作者：吴一龙,马军,秦叔逵等
出版社：人民卫生出版社
格式: AZW3, DOCX, EPUB, MOBI, PDF, TXT
中国临床肿瘤学年度研究进展2015试读：
前言
肺癌是中国目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。2015年1月，美国总统奥巴马宣布了精准医疗计划。实际上，在肺癌的诊疗中，过去十年已贯穿了“精准医学”的理念。中国研究者抓住机遇，探索亚裔和欧美人种分子遗传学的差异，在肺癌的基础、临床和转化性研究取得了巨大的成绩，尤其是分子靶向药物和微创外科在临床的广泛应用，使肺癌患者的生活质量显著提高，生存期得到明显延长，肺癌有望成为真正意义的“慢性病”。
由中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）青委会肺癌组负责，在北京大学第一医院图书馆和《中国医学论坛报》的协助下，梳理了我国临床肿瘤学2014年9月1日至2015年8月31日肺癌年度进展，在2015年CSCO学术年会上进行了口头汇报并得到了来自各方的反馈。通过系统的总结回顾，一方面有助于发现我国临床研究与国际研究的差距，另一方面也将促进国内不同研究机构之间互相学习、促进和借鉴。第一部分 研究成果概要
2014年9月1日至2015年8月31日由中国大陆学者主要参与发表的、临床研究相关的肺癌领域文献共4104篇，占临床肿瘤学总文献量的17%，仅次于乳腺癌，位居第二。（一）文章发表数量与杂志影响因子分析
对国内发表肺癌文献量前20名的杂志及其影响因子进行分析（图1）中国研究者文章主要集中发表于影响因子小于4分的杂志 其中Tumor Biology和PloS One发表文章数量最高。进一步分析肺癌领域主流的20种杂志及中国发表文章数目（图2）另外几个波峰是Lung Cancer到JTOAOO到CCR甚至JCO到Lancet Oncology也有令人满意的产出。最高影响力的杂志如NEJM、Lancet、JAMA和CNS等去年我国肺癌文献还是空白是今后需要努力的方向。由此提示中国肺癌研究者在保证文章数量的同时更需要重视研究深度为国际肺癌研究进展提供更高级别的证据。图1 国内发表肺癌文献量前20名杂志IF一览图2 20种重点杂志影响因子及发表肺癌文章数量（二）作者及研究机构的文章发表数量排名
统计文章发表量最多的前30名作者（图3），排在前面的都是我们非常熟悉的肺癌领域专家，吴一龙、周彩存、何建行、陈海泉、宋勇、张力、韩宝惠、陆舜教授等。数据检索由北京大学第一医院图书馆提供，采用盲法进行筛查。图3 作者发表量前30排名
进一步汇总发表文章量最多的10个研究机构（图4），其中位居前3位的分别是上海交通大学、南京医科大学、复旦大学。这一排名结果与我们平时的认知及以上的作者排名是相吻合的。同时，为了尽可能减少偏倚，还联系了国内各研究机构的中青年学者，让他们提供本机构近1年来所发表的重要文献。图4 发表文章数量前10位的研究机构（三）高引频作者和机构排名
高引频作者的排名（图5）比照发表文章数量，可以看出引频次数与之呈正相关。由此可见，只有在进行了大量的基础研究工作后，才更有可能发出高质量的文章。图5 高引频通讯作者
再以研究机构进行排名（图6），发表文章累计引用频数位居前3位的机构分别为复旦大学、上海交通大学、中山大学。图6 高引频研究机构第二部分 主要研究进展
对所有入选文章进行系统梳理（图7），可将中国肺癌的临床研究大致分为5类。首先，肺癌分子和病理分型是基础，液体活检和TKI耐药及靶向治疗优化也是重要热点，在此基础上衍生出多学科理念，技术进步推动了肺癌分期和微创外科。下面将从以上5个方面，逐一详细介绍我国肺癌临床研究的主要进展。图7 中国肺癌临床研究分类（一）肺癌分子和病理分型
在过去10年里，我国研究者在肺癌的分子分型上做了大量的工作，并发现亚裔人种和欧美人种在肺癌的驱动基因谱上存在着巨大的差异。2015年度在该研究方向做出重要贡献的研究机构主要有复旦大学附属肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院、北京协和医院、解放军总医院、广东省人民医院等。
2011年由IASLC/ATS/ERS推出的国际肺腺癌新分类里新增了微乳头型腺癌这一亚型，相比于乳头型腺癌，其在肿瘤细胞形态学表型［1］上缺乏纤维血管核心。基于肺腺癌新分类标准，Arne Warth等回顾性分析了500例接受手术切除的肺腺癌患者的生存数据，结果提示，不同亚型肺腺癌患者预后差别较大，其中微乳头型腺癌患者预后较差［2］
。该研究同时也提示我们，除了TNM分期是最关键的肺癌预后因子之外，肺腺癌新分类的病理亚型也是重要预后因子。此外，多项回顾性研究单独分析Ⅰ期肺腺癌患者，均提示微乳头型腺癌患者复发［3-5］风险更高。
肺腺癌是异质性较大的一类肿瘤，同一腺癌标本内通常含有多种细胞成分，除了微乳头型腺癌以微乳头成分为主外，其他类型腺癌如腺泡型、乳头型、实性型都可能混杂有微乳头状腺癌成分。复旦大学附属肿瘤医院陈海泉团队的研究分析了含有微乳头状成分肺腺癌患者的临床病理特征、无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）、［6］总生存期（overall survival，OS）和驱动基因谱。该研究纳入了2007年10月至2013年5月单中心的1302例肺腺癌患者，依据病理组织切片中是否含有微乳头状腺癌成分将其分为3类：微乳头型为主腺癌（micropapillary predominant lung adenocarcinoma，MPP），含有≥5%微乳头状腺癌成分的腺癌（nonmicropapillary predominant tumors harboring a micropapillary component of at least 5%，MPC）和不含有微乳头状腺癌成分的腺癌（微乳头状腺癌成分<5%，MPC-negative）。共筛选出21例MPP患者和100例MPC患者，检测已知驱动基因（EGFR、KRAS、HER2、BRAF、ALK、ROS1和RET），同时对比分析MPP和MPC患者的RFS及OS。结果提示，121例含有微乳头腺癌成分的患者，105例发现有明确的驱动基因（EGFR突变93例，KRAS突变3例，HER2突变2例，BRAF突变1例，ALK融合4例，RET融合2例）；单独分析21例MPP患者，20例（20/21，95.2%）患者含有明确的驱动基因，其中18例（85.7%）患者含有EGFR突变，HER2突变和RET融合阳性患者各1例。驱动基因突变频率在MPP和MPC患者之间无统计学差异。此外，研究者同时从MPC-negative患者中筛选出有较完整随访数据的272例患者，与MPC-positive（MPP和MPC）患者进行生存比较，结果显示，无论是RFS（P0.016）还是OS（P0.025），MPC-negative患者都显著优于MPC-positive患者。再对比MPP和MPC患者，两组患者总体RFS和OS均无统计学差异；而单独分析Ⅰ期患者，MPP患者RFS显著劣于MPC患者（P0.001）。该研究首次对比了MPP和MPC患者的预后，其结果提示Ⅰ期MPP患者可能为侵袭性较强的一类肿瘤。众所周知，ⅠB期患者是否需要进行辅助化疗一直是争议很大的话题，临床指南中很多的高危因素缺乏循证医学证据。结合该研究的结果，作者提出了临床值得探索的问题：病理亚型能否成为辅助化疗的依据之一？尤其对于这一类侵袭性强的患者，ⅠB期是不是应该给予辅助化疗。上海复旦大学中山医院徐松涛等，回顾性分析了单中心187例ⅠB期完全切除术后腺癌患者，所有病理切片均采用2011年肺腺癌新分类重新评估。研究结果提示，实性腺癌是肿瘤复发的危险因素（HR=2.045，95%CI 1.172～3.568，P0.012）［7］
。2015年初发表在JCO的文章也提示，微乳头型腺癌和实性腺癌［8］更能从辅助化疗中获得DFS（disease-free survival）的获益。然而在临床实践中，目前尚无高级别循证医学证据支持依据肺腺癌亚型来决定患者是否接受辅助化疗，期待前瞻性临床研究进一步验证。
在病理分型不断细化的同时，肺癌的驱动基因谱也不断完善。近年来，一些低频的驱动基因正不断被发现和验证。成纤维生长因子（fibroblast growth factor，FGF）及其受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）普遍存在于正常细胞中，共同构成FGF信号通路，在细胞生长、分化、迁移、血管生成以及组织创伤修复中起重要作用。近年来的研究表明，该通路在肿瘤的发生、发展过程中也扮演重要角色。FGFR属于跨膜酪氨酸激酶受体家族（transmembrane receptor tyrosine kinase，RTK），包含FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四种亚型。FGFR基因扩增、突变或转位均可以导致FGFR蛋白酪氨酸激酶激活，目前已在多种实体瘤中发现有FGFR融合基因。临床前研究证实，FGFR基因融合可以诱发和维持肿瘤生长，FGFR酪氨酸激酶抑制剂可以显著抑制FGFR基因融合的肿瘤细胞生长。然而，FGFR融合基因在亚裔人种的发生率及其优势人群特征目前尚无详细报道。复旦大学附属肿瘤医院的陈海泉团队采用RT-PCR联合测序，在1328例手术切除的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）标本中检测FGFR融合基因的发生率，并试图探寻FGFR融［9］合阳性患者的临床和病理特征。1328例NSCLC中，腺癌1016例，鳞癌312例，其中FGFR融合在NSCLC中发生率为1.3%（17/1328），鳞癌中的发生率高于腺癌［3.5%（11/312） vs. 0.6%（6/1016）］。研究者同时还检测了NSCLC中其他驱动基因（EGFR、KRAS、HER2、BRAF、ALK、RET和ROS1）的变异状态，未发现FGFR融合基因与其他驱动基因共存。进一步比较FGFR融合阳性和非融合患者的临床病理特征，发现FGFR融合基因多见于吸烟者（94.1%，16/17，P0.001）、大肿瘤（>3cm，88.2%，15/17，P0.001）。该研究中，FGFR融合阳性和非融合患者未见预后差别，然而，因为阳性患者例数较少，FGFR融合基因的预后价值仍需后续大样本量的研究验证。本研究从较大的样本量来筛查FGFR融合基因的发生率及探寻可能的优势人群，为后续FGFR抑制剂的临床应用提供了初步依据。2015年WCLC会议上，广东省人民医院张琪等报道采用FISH法在200例手术切除的肺鳞癌患者中检测FGFR1基因扩增状态。FGFR扩增阳性患者共37例（18.5%），FGFR扩增与患者吸烟状态无相关性。初步的生存分析结果提示，FGFR扩增可能预示着更高的复发风险，然而，目前生存数据仍不成熟，无法得出确定的结论。针对FGFR通路改变（FGFR扩增、突变、融合）在亚洲晚期实体瘤患者中开展的BGJ398口服给药Ⅰ期临床试验目前正在入组，期待这些临床试验数据能给FGFR阳性患者的治疗带来新的希望，尤其是能在肺鳞癌患者中有所突破。然而，与c-MET基因变异类似，FGFR的活化形式多样（扩增、突变、融合、FGFR1蛋白过表达），究竟哪种检测方法才能更高效的预测FGFR抑制剂的疗效，仍需要更多探索。
除了基于驱动基因变异为靶点的分子靶向治疗，近年来，以程序性死亡受体1（programmed cell death-1，PD-1）及其配体（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）为靶点的免疫检查点（checkpoint）抑制剂成为肺癌免疫治疗的新兴热点。既往研究表明，EGFR突变可以诱导PD-L1表达，而应用EGFR-TKIs则可以下调［10］PD-L1表达。那么PD-L1表达可否预测EGFR-TKIs的疗效呢？中山大学肿瘤医院张力教授团队的研究深入探讨了PD-L1表达与EGFR-［11］TKIs疗效的关系，并进一步探索了PD-L1表达的预后价值。该研究纳入了170例接受EGFR-TKIs治疗的晚期NSCLC患者，其中99例为EGFR突变患者，71例为EGFR野生型。采用免疫组化法（immunohistochemistry，IHC）检测PD-L1表达。170例患者中，PD-L1表达率为65.9%（112/170），PD-L1表达与患者的年龄、性别、组织学类型、肿瘤分期和EGFR突变状态无相关性。单独分析肺腺癌患者，PD-L1似乎在EGFR突变患者中阳性率更高，差异有边缘统计学意义［71.9%（64/89） vs. 57.1%（32/56），P0.067］。研究未发现PD-L1表达与EGFR-TKIs的疗效相关。进一步分析PD-L1表达与患者预后的关系，总体人群中，PD-L1表达与患者的OS无相关。单独分析EGFR突变和野生患者，研究提示，EGFR野生型人群中，PD-L1表达阳性患者预后更差（HR 3.738，95%CI 1.341～10.419，P0.012）。现今关于PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验多认为PD-L1表达能预测免疫治疗获益人群。随着更多PD-1/PD-L1抑制剂的上市，有必要深入研究EGFR与PD-L1的关系，为后续EGFR-TKIs与PD-1/PD-L1抑制剂的联合用药提供更多理论依据。此外，对于EGFR野生型，PD-L1高表达患者，免疫检查点治疗可能成为有希望的治疗手段。
精准医学时代，肺癌的诊断不应仅局限于常规的组织学分类，分子分型也至关重要，这就对病理医师提出了更多挑战。尤其对于晚期肺癌患者，多数只能获取穿刺小标本，如何最大程度的利用标本，需要临床医师和病理医师的高效沟通，在满足临床病理分型和分子诊断的同时，还能进行更多转化研究，不断探寻新靶点，优化肺癌治疗。（二）精准靶向治疗优化
在肺癌分子分型的基础上，分子靶向治疗及优化也是肺癌研究中的重点。在这方面做出突出贡献的主要是CTONG的主要成员单位：广东省人民医院、同济大学附属上海市肺科医院、上海交通大学附属胸科医院、中山大学附属肿瘤医院、吉林省肿瘤医院、南京军区总医院、福建省肿瘤医院、北京协和医院等。
现今，已有8项EGFR-TKIs对比化疗的随机对照临床试验奠定了EGFR-TKIs在EGFR突变型患者中的一线治疗地位。但是，遗留下来两个问题：首先，这8个随机对照试验都仅提供给我们PFS获益的证据，最终OS是否改善目前尚存争议；其次，对于EGFR野生型患者，二线治疗有没有应用EGFR-TKIs的证据呢？
对于第二个问题，周清等的CTONG0806研究给了我们肯定的答［12］案，对于EGFR野生型患者二线治疗不应该再使用EGFR-TKIs。CTONG0806研究是首个在EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者中对比二线培美曲塞单药或gefitinib疗效的Ⅱ期临床试验。结果显示，培美曲塞较gefitinib显著提高患者的中位PFS（4.8个月vs. 1.6个月，P<0.001）；培美曲塞组患者中位OS亦有延长趋势（12.4个月vs. 9.6个月，P=0.077）。该研究也是对肺癌精准治疗的完美阐释。美中不足的是，该研究入组的是经直接测序法证实的EGFR野生型患者，后续的探索性研究证实，在这类患者中仍存在低丰度的EGFR突变患者（测序法阴性，ARMS法阳性），这类患者亦能从EGFR-TKIs治疗中获［13］益。同期的两个Meta分析也均证实，EGFR野生型患者，二线［14，15］化疗优于EGFR-TKIs。
虽然现在所有的指南都推荐EGFR-TKIs作为EGFR突变型晚期NSCLC的一线标准治疗方案，然而，在临床实践中，究竟是先化疗还是先靶向却一直存在争议。究其原因是，一线EGFR-TKIs并没有带来总生存的获益。OPTIMAL和ENSURE两个研究的总生存的数据［16，17］2015年也相继在Annuals of Oncology发表，与之前的研究结果一致，一线的erlotinib并没有带来患者OS的获益。而一线的EGFR-TKIs会不会影响二线化疗的疗效呢？曾珠等的单中心回顾性研究纳入了203例EGFR突变患者，旨在对比一线EGFR-TKIs失败二线化疗对［18］比一线化疗失败二线EGFR-TKIs的疗效。该研究纳入了68例一线TKI失败的NSCLC作为研究组，135例一线接受化疗的作为对照。结果提示，二线化疗的客观缓解率（objective response rate，ORR）显著低于一线化疗（13.2% vs.34.1%，P=0.002）；PFS也明显缩短（3.9个月vs.6.9个月，P<0.001）。相比，EGFR-TKIs的ORR（76.5% vs.68.9%，P=0.259）和PFS（11.0个月vs.10.2个月，P=0.670）却不受之前化疗的影响。这一结果让临床决策更加艰难。就在大家争议纷纷时，二代EGFR-TKI afatinib的汇总分析结果给这一争议带来了可能的答案。
中国台湾杨志新教授和广东省人民医院吴一龙教授汇总afatinib［19］两个Ⅲ期临床试验LUX-lung3和LUX-lung6的研究结果，首次发现EGFR exon19del和L858R可能为两种不同的疾病，应该区别对待。研究结果提示，EGFR exon19del患者能从一线afatinib治疗上获得生存获益（31.7个月vs. 20.7个月，P=0.0001），而L858R患者，一线应用afatinib没有生存获益，与一线化疗相比OS在数值上似乎更短（22.1个月vs. 26.9个月，P=0.16）。这一研究提示我们，对于EGFR exon19del患者，一线EGFR-TKI是较好的选择；而对于L858R患者，一线TKI还是化疗，目前尚无定论。EGFR exon19del和L858R应该区别对待，那么一代TKI是否也存在类似现象呢？既往的单个研究没有看到两者的区别，是否与单个研究样本量较小有关呢？期待研究者汇总一代TKI的数据，给我们一个明确的答案。
EGFR exon19del和L858R占所有EGFR突变人群的90%，而其余10%少见突变患者是一个异质性很强的群体，既往的研究报道，这类突变患者通常对一代EGFR-TKIs不敏感。从afatinib的几个临床试验结果来看，这些少见突变患者可能从afatinib治疗中获益。为进一步明确afatinib在EGFR少见突变患者中的疗效，研究者们汇总分析了LUX-［20］lung2、LUX-lung3和LUX-lung6三大临床试验少见突变患者数据。纳入3个临床试验中的少见突变患者，共75例，依据突变类型将其分为三组：18/21外显子的点突变或插入突变（38例）；原发T790M突变（14例）；20外显子插入突变（23例）。三组患者接受afatinib的ORR分别为71.1%、14.3%和8.7%；中位PFS分别为10.7、2.9和2.7个月；中位OS分别为19.4、14.9和9.2个月。单独分析较高频的少见突变患者：G719X（18例）、L861G（16例）、S768I（8例）接受afatinib治疗的ORR分别为77.8%、56.3%、100.0%；中位PFS分别为13.8、8.2、14.7个月。研究提示，afatinib对于G719X，L861G，S768I等少见突变有较好的疗效，而对于原发T790M突变和20外显子插入突变作用有限。从之前的8个一线TKIs对比化疗的临床试验来看，在EGFR常见突变患者中，afatinib相比一代TKIs并未体现出任何优势，毒性反而更大；本研究针对少见突变患者，似乎为afatinib找到了一线新希望。
EGFR虽然是大家非常熟悉的靶点，然而这个老靶点却一直在演绎着新的故事。2015年的WCLC会议上，吉林省肿瘤医院程颖院长报道了JMIT研究的初步结果。这项Ⅱ期随机对照研究，纳入初治EGFR敏感突变型非鳞NSCLC患者，入组患者2∶1随机分配接受吉非替尼+培美曲塞（G+P）和吉非替尼（G）单药，主要研究终点为评估一线吉非替尼联合培美曲塞较吉非替尼单药能否延长患者PFS。研究共入组191例患者，G+P联合组的中位PFS相对G单药组显著延长近5个月（15.8个月vs. 10.9个月，HR=0.68，95%CI 0.48～0.96，P0.029）。这一结果提示，联合培美曲塞治疗也许会延缓耐药的发生，与两种药物之间可能产生协同效应有关，需要开展相关生物标记物研究以对联合治疗的机制做更进一步的诠释。然而，我们最关注问题仍然为：这种PFS获益是否能够最终转换成OS获益？目前OS结果尚未成熟，让我们拭目以待。这项研究代表了一个方向，那就是我们对有突变的患者目前的结果不满意，总是想更优化争取更长的生存期。该研究特点就是在一线中把副作用最大的铂去掉，显然，这会大大减少副作用和毒性，也是争议最大的，将一线化疗的基石——铂去掉的依据何在？是否会导致疗效的降低同时影响了后续治疗上的排兵遣将呢？当然，目前这个研究只是一个Ⅱ期临床研究，这意味还需要更高级别的证据支持。”
EGFR-TKIs在EGFR突变型患者的地位毋庸置疑，而除EGFR-TKIs外，有无其他有前景的靶向药物呢？显然，周彩存教授牵头的［21］CTONG0802研究，回答了这一问题。该研究纳入了276例晚期
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]