属于二类精神药品。吸毒成瘾者常用咪达唑仑来缓解截断症状。（4）过量中毒除采用洗胃、对症治疗外，还可采用特效拮抗药氟马西尼。图10-2　苯二氮类药物在体内的转化

氟马西尼（flumazenil）

急性中毒解救药物。

中毒解救机制：拮抗苯二氮结合位点。

初次静注0.1～0.2 mg，一直到清醒，再以静脉滴注维持，维持量0.1～0.4 mg/h。

巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒无效。【注意事项】

不能与中枢抑制药、乙醇合用。

不能用于孕妇（畸形，抑制胎儿呼吸）、重症肌无力以及心、肝、肾、呼吸功能严重障碍。第二节 巴比妥类

根据作用维持时间的长短，巴比妥类药物（barbiturates）可分为四类，见表10-3。表10-3　巴比妥类作用与用途比较表【药理作用与临床应用】

随剂量增加，依次出现：（1）镇静催眠，明显缩短REMS睡眠时相。

有诱导肝药酶的作用。

安全性低（10倍催眠量可致死）。（2）抗惊厥、抗癫痫。

苯巴比妥和戊巴比妥用于控制癫痫发作和惊厥。（3）麻醉及麻醉前给药。

硫喷妥钠用于静脉麻醉。（4）增强中枢抑制药的作用。【作用机制】--

增强GABA介导的Cl通道开放持续时间，大剂量，直接使Cl通道开放。

抑制或阻断兴奋性介质的释放，减弱谷氨酸介导的除极作用。麻醉剂量可抑制电压依赖性钠通道。【不良反应】（1）后遗作用　第二天“宿醉”明显。（2）耐受性　剂量越用越大，自身诱导肝药酶。（3）依赖性　一旦停药会出现戒断症状，比苯二氮类严重。可有噩梦、惊厥、癫痫发作。（4）呼吸中枢抑制　血压下降是中毒死亡的主要原因。【巴比妥类中毒及解救】

中毒原因：一次误服用10倍催眠量；静麻时用量过大或注射过快。

中毒表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭。

直接死因：深度呼吸抑制。

解救：吸氧，进行人工呼吸。呼吸机维持，气管切开。维持血压和呼吸。

应用药物：可用中枢兴奋药（二甲弗林、贝美格、印防己毒素等），还可用碳酸氢钠等碱性药物加速药物排泄。表10-4　苯二氮类与巴比妥类的比较第三节 其他镇静催眠药一、水合氯醛（1）催眠作用较强，入睡快，持续6～8 h。不缩短REM睡眠，无宿醉后遗效应。（2）有抗惊厥作用。可用于子痫、破伤风以及小儿高热等惊厥。（3）有恶味及局部刺激性，易引起恶性、呕吐及上腹部不适等，不宜用于胃炎及溃疡病人。一般以10％溶液口服，也可直肠给药，可减少刺激性。（4）过量对心、肝、肾实质脏器有损害。久用可产生耐受和成瘾，戒断症状较严重，应防止滥用。二、羟嗪（安泰乐）

H受体阻滞药，有镇静、止吐、抗焦虑和中枢性肌松作用；但1抗焦虑疗效不及地西泮。【临床应用】

适用于轻度焦虑和激动，亦用于治疗失眠、荨麻疹、其他过敏性疾患和作麻醉前镇静用。【副作用】

较少，比较安全；常有宿醉现象；长期服用可产生耐受性。三、甲丙氨酯（眠尔通）

抗焦虑、镇静、催眠作用介于巴比妥与地西泮之间；有肌肉松弛作用。

主要治疗神经官能症的紧张、焦虑状态、轻度失眠，以及破伤风所致的肌肉紧张状态。【不良反应】

思睡与共济失调为常见。癫痫患者禁用，会促使发作。易产生依赖性，突然停药可发生严重戒断症状。已少应用。四、H受体阻断药1

苯海拉明、多西拉敏（FDA把它们作为非处方催眠药）、异丙嗪、酮替芬等抗过敏药也有一定的催眠作用。

副作用：白天有镇静作用，可损害操作技能如驾驶机动车以及有口干等副作用。过量可引起谵妄、精神病和尿潴留。

另外，部分抗精神病药（氯丙嗪等）、抗抑郁药（阿米替林、多虑平等）也有催眠作用。五、褪黑素

又称松果体素，商品名脑白金。

褪黑素是人体大脑松果体分泌的一种物质，可调节睡眠。随着年龄的增长，褪黑素分泌减少影响人们正常的睡眠。

服用褪黑素，改善睡眠（入睡时间明显减少，清醒后精力充沛）；调节时差，提高人体免疫功能，防止衰老和黑斑。【副作用】

可能抑制性腺发育。高剂量松果体素可能促进大脑血管收缩，有增加中风的危险。有一定的依赖性。六、丁螺环酮（buspirone）

商品名及别名布斯哌隆（buspar，travin）。

作用与用途：为新一代非BZ类抗焦虑药，有抗焦虑作用，主要用于各种焦虑症（包括酒精、海洛因脱瘾）。起效慢，不适用于急性病例。给药后一周发挥抗焦虑、抗抑郁作用。

机制与安定类不同，其主要作为5-HTA受体激动剂而产生抗焦1虑效果。同时，能减少体内5-HT受体敏感性而具有抗抑郁作用。

无镇静催眠作用，也缺乏抗惊厥和肌肉松弛作用。最大优点为不产生依赖。延长SWS。【不良反应】

较苯二氮类少，多为口干、便秘、恶心。七、新一代非苯二氮—新的z字催眠药

唑吡坦（zolpidem）

佐匹克隆（zopiclone）

扎来普隆（zaleplon）

选择性作用于GABA受体α受体，半衰期短，睡眠质量较高，次1晨残余作用低。副作用较少，较少产生耐受性和依赖性。已逐渐成为治疗失眠的一线药物。表10-5

反相激动药——β卡波林（β-carboline）

与受体结合后产生与原来激动药相反的效应。

β卡波林为产生与地西泮相反的作用，即产生焦虑和惊厥作用，能被氟马西尼阻断。大纲要求

掌握苯二（地西泮）的药理作用及机制、临床应用和不良反应，掌握巴比妥类药物药理作用及临床应用和不良反应的特点。第十一章 抗癫痫药和抗惊厥药第一节 抗癫痫药

癫痫（epilepsy）是一种反复发作的神经系统疾病，是脑局部神经元兴奋性过高所致的阵发性异常高频放电（图11-1），并向周围扩散而引起的大脑功能短暂失调综合征。

1. 癫痫分型（1）局限性发作

①单纯局限性发作：某一局部或一侧肢体的强直、阵挛性发作，或感觉异常发作，历时短暂，意识清楚。

②复合性局限性发作（精神运动性）。（2）全身性发作

①失神性发作（小发作）。

②肌阵挛性发作。

③强直—阵挛性发作（大发作）。

④癫痫持续状态。图11-1　癫痫脑电图图11-2

2. 抗癫痫药的作用（1）通过药物对病灶神经元的作用，减弱或防止异常放电。（2）作用于病灶周围正常脑组织，防止异常放电的扩散。

3. 根据临床用途，药物分类（1）治疗局限性发作和大发作的药物。（2）治疗失神性发作的药物。（3）广谱抗癫痫药物。（4）发展阶段中的药物。

苯妥英钠（phenytoin sodium）

为二苯乙内酰脲的钠盐，该药的钠盐无明显镇静作用，是第一个根据动物模型研制的抗癫痫药，在戊四氮（Ep）动物模型取得成功，1938年开始用于临床，是抗癫痫药的里程碑。【药理作用机制】

苯妥英钠不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止异常放电向病灶周围的正常脑组织扩散。这可能与其抑制突触传递的强直后增强（post tetanic potentiation，PTP）有关。PTP是指反复高频电刺激突触前神经纤维后，引起突触传递易化，使突触后纤维反应增强的现象。PTP在癫痫病灶异常放电的扩散过程中也起易化作用。

苯妥英钠有稳定细胞膜作用，选择性阻断PTP的形成。其机制主要有：（1）阻断电压依赖性钠通道。（2）阻断电压依赖性钙通道（L、N型，对丘脑T型钙通道无作用，不能治疗小发作）。（3）抑制钙调素激酶的活性。（4）抑制突触前后膜的磷酸化，抑制兴奋性氨基酸（谷氨酸）的释放，抑制突触后膜的去极化，抑制突触传递。【体内过程】（1）吸收　强碱性（pH=10.4），刺激性大，吸收慢且不规则。不同制剂生物利用度显著不同。（2）血浆蛋白结合率高（85％～90％）。（3）是肝药酶诱导剂。（4）肝药酶易饱和。

高浓度时零级动力学消除，低浓度时一级动力学消除。

在治疗剂量范围（10～20 μg/ml）内，从零级向一级过渡（10 μg/ml）。t为60～20 h，个体差异大，易中毒或无效，有条件的最1/2好在药物浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）下给药。【临床应用】（1）抗癫痫

①是大发作和部分性发作的首选药。可抑制发作。也可用于癫痫持续状态，对精神运动性发作也有效，但对小发作无效。由于兴奋小脑，甚至可诱发小发作。

②在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同），治疗期间不影响病人学习和工作。

③血药浓度差异大，易中毒或无效，有条件的最好在TDM下给药。（2）治疗中枢疼痛综合征　可治疗三叉神经痛和舌咽神经痛等。（3）抗心律失常　用于室性心律失常，特别是用于治疗强心苷中毒引起的心律失常（首选）。【不良反应】（1）局部刺激　口服：胃肠道反应，齿龈增生，是久用引起胶原代谢障碍，结缔组织增生所致。静注：可致静脉炎（少用）。（2）神经毒性　口服过量：影响小脑和前庭功能，导致小脑前庭系统功能失调，表现为眼球震颤、复视、共济失调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱，甚至昏睡、昏迷等。静脉注射过快：引起心律失常、血压下降。（3）抑制叶酸肠吸收，抑制FH还原酶，抑制造血功能。可用甲2酰四氢叶酸治疗。（4）过敏反应　皮肤瘙痒、皮疹。粒细胞减少，血小板减少，再障，肝功能损害。要定期检查血象。（5）骨骼　诱导肝药酶活性，加速VitD代谢，引起软骨症、佝偻病。（6）神经炎，精神异常，反跳现象。长期服用则可导致认知功能和记忆力下降。（7）其他　男性乳腺发育，女性多毛症。（8）致畸作用　引起婴儿妥因综合征（fetal hydantoin syndrome）：小头、眼距过宽、斜视、智能障碍、唇裂、腭裂及先天性心脏病。【药物相互作用】（1）血浆蛋白结合：本品血浆蛋白结合率高（90％）。（2）是肝药酶诱导剂，可降低避孕药、糖皮质激素、双香豆素等的疗效。与卡马西平相互降低浓度。与苯巴比妥合用复杂，可以诱导降低浓度，但有时苯妥英钠可提高苯巴比妥浓度（竞争抑制）。氯丙嗪、氯霉素、异烟肼、保泰松、某些磺胺类药等可抑制本品的代谢，使血药浓度增高，易导致共济失调、眼球震颤及其他中毒征象，所以合用时需谨慎。

苯巴比妥（phenobarbitone）【药理作用】

在低于催眠剂量时即可产生抗癫痫作用。抑制病灶的异常放电，又阻止异常放电的扩散。【作用特点】（1）对大发作效果好，起效快，可作首选药之一。

苯巴比妥肌肉注射起效快，可用于控制症状和癫痫持续状态，较安全，疗效好。与苯妥英钠合用有协同作用。

对精神运动性发作、部分发作有效，但对小发作无效。（2）毒性低和价格低廉。但苯巴比妥对患者认知功能有影响，引起记忆力下降，注意力、学习能力下降。【不良反应】

有中枢抑制作用。在较大剂量可出现嗜睡、精神萎靡等副作用，用药初期较明显，长期使用则发生耐受性而自行消失。

有明显肝药酶诱导作用，是产生耐受性的机制之一。

扑米酮（primidone）

又名去氧苯比妥。

在体内转化成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺（PEMA）。均有抗癫痫作用，且消除较慢。长期服用本药有蓄积作用。

扑米酮对大发作及局限性发作疗效较好，与苯妥英钠合用有协同作用。不宜与苯巴比妥合用。

本药可引起镇静、嗜睡、眩晕、共济失调、复视、眼球震颤。偶尔有粒细胞减少、巨幼红细胞性贫血、血小板减少。用药期间检血象。严重肝、肾功能不全者禁用。

美芬妥因（mephenytoin）

主要用于抗癫痫大发作，不良反应较重，为次选药物。

乙苯妥英钠（ethotoin）。

作用较弱。主要用于辅助治疗癫痫大发作、复合局限性发作等。

乙琥胺（ethosuximide）

作用及作用机制：选择性对抗戊四唑引起的阵挛性惊厥。【作用机制】-

选择性阻断T型钙通道。++

抑制NaKATP酶。

抑制GABA转氨酶。【临床应用】

是治疗失神小发作的首选药物，对其他癫痫无效。对小发作疗效虽不如氯硝基安定，但副作用及耐受性的产生较后者为少，故为防治小发作的首选药。【不良反应】

副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲缺乏和恶心、呕吐等。

偶见嗜酸粒细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重者可发生再生障碍性贫血。表11-1　苯二氮类的抗癫痫作用

广谱抗癫痫药物——对各类型癫痫都有疗效，对其他药物疗效不佳时可以选用。

丙戊酸钠（sodium valproate）【作用及机制】（1）抑制GABA转氨酶，提高谷氨酸脱羧酶的活性，抑制GABA的转运体，使脑内GABA含量增多。+（2）抑制Na通道和L型2+Ca通道。+（3）作用于K通道。【临床应用】（1）对各种类型的癫痫发图11-3　丙戊酸钠作用原理作有效。（2）对失神小发作的疗效优于乙琥胺。（3）对全身性肌强直性阵挛性发作有效。（4）混合型发作的首选药，即大发作合并小发作。【不良反应】

严重毒性为肝功能损害，约有15％～30％的患者服药数日后出现肝功能异常，SGPT升高。12岁以下易发生致死性肝坏死。应定期检定肝功能。

卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）【作用及应用】（1）广普抗癫痫药，对精神运动性发作最有效，对大发作、局限性发作和混合型癫痫也有效，对小发作差。减轻精神异常，对伴有精神症状的癫痫尤为适宜。（2）中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛）优于苯妥英钠。（3）锂盐无效的躁狂症以及抑郁症有效。【作用机制】

抑制癫痫病灶内高频放电向外周神经元的扩散。+2+（1）降低Na、Ca的通透性。（2）增强GABA的功能。【体内过程】

口服吸收不规则，在肝中代谢，因本品为药酶诱导剂，连续用药3～4周后，半衰期可缩短50％。【不良反应】

小剂量比较安全。大剂量长时间使用可能有严重反应。

头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，神经系统似苯妥英钠，一周消失。不影响认知功能。

骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少）、肝肾损害和心血管反应。顽固性失眠。皮疹红斑，剥脱性皮炎。

抗痫灵

是我国合成的广谱抗癫痫药，已有近20年的历史。

对各型癫痫均有不同程度的疗效，主要对大发作效果好。其作用机理可能与升高脑内5-HT含量有关。可辅助治疗各型癫痫，不良反应较少。

氟桂利嗪（flunarizine）2+

强效钙拮抗药（可用于治疗脑血管疾病），阻断T型和L型Ca通+道，阻断神经细胞的病理性钙超载，还能阻断电压依赖性Na通道，抑制细胞放电，抑制癫痫发作。近年来，发现它具有较强的抗惊厥作用，对抗电休克惊厥作用较强，而对戊四唑引起的阵挛性惊厥无效。【适应证】（1）临床适用于各型癫痫的辅助治疗。尤其对局限性发作、大发作效果较好。（2）脑供血不足，椎动脉缺血，脑血栓形成后等。（3）耳鸣，脑晕。（4）偏头痛预防。

新抗癫痫药

托吡酯（topiramate）：单糖磺酸基衍生物。

氨己烯酸（vigabatrin）：GABA转氨酶抑制剂。

加巴喷丁（gabapentin）：拟GABA药。

拉莫三嗪（lamotrigine）。表11-2　抗癫痫药物的选择第二节 抗惊厥药

惊厥：各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。

发生原因：小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等，均可引起惊厥。

抗惊厥药：巴比妥类、水合氯醛、地西泮和硫酸镁等。

硫酸镁（magnesium sulfate）

特点：给药途径不同，作用性质、用途不同。

1. 口服

口服硫酸镁，大部分不被吸收，可升高胃肠道内渗透压，肠腔容积增加，刺激肠蠕，产生导泻、利胆作用。临床用于驱虫、排毒、十二指肠胆汁引流等。

2. 外用热敷

消炎去肿（局部作用）。

3. 注射

肌注/静脉——①中枢抑制；②松弛骨骼肌；③扩张血管。2+2+

机理：Mg对抗Ca，使神经、肌肉、血管平滑肌兴奋性降低。

抗惊厥：主要用于孕毒症子痫、高血压等，也可用于破伤风等引起的惊厥。子痫是妊高征的最严重阶段，其特征是抽搐，由部分肌肉抽搐到全身抽搐，约1 min后转入全身松弛昏迷状态，抽搐和昏迷反复交替。【不良反应】

过量引起呼吸抑制、血压骤降，可导致死亡。

注意：①严格掌握剂量（滴注速度）；②严密观察病人反应（呼2+吸、循环、肌张力、中枢反应等）；③备用Ca剂抢救。大纲要求

掌握苯妥英钠、卡马西平，乙虎胺、丙戊酸钠等常用抗癫痫药物的临床应用和不良反应。第十二章 抗帕金森病药

帕金森病（parkinson disease，PD），是一种神经退行性疾病（nerrodegenarative disease）。

神经退行性疾病包括帕金森病（parkinson disease，PD）、阿尔茨海默氏病（alazheimer's disease AD）、亨亭顿病（huntington disease，HD）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lataeral sclerosis）等。表12-1　帕金森病与阿尔茨海默氏病的发病机制、临床表现和主要治疗药物

帕金森病（parkinson disease，PD）是神经系统常见的慢性进行性退变疾病，典型的症状为：静止震颤（static tremor）、肌强直（rigidity）、运动迟缓（bradykinesia）、姿势步态异常。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起。

1. 病因病理

根据病因分为：（1）原发性：帕金森病。（2）继发性：帕金森综合征（parkinsonism），由动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒等原因引起。

人类中枢有四条多巴胺（DA）通路：①黑质—纹状体系统；②中脑—皮层系统；③中脑—边缘系统；④结节—漏斗系统。

帕金森氏病的发病机制是黑质—纹状体中的多巴胺能神经元发生了病变，胆碱能神经相对兴奋，引起骨骼肌兴奋、紧张、僵直、震颤、运动障碍等帕金森氏病症状。

2. 帕金森病的治疗

用拟多巴胺药和胆碱受体阻断药重新调整两类递质的平衡。

抗帕金森病药分为：（1）左旋多巴及其增效药

①多巴胺前体：左旋多巴（levodopa）。

②左旋多巴增效药

A. 氨基酸脱羧酶抑制剂：卡比多巴。

B. COMT抑制剂：硝替卡朋，托卡朋。

C. MAO抑制剂：司来吉林。（2）DA受体激动剂：溴隐亭、培高利特、普拉克索、罗平尼咯。（3）胆碱受体阻断药：苯海索、苯扎托品。（4）神经保护剂：抗氧化药、抗凋亡剂、抗炎药、兴奋性氨基酸拮抗剂等。（5）复合作用机制：金刚烷胺。一、拟多巴胺类药

目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质—纹状体通路多巴胺能神经的作用。（一）左旋多巴

左旋多巴（levodopa，L-dopa）为酪氨酸的羟化物，是多巴胺合成的前体物。【药理作用及应用】

左旋多巴在外周组织脱羧转变为多巴胺，1％左右进入脑内转变为多巴胺，增强多巴胺神经元功能而发挥治疗作用。同时合用外周脱羧酶抑制剂，增加进入脑内的左旋多巴浓度（图12-1）。图12-1　左旋多巴作用机理

1. 治疗帕金森病（1）对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老衰弱患者疗效差，生活质量明显提高。（2）对肌肉僵直和运动困难的患者疗效较好，对震颤症状稍差，对痴呆基本无效。长期应用可改善生活与延长生命。（3）临床的疗效与用量和疗程有关。一般用药2～3周起效，1～6个月以上获得最大的疗效，但3～5年后疗效减弱。（4）对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效。

2. 治疗肝昏迷

能使肝昏迷患者的意识从昏迷转变为清醒，但不能改善肝功能，故不能根治。【不良反应】

1. 胃肠道反应

治疗初期约80％患者出现恶心、呕吐、厌食、腹部不适、吞咽困难、多涎、舌部烧灼感、口苦、腹泻或便秘等，用量过大或加量过快更易引起，继续用药可以消失。偶见消化性溃疡恶化，出血、穿孔等。

2. 心血管反应

治疗初期，30％轻度体位性低血压，头晕，继续用药可减轻。多巴胺激动β受体，引起心动过速或心律失常。

3. 不自主异常运动

多动症（舞蹈症）：50％的病人在2～4个月出现，2年以上出现者达90％。多见于面部肌群，如张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等。也可累及肢体或躯体肌群，偶见喘息样呼吸或过度呼吸。适当减少左旋多巴的用量，可缓解。

症状波动：3～5年以上多见。“开关现象”（on-off phenomenon）：如同通电一样，突然多动不安（开），几分钟后又突然转变为肌强直运动不能（关），交替出现，可数天一次或一天数次，严重妨碍病人的正常活动。例如突然僵直无法动弹、走路时突然迈不开步子等。

机制不详，可能是DA神经元储存转化功能下降所致。处理困难，可试用DA受体激动剂。

4. 精神障碍

出现失眠、焦虑、噩梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等。此反应可能与多巴胺作用于大脑边缘叶有关。需减量或停药，也可用氯氮平治疗。【药物相互作用】（1）维生素B　多巴胺羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副6作用。（2）抗精神病药　能阻断中枢多巴胺受体，引起帕金森综合征，能对抗左旋多巴的作用。（二）卡比多巴（carbidopa）

特点：（1）外周多巴脱羧酶抑制剂（不易通过血脑屏障），抑制外周左旋多巴转变为多巴胺，提高左旋多巴的疗效，减轻其外周的副作用。减少左旋多巴的用量（减少75％）（图12-2）。图12-2　卡比多巴的作用（2）与左旋多巴胺合用，既提高疗效，又减少副作用。（3）单用无效。卡比多巴与Ldopa以1∶10的复方剂量称心宁美（sinemet）。苄丝肼（benserazide），又称羟苄丝肼、色丝肼，与Ldopa的复方制剂称美多巴（madopa），比例为1∶4，其作用特性与心宁美相同。（三）儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂（COMTIs）

硝替卡朋（nitecapone）、托卡朋（tocapone）和安托卡朋（entacapone）为新型COMT抑制药。

硝替卡朋因不易通过血脑屏障，不影响脑内COMT，它只抑制外周的COMT，增加L-dopa生物利用度。

托卡朋是唯一能同时抑制外周和中枢COMT的药物，比安托卡朋生物利用度高，半衰期长，COMT抑制作用也更强（图12-3）。图12-3　COMT抑制剂作用机制

COMT抑制剂能延长L-dopa半衰期，使更多的L-dopa进入脑组织，延长 “开”的时间，改善病情，尤其适用于伴有症状波动的病人。

常见不良反应为腹泻。（四）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）

分为可逆性和不可逆性MAOIs。

1. 不可逆性MAOIs

肼类化合物如苯乙肼，与富含酪胺的食物（如奶酪、红葡萄酒、腌鱼、啤酒、鸡肝等）合用时可发生高血压危象。酪胺可作为假性递质，促进去甲肾上腺素释放，从而引起高血压反应，严重时表现为高血压危象，出现严重的头痛，甚至脑出血。

一般不应与三环类抗抑郁药合用。

2. 可逆性MAOIs

MAO恢复快，副作用明显减少。

单胺氧化酶A抑制剂，如吗氯贝胺（moclobemide），可治疗抑郁症。

单胺氧化酶B抑制剂，如司来吉林（selegiline），可用于治疗帕金森病。

A型MAO（MAO-A）偏重于极性芳香胺5-羟色胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的分解脱氨，多存在于肠道和外周组织。B型MAO（MAO-B）偏重于非极性芳香胺苯乙胺的分解脱氨，多存在于脑内。MAO-B的含量随着年龄的增长而增加，被认为是老化的标志。

多巴胺和酪氨酸则可被A型或B型MAO共同降解。

司来吉兰（selegiline）（1）可选择性抑制中枢神经系统MAO-B，能迅速通过血脑屏障，降低脑内DA降解代谢，使多巴胺浓度增加。能增加左旋多巴的疗效，降低L-DOPA用量，减少外周副反应和“开关反应”。两者合用更有利于缓解症状，延长患者寿命。（2）脑内单胺类递质（如DA、NA等），在被MAO-B代谢时产生2+-HO和O，它们在黑质部位的Fe催化下生成O和·OH等自由基，2222导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。司来吉兰抑制黑质纹状体的MAO-B，可抑制超氧阴离子和羟自由基形成，延迟神经元变性和震颤麻痹的发展。临床上将司来吉兰与维生素E联合应用治疗PD，称DATATOP方案（图12-4）。图12-4　司来吉兰作用机制

低剂量对肠道MAO-A无作用，肠道、血液中DA和酪胺代谢不受影响，不会产生MAO非选择性抑制药所引起的高血压危象。但大剂量（＞10 mg／d）亦可抑制MAO-A，应避免使用。二、多巴胺受体激动剂

溴隐亭

大剂量对黑质—纹状体通路的多巴胺受体有较强的激动作用。小剂量激动结节漏斗部的多巴胺受体，因此可减少催乳素和生长激素的释放。【临床应用】（1）单独使用或合并其他抗帕金森病药，疗效与左旋多巴相似：缓解运动障碍，减少严重“开关反应”和舞蹈样运动。（2）治疗与催乳素过多有关的生殖系统功能异常，如闭经、溢乳症、经前综合征、产褥期乳腺炎、纤维囊性乳腺瘤、女性不育症和肢端肥大症等。【不良反应】

不良反应发生率约68％，最初几天主要有恶心、呕吐，头痛、鼻塞、全身流汗、四肢无力眩晕、疲倦、腹痛等。连续用药后可减轻，与食物同服也可减轻。还可能引起直立性低血压、虚脱、心绞痛加重、心律失常（束支传导阻滞）。

长期（数年）大剂量应用可能出现腹膜后和胸膜纤维化、心脏瓣膜病、心衰的报道。

幻觉、精神紊乱。

周围动脉障碍（如肢体末梢缺血），下肢痉挛，运动障碍，雷诺现象。感觉障碍，红斑性肢痛症（肢体远端阵发性血管扩张，皮温升高、肤色潮红，毛细血管内压升高，管腔明显扩张，渗出，剧烈烧灼样疼痛为主征）。

普拉克索（pramipexole）

非麦角类。选择性激动D受体，可抗氧自由基。3

能有效改善PD震颤，减少运动功能障碍等并发症，降低左旋多巴用量。显著改善PD伴发的抑郁症状（伴发率47％～57％）。不易引起“开关现象”，可早期用药。治疗PD的重要辅助药物。

副作用相对较小，易耐受。但有幻觉，精神障碍、运动障碍、突发性失眠等不良反应。

目前未发现有胸膜、肺纤维化和心脏瓣膜病变等麦角类多巴胺受体激动剂相关的副作用。

罗平尼咯（ropinirole）

D激动剂。用于早期，轻度帕金森病效果较好。还可以治疗多2动腿综合征。【不良反应】

胃肠：厌食、恶心、呕吐。

心血管：低血压、无痛性血管痉挛、水肿等。

运动障碍：似L-dopa。

嗜睡：突发性昏睡（sudden sleep attack）；驾驶时入睡；昏厥。

心理障碍：幻觉、妄想等。

其他：头痛，胸膜、腹膜纤维化，红斑性肢痛症。三、胆碱受体阻断药

苯海索

阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用。抗震颤较好，对僵直及运动迟缓差，是沿用已久的抗帕金森病药。【适用范围】（1）轻症患者：以震颤突出且年龄轻病人。（2）不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者。（3）治疗抗精神病药引起的帕金森综合征有效。（4）与左旋多巴合用，可使50％患者病状得到进一步改善。【主要副作用】

口干、便秘、尿潴留、视物模糊及排汗障碍、记忆力减退、精神错乱、幻觉。

老年人忌用，由于此类药治疗指数差，限制应用。四、金刚烷胺

金刚烷胺（amantadine）原是抗病毒药，后发现有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。早期可单独或与苯海索合用。与左旋多巴合用有协同作用。【作用机理】（1）促使纹状中多巴胺能神经元合成与释放多巴胺；抑制多巴胺的再摄取。（2）直接激动多巴胺受体，有较弱的抗胆碱作用，还能拮抗NMDA受体。【适用范围】

可用于原发性帕金森病、脑炎、一氧化碳中毒、老年人合并脑动脉硬化所致的帕金森综合征及药物诱发的锥体外系反应。

用于亚洲AⅡ型流感病毒引起的呼吸道感染。【不良反应】

不良反应多较轻，一过性，且为可逆性，如踝部水肿、下肢网状青斑等。五、神经保护药（1）抗炎药。（2）抗氧化药：VitE，VitC，褪黑素。（3）脑保护药。（4）抑制Aβ形成药物。（5）雌激素。（6）钙拮抗剂。（7）NMDA受体拮抗剂。（8）5-HT受体拮抗剂等。

阿尔茨海默氏病（alazheimer's disease AD）症状：智能减退，认知功能降低、记忆障碍，痴呆超过6个月以上。常伴有自私、狭隘、冷酷；易发怒，攻击性增强等。

治疗药物可分为三类：

1. 拟胆碱药（1）胆碱酯酶抑制剂（敌百虫，他克林，石衫碱甲，加兰他明，多奈哌齐）。（2）M胆碱受体激动剂。

2. NMDA受体拮抗剂、美金刚等

3. 神经保护药

抗炎药、抗氧化药，脑保护药，抑制Aβ形成药物，雌激素，神经生长因子，钙拮抗剂，5-HT受体拮抗剂等。

但现有的治疗方法都不能治愈和预防AD的发生，只是对症治疗或延缓病程。

丙戊茶碱（propentofylline）

能抑制神经元腺苷重摄取以及抑制cAMP分解酶（磷酸二酯酶），对神经起保护作用，从而改善和延缓AD患者的进程。痴呆症状改善作用。

用于大脑梗塞中度至重度早老性痴呆和血管性痴呆。

常见不良反应有头痛、恶心、腹泻，但持续时间短。

脑代谢激活剂

代表药物有吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦、吡硫醇等。

吡拉西坦（piracetam）

是GABA的衍生物。

直接作用于大脑皮层，具有激活、保护和修复神经细胞的作用，促进学习能力，推迟缺氧性记忆障碍的形成，提高大脑对葡萄糖的利用率和能量储备，改善认知能力，但对重度患者无效。

对于衰老、脑血管意外、一氧化氮中毒、脑外伤等原因所致的记忆、思维障碍、中风、偏瘫等均有一定的疗效。

吡硫醇（pyritinol）

促进大脑摄取葡萄糖和脑糖代谢，增加脑血流量，改善脑电活动，改善脑的功能。

正常人服用本品后，注意力集中，明显提高记忆力。

临床可用于治疗老年性痴呆症以及脑功能障碍，如脑损伤后意识障碍、儿童学习能力低下等。

脑活素

脑蛋白经水解提取的游离氨基酸及低分子肽的混合注射液。

约50％～80％的游离氨基酸可通过血脑屏障进入神经细胞，具有抗缺氧的保护功能，能激活腺苷酸环化酶，催化激素系统，促进脑细胞蛋白质合成，改善葡萄糖利用，改善记忆。

用于老年性及血管性痴呆、脑损伤后遗症、神经衰弱和婴儿轻度智力迟钝，中风，颅脑手术，脑膜炎及严重脑感染和休克症状等。其疗效有待进一步总结。六、拟胆碱药

1. 胆碱酯酶抑制剂

他克林、敌百虫等是第一代乙酰胆碱酯酶抑制剂。他克林的肝脏毒性大，现已基本不用。

石衫碱甲、美曲膦酯（敌百虫，本类唯一的前药）可以显著提高脑内ACh含量，可用于AD的治疗，但副作用相对较大。

利斯的明（rivastigmine）

第二代治疗老年性痴呆症的药物。对中枢神经系统有高度的选择性，外周神经系统副作用小。

选择性增强脑皮质和海马等部位的乙酰胆碱，促进胆碱能神经的活动，减慢淀粉样蛋白β淀粉样前体蛋白片段的形成。明显改善AD患者的认知、记忆、语言功能、个人日常生活自理能力和情感人格，减轻痴呆严重程度。

最常见的胃肠道症状有恶心、呕吐、腹泻及眩晕、头痛等，一般继续服药可消失。

多奈哌齐（donepezil）

第二代治疗老年性痴呆症的药物，已在国内上市。

对脑乙酰胆碱酯酶的选择性更高。减轻Aβ 沉积。

改善患者的精神症状、生活和社交能力，以及自知力、生活自理能力。

耐受性良好，很少因恶心、呕吐等胃肠道反应而停药，因此，它是目前治疗AD病的首选药物。

2. M胆碱受体激动剂

占诺美林（xanomeline）

选择性激动M受体，脂溶性高，易进入血脑屏障，改善AD症状，1提高认知能力的作用，且有安全性、耐受性好等优点。但心血管和胃肠不良反应较大。

米拉美林

主要激动中枢的M受体、M受体剂，能提高认知能力，对外周12胆碱受体作用弱。七、NMDA受体拮抗剂——美金刚

NMDA受体（N甲基D天门冬氨酸）在人类学习和记忆过程中发挥着重要的生理作用。谷氨酸和甘氨酸可以促使NMDA受体离子通道的开启，使得钙离子进入细胞内。NMDA受体的过度活化引起钙内流过多，诱使神经细胞死亡，这一现象被称为“兴奋毒性”，这与神经细胞的退行性病变有关。

美金刚（memantine）

美金刚是一种非竞争性NMDA受体部分拮抗剂，当谷氨酸以病理量释放时，美金刚会减少谷氨酸的神经毒性作用；当谷氨酸释放过少时，美金刚可以增加记忆过程所需谷氨酸的传递。阻断NMDA受体过度激动引起的细胞毒性，对其生理性活化（记忆）没有太大影响。

主要用于中度的AD改善认知功能和日常生活功能明显，不良反应较少。八、其他（1）赖氨酸：促进脑蛋白合成。（2）都可喜：增加大脑氧供应。（3）雌激素：缓解阿尔茨海默氏症，植物雌激素如异黄酮类化合物比较安全。（4）抗炎药：选择性COX2抑制剂。（5）抗氧化药：VitE，VitC，艾地苯醌（idebenone），褪黑素，胡萝卜素，硒。（6）抑制Aβ形成药物：降低胆固醇药物，如他汀类，铝螯合剂，铜螯合剂，疫苗。（7）钙拮抗剂：尼莫地平，选择性扩张脑血管。大纲要求1. 掌握抗帕金森病药物的分类和代表性药物。2. 熟悉常用药物的作用机制、临床应用和不良反应。3. 了解治疗阿尔茨海默氏病的种类和代表性药物。第十三章 抗精神失常药

抗精神失常药通常分为以下四类：

抗精神病药（antipsychotic drugs），主要用于防治精神分裂症及其类似症状的药物。

抗躁狂药（antimanic drugs），主要用于防治躁狂症。

抗抑郁药（antidepressants），主要用于防治抑郁症。

抗焦虑药（antianxiety drug），主要用于防治焦虑症。第一节 抗精神病药

抗精神病药（antipsychotic drugs）分类

精神分裂症（schizophrenia）

Ⅰ型：阳性症状为主。幻觉、妄想、思维紊乱，语言增多为主要表现。急性期多见。可能与皮质下D受体功能亢进有关。2

Ⅱ型：阴性症状为主。情感淡漠、意志缺失、主动性缺乏，语言贫乏多为主要表现。慢性期多见。与额叶皮质D功能低下、5HT功能1的相对亢进有关。

同时，多伴有认知功能下降，注意力、记忆力、抽象思维等能力下降。

经典安定剂

对D受体的抑制作用很强，对阳性症状效果好；对阴性症状效2果很弱。有严重的锥体外系副作用。（1）吩噻嗪类：氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪。（2）硫杂蒽类：泰尔登（氯丙硫蒽）。（3）丁酰苯类：氟哌啶醇。（4）其他。

非经典安定剂

对阳性和阴性症状都有效，几无帕金森症样副作用。

氯氮平、舒必利、奥氮平、维思通、喹硫平。

吩噻嗪类

氯丙嗪（chlorpromazine）

又名冬眠灵（wintermine），来源于苯海拉明—异丙嗪的“副作用”，1952年在法国治疗兴奋躁动病人获得成功，1954年进入美国。被《时代周刊》誉为20世纪对人类影响最大的五大医学发现之一。【药理作用及临床应用】

氯丙嗪能阻断多种受体，主要阻断DA受体，对D的阻断大于对2D的阻断。此外还可阻断α受体、M受体、H受体、5-HT受体。111

1. 对中枢神经系统的作用（1）神经安定作用（neuroleptic effect）：对精神分裂症患者能迅速控制兴奋躁动症状（一次口服）。活动减少，感情淡漠和注意力下降，在安静环境下易入睡，但易唤醒，醒后神态清楚，随后又易入睡。安定作用可治疗敌意和攻击行为。抗H受体和抗α受体与安定作用有11关。易产生耐药性。（2）抗精神病作用：能消除患者的幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍，使病人恢复理智，情绪安定，生活自理。产生该作用需要连续用药6周到6个月。该作用无耐受性。

脑内DA神经系统

①黑质纹状体系统（锥体外系）：调节运动功能。

②中脑边缘系统：与人类精神、情绪活动有关。

③中脑皮层系统：与人的思维、逻辑推理有关。

④结节漏斗系统：调控垂体激素分泌。

与精神病有关的三条通路

中脑边缘多巴胺通路：经多巴胺传导，中脑腹侧被盖部到边缘系统的通路。

中脑皮质多巴胺通路：经多巴胺传导，中脑腹侧被盖部到前额皮质的通路。

皮质边缘谷氨酸γ氨基丁酸通路：前额皮质到边缘系统的通路称皮质边缘通路，先由谷氨酸能神经元传导，中途换为γ氨基丁酸神经元，终止于边缘系统。

三条通路构成一个闭合环。

γ氨基丁酸激活GABA-R受体，抑制DA的释放。GABA释放不足A时，中脑边缘通路多巴胺脱抑制性释放，边缘系统D受体功能亢2进，引起阳性症状。中脑腹侧被盖部的α受体兴奋能激活中脑边缘多1巴胺能通路，引发阳性症状。

氯丙嗪等吩噻嗪类抗精神病药物主要是通过阻断中脑边缘系统和中脑皮层系统D受体产生治疗阳性症状的作用。另外，阻断α受体，21抑制中脑边缘多巴胺能通路释放多巴胺，强化D受体阻断作用，有2助于治疗阳性症状。

前额皮质背外侧部的多巴胺D受体功能不足与阴性和认知功能1降低有关。阻断中脑皮质通路突触前膜上的5-HT受体，引起多巴胺2A脱抑制性释放，激动突触后膜上的D受体，治疗阴性症状、认知障1碍、抑郁症状。阻断5-HT受体，不阻断D受体是治疗阴性症状的基2A1础。

氯丙嗪等典型抗精神病药可阻断D受体，不能治疗甚至加重阴1性症状。抗胆碱、抗组胺H受体和拟γ氨基丁酸A受体可能损害认知1功能。（3）镇吐作用：氯丙嗪有较强的镇吐作用。但不能对敌抗前庭刺激引起的呕吐。

①小剂量阻断延脑第四脑室底部的催吐化学感觉区的D受体。2

②大剂量氯丙嗪可直接抑制呕吐中枢。（4）对体温调节的作用：氯丙嗪对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，使其调节体温的能力降低，体温随外界环境温度而变化。可降低正常和发热者的体温，这与解热镇痛药只降低发热者体温不同。（5）加强中枢抑制药的作用：加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇等药物的中枢神经抑制作用，严重者可危及生命。

但降低惊厥发作的阈限，兴奋脊髓运动神经元，可诱发癫痫和惊厥。癫痫病人禁用。

2. 对植物神经系统的作用（1）氯丙嗪能阻断肾上腺素α受体：可致血管扩张、血压下1降，能翻转AD的升压效应。

连续用药可产生耐受性，且有较多副作用，故不适合于高血压的治疗。但可能引起低血压等不良反应。（2）氯丙嗪阻断M胆碱受体作用较弱，可引起口干、便秘、视力模糊等副作用。

3. 对内分泌系统的作用

阻断结节漏斗系统中的D亚型受体影响下丘脑分泌多种激素的2释放。特别是减少催乳素抑制因子的释放，催乳素释放增加，使乳房增大，甚至引起泌乳。促性腺激素释放减少，延迟排卵，性功能降低，女性男性化、多毛，皮肤变厚、变粗，肥胖，血脂升高等。【临床应用】

1. 治疗精神分裂症（1）氯丙嗪主要用于Ⅰ型精神分裂症（精神运动性兴奋和幻觉妄想为主）的治疗，对急性患者效果显著。（2）对慢性精神分裂症患者疗效较差，对Ⅱ型精神分裂症患者无效甚至可加重病情。（3）氯丙嗪对其他各种原因引起的兴奋、躁动、紧张、幻觉和妄想等症状也有显著疗效；但剂量要小，症状控制后须立即停药。（4）不能根治，需长期用药甚至终生治疗。

2. 治疗呕吐和顽固性呃逆

氯丙嗪对多种药物（如洋地黄、吗啡、四环素等）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著的镇吐作用。对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效。

氯丙嗪对顽固性呃逆也有显著疗效。其机理可能是氯丙嗪抑制位于延脑与催化学感受区旁的呃逆中枢。

3. 用于人工冬眠和低温麻醉

氯丙嗪与哌替啶、异丙嗪组成冬眠合剂，在物理降温（冰袋、冰浴）的配合下，进行人工冬眠，降低体温、基础代谢率和组织耗氧量，减轻机体对伤害性刺激的反应，提高机体对缺氧的耐受力，用于治疗抢救严重创伤、感染性休克、高热、惊厥等疾病。

也可用于低温麻醉，用于降低大手术时机体应激反应对机体的损伤。【体内过程】（1）口服吸收不规则，受多种因素影响，不同个体口服相同剂量氯丙嗪后，血浆药物浓度相差可达10倍以上，用药应个体化。（2）约90％与血浆蛋白结合。（3）下丘脑、基底神经节、丘脑和海马等部位浓度最高，脑内浓度可达血浆浓度的10倍。长期应用后在脂肪组织中有蓄积。（4）主要在肝脏代谢，通过肾排泄。【不良反应】

1. 常见不良反应（1）中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力等。（2）M受体阻断症状：视力模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等。（3）α受体阻断症状：鼻塞、血压下降、体位性低血压及反射1性心悸等。（4）局部刺激性较强，可用深部肌肉注射。静脉注射可致血栓性静脉炎，应以生理盐水或葡萄糖溶液稀释后缓慢注射。

2. 锥体外系反应（EPA）

长期大量服用氯丙嗪可出现下列反应：（1）帕金森综合征（parkinsonism）：表现为肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等。（2）静坐不能（akathisia）：坐立不安、反复徘徊。（3）急性肌张力障碍（acute dystonia）：用药后第一至第五天，由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者可出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难。

以上三种反应情况是由于氯丙嗪阻断了黑质纹状体通路的D受2体，使纹体中的DA功能减弱，ACh的功能增强而引起的。可用减少药量、停药来减轻或消除，也可用抗胆碱药苯海索缓解。（4）迟发性运动障碍（tardive dyskinesia）：长期服用氯丙嗪后，部分患者还可引起一种特殊而持久的运动障碍。表现为口面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失。其机理可能是因DA受体长期被阻断、受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜DA释放增加所致。骤停用药时易发生。此反应难以治疗，用抗胆碱药反使症状加重。抗DA药使此反应减轻，用氯氮平缓解。非典型药物阻断5-HT受体会逆转D受体的阻断，D受体在纹状体的2A22逆转，故很少引起EPA和迟发性运动障碍。

3. 神经阻滞药恶性综合征（nueroleptic malignant syndrome，NMS）

发生率约为0.5％。死亡率高，约为20％，多因肺部感染死亡，多见于治疗早期和用药量较大时。可由持续兴奋、拒食、脱水、营养不良或环境温度过高诱发。

机制：可能与药物的锥体外系反应和体温调节障碍有关。

临床表现：为明显的帕金森综合征（肌肉强直、运动不能、木僵、缄默、发音和吞咽困难）和自主神经功能紊乱（多汗、流涎、血压不稳、心动过速）。可伴有高热和意识障碍。

实验室检查可见白细胞升高、血肌酐、磷酸激酶增高。

处理：停药、补液纠正酸碱平衡、降温和预防感染。

还可用多巴胺激动剂如L-dopa，金刚烷胺或溴隐停以及用肌肉松弛剂硝苯呋海因等缓解症状。

4. 药源性精神异常

氯丙嗪本身可以引起精神异常，如意识障碍、萎靡、淡漠、兴奋、躁动、消极、抑郁、幻觉、妄想等，应与原有疾病加以鉴别，一旦发生，应立即减量或停药。

5. 癫痫

氯丙嗪能降低惊厥阈，可诱发癫痫。

6. 过敏反应

常见症状有皮疹、接触性皮炎。

7. 心血管反应

低血压，心肌缺血（梗死），心律失常，易导致猝死。

8. 内分泌紊乱

性功能降低，女性男性化、多毛，皮肤变厚、变粗，肥胖，血糖、血脂升高。

9. 少数患者出现肝损害、黄疸，也可出现粒细胞减少、溶血性贫血和再生障碍性贫血等

10. 急性中毒

一次口服大剂量氯丙嗪后可致急性中毒，患者出现昏睡、血压下降至休克水平，并出现心肌损害，如心动过速、心电图异常（P-R期间或Q-T间期延长，T波低平或倒置），此时应立即对症治疗。升高血压要用去甲肾上腺素，不能用肾上腺素。【注意事项和禁忌证】

氯丙嗪可加强中枢抑制药（催眠药、麻醉药、镇痛药及醇）的作用。当与中枢抑制药合用时应适当减量，以免加深对中枢神经系统的抑制。

氯丙嗪能降低惊厥阈，可诱发癫痫，故有癫痫及惊厥史者禁用。

氯丙嗪能升高眼压，青光眼患者禁用。

昏迷及严重肝功能损害者禁用。

冠心病患者易致猝死，应慎用。

其他吩噻嗪类的作用见表13-1。表13-1　吩噻类作用

硫杂蒽类（thioxanthenes）

氯普噻吨（chlorprothixene）

泰尔登（tardan）是本类药的代表，其特点如下：

抗精神病作用和锥体外系反应比氯丙嗪弱，但镇静、抗焦虑、抗抑郁症作用较强（结构与三环类抗抑郁药结构相似）。抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，故不良反应较轻。

氟普噻吨与氯普噻吨类似，但有激动作用，禁用于躁狂。

丁酰苯类

氟哌啶醇（haloperidol）

是非镇静作用的抗精神病药。能阻断D受体，抗精神病作用很2强。锥体外系副作用发生率高、较重，但心血管副作用较轻，对肝功能影响小，几无镇静作用而保留其临床价值。

氟哌啶醇癸酸酯

又名安度利可。长效制剂，2周肌肉注射一次，对不配合治疗的病人尤为适用。

氟哌利多（氟哌啶，droperidol）

作用时间短，常与镇痛药芬太尼合用，产生镇痛、镇吐、安定、抗休克等作用，称神经阻滞镇痛术（神经安定镇痛术，neuroleptanalgesia）。用于小手术、内窥镜检查、烧伤清创、精神分裂症攻击行为等。

匹莫齐特

长效的抗精神病作用。对幻觉、妄想、淡漠效果好。轻度锥体外系症状，镇静、降压抗胆碱作用轻微。但易出现心肌缺血和心律失常，心脏病人禁用。

五氟利多

长效：是口服长效抗精神分裂症药，一次用药疗效可维持一周。其长效的原因可能与贮存于脂肪组织，从而缓慢释放入血有关。特别适用于慢性患者。锥体外系反应较常见。

非典型抗精神分裂症药物（atypical antipsychotic medication）：抗多巴胺D受体的强度弱于抗5-HT受体。22A

氯氮平（clozepine）【作用机理】

机理复杂，能特异性阻断中脑边缘系统和中脑皮层系统的D亚4型受体以及阻断5-HT受体，对 D亚型阻断作用较弱，还能阻断α受2A2体、M受体、H受体等。（1）对精神分裂症Ⅰ、Ⅱ型均有效。对Ⅰ型较好，疗效与氯丙嗪接近，对其他药无效的病例仍有效。对Ⅱ型稍差，对情感淡漠和逻辑思维障碍的改善较差。可用于精神分裂症。

氯氮平可通过阻断D受体、α受体、激动M受体、谷氨酸受体214（短期）和γ氨基丁酸B受体五种机制治疗阳性症状，故在非典型抗精神病药物中对阳性症状最好。

氯氮平除改善精神病阳性症状外，还在中脑皮质多巴胺通路突触前膜上阻断5-HT受体，引起多巴胺脱抑制性释放增加。多巴胺增加2A能激动前额皮质突触后膜上的D受体，改善阴性、认知和抑郁症1状。（2）见效迅速，在1周内见效者70％，2周内见效者90％。（3）几乎无锥体外系反应（对D、D无阻断作用），可明显改善23其他药物引起的迟发性运动障碍。无内分泌障碍，如高催乳素症。【不良反应】

M受体阻断症状，α受体阻断症状如鼻塞、血压下降、体位性低血压及反射性心悸、心损害等与氯丙嗪接近。抽搐的发生率远大于氯丙嗪，易诱发癫痫等。此外，有肝脏毒性，可致体重增加，可能致畸。

严重的不良反应是引起粒细胞减少，偶有粒细胞缺乏、再障，可能由免疫反应引起，发生率为1％～2％。我国较少见。

奥氮平（olanzapine）【机理作用】

与氯氮平相似。对阴性症状疗效更好，特别是改善情感、认知作用突出。

优点是无粒细胞减少、更安全，过量也无生命危险。【副作用】

肥胖和体重增加。

舒必利（sulpiride）

具有非典型特征的典型抗精神病药。舒必利对中脑边缘系统的D受体有高度亲合力，阻断突触前膜上的D受体，引起多巴胺脱抑22制性释放，增高DA更新和活性，激动前额皮质突触后膜D受体，改1善阴性和抑郁症状。其他典型抗精神病药同时阻断D受体，故不改1善阴性和抑郁症状，甚至加重阴性和抑郁症状。

具有“活化振奋”和抗抑郁作用，对阴性症状、紧张型疗效突出。作用强，疗效好，有“药物电休克”之称。对长期用其他药物无效的难治性病例也有一定疗效。

奏效快：1～2周见效。

镇吐很强。【不良反应】

对M受体、α受体等无阻断作用，不良反应较少。主要有：（1）增量过快时，可有一过性心电图改变、血压升高或降低、胸闷、脉频、失眠、焦躁、不安、头痛、发热、出汗、排尿困难等，这与其升高儿茶酚胺有关。（2）对纹状体D受体的亲合力较低，锥体外系反应低，有时可2见轻度的锥体外系不良反应。（3）高催乳素血症（泌乳）、性功能下降、体重增加等。

躁狂症、高血压、嗜铬细胞瘤患者禁用（升高儿茶酚胺）。

洛沙平（loxapine）

洛沙平具有与氯氮平相似的化学结构，而药理机制、临床疗效和不良反应均与传统抗精神病药氯丙嗪相近。在治疗精神分裂症的阴性症状、偏执症状以及强迫性神经症方面，该药具有一定的优越性，尤其对兴奋、攻击性行为的精神分裂症有效。对阴性症状也有效。

有震颠、僵直、流涎、静坐不能、吞咽困难等帕金森氏症样反应，但症状通常不严重。

吗茚酮（molindone）

与氯丙嗪相似，但更强。镇静作用弱，有兴奋作用，不可用于兴奋、躁动病人。

主要用于治疗急、慢性精神分裂症。

锥体外系不良反应比氯丙嗪多，还有失眠、烦躁不安、头痛、头昏、视力模糊、口干、恶心、心动过速。低血压少见。

利培酮（risperidone）

商品名维思通（risperdone）。【特点】

阻断5-HT受体和DA受体，以阻断5-HT受体为主，也阻断α受体22等。阻断5-HT受体，导致多巴胺脱抑制性释放增加，激动前额皮质2AD受体，改善阴性症状和认知障碍。适用于急、慢性精神分裂症，1对阳性、阴性症状均有效，特别是对阴性症状疗效突出，与舒必利近似。不影响甚至可改善认知功能。

副反应小而安全，锥体外系反应及抗胆碱反应轻，病人乐于接受，用药方便。对血糖影响小，但增高血脂和向心性肥胖。

目前已成为一线药物，是治疗阴性症状的首选药物，也是治疗阳性症状的一线药物之一。

齐拉西酮（ziprasidone）

5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂，特别是对5-HT和D受体亲合力A22强。

对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效，可改善阳性症状，但改善阴性症状更突出，提高认知功能。

不良反应小于现有的所有不典型抗精神病药。锥体外系症状轻，耐受性明显提高。不引起体重增加和血清泌乳素升高。

奎硫平（奎的平、启维）

可阻断中枢多巴胺D、D和5-HT、5-HT等多种受体，与5-122A1AHT/DA受体结合率之比为2∶1，是非典型抗精神病药物中最高的。

很少有EPS效应。运动系统障碍、高泌乳素血症的发生率显著降低。奎硫平对血糖、血脂、性功能、肥胖影响较小。表13-2　抗精神病药的主要特点第二节 抗抑郁症药

躁狂抑郁症又称情感性精神障碍（affective disorders），是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。躁狂或抑郁两者之一反复发作——单相型，躁狂和抑郁两者交替发作——双相型。

1. 情感性精神障碍发病机制（单胺学说）

5-羟色胺（5-HT）减少+去甲肾上腺素（NA）增加→躁狂症（mania）：情绪高涨，联想增多，活动增多。

5-羟色胺（5-HT）减少+去甲肾上腺素（NA）减少→抑郁（depression）：情绪低落，思维迟缓，意志衰退，失眠，自责，自杀。

2. 药物治疗学基础（按单胺学说理论）

凡能提高中枢5-HT功能，提高NA功能——抗抑郁症。

凡能提高中枢5-HT功能，降低NA功能——抗躁狂症。

抗抑郁症药（anti-depressants）

目前主要有以下几类：（1）非选择性单胺再摄取抑制药：三环类，如丙米嗪。（2）单胺氧化酶抑制剂（MAOT）：司来吉兰。（3）NA再摄取抑制剂：马普替林，地昔帕明。（4）5-HT再摄取抑制剂：氟西汀。（5）NA及5-HT再摄取抑制剂（SNRIs）：文拉法辛（6）NA和特异性5-HT受体拮抗剂（NaSSA）：米氮平。一、三环类抗抑郁药（tricycle antidepressants，TCAs）

药物结构中都具有2个苯环和1个杂环，故统称为三环类抗抑郁药。有丙咪嗪（imipramine）、阿米替林（amitriptyline）、多塞平（多虑平，doxepin）、氯米帕明（clomipramine）、曲米帕明（trimipramine）等。

该类药物不良反应较多，地位下降，但在发展中国家仍作为一线用药。

米帕明［又称丙咪嗪（imipramine）］（1）对中枢神经系统作用　正常人服用无提高情绪作用。抑郁症病人连续服药后出现精神振奋现象，2～3周后疗效显著，故不能应急治疗。对内因性抑郁症最有效，有效率为60％～80％；外因性抑郁症次之，约为60％。（2）治疗遗尿症。（3）焦虑和恐惧症。【作用机制】

机理复杂：主要阻断神经末梢对NA、5-HT的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，促进突触传递功能而发挥抗抑郁作用。但该抗抑郁作用较慢，需数周之久。

新的理论认为，抑郁症的成因可能不是5-羟色胺水平低下，而是某些特定的脑细胞萎缩。5-羟色胺水平的提高，会使大脑海马状突起发生一系列生化反应，大脑产生BDNF（脑源性神经营养因子）。BDNF会使海马状突起的神经细胞延伸开来，同周围的细胞建立新的联系。这个过程需要一些时间。【对植物神经系统的作用】

治疗量丙咪嗪有明显阻断M胆碱受体的作用，表现为视力模糊、口干、便秘和尿潴留等不良反应。因抗抑郁药易致尿潴留和升高眼内压，故前列腺肥大及青光眼患者禁用。【对心血管系统的作用】

还能阻断α受体、M受体、H受体、钠通道（与心脏毒性有关）。治疗量丙咪嗪可降低血压，引起心律失常，其中心动过速较常见。心电图可出现T波倒置或低平。阻断单胺类再摄取引起心肌中NA浓度升高。丙咪嗪对心肌有奎尼丁样直接抑制效应，故心血管病患者慎用。【不良反应】（1）阻断M胆碱受体　视力模糊、口干、便秘和尿潴留等不良反应。（2）心血管系统　低血压，心动过速等心律失常，心肌缺血。（3）神经系统反应　多汗、无力、头晕、失眠、反射亢进、共济失调、头晕、目眩等。连用数天后，这些症状可能加重，甚至出现注意力不集中和思维能力下降。（4）其他反应　阳痿，体重增加，皮疹，肝功能异常，粒细胞缺乏症。【药物相互作用】

三环类与血浆蛋白的结合能被苯妥英钠、保泰松、阿司匹林、东莨菪碱和吩噻嗪竞争而减少，引起血浆游离药物浓度升高，毒性增加。

和单胺氧化酶抑制剂（MAOI）合用，可引起血压明显升高、高热和惊厥。这是由于三环类抑制NA再摄取、MAOI减少对NA灭活，最终使NA浓度增高所致。

三环类还能增强中枢抑制药的作用，与抗精神病药、抗震颤麻痹药合用时其抗胆碱作用可相互增强。

此外，还能对抗胍乙啶及可乐定的降压作用。

三环类抗抑郁药各有特点：丙咪嗪有明显的抗抑郁作用；阿米替林和多虑平具有抗抑郁和镇静作用，适用于焦虑抑郁状态，对心血管的作用较少，故适用于老年人；氯米帕明（clomipramine）有抗强迫症作用，是第一个抗强迫症药。表13-3　三环类抗抑郁药作用比较二、单胺氧化酶抑制剂

吗氯贝胺（meclobemide）

可逆性选择性抑制单胺氧化酶（MAO-A），增高NE、DA和5-HT在突触间隙中的浓度。

不良反应虽然低于一般MAOI，但不宜作为一线用药，仅用于非典型抑郁或难治性抑郁的最后选择。

躁狂症患者、嗜铬细胞瘤、甲状腺亢进患者禁用。三、去甲肾上腺素再摄取抑制剂

地昔帕明（去甲丙咪嗪，desipramine）

主要抑制去甲肾上腺素再摄取。比对5HT的影响强100倍。由于去甲肾上腺素再摄取减少，突触间隙中去甲肾上腺素浓度增高，产生抗抑郁作用。振奋激活是三环类药物中最强的。

镇静作用与抗胆碱作用弱，降低血压作用较轻，不良反应较轻。

马普替林（maprotiline）

本品为四环类抗抑郁药。主要作用在于选择性抑制外周和中枢神经去甲肾上腺素再摄取，而对5HT再摄取无影响。由于突触间隙中去甲肾上腺素浓度增高，产生抗抑郁作用。用药2～3周才能发挥作用。

兼有抗焦虑作用。镇静、抗胆碱、降低血压作用较轻。

其他NE再摄取抑制剂：（1）去甲替林：显效快，镇静作用较强，适用于伴有紧张、焦虑的抑郁症患者，亦可用于焦虑状态。对耐药性重型抑郁病人，去甲替林可能有效。（2）普罗替林：镇静作用较弱，用于抑郁症，但可能加重焦虑症状。（3）阿莫沙平：具有与丙米嗪相似的抗抑郁作用，但起效快，对心脏毒性低，抗胆碱作用与镇静作用弱。有安定作用，也有泌乳、运动障碍等锥体外系症状不良反应。四、选择性5HT重吸收抑制剂（SSRI）

能高度选择性抑制突触前膜对5-HT的再摄取，对NE的再摄取影响很小，不良反应小。有：氟西汀（flucoxetine）（进口药名：百优解；国产药名：优克，开克，奥麦伦），帕罗西汀（paroxetine）（赛乐特），舍曲林（sertraline）（左洛复），氟伏沙明（fluvoxamine）（兰释），西酞普兰（citalopram）（喜普妙）。这5种药物已成为治疗抑郁症的一线药。

氟西汀（flucoxetine，prozac）

氟西汀能高度选择性抑制突触前膜对5-HT的再摄取，对NE的再摄取影响很小，是20世纪80年代晚期研制出的一种抗抑郁药。特点：（1）疗效好，抗抑郁与三环类相似，适用于各型抑郁症，尤宜用于老年抑郁症。对重度病人有效率达70％～75％，对一种SSRI无效时换用其他SSRI仍可有效。这类药品需要几周时间才开始见效。（2）有抗焦虑作用，还可用于强迫症、广泛性焦虑障碍、恐慌症、神经性贪食症等的治疗。（3）抗胆碱能及心血管副反应小，主要有消化不良、失眠、体重下降、性功能减退等副作用。有时可能诱发轻躁症。大剂量可诱发癫痫、幻觉等，甚至致杀人。（4）安全提高，过量也无生命危险，这对抑郁症病人特别重要。（5）半衰期长，可1日服1次。安全、有效和易于耐受，在许多国家已经成为治疗抑郁症的首选药物。

本类药物与MAOI合用，可能引起“5-HT综合征”。初期不安，激惹，恶心，呕吐，腹泻；继而高热，肌肉强直，痉挛，震颤，中枢兴奋，植物神经紊乱，心动过速，血压升高等；最后意识模糊，昏迷，死亡。

禁与MAOI合用：停MAOI改氟西汀治疗至少间隔2周，从氟西汀改用MAOI至少需要间隔5周。与5-HT强化剂合用也容易出现。五、NE及5-HT再摄取抑制剂（SNRIs）

文拉法辛（venlafaxine）

为二环结构。【作用机制】

既抑制5-HT的再摄取，又抑制NE的再摄取，具有双重作用。与TCAs的不同之处在于：除了对5-HT及NE再摄取的抑制作用外，对α、1胆碱能及组胺受体无亲合力，具有选择性作用。该药优势在于：（1）抗抑郁作用起效快，在服用后2周内即见效。（2）对治疗住院的严重抑郁症疗效好；可能获得更高的临床治愈率。有抗焦虑作用。（3）对肝药酶CYP2D6的作用小。【不良反应】

恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿和射精障碍。不良反应的发生与剂量有关。

SNRIs类新药还包括milnacipran和duloxetine。六、NE能和特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSA）

米氮平（mirtazapine）（瑞美隆）

米氮平的两种旋光对映体都具有抗抑郁活性，左旋体阻断α和5-2HT受体，右旋体阻断5-HT受体。抗组织胺H受体的特性起着镇静2A31作用。

阻断中枢的突触前α受体（负反馈）拮抗剂，增加NE、5-HT释2放。能选择性兴奋5-HT1受体，产生抗抑郁和抗焦虑作用，阻断中枢5-HT、5-HT（焦虑）、5-HT（避免了胃肠道反应和性功能障2A2C3碍）。

不良反应少，有较好的耐受性。几乎无抗胆碱能作用，几乎无焦虑、恶心、性功能障碍等不良反应。治疗剂量对心血管系统无影响（有时引起体位性低血压与拮抗α受体有关）。1

NaSSA可能是一类很有潜力的抗抑郁药，但需进一步积累临床资料。第三节 抗躁狂症药

躁狂症（mania）

发作时患者情绪高涨，联想敏捷，活动增多。

抗躁狂症药包括：（1）抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸盐，拉莫三嗪。（2）抗精神分裂症药：氯丙嗪、氟哌啶醇、奥氮平、喹硫平、利培酮等。

典型抗躁狂症药是锂制剂。

碳酸锂（lithium carbonate）

于1817年发现，原先用于治疗痛风。1949年，Cade发现碳酸锂的镇静作用，首先应用于躁狂病人，但毒性较大。20世纪60年代，有了血锂浓度的测定后，其价值重新得到肯定。至今仍是双相情感障碍躁狂发作和预防复发的首选药物。

口服吸收快而完全，F为100％，V为0.8 L/kg，CL为0.35 ml/d（min·kg），t为12～24 h。通过血脑屏障慢，显效较慢。80％由肾1/2小球滤过的锂在近曲小管与钠竞争重吸收，故增加钠摄入可促进其排泄，缺钠可导致体内锂潴留，引起中毒。与氨茶碱、咖啡因或碳酸氢钠合用，可增加本品的尿排出量，降低血药浓度和药效。

治疗躁狂症：对躁狂症发作者则有显著疗效，使言语、行为恢复正常，是治疗躁狂症的首选药。对严重急性躁狂患者，先与氯丙嗪或氟哌啶合用，急性症状控制后再单用碳酸锂维持。对精神分裂症的兴奋躁动也有效。【作用机制】+2+

在治疗浓度抑制Na的作用，抑制去极化。抑制Ca依赖的NA和DA从神经末梢释放，促进再摄取，并增加其灭活。【不良反应】

恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肌肉无力、肢体震颤、口干、多尿。有抗甲状腺作用。

中毒：脑病综合征（意识模糊，震颤、癫痫发作）乃至昏迷、休克、肾脏损害，甚至死亡。出现上述情况立即停药，静注氨茶碱，以促进锂的排泄。

锂盐中毒预防

每日进行血锂浓度监测，并调整剂量。

安全范围：0.8～1.2 mmol/L（治疗浓度）。＞1.5 mmol/L，出现中毒。＞2.0 mmol/L，严重中毒。

用药期间保持钠的摄入量，避免使用排钠利尿剂。

锂盐中毒的抢救措施

中毒时无解毒药。可采取各种措施促进锂排出，立即停药，洗胃导泻。补生理盐水，促锂盐排出。必要时血透。大纲要求1. 掌握氯丙嗪药理作用、临床应用及不良反应。2. 熟悉其他抗精神病药物的特点。3. 掌握丙咪嗪药理作用及临床应用。4. 了解其他抗抑郁药的作用特点。5. 掌握碳酸锂的药理作用及不良反应。第十四章 镇痛药

镇痛药（analgesics）：作用于中枢神经系统，能选择性抑制痛觉传导而不影响其他感觉传导的药物。该类药物多有依赖性和明显的成瘾性，属受管制的麻醉品，故又称为麻醉性镇痛药（narcotic-analgesics，narcotics）。

镇痛药分为阿片类镇痛药和非阿片类镇痛药。

阿片类药物可分为：

1. 强镇痛药（1）菲类：吗啡。（2）二苯甲烷类：美沙酮。（3）苯基哌啶类：哌替啶，芬太尼。

2. 中等强度镇痛药

可待因。

3. 混合性受体的激动拮抗剂（1）纳布啡。（2）喷他佐辛。（3）布托啡诺。（4）丁丙诺啡。

4. 阿片受体拮抗剂（1）纳洛酮。（2）纳曲酮。一、阿片受体与体内镇痛系统

阿片（opium）为罂粟果浆汁的干燥物，含20多种生物碱，分为：（1）菲类　如吗啡、可待因等。（2）异喹啉类　罂粟碱等。图14-1　吗啡的化学结构表14-1　阿片类药物的化学结构

—N—甲基哌啶环与环B稠合，环A上的酚羟基被甲基取代，为可待因。

环A酚羟基和环C醇羟基的氢被乙酰基取代，成为脂溶性极高的海洛因。

环A上的酚羟基被烯丙取代，成为μ 受体部分激动剂烯丙吗啡。

叔胺氮上的甲基被烯丙基取代，成为μ 受体拮抗剂纳洛酮。

阿片受体（opioid receptor）

人们很早就发现，吗啡的镇痛作用具有高效性、选择性，有严格的立体结构特异性，并发现有特异的拮抗剂烯丙吗啡（1942年）。这些符合药物与受体作用的特征，因此提出了阿片受体的假说。以后逐渐证实，在边缘系统、蓝斑核、脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质、中脑顶盖前核、孤束核、极后区、迷走神经背核、肠肌，都存在这类阿片受体。以后人们又根据与药物的亲合力以及功能的不同，把阿片受体分为μ、κ、δ、σ四种亚型。目前认为，阿片μ（μ μ，12μ）受体与镇痛、呼吸抑制、缩瞳、镇静作用有关；δ（δ，δ）受312体与欣快感、成瘾性、提高胃肠肌张力有关；κ（κ，κ，κ）受体1123与脊髓水平镇痛有关；σ受体的作用还不十分清楚。

人们在证实了阿片受体的存在后，很快又发现了内源性阿片样物质，它们是机体内正常的阿片受体的配体，参与机体多种功能的调节。内源性阿片肽（opioid peptids）主要有脑啡肽（如甲啡肽（M-enkephalin）、亮啡肽（L-enkephalin）和内啡肽（如β内啡肽（β-endorphin）和强啡肽（dynorphin））。表14-2　内源性阿片肽的受体选择性

吗啡类药物与阿片受体（μ）结合，模拟内阿片肽样作用，产生镇痛作用。图14-2　阿片类药物的镇痛机制二、吗啡【药理作用】（一）中枢作用

1. 镇痛（analgesia）

对慢性钝痛的镇痛作用大于急性锐痛。镇痛作用强大，选择性高。发挥镇痛作用的同时不影响意识和其他感觉。

阿片类镇痛药的镇痛机制：激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质、外周神经纤维上的阿片受体，通过抑制性G蛋白（Gi），抑制腺苷酸环化酶（AC），通过一系列抑制磷酸化反应，促+2+进K外流，减少Ca内流，使突触前膜递质释放减少或者使突触后膜超极化，减弱或阻滞痛觉信号传递，产生镇痛作用。

2. 镇静（sedation）

消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧，提高对疼痛的耐受力。如果外界环境安静，可使患者进入浅而易醒的睡眠状态。

3. 欣快感（euphoria）

一阵轻度的晕眩，欣快、愉悦和满足感、梦幻般感觉。欣快感和镇静作用与激动蓝斑核、边缘系统和大脑皮层μ受体激动有关。

4. 抑制呼吸

激动延脑呼吸中枢的μ阿片受体，降低呼吸中枢对CO的敏感性。22治疗量可减慢呼吸频率。急性中毒时可使呼吸频率降低至3～4次/min。呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因，可给予中枢兴奋药解救。

5. 其他

作用延脑孤束核的阿片受体，抑制咳嗽中枢，因此吗啡有镇咳作用。

兴奋中脑盖前核阿片受体，缩小瞳孔。吗啡中毒表现时呈针尖样瞳孔。

兴奋脑干催吐化学感受区，引起恶心、呕吐。

兴奋脊髓，可能诱发惊厥和癫痫。能增加肌张力，中毒时呼吸肌张力过高，胸廓活动受限。（二）外周作用

1. 心血管系统

吗啡有扩张血管作用，可能引起直立性低血压。机理可能与促进组胺释放，激动孤束核阿片受体，抑制交感中枢以及抑制呼吸，体内CO 积蓄导致扩张血管等作用有关。2

值得注意的是：吗啡扩张脑血管，可使颅内压增高，不适合治疗头痛。

2. 消化系统（1）提高胃肠环行平滑肌和括约肌张力，甚至可达痉挛程度，但使胃肠纵行平滑肌收缩减弱，延缓肠内容物通过。可使胃窦张力增加，蠕动减少，使胃肠排空速度减慢。小肠静息张力增加，推进性蠕动减慢。结肠张力增加，推进性蠕动减慢或消失；加上中枢抑制，使便意迟钝，因此，吗啡可引起便秘，同时也是最强大的止泻药。（2）抑制胆汁、胰液和肠液的分泌。（3）兴奋胆道Oddi括约肌，胆道和胆囊内压增加，严重时可能诱发胆绞痛。胆绞痛病人不宜单独使用吗啡镇痛，需与阿托品合用。

3. 其他平滑肌

泌尿道：提高膀胱括约肌张力，可引起尿潴留。

收缩支气管平滑肌，促进组胺释放，诱发加重哮喘。哮喘者禁用。

子宫平滑肌提高张力抑制蠕动，抑制产程和分娩，同时抑制胎儿呼吸。禁用于分娩止痛。（三）神经内分泌

促进抗利尿激素、催乳素、促生长激素的分泌。黄体生成素减少。（四）其他

免疫反应

短时间促进，长期使用吗啡可抑制免疫功能。【体内过程】

口服吸收好，但首关消除较高，生物利用度低。皮下或肌内注射吸收好。

可透过胎盘，少量进入脑内发挥镇痛作用。经肝脏代谢，经肾脏排出。【临床应用】

1. 镇痛

主要用于严重创伤、烧伤、晚期癌痛的镇痛。

胆绞痛和肾绞痛，需加M受体阻断药。

用吗啡治疗心肌梗死时的心前区剧痛不仅镇痛，还有镇静和扩血管作用。

还可用于静脉复合麻醉、术后镇痛等。

2. 心源性哮喘

吗啡与强心苷、氨茶碱及利尿药合用治疗急性心力衰竭。

机制：（1）抑制呼吸中枢，变短促低效呼吸为深慢高效呼吸。（2）扩张外周血管，减少回心血量，减轻心脏负荷。（3）中枢镇静，缓解病人的恐惧情绪。

但吗啡禁用于支气管哮喘，因吗啡可使支气管收缩，抑制呼吸中枢，将导致严重后果。若病人伴有休克、昏迷、严重肺部疾患或痰液过多时，禁用吗啡。

3. 止泻（treating diarrhoea）

用于非细菌性急、慢性腹泻。通常用阿片酊或复方樟脑酊。

4. 镇咳

可用可待因，用于剧烈无痰干咳。

5. 复合麻醉

镇静、止痛、抗焦虑，可用于静脉复合麻醉。【不良反应】

通常主要有恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压和免疫抑制等。【耐受性】

药物连续应用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。这与阿片受体数量减少或内源性阿片肽释放减少有关。【成瘾性】（addiction）

表现为躯体依赖性和精神依赖性。

一旦停药可出现戒断症状：表现为兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻，甚至虚脱、意识丧失等，最痛苦的症状是弥漫性疼痛。一般6～8 h出现，36～48 h达到高峰，第5天大部分症状消失。

心理性成瘾（精神症状）：“强迫性觅药行为”，焦虑、失眠和厌食，需要数月或数年甚至终身存在。

由于欣快感（正强化作用）和戒断症状（副强化作用），使吗啡类药物成瘾不断加深，造成严重后果，如人格改变而犯罪，注射过量中毒死亡，感染AIDS、肝炎、结核等传染病，严重便秘，肺部感染阻塞性疾病等。故吗啡应限制使用，连续应用不得超过一周。

急性中毒

用量过大会引起中毒。表现为昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制，甚至呼吸麻痹（可至2～4次/min）、血压下降、紫绀、少尿、体温下降。

抢救：人工呼吸，给氧。可用特异性拮抗剂纳洛酮0.4～0.8 mg抢救。

禁忌证：禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛，支气管哮喘及肺心病患者，颅高压患者。三、其他强镇痛药

美沙酮（methadone）

口服有效。口服生物利用度为92％，血浆蛋白结合率为90％，半衰期15～40 h。反复使用有一定蓄积性。

1. 用于各种剧痛

镇痛效率与吗啡相似。镇咳、呼吸抑制、胃肠和胆道压力影响。呼吸抑制作用维持时间较长，禁用于分娩止痛。

2. 脱毒治疗

美沙酮成瘾性产生较慢，几天内达到高峰，2周消失。戒断症状轻，欣快症状弱于吗啡，依赖性较小，易戒除，可作为戒除吗啡或海洛因瘾时的替代药物。

芬太尼（fentanyl）

强效：激动μ受体，镇痛作用是吗啡的100倍。短效：15 min起效，维持1～2 h。t：20 min。1/2

用于各种疼痛：适用于短时的镇痛，如外科手术前、中、后的镇痛作用（镇痛泵），是复合全麻中常用的药物。与氟哌利多合用，有神经安定镇痛作用。用于帮助完成一些小手术或医疗检查，如烧伤换药、内镜检查等。

可产生欣快、呼吸抑制和成瘾性，大剂量产生肌肉僵直（纳洛酮对抗）。静脉注射过速，易呼吸抑制。

禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者及两岁以下小儿。

哌替啶（pethidine），杜冷丁（dolantin）

作用与吗啡相似，但较弱。【体内过程】

口服无效，注射给药。

经肝代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶，后者有明显的中枢兴奋作用，易蓄积，引起震颤、肌痉挛甚至癫痫发作等不良反应。纳洛酮不能拮抗不良反应，甚至有加重的趋势。哌替啶不适用于慢性疼痛和癌痛的治疗。【药理作用】

镇痛、镇静、扩血管作用与吗啡相似但较弱、较短。呼吸抑制轻，成瘾性轻。

对平滑肌作用弱，无止泻、便秘作用。无缩瞳作用。【临床应用】

可以用于短期镇痛，如手术后镇痛。也可用于麻醉前给药、人工冬眠和心源性哮喘。内脏绞痛仍应配伍解痉药。【药物相互作用】（1）曾用单胺氧化酶抑制剂（B或A型）的病人，用哌替啶可致严重呼吸抑制、中枢兴奋、谵妄、高热和惊厥，机理不明。（2）氯丙嗪和三环类抗抑郁药可增强本药的呼吸抑制作用。

二氢埃托啡（dihydroetorphine）

我国生产的强镇痛药，镇痛作用强于吗啡（12 000倍），镇痛作用短暂（2 h左右）。

小剂量间断用药不易产生耐受性，但易精神成瘾。用于哌替啶、吗啡镇痛无效时镇痛。四、中等强度镇痛药

可待因（codeine）

阿片中的一种生物碱，又称甲基吗啡，约有10％在肝脏内转化为吗啡。镇痛作用仅为吗啡的1/3（口服），镇咳作用为吗啡的1/4。对呼吸抑制作用和成瘾性较弱。

作为中枢性镇咳药，用于干咳或剧烈频繁的咳嗽。也可用于儿童镇痛，与阿司匹林合用可增强镇痛作用。

持续应用也可致依赖性，近来一些人用止咳露（含可待因）兑可乐（含咖啡）做“摇头水”，非常容易成瘾。

地芬诺酯（diphenoxylate）

又名苯乙哌啶。

直接作用于肠平滑肌，减弱肠蠕动，增加肠的环行肌收缩，使肠内容物通过延迟，有利于肠内水分的吸收，显示较强的止泻作用。

用于急、慢性功能性腹泻及慢性肠炎等。合用阿托品，可减少药物依赖性发生。

大剂量产生欣快感，可成瘾。五、阿片受体的激动拮抗剂（mixed agonist-antagonist）

纳布啡（nalbuphine）

喷他佐辛（pentazocine）

布托啡诺（butorphanol）

丁丙诺啡（buprenorphine）

纳布啡（nalbuphine）

又名纳丁啡。

纳布啡拮抗μ受体，激动κ受体。其镇痛效价与吗啡相似。约为喷他佐辛的3倍，成瘾性很小。对心血管影响轻微。特别适用于心血管病病人。

喷他佐辛（pentazocine）

又名镇痛新，戊唑星。

主要激动κ受体及δ受体，对μ受体部分激动作用。本药镇痛效力较弱，为吗啡的1/3，呼吸抑制约为吗啡的1/2。

成瘾性很小。在药政管理上已列入非麻醉药品，故应用广泛。

心血管系统作用与其他药物不同，大剂量或静脉给药使心率加快，血压升高提高血浆中去甲肾上腺素水平。冠心病者慎用。

用于各种慢性疼痛。肌肉注射、口服均可。【不良反应】

眩晕、恶心、出汗，有时可引起焦虑、噩梦及幻觉等（可能系激动δ受体所制）。六、阿片受体拮抗剂

纳洛酮（naloxone）

叔氮上以烯丙基取代甲基，6位羟基变酮基。

口服生物利用度低于2％，一般注射给药。

本身无明显药理效应及毒性。对各型阿片受体有拮抗作用。对吗啡中毒者，能迅速翻转吗啡的作用，消除呼吸抑制和血压下降等症状。对吗啡成瘾者，能迅速诱发戒断症状。对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等症状有明显逆转作用。【临床应用】（1）用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救，消除呼吸抑制和其他中枢抑制症状。（2）用于对吸毒成瘾者的诊断，也可用于帮助快速戒毒。（3）试用于各种休克、乙醇中毒等。七、其他类型镇痛药

曲吗朵（tramadol）

合成的可待因类似物，有弱μ受体作用（与受体亲合力是吗啡的1/6 000）。机理可能是抑制中枢神经系统对5-HT和NE的再摄取。

有吗啡样镇痛、止咳作用。镇痛效果与镇痛新类似。

可用于术后、烧伤、创伤、分娩、癌症镇痛。

副作用少，无呼吸抑制、意识模糊、便秘等副作用。

耐药性、成瘾性很小。吸毒人员用它来抑制海洛因戒断症状，可导致曲吗多成瘾。

布桂嗪（bucinnazine）

又名强痛定。

镇痛作用为吗啡的 1/3，但比解热镇痛药作用强。对皮肤、黏膜和运动器官的疼痛有明显镇痛作用，对内脏器官的绞痛效果差。

临床上用于偏头痛、三叉神经痛、炎症性及外伤性疼痛、关节痛、痛经和癌肿疼痛。

偶有恶心、头晕、困倦等反应，停药后消失。

可产生耐受性，但也有成瘾较低，故宜提高警惕。八、非麻醉性镇痛药

四氢帕马丁（tetrahydropalmatin）

罂粟科植物延胡索的块茎中提取的生物碱，延胡索乙素为消旋体，左旋四氢帕马丁（L-tretrahydropalmatine）即罗通定（颅痛定，rotundin）。

镇痛较哌替啶为弱，较解热镇痛药强，对慢性持续性能效果较好，对创伤及手术后疼痛的作用较差。有明显的镇静催眠作用。

机理主要是阻断脑内DA受体。

毒性低，安全性大，无成瘾性，为非麻醉性镇痛药。表14-3　常用镇痛药作用的比较大纲要求1. 掌握阿片类镇痛药药理作用、作用机制以及临床应用。2. 掌握吗啡、哌替啶、美沙酮、喷他佐新及阿片受体拮抗剂纳洛酮

的作用特点及临床应用。第十五章 解热镇痛抗炎药

解热镇痛抗炎药：能解热镇痛，其中大多数具有抗炎、抗风湿作用的药物，也称为非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）。一、共同的作用机制

1971年，Vane等人发现阿司匹林等药物都可以抑制一种名为cyclooxygenase蛋白质（简称COX），即环氧化酶，进而阻断前列腺素（prostaglandin，PG）的生物合成（图15-1）。Vane与发现前列腺素的Bergstrom、Samuelsson一起赢得了1982年诺贝尔生理暨医学奖。图15-1　前列腺素的作用表15-1　环氧化酶的两个同工酶【共同的药理作用】

1. 解热作用

可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。对正常人的体温无影响。其机制为抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，纠正体温调定点上调引起的发热（图15-2）。图15-2　解热镇痛药的解热机理表15-2　NSAIDs解热与氯丙嗪降温作用比较

2. 镇痛作用

中等强度的镇痛作用，无成瘾性。机制为抑制炎症致痛因子和疼痛增敏因子前列腺素的合成（图15-3）。图15-3　解热镇痛药的镇痛机制【镇痛作用特点】（1）适用于中等程度的疼痛，如牙痛、头痛、肌肉痛、神经痛、关节痛以及痛经等慢性钝痛。（2）无欣快现象，无呼吸抑制作用。（3）长期应用一般不产生耐受性和依赖性。表15-3　解热镇痛药与镇痛药镇痛作用比较

3. 抗炎作用

抑制炎症因子前列腺素的合成，具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效确切（图15-4）。图15-4　解热镇痛药的抗炎机制二、共同的不良反应（一）胃肠道反应（1）直接刺激胃上皮细胞，恶心，呕吐，上腹不适，饭后服用可减轻。（2）高浓度（抗风湿剂量）可刺激延脑催吐化学感受区（CTZ），可致恶心、呕吐。（3）PGs对胃黏膜有保护作用，长期抑制PGs合成可诱发糜烂性胃炎、胃溃疡、上消化道出血、穿孔，故溃疡病患者禁用。（二）损害肾功能

前列腺素具有调节肾血流、增加肾小球滤过率、抑制血小板聚集及促进钠排泄等作用。使用NSAIDs会引起肾脏损害，急性肾功能不全、间质性肾炎及肾坏死等。早期症状为浮肿、血钾升高。（三）增加心血管不良反应

可增加心血管不良反应事件的发生率和死亡率。禁用于有凝血障碍或出血倾向的病人，以及术前、产前等。三、解热镇痛药的分类

1. 按药物对环氧酶作用的选择性分类（1）非选择性COX抑制药。（2）选择性COX2抑制药。

2. 按化学结构分类（1）水杨酸类。（2）苯胺类。（3）呲唑酮类。（4）其他有机酸类。第一节 非选择性环氧酶抑制药

水杨酸类：水杨酸钠、乙酰水杨酸等。水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用。

阿司匹林（aspirin），乙酰水杨酸（acetylsalicylic acid）【体内过程】（1）口服吸收迅速。弱有机酸，吸收后被水解为乙酸和水杨酸。（2）分布广：V为170 ml/gk，大剂量时血浆蛋白饱和，V为dd500 ml/gk。（3）肝脏代谢：小剂量时，按一级动力学消除，水杨酸t为2～1/23 h（阿司匹林t为15 min）。大剂量时，按零级动力学消除，水杨1/2酸t为15～303 h。1/2（4）从肾脏排出。【药理作用及临床应用】

1. 解热镇痛

常用剂量（0.5 g）具有明显的解热镇痛作用。也可与其他药物配成复方（APC、去痛片），用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。

2. 抗炎、抗风湿

大剂量（每日3～5 g）有明显消炎抗风湿作用，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。

3. 抗血栓形成

小剂量阿司匹林（50～100 mg）可用于防止血栓形成（心梗，脑血栓，深静脉血栓），长期应用可降低死亡率。

作用机制：TXA和PGI是生理性对抗物，血小板产生的TXA能222促进血小板聚集、血管收缩。血管内皮产生的前列环素（PGI）能扩2张血管，抑制血小板聚集。TXA/ PGI平衡失调，可导致血栓的形成。22小剂量（30～75 mg/d）阿司匹林有独特的乙酰化作用，能不可逆地抑制血小板COX，使TXA的合成减少，但对PGI的生成无影响。大22剂量阿司匹林抑制血管壁COX，使PGI的生成减少，反促进血栓的2形成。阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。图15-5　阿司匹林的抗血小板机制（阿司匹林不可逆的乙酰化环氧化酶活性中心的丝氨酸，抑制环氧化酶）

4. 治疗妊毒症

妊毒症与PGI/TXA严重比例失调有关。阿司匹林可抑制TXA合222成，对先兆子痫有显著疗效。

5. 其他

还可用于胆道蛔虫症、痛风（促进尿酸排泄）、老年性痴呆、肿瘤等（争论）。【不良反应】

1. 胃肠道反应

恶心、呕吐、上腹不适。长期使用可损伤胃黏膜，诱发糜烂性胃炎、胃溃疡、上消化道出血。

2. 凝血障碍

出血倾向多见。有凝血障碍或出血倾向的病人，以及术前、产前等不宜使用。

3. 水杨酸反应

剂量过大导致中毒反应：头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退等，总称为水杨酸反应。应停药，碱化尿液，加速排出。

4. 过敏反应

轻者皮疹，严重者可出现阿司匹林哮喘。禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者。

5. 瑞夷综合征（reye's syndrome）

少见，但后果严重，肝衰竭合并脑病。以儿童、青年伴水痘，流行性感冒等病毒感染者多见。儿童病毒感染发热禁用水杨酸类。【药物相互作用】（1）阿司匹林可与香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠、糖皮质激素发生血浆白蛋白竞争性结合和置换。（2）与甲氨蝶呤、呋塞米等弱酸类药物竞争肾小管主动分泌的载体。（3）氨茶碱、碳酸氢钠碱性药物可加速阿司匹林的排泄。

对乙酰氨基酚（acetaminophen）

又名醋氨酚、扑热息痛，是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。图15-6　肝坏死【作用和应用】

对乙酰氨基酚的解热镇痛作用与阿司匹林相似。抗炎作用很弱，无临床使用价值。【不良反应】

治疗量不良反应少见，安全可靠，是非处方药OTC（over the counter）。

大量使用可引起急性肝坏死。长期使用，少数人可致肾毒性。

吲哚美辛（indomethacin）

最强的COX抑制药之一。具有显著的抗炎、解热、镇痛作用。

不良反应严重，不作为常用药使用，仅用于其他药物疗效不显著的病例。可用于癌性及其他难以控制的发热。用栓剂或缓释片可减少不良反应的发生。

芳基丙酸类：布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、恶丙嗪等。

布洛芬（ibuprofen，brufen）布洛芬缓释胶囊（芬必得，Fenbid）

抑制前列腺素合成酶，也抑制体内炎症刺激的活性物质白细胞和溶酶体的释放，具有较强的抗炎、抗风湿及解热镇痛作用。镇痛作用较强，比阿司匹林大16～32倍；使痛觉冲动减少，痛觉受体的敏感性降低，退热作用与阿司匹林相似但作用较之更持久。【临床应用】

1. 主要用于风湿性和类风湿性关节炎

为当今临床抗炎症性关节疾病的首选药。

2. 镇痛

用于牙痛和术后疼痛、扭伤、劳损、下腰疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎、痛风。缓解头痛比阿司匹林、扑热息痛疗效佳。治疗月经不调、痛经效果明显。

3. 解热

各种发热。

4. 抗肿瘤

美国波士顿大学医学院的沃夫博士在试验中发现，布洛芬能杀死单个肿瘤细胞。患有结肠癌的小鼠每天吃小剂量的布洛芬，其死亡率可以从100％降低到20％。如果将布洛芬与抗癌药依立替康合用，死亡率可以降至10％。经常服用这类药物的病人，不容易得结肠癌。【不良反应】

胃肠道反应很少，病人较易耐受，但长期服用仍应注意胃肠出血和溃疡。偶见视力模糊、头痛和眩晕。

循证医学资料表明，布洛芬的缓释制剂芬必得会增加心血管事件。FDA要求所有其他非甾体消炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警示，提醒使用这类药物相关的潜在增加心血管事件和胃肠道出血事件的风险，其中包括常用的萘普生、扶他林、芬必得、西乐葆等。第二节 选择性环氧酶-2抑制药——新一代抗炎药

塞来昔布（celecoxib，西乐葆）

伐地昔布（benzenesulfonamide）

罗非昔布（rofecoxib，万络）

尼美舒利（nimesulide）

美洛昔康（meloxicom）

新型NSAID，较高的选择性抑制COX2。抗炎作用强、胃肠道不良反应小。用于类风湿关节炎和骨关节炎等。但循证医学资料表明，长期使用选择性COX2抑制剂增加心血管及血栓相关不良事件。治疗前应认真权衡利益风险。有高血压和（或）心力衰竭（如液体潴留和水肿）病史的患者应慎用或禁用。大纲要求1. 掌握解热镇痛抗炎药的共同作用机制、临床应用和不良反应。2. 掌握解热镇痛抗炎药的分类和代表性药物。3. 掌握水杨酸类药物药理作用及临床应用。第十六章 麻醉药

麻醉药分为局部麻醉药（local anaesthetics）和全身麻醉药（general anaesthetics）。第一节 局部麻醉药

局部麻醉药是指能在用药局部可逆性地、暂时地阻断神经冲动的产生和传导的药物。在意识清醒的条件下，可使神经支配的相应局部组织痛觉暂时丧失，以便顺利进行手术。一、药理作用及作用机制

局部麻醉作用：局麻药能可逆性非除极化型阻断感觉神经冲动的发生和传导。对感觉神经有相对选择性。局麻药的阻断作用顺序依次为：痛觉，植物神经（C型）＞温觉＞触、压觉＞运动神经（A型）。【作用机制】+

主要作用于神经细胞膜Na通道上的一个或多个结合位点，抑制+Na内流，使神经纤维兴奋阈升高、传导速度减慢、动作电位幅度降低，最终阻止动作电位的产生和神经冲动的传导，产生局部麻醉作用。

局麻药多为弱碱性的叔胺或仲胺，与酸形成胺盐，胺盐在水溶液+中以带电荷的季铵阳离子（BH）和不带电荷的游离碱基（B）两种+形式存在。局麻药以B形式穿透细胞膜，在膜内以BH形式与受体结合而阻滞钠通道（图16-1）。图16-1　局麻药作用原理

局麻药的局麻作用强度主要取决于游离碱基［B］的浓度、局麻药的解离常数pKa和局部组织的pH可影响［B］的浓度。局麻药的pKa与［B］成反比，利多卡因pKa为7.9，普鲁卡因pKa为8.9，因此利多卡因作用比普鲁卡因强，并且起效快。

细胞外液pH影响局麻作用。当细胞外液pH偏低时，［B］减少，局麻作用减弱。在炎症或坏死组织处，pH降低，局麻药作用减弱，故必须在脓肿周围做环形浸润才能奏效。二、局麻药的吸收作用（不良反应）

1. 中枢神经系统抑制作用（1）低浓度：抑制，表现为镇静、思睡、痛阈提高。（2）高浓度：因抑制中枢抑制性神经元而表现为兴奋。中毒时，多数为兴奋，精神紧张不安、头痛/耳鸣，震颤，甚至惊厥。（3）中枢过度兴奋可转为抑制：昏迷，呼吸衰竭而死亡。

2. 心血管系统抑制作用（1）能抑制心肌细胞膜电位，降低心肌兴奋性，减慢传导、心肌收缩力，房室传导阻滞，直至心脏停搏。（2）扩张外周血管，促使局麻药经血管吸收，作用时间缩短，血压下降。三、影响局麻药作用的因素（一）局部组织供血【吸收速度】

气管＞肋间神经＞骶丛＞臂丛＞坐骨神经＞蛛网膜下腔。

局麻药的消除（吸收）。符合一级动力学，不能通过增加剂量延长局麻时间（可能中毒）。（二）血管收缩药的应用

临床应用局麻药时，加入微量上腺素（1∶20万），可使血管收缩，延长局麻作用时间，减少吸收后的毒副反应。

在手指、足趾等末梢部位用药时，禁用肾上腺素，以免出现缺血性损伤和坏死。（三）组织

体液pH值降低时（如炎症、坏死组织）会降低局麻药物疗效。药液应注射到周围正常组织。（四）体位与相对密度

腰麻时用脑脊液溶解药物，可使其比重大于脑脊液。病人宜用坐位的体位。图16-2　局部麻醉方法示意图【临床应用】

1. 表面麻醉（surface anesthesia）

将药物涂于黏膜表面，使黏膜下神经纤维麻醉。用于眼、鼻、咽喉、气管、食道、生殖器黏膜浅手术的麻醉。通常要用穿透力强的药物，如2％丁卡因（地卡因），2％～10％利多卡因，1％～4％可卡因等。

成人表面麻醉最高安全剂量为：利多卡因500 mg，丁卡因500 mg，可卡因200 mg。

2. 浸润麻醉（infiltration anesthesia）

将药物注射到皮下或手术切口部位组织，使局部的神经纤维麻醉。不能用穿透力过强的药物。常用的局麻药及其浓度为：0.5％～1.0％利多卡因，0.5％～1.0％普鲁卡因，0.125％～0.25％布比卡因。

3. 传导麻醉（conduction anesthesia）

将局麻药注射到外周神经干附近，阻断神经冲动传导，使该神经支配的区域麻醉。常用于四肢、面部、口腔等手术，需要较高浓度。常用药为：0.5％～2％普鲁卡因，1％～2％利多卡因，0.25％～0.5％布比卡因。

4. 蛛网膜下腔麻醉（subarachnoidal anaesthesia）

又称脊髓麻醉或腰麻（spinal anaesthesia），常用于下腹部和下肢手术。

穿刺需要经过皮肤、皮下组织、棘间韧带、黄韧带、硬脊膜到达蛛网膜下腔。麻醉范围广，易进入中枢，吸收可扩张血管，容易导致呼吸麻痹和血压下降。可用麻黄碱等缩血管药物预防血压下降。图16-3　脊柱韧带结构

5. 硬膜外麻醉（epidural anaesthesia）

将药物注射到硬膜外腔，通过扩散，使脊间孔的神经根麻醉，终止于枕骨大孔，不与颅腔相通，较安全。穿刺经皮肤、皮下组织、棘间韧带、黄韧带，止于硬脊膜外。

特点：（1）常用的麻醉方法，用于颈部至下肢手术，特别适用于腹部手术。（2）药物不扩散至脑组织，无腰麻时头痛或脑脊膜刺激现象。（3）用药量大，浓度高，易误入蛛网膜下腔，引起严重的毒性反应。常用0.3％丁卡因，0.5％～0.75％布比卡因。

硬膜外用药时加入的肾上腺素浓度以1∶20 000（5 g/ml）最为常用，即将0.1％肾上腺素0.1 ml加入局麻药20 ml内。四、局麻药的不良反应及注意事项

1. 毒性反应

主要表现为中枢神经和心血管系统的毒性，预防为主。

掌握药物浓度和最大剂量，采用分次给药。小儿、孕妇、肝肾功能不全患者应适当减量。不要误入血管。

一旦中毒，应立即停药，及时处理。

2. 过敏反应

表现为荨麻疹、皮炎、支气管痉挛、血压下降、心动过速和心律失常等。以普鲁卡因、丁卡因多见。

防治：（1）询问变态反应史和家族史。（2）皮试（仅供参考）。（3）先给予小剂量。（4）一旦发生变态反应，应立即停药、吸氧、补液，并适当应用肾上腺皮质激素、肾上腺素、抗组胺药。（5）预防性用药，给以适量的巴比妥类药物，能增强体内酶诱导。五、常用局麻药及其特点

局麻药分子在化学结构上由三部分组成：芳香基团、中间链和胺基团。中间链为酯键者构成酯类局麻药，常用药物有普鲁卡因、氯普鲁卡因和丁卡因；中间链为酰胺键者构成酰胺类局麻药，常用药物有利多卡因、甲哌卡因、布比卡因、丙胺卡因和罗哌卡因等。常用局麻药的特点见表16-1。表16-1　常用局麻药的特点药第二节 全身麻醉药一、概念

1. 分配系数

分配系数指麻醉药在两相中分压相等时（即达到动态平衡时）浓度的比值。血气分配系数大，表示药物在血中的溶解度大，故诱导、苏醒缓慢。

2. 肺泡气最低有效浓度

肺泡气最低有效浓度（MAC）是评价吸入全麻药效价强度的重要指标。MAC指在一个大气压下，使50％的病人或动物对疼痛刺激不再产生体动反应（逃避反射）时呼气末潮气（相当于肺泡气）内麻醉药的浓度，单位是Vol％。二、影响吸入麻醉药跨膜扩散速度的因素

吸入麻醉药入脑需穿透若干生物膜，其跨膜扩散速度受膜两侧药物的分压差、药物在组织（包括血液）中的溶解度、扩散面积和距离、温度以及药物分子量等因素的影响。三、吸入麻醉药的作用机制

吸入麻醉药化学结构差别很大，没有共同的化学基团，缺乏明确的构效关系，提示麻醉药很可能并非与某一特异性受体起作用。一百多年前，Meyer和Overton发现麻醉药的麻醉强度与其脂溶性成正比，而提出“脂溶性（脂质）学说”。该学说认为麻醉药首先与神经细胞膜的脂质成分发生物理性结合，从而干扰细胞功能。此学说被称为“Meyer-Overton”法则。此外，还有“临界容积学说”、“相转化学说”、“Ferguson热力学活性学说”、“突触学说”及 “蛋白质学说”等。以上各种学说虽都有一定的依据，但也均有不足之处，现多数学者认为麻醉药可能作用于多个靶位或具有多种作用机制。四、常用吸入麻醉药及其特点

1. 异氟烷（isoflurane）和恩氟烷（enflurane）

互为同分异构体，是目前广泛使用的吸入麻醉剂。麻醉效价强度稍低于氟烷，但理化性质比氟烷稳定，血气分配系数低于氟烷，麻醉诱导期平稳快速，麻醉深度易于调整；体内代谢量远低于氟烷，肝肾毒性小。异氟烷刺激性较强，可致咳嗽、分泌物增加和喉头痉挛。恩氟烷可致惊厥，有癫痫史者应避免使用。

2. 七氟烷（sevoflurane）

麻醉效价强度高于地氟烷，血气分配系数略大于地氟烷，无明显刺激性。本药麻醉诱导期短、平稳、舒适，麻醉深度易于控制，病人苏醒快。目前广泛用于诱导麻醉和维持麻醉。

3. 氧化亚氮（nitrous oxide）

又称笑气，为目前尚在临床使用的气体吸入麻醉剂。性质稳定，不易燃易爆，几乎不在体内代谢；虽然麻醉效价强度低，但镇痛作用较强。作为麻醉辅助药与其他吸入麻醉剂合用。安全性高，几乎无毒性。体内有闭合空腔者禁用。五、常用静脉麻醉药及其特点

1. 硫喷妥钠（thiopental sodium）

超短效巴比妥类，极易透过血脑屏障，故起效快，无兴奋期，但作用维持时间短。硫喷妥钠刺激性强，镇痛、肌松作用差，对呼吸、循环抑制强，故主要作诱导麻醉、基础麻醉和抗惊厥。

2. 丙泊酚（propofol）

有良好的镇静、催眠效应，起效快，作用时间短，苏醒迅速、完全，无明显蓄积作用。对呼吸、循环系统有明显抑制作用。丙泊酚难溶于水，临床使用为乳剂。目前广泛用于麻醉诱导、麻醉镇静及麻醉维持。

3. 氯胺酮（ketamine）

阻断NMDA受体是其产生麻醉作用的主要机制。该药通过选择性阻滞脊髓网状结构束，阻断痛觉传入信号向丘脑和皮质区传播，同时还激活边缘系统，使两者功能分离。有研究报道，氯胺酮激动阿片受体，产生镇痛作用。氯胺酮具有“分离麻醉”作用，是静脉麻醉药中唯一有显著镇痛作用者，临床适用于小手术、低血压病人的诱导麻醉及复合麻醉。起效迅速，作用维持时间短。禁用于高血压、肺心病、肺动脉高压、颅内压升高、心功能不全、甲状腺功能亢进、精神病等患者。

4. 依托咪酯（etomidate）

超短效、强效非巴比妥类催眠药，其突出优点是对心血管影响小，可轻微扩张冠状血管，不增加心肌耗氧量，尤其适用于冠心病、心脏瓣膜病和其他心功能不全的病人。六、复合麻醉的临床应用

复合麻醉是指同时或先后应用两种以上麻醉药物或其他辅助药物，以达到完善的术中和术后镇痛及满意的外科手术条件。主要用于：①麻醉前给药（premedication）；②基础麻醉（basal anesthesia）；③诱导麻醉（induction of anesthesia）；④合用肌松药；⑤神经安定镇痛术和神经安定麻醉。大纲要求1. 掌握局部麻醉药的药理作用及作用机制。

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