作者：郭卫
出版社：人民卫生出版社
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骨转移性肿瘤外科学试读：
前言
随着越来越多的癌症患者受益于癌症的综合治疗，生存期大大延长，发生骨转移性肿瘤的机会也越来越多。骨转移性肿瘤是指其他部位的恶性肿瘤细胞通过血液途径转移至骨骼系统，在骨内形成新的病灶。临床最常发生骨转移的原发癌症为甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌和肾癌等。一旦发生了骨骼系统的转移，危害性大。骨相关事件包括：骨痛加剧或出现新的骨痛，病理性骨折（椎体骨折、长管状骨骨折），椎体压缩，脊髓压迫，骨转移灶进展（出现新发、多发骨转移或原有骨转移灶扩大），以及高钙血症等。骨转移性肿瘤的发生率是原发恶性骨肿瘤的35~40倍。然而目前国内临床医师对于骨转移瘤的认识不足，也没有权威的参考书可以指导。
本书特点：①倡导转变治疗观念，选题鲜明，针对性强：旧的观念对骨转移瘤认识不足，认为骨转移瘤已属终末期，治疗上采取消极的态度，甚至视为“绝症晚期”而放弃治疗。但随着综合治疗的广泛开展以及外科技术的发展和进步，旧的观念应该摈除，适当的外科治疗包括手术对减轻疼痛、提高生活质量和延长生存时间等有确切的效果，有些患者可长期带瘤生存，甚至少数患者达到治愈。②紧密结合学科发展前沿，内容丰富全面，重点突出，有很多创新之处，应用性强：国内外早已开展了骨转移瘤的临床探索，并取得了令人鼓舞的效果。本书详细叙述了骨转移瘤的发生机制、如何对骨转移瘤患者进行全面准确的临床综合评估、骨转移瘤的诊断和鉴别诊断，重点在于手术适应证的选择、四肢骨转移瘤的Mirels评分、脊柱转移瘤的Tomita评分、外科手术方式的选择、微创治疗、骨转移瘤病理表现以及预后因素分析等。结合主编所在科室大量的临床治疗经验，对正确认识和治疗骨转移瘤具有重大的临床参考价值。③整体观念，强调骨转移瘤综合治疗的重要性：骨转移瘤患者是全身性疾病，外科治疗的目的是减轻或消除疼痛，改善功能，提高生活质量，而患者生存期的延长主要依赖于骨转移瘤的综合治疗，如化疗、放疗、生物治疗或靶向治疗、止痛治疗等。虽然本书为骨转移瘤外科学，但强调临床医师切不可以偏概全，忽视综合治疗的重要性。
作者以多年的临床治疗骨转移瘤的实践经验为基础，结合国外最新科研和临床研究成果，编著为《骨转移性肿瘤外科学》一书。分为骨转移瘤总论、骨转移瘤各论和骨转移癌手术学三篇，十八章，对骨转移的分子机制的最新进展，早期诊断骨转移瘤的流程，骨转移瘤外科治疗的目的、原则、手术治疗适应证和手术时机、手术方式等分别了进行详细的阐述。骨转移瘤微创治疗以及综合治疗的最新进展也是目前临床上最为关注的问题。国内骨转移瘤治疗尚处于初级阶段，治疗水平参差不齐，临床上缺乏正确认识骨转移瘤和详细的术前综合评估的标准，尤其对于脊柱、骶骨、骨盆等高难度部位骨转移的外科手术方式以及预后评估标准的规范化，化疗、放疗、二膦酸盐制剂和靶向药物如何规范化应用于骨转移瘤患者也都是本书的亮点。
目前国内关于骨转移瘤外科治疗的专门论著很少，北京大学人民医院骨肿瘤科领导学科发展前沿，这部著作是关于探索骨转移瘤手术适应证的选择、临床评估、手术分期系统及预后评价，规范骨转移瘤合理外科治疗的力作。对国内从事骨肿瘤治疗的内外科专业医师的临床治疗将起到很好的指导作用，以造福更多的患者。本书适用于国内二级甲等及以上医院的内外科临床医师的需要，一如既往，在应用中若发现问题，请予以批评指正。郭 卫2012年10月第一篇 骨转移瘤总论第一章 骨转移癌的流行病学及发生机制第一节 流行病学
骨骼是恶性肿瘤最常见的远处转移部位之一。尸检结果显示总体发病率为32.5%。骨转移瘤的发病率约为原发恶性骨肿瘤的35~40倍，是骨科医生经常遇到的问题。骨转移一旦发生，预后较差，5年生存率仅为20%。在癌症患者中，大约一半的患者会发生骨转移。常见的原发癌症部位是：乳腺、肺、前列腺、肾、甲状腺和肝。由于转移肿瘤细胞异常生长、增殖，导致溶骨性破坏，常引起骨痛、骨折、贫血、高钙血症和神经压迫等症状。临床上不同癌症骨转移率分别可达：乳腺癌65%~75%，前列腺癌65%~75%，多发性骨髓瘤70%~95%，甲状腺癌60%，肺癌30%~40%，黑色素瘤14%~45%，肾癌20%~25%。除溶骨性骨转移癌外，癌症患者也可表现为成骨性转移，多见于前列腺癌。很多骨转移患者需要骨科医生对病变骨进行处理。对未骨折的病变骨给予预防性处理使其不发生骨折，对发生骨折的给予固定。
骨转移最常发生的部位是：脊柱、骨盆、肋骨和肢体的近端。转移到膝和肘以远的部位不常见。大约50%的肢体远端转移是来自肺癌转移。乳腺癌和前列腺癌很少发生肢体远端的转移。Batson强调了脊柱静脉系统在骨转移中的重要性。乳腺癌、肺癌、肾癌、前列腺癌和甲状腺癌可以直接引流到脊柱静脉系统，而该系统与椎体、骨盆、肋骨、头颅骨和肢体近端相连。一、临床特点
骨转移癌好发于中老年人，男女比例约为3∶1，多数病例为多发骨破坏。脊柱、骨盆和长骨干骺端是骨转移癌好发部位。常见临床表现包括：①疼痛（50%~90%）；②病理性骨折（5%~40%）；③高钙血症（10%~20%）；④脊柱不稳和脊髓神经根压迫症状（<10%）；⑤骨髓抑制（<10%）。
骨转移患者的常见表现是疼痛。疼痛可以是局限性的或弥散性的。当病变位于长骨上时，疼痛仅仅局限在病变的部位。如果病变在骨盆或者脊柱上，疼痛就不仅仅局限在病变的部位，因此明确病变部位较难。恶性骨肿瘤的疼痛是静息痛，突出的表现是不能耐受负重和关节活动。这种症状刚开始时是间断性的，逐渐进展到持续性的。常常有夜间疼痛。当这种破坏性的骨病变位于负重骨上时，诸如股骨和胫骨，患者常常主诉行走时疼痛。如果负重时产生严重的疼痛，在X线平片上有较大的溶骨性骨破坏，应该考虑到溶骨性骨折会很快发生。负重时疼痛常常是可能骨折的最主要主观症状之一。在行走时下肢发生疼痛尤其如此。骨质破坏小于50%可能没有任何不舒服。完全是溶骨性破坏的骨折发生率很高，而完全是成骨性破坏的骨折发生率较低。混合性的很难确定。
实际上，所有的骨转移患者最终死于原发病，平均生存6~48个月。对骨转移患者而言，控制疼痛，保持肢体功能和行走能力是第一要求。然而，对单个患者而言，很难作出预后判断。一般而言，前列腺癌和乳腺癌的患者生存期较长。肾癌、甲状腺癌的患者生存期也比较长，因而对生活的期望比较高，而肺癌、肝癌等其他一些癌症患者多数1年内死亡。二、常见骨转移癌
90%以上的骨转移肿瘤来源于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌（表1-1-1）。表1-1-1 常见肿瘤骨转移的发生率和预后
1.乳腺癌骨转移
发生率高达65%~75%，这与乳腺癌良好的预后有关。因为乳腺癌患者发现骨转移灶之后的中位生存期仍长达2年，所以应采取相对积极的治疗策略。
2.前列腺癌骨转移
与乳腺癌类似，前列腺癌也有很高的骨转移发生率，转移灶多为成骨性，前列腺特异性抗原PSA是重要临床参数，大多数早期前列腺癌具有激素依赖性，因而预后较好。
3.肺癌骨转移
发生率为30%~40%，预后很差，1年生存率在5%左右。
4.肾癌骨转移
发生率高达25%，在切除肾脏原发肿瘤后，部分病例的转移性病灶会出现自愈倾向，因此对肾癌骨转移的预防性内固定应采取积极态度。
5.甲状腺癌骨转移
甲状腺癌也容易出现骨转移，病灶溶骨破坏程度往往非常严重，病理性骨折的发生率很高，预防性内固定可有效预防骨折发生，术后131可配合I内照射或放疗，预后良好。三、影像学表现
1.X线表现
转移性骨肿瘤的影像学表现可分为溶骨性、成骨性及混合性三种。前者最多，形成虫蛀样或地图状骨质缺损，界限不清楚，边缘不规则，周围无硬化。溶骨区内可见残留骨小梁、残留骨皮质，无骨膜反应。成骨性破坏可见斑点状、片状致密影，甚至为象牙质样，骨小梁紊乱、增厚、粗糙，受累骨体积可增大。混合性骨转移兼有成骨性和溶骨性特点。
2.骨扫描
核素扫描对骨转移诊断非常重要，可用于早期筛查全身病灶，但必须除外假阳性。
3.CT、MRI
可清楚显示病灶大小范围以及与周围组织器官的毗邻关系。
4.PET
作为一项新兴技术，在骨转移癌的诊断过程中正逐渐发挥着更重要的作用。第二节 骨转移癌溶骨微环境的分子机制及生物分子靶向
由于目前对骨转移癌的早期临床确诊尚无良策，研究其转移机制及其防治措施备受重视。根据转移灶影像学外形，骨转移癌被分为溶骨性、成骨性或混合性。最常见的类型为溶骨性。虽然局部骨组织主要表现为骨组织的溶解破坏和吸收，但其也有反应性增生。溶骨性骨转移可发生在许多实体肿瘤中，如乳腺癌、肺癌和肾癌等，一些研究认为定向性骨趋化主要通过趋化因子CXC-12（CXC chemokine ligand-12，CXCL12）及其受体-4（CXC chemokine receptor-4，C XCR4）作用介导，我们初步比较了不同类型骨转移癌临床发生率与趋化介导轴的关系。本节主要探讨不同种类骨转移癌溶骨微环境的内部共同机制及其潜在的生物分子靶向。一、微环境分子机制
肿瘤细胞转移到骨并非随机发生的，也不是仅由局部血流情况所决定的。早在100多年前，Paget用“种子和土壤”的学说来解释肿瘤细胞易于转移到骨骼并在其中生长的现象，当然，他当时不清楚亲骨性恶性肿瘤细胞如何转移到骨，并在其中增殖、侵袭和破坏（图1-2-1）。图1-2-1引自 Guise TA，Mundy GR.Cancer and bone.Endocrine Reviews，1998，19（1）：18-54
目前研究证实，溶骨性转移是由肿瘤细胞和骨组织微环境之间复杂的相互作用所形成的一个恶性循环过程（图1-2-2）。这一循环中包括引导肿瘤细胞迁移到骨组织的趋化因子、肿瘤细胞产生的作用于破骨细胞或成骨细胞的细胞因子和骨基质分泌的促进肿瘤细胞“归巢”并增殖的生长因子。肿瘤细胞分泌的各种可溶性因子，如甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone related protein，PTHrP），促进破骨细胞活化、增殖，从而导致溶骨加快，同时转化生长因子（TGF）-β、胰岛素样生长因子（IGF）等从溶解的骨内释放，以支持肿瘤细胞生长和存活（图1-2-3）。反过来，越来越多的肿瘤细胞分泌更多的溶骨性因素，从而进一步使溶骨加剧和恶性循环无限制运转。全面理解肿瘤细胞-骨基质相互作用的骨微环境以及肿瘤细胞和骨基质自分泌或旁分泌释放的一些细胞因子，将有利于制定溶骨性骨转移的有效治疗方案。图1-2-2引自《新英格兰医学杂志》2004，4月15日，1660页图1-2-3引自Guise TA，Mundy GR.Cancer and bone.Endocrine Reviews，1998，19（1）：18-54
普遍认为破骨细胞活性的增加及其引起骨的初步溶解是这一机制中的主要环节。破骨细胞来源于骨髓内单核-巨噬细胞系列造血组细胞，在骨转移发生发展过程中主要介导肿瘤细胞引起的骨溶解，所以破骨细胞分化和成熟是溶骨性转移病理生理中的关键。Hofbauer与Wittrant证实核因子-κB受体活化因子配基（receptor or activator of NF-κB ligand，RANKL）/核因子κB受体活化因子（receptor or activator of NF-κB，RANK） /骨保护素（osteoprotegerin，OPG）通路是生理、病理状态（包括骨转移）下调节破骨细胞形成和生存的关键途径（图 1-2-4）。RANKL是肿瘤坏死因子配体超家族的一员，并表达在许多类型的细胞上，包括成骨细胞/基质细胞。RANKL作为一种膜结合或可溶性蛋白，它是主要配体的RANK。RANK是肿瘤坏死因子（TNF）受体，表达于破骨细胞和树突状细胞。在巨噬细胞集落刺激因子存在的情况下RANK-RANKL相互作用激活前体破骨细胞内多种细胞内信号级联（核因子-κB、p38丝裂原活化蛋白激酶、细胞Src蛋白激酶和Jun氨基末端激酶）。刺激这些途径最终导致更多破骨细胞形成、成熟和生存。OPG作为一种可溶性诱饵受体，是RANKL和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor related apoptosis-inducing ligand，TRAIL），可与RANKL特异性结合，阻止RANK/RANKL的相互作用，OPG负性调控RANK/RANKL通路。因此OPG可间接地减少破骨细胞形成数量，并促进破骨细胞凋亡。图1-2-4引自Clines GA.Bone resorption in breast cancer osteolytic metastasis.Expert Reviews Mol Med，2008
实验研究表明，OPG/RANK/RANKL轴作为整体参与溶骨性骨转移的发病机制。肿瘤细胞分泌许多细胞因子和生长因子，包括PTHrP，白介素（IL）-1、6、8、11，以及肿瘤坏死因子（TNF）-α 等可上调成骨细胞/基质细胞中RANKL的表达。PTHrP是溶骨性骨转移一个主要的调节因子，而且有关文献报道在溶骨性骨转移中，肿瘤细胞分泌PTHrP、IL-1等因子促进破骨细胞的分化成熟并加速骨吸收。另外，破骨细胞溶骨释放TGF-β、IGF等促进肿瘤生长并增加PTHrP的表达，进一步促进骨溶解、吸收的增加和肿瘤的生长。PTHrP通过上调成骨细胞RANKL的表达有助于骨转移癌进行溶骨。国外试验业已证明增加人类前列腺癌细胞RANKL的表达，容易形成溶骨性病变。应用RANK-Fc（重组可溶性融合蛋白，由RANK胞外域和人IgG Fc域构成）可阻断骨转移癌大鼠模型中RANK-RANKL相互作用，限制溶骨性骨病变形成。但是，用RANKFc封锁OPG/RANK/RANKL通路，不会对无骨部位的肿瘤细胞没有影响；在抑制肿瘤介导的骨溶解后，手术治疗减少肿瘤负荷可间接影响或中断继发的溶骨性转移恶性循环。这些研究清晰地说明在单纯溶骨或混合骨转移微环境中，OPG/RANK/RANKL通路在肿瘤介导的骨溶解发病机制中起着关键作用。RANKL/OPG的比例也被认为是决定骨转移最后表型（溶骨与成骨）的因素之一。RANKL/OPG比例增加，易发生溶骨性骨转移；肿瘤分泌的有关溶骨因子，通过上调成骨细胞/基质细胞RANKL或下调OPG的表达，可提高这一比例。
当然微环境中细胞因子如 IL-6、IL-1、IL-8和TNF-α也可不依赖RANKL直接刺激破骨细胞。例如Bendre证实IL-8结合存在于破骨细胞前体的趋化因子受体（CXCR）-1，且不依赖RANKL使得破骨细胞分化增强。这些不依赖RANKL通路对溶骨性转移相关破骨细胞的作用机制目前尚不清楚。
虽然骨转移癌微环境分子机制日渐清晰，但目前亲骨性肿瘤的临床转移率与微环境之间的差异性研究在国内外尚未展开。二、分子靶向策略及展望
治疗转移性骨病的最终目标是防止骨病变的形成或限制既定骨转移癌的进展。目前国内外众多学者对骨转移癌溶骨性疗法（二膦酸盐、放疗、放射性药物以及手术）的研究重点放在对症治疗和限制既定转移性疾病的进展。考虑到肿瘤骨微环境相互作用的复杂性和参与骨转移发生发展众多通路的存在，我们建议同时对骨转移进行分子靶向治疗，形成多个步骤将优于抑制一个特定的目标，这似乎更合理。
对于溶骨性骨转移的靶向治疗，许多靶点存在于OPG/RANK/RANKL通路中。在体外限制肿瘤介导的骨溶解及转移的动物模型中，OPG/RANK/RANKL通路的抑制已经证明其治疗溶骨性骨转移的有效性。重组人骨保护素（rhOPGFc）的构建是第一个用于溶骨性骨转移临床试验中的RANKL抑制剂。Body在一个随机、双盲、Ⅰ期临床试验中，应用重组OPG单一的皮下剂量有效地抑制了多发性骨髓瘤患者和乳腺癌骨转移患者骨溶解。但是，OPG阻止肿瘤细胞TRAIL凋亡通路的能力是众所周知的，因而有人担心这可能导致暴发的肿瘤生长。RANKL抗体（例如，denosumab）代表了一类新的RANKL抑制剂，它的特点是与RANKL有高亲和性和特异性。另外，它们不能抑制TRAIL凋亡通路。在最近的一次随机、双盲、主动控制的多中心临床研究的第一阶段，Body证明了denosumab的有效性。他应用denosumab单一的皮下剂量（AMG162），使得多发性骨髓瘤患者及乳腺癌骨转移患者产生了剂量依赖性和持续减少骨吸收。
骨转移发病机制中相关生物分子结构破译的进步，如OPG、整合素以及MMP，允许研究者模仿设计这些关键分子，以用来阻止或增加特定治疗目标的活性，并具有巨大的治疗骨转移癌潜力。以RGD为基础类肽物（其中包含序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）和以基质金属蛋白酶抑制剂类肽物在骨转移动物模型中的应用可使溶骨性病变范围变小和数目减少。在动物研究成功以后，这些药物大部分正在进行临床试验检测，以评估其治疗溶骨性骨转移的安全性和有效性。联合治疗转移的方案也许更正确，不仅影响骨更新，而且也抑制或杀灭肿瘤细胞，将可能使带有转移性疾病的患者受益。
骨转移是晚期肿瘤的一个常见并发症，骨转移的发生常预示肿瘤患者生活质量的下降和生存期的缩短。虽然近年来二膦酸盐类药物等在骨转移治疗中的作用受到肯定，但总的效果不甚理想。因而定向性亲骨趋化，骨的微环境中肿瘤细胞、成骨细胞、破骨细胞和骨基质细胞相互作用，以及在溶骨性骨转移的发生发展和骨转移调节方面的多样性、多因素性日趋受到重视，联合抑制以上因素有望成为治疗溶骨性骨转移的新方向。同时重点了解恶性肿瘤中导致破骨细胞激活的分子基础和作用机制，将有助于建立和开创骨转移癌溶骨现象新的治疗途径与方法，最终能够有效地控制和治疗这种高度恶性的癌症并发症。参考文献
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骨骼是除肺和肝脏以外，恶性肿瘤最常见的转移部位，恶性肿瘤患者尸检结果显示骨转移瘤总体发病率为32.5%，70%~80%的癌症患者最终会发生骨转移，其发病率为原发恶性骨肿瘤的35~40倍。
由于骨转移瘤的治疗方式和目的不同于原发骨肿瘤，因此其诊断必须力求准确。对于既往有恶性肿瘤病史的患者出现骨破坏，首先应考虑为骨转移瘤；但在个别情况下，该病灶也可能为其他恶性肿瘤或骨原发良性病灶。对于这类患者，应首先进行全身骨扫描，以发现其他病灶。多发病灶患者，诊断骨转移瘤的可能性更高。对于没有肿瘤病史、未知来源骨转移瘤的诊断则需要遵循一定诊断程序，以期发现原发肿瘤。
对骨转移瘤患者进行诊断首先应了解病史，特别是既往的肿瘤病史，任何既往的恶性肿瘤病史的患者都应考虑为骨转移瘤患者；在放射影像方面，应仔细观察有无骨质破坏；实验室检查应包括血浆和尿的蛋白电泳、PSA、全血细胞计数、生化指标、ESR。在进行活检之前，最好进行胸部、腹部和盆腔的CT扫描。如果可以发现骨外的原发恶性肿瘤，再对骨病灶进行穿刺或切开活检多可以获得转移瘤、骨髓瘤或淋巴瘤的诊断。一旦证实为骨转移瘤，就可以进行内固定治疗，但如果病理结果不确定或怀疑为原发恶性骨肿瘤，则应请骨肿瘤专科医生会诊。第一节 诊断一、病史（一）临床特点
骨转移癌好发于中老年人，男女比例约为3∶1，多数病例为多发骨破坏。脊柱、骨盆和长骨干骺端是骨转移癌好发部位。常见临床表现包括：①疼痛（50%~90%）；②病理性骨折（5%~40%）；③高钙血症（10%~20%）；④脊柱不稳和脊髓神经根压迫症状（<10%）；⑤骨髓抑制（<10%）。（二）常见骨转移瘤
80%以上的骨转移肿瘤来源于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌（表1-2-1）。表1-2-1 常见肿瘤骨转移的发生率和预后
1.乳腺癌骨转移
乳腺癌是最易发生骨转移的肿瘤之一，骨转移较肺癌发生的多且早。发病年龄较轻，平均45岁，据报道，在所有乳腺癌中骨转移发生率高达65%~75%，这与乳腺癌良好的预后有关。因为乳腺癌患者发现骨转移灶之后的中位生存期仍长达2年，所以应采取相对积极的治疗策略。
2.前列腺癌骨转移
与乳腺癌类似，前列腺癌也有很高的骨转移发生率，其中92.6%为成骨性改变，转移部位以骨盆最多，其次为腰椎、胸椎、颈椎、股骨粗隆、肋骨、胸骨，年龄多在60岁以上。前列腺特异性抗原PSA是重要临床参数，大多数早期前列腺癌具有激素依赖性，因而预后较好。
3.肺癌骨转移
肺癌骨转移男性多发，年龄多在50岁以上。好发于肋骨、脊柱、骨盆及颅骨，其次为肱骨、股骨，也有转移至胫骨、腓骨、尺骨、桡骨及足骨者；破坏灶单发或多发，大多为溶骨性破坏，边缘模糊，骨皮质常有破坏；肺癌成骨性转移很少见，表现为斑点状或絮状密度增高影，密度由毛玻璃状高至象牙质样。部分病例出现软组织肿块，一般无骨膜反应。发生率为30%~40%，预后很差，1年生存率在5%左右。
4.肾癌骨转移
多见于股骨、肱骨、脊柱、骨盆、肋骨等处。常为单发，溶骨性破坏，骨干稍有膨胀，可侵蚀破坏骨皮质，发生病理性骨折。骨缺损区内有骨性间隔出现，颇似原发性肾肿瘤。也可为硬化型，或有广泛多层骨膜反应。发生率高达25%，在切除肾脏原发肿瘤后，部分转移灶生长较缓慢，因此对肾癌骨转移的预防性内固定应采取积极态度。
5.甲状腺癌骨转移
甲状腺癌的骨转移仅次于前列腺癌和乳腺癌，约占60%。由于甲状腺癌恶性程度差别很大，所以甲状腺癌骨转移的临床及X线片表现较特殊。甲状腺癌骨转移病灶溶骨破坏程度往往非常严重，病理性骨折的发生率很高，预防性内固定可有效预防骨折发生，术后可配合131I内照射或放疗，预后良好。二、体格检查
骨转移瘤患者多数缺乏明显体征。当肿瘤体积较大时，有时可以在局部见到或触摸到肿块；当肿瘤压迫脊髓时，可以出现相应的神经表现；当发生病理性骨折时，可存在骨折的常见体征。对于意外出现的骨折，应注意其受伤的机制，对于仅有轻微外力所致的骨折应高度怀疑为病理性骨折。在明确其诊断之前，不应进行不适当的外科治疗。对于原发恶性骨肿瘤进行内固定治疗，将严重影响患者的预后。除了对骨转移瘤部位进行体检外，还应进行常规体检，以发现可能存在的原发肿瘤。但由于多数原发肿瘤通常位置深，且体积较小，有时很难通过体检获得阳性结果。Rougraff等报道，仅有8%的病例通过体检能够发现原发肿瘤。在我们的病例中，体检仅发现了9.6%的原发病灶。体检的重点应放在前列腺、乳腺、甲状腺和腹部，这样有可能获得较多提示。对有阳性体征（发现肿块）的，应对重点脏器进行特殊检查。三、实验室检查
实验室检查一般难以确定肿瘤来源，其主要作用是评估患者的一般情况，排除多发性骨髓瘤和提示转移癌的可能。当癌症发生骨转移时，多存在血行转移，多数病例可以表现为肿瘤标记物的升高，这有助于广泛的筛查。另外，由于骨破坏可能由于原发肿瘤、血液系统肿瘤或转移瘤引起，因此其鉴别诊断常较为困难。肿瘤血清标记物的检测可能有助于骨转移瘤的诊断。近年来，多种肿瘤标记物已经可以反映肿瘤的发生和发展情况。常用的肿瘤标记物有 CEA、AFP、CA15-3、CA19-9、CA125、PSA 等。
研究结果显示，虽然转移癌患者常有血沉、碱性磷酸酶、肿瘤抗原等异常，但除了PSA和AFP具有指导意义外，其他结果通常缺乏特异性。骨转移瘤患者的CEA、CA19-9水平多数明显高于原发肿瘤患者。不同分期的癌症，其肿瘤标记物异常升高比例不同。在未发生转移的肺癌、乳腺癌和结肠癌患者中，CEA的升高率仅为20%。而在发生骨转移的患者中，CEA升高率分别为64%、52%和80%。对于所有类型骨转移瘤患者来说，CEA升高率为34.6%，CA19-9和CA125分别为30.8%。在Tsukushi等的报道中，73%的骨转移瘤患者存在至少1种肿瘤标记物（包括 CEA、CA19-9、CA15-3、CA125 和 PSA）的升高。文献报道，81%~90%的肝癌患者AFP升高。在另一项研究中，35例前列腺癌患者中28例前列腺抗原阳性，且具有较高的特异性（89%）。对于未知来源骨转移瘤患者进行器官特异性肿瘤抗原检查，如PSA和AFP，将有助于确定原发肿瘤。其他非器官特异性肿瘤标记物仅有助于鉴别诊断，而不能进行原发瘤诊断。尽管如此，将肿瘤标记物检查和骨扫描结合起来，还是对诊断有一定指导意义。由于骨转移癌中半数以上病例的肿瘤标记物升高，且骨扫描中80%为多发病灶，因此肿瘤抗原正常且显示为单发病灶的病例应考虑原发骨肿瘤的可能。另外，肿瘤标记物在肾癌和甲状腺癌患者中较少升高，其比例分别为CEA 0%，CA19-9 13%~20%。因此，对于所有肿瘤标记物正常的病例，需考虑原发骨肿瘤、血液系统肿瘤、肾癌和甲状腺癌的可能，而不是肺癌或结肠癌。
骨转移瘤患者的实验室检查中还可见高钙血症，这可以是骨转移瘤的致死原因之一，但在亚裔人群中相对少见。血钙增高的原因有：①患者极度衰弱，蛋白降低，血中游离钙增高；②骨折与肿瘤病灶可以释放钙离子；③长期卧床脱钙；④病灶内类甲状旁腺素的分泌升高，血钙可以增高；⑤乳腺癌雌激素治疗可以增高血钙。恶性高钙血症可以有腹痛、顽固性呕吐、极度衰弱、严重脱水、速发肾衰竭、昏迷死亡。四、影像学表现（一）X线表现
以脊柱、肋骨最多，其次是骨盆及股骨近端，常为多发，少数单发；转移性骨肿瘤的影像学表现可分为溶骨型、成骨型及混合型三种。Jonathan统计溶骨型占66.6%，成骨型占21.0%，混合型占12.8%。溶骨型：形成虫蛀样或地图状骨质缺损，界限不清楚，边缘不规则，周围无硬化。溶骨区内可见残留骨小梁、残留骨皮质，无骨膜反应。成骨型：破坏可见斑点状、片状致密影，甚至为象牙质样，骨小梁紊乱、增厚、粗糙，受累骨体积可增大。混合型：兼有成骨和溶骨改变，可致骨膨胀。（二）骨扫描
核素扫描对骨转移早期筛查全身病灶诊断非常重要，但也存在特异性较低、不易区分成骨性还是溶骨性病变、也不能显示骨破坏程度的缺点，必须除外假阳性。（三）CT、MRI
CT、MRI可清楚地显示病灶大小范围以及与周围组织器官的毗邻关系，了解骨破坏的严重程度。（四）PET
PET显像可以通过局部葡萄糖代谢活性的改变直接探知肿瘤灶。能够更早地显示骨髓内小的转移灶，并且可以同时对肺、淋巴结以及周围软组织的转移灶进行检测，有助于指导临床选择更加合适的治疗方案。作为一项新兴技术，在骨转移瘤的诊断过程中正逐渐发挥着更重要的作用。五、病理活检
活检是确诊骨转移瘤的最终标准，但并非唯一标准，应结合其他检查结果进行综合诊断。多数骨转移瘤的病理诊断可以采取穿刺（核心）活检进行，需要切开活检的病例不多。在CT或X线透视引导下进行穿刺活检，可以提高病理诊断的准确率。
对骨转移瘤进行病理活检的原则和指征如下：①无恶性肿瘤病史而怀疑骨转移瘤的患者必须进行活检，以除外淋巴瘤、骨髓瘤和肉瘤，如确诊为转移瘤，应在病理结果指导下寻找原发肿瘤，在活检排除原发骨肿瘤之前就进行内固定手术将造成周围组织的严重污染，使保肢手术无法实施；②如果患者恶性肿瘤病史明确，全身同时发现多处骨质破坏时（长骨、椎体、骨盆），术前活检不是必须进行的操作；③对于恶性肿瘤病史明确，但仅出现单发骨破坏的患者，制订手术计划之前应进行活检明确诊断。Clayer等对50例既往有脏器恶性肿瘤病史（主要包括24例乳腺癌及11例前列腺癌）且出现新发骨骼病灶的患者进行活检，证实15%的骨骼病灶是其他的新发肿瘤，发现既往肿瘤与新发骨病灶的平均间隔时间为84个月。研究者认为对于发生在长期存活的恶性肿瘤患者的新发骨病灶应进行活检，以避免不恰当的治疗。第二节 鉴别诊断一、原发恶性骨肿瘤
原发恶性骨肿瘤相对于骨转移瘤较为少见，主要包括骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤等。
1.临床症状
原发恶性骨肿瘤的发病年龄较小，多为青少年，而骨转移瘤多见于中老年患者。原发肿瘤多数发生于四肢大关节周围，如股骨远端、胫骨近端、股骨近端及肱骨近端；而骨转移瘤一般位于四肢骨的近端或骨盆、脊柱。原发肿瘤多数可见关节周围肿胀、活动受限、静脉曲张等症状；而骨转移瘤多数表现为病理性骨折。
2.影像学特点
在X线上，骨转移瘤多为溶骨性破坏，少见骨膜反应；而原发骨肿瘤多有特征性表现，如骨肉瘤常见溶骨及成骨性破坏，骨膜反应及软组织包块；软骨肉瘤可见点状、环状钙化。
3.实验室检查
原发骨肿瘤多无特异性实验室检查表现，可以有碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶升高，以及血沉增快；而骨转移瘤多数有肿瘤标记物的升高，可以辅助进行鉴别。
4.组织病理学
病理活检对于鉴别原发或转移性肿瘤具有重要意义，当不能通过其他检查予以分辨时，就应进行活检。特别是对于既往没有恶性肿瘤病史，且单一骨破坏的患者，无论是否出现病理性骨折，在采取治疗之前，都应进行穿刺或核心活检，以明确诊断，排除原发骨肿瘤可能。二、多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤是源于骨髓浆细胞的单克隆性肿瘤性病变，以溶骨性骨质破坏以及血清中出现异常升高的单克隆性的蛋白（M蛋白）为特征。病变通常为多中心性，最终能浸润到全身各个器官，甚至发生罕见的浆细胞性白血病。异常的免疫球蛋白链（淀粉样物）沉积还可引起包括肾脏在内的全身各个脏器功能紊乱。骨髓瘤与骨转移瘤在临床表现上可以较为相似，其鉴别要点如下：
1.临床症状
骨髓瘤最常见的临床表现是骨痛，程度和持续时间不尽相同，常与骨转移瘤症状相同，但50%以上的病例伴随贫血、异常出血倾向、肾功能不全等表现，消瘦、发热、恶病质也很常见。
2.影像学特点
多数多发性骨髓瘤病例在影像学上均可见到圆形和类圆形的溶骨性破坏，呈补丁样改变，边界清楚，周围没有硬化，病灶逐渐增大，并融合成片。在早期孤立性病灶和病变进展缓慢时常见。膨胀的病变内有残留的骨嵴，呈皂泡样改变。而骨转移瘤多为纯溶骨性破坏，无膨胀性改变，前列腺癌、乳腺癌骨转移还可见成骨性破坏。转移瘤引起的损伤在骨扫描上通常可见核素浓聚，然而骨髓瘤常表现为“流空”现象。
3.实验室检查
实验室检查是区别多发骨髓瘤和骨转移瘤的重要手段。骨髓瘤血沉增快，通常在100mm/h以上，可有高钙血症，约占全部病例的1/3，血钙水平与骨骼破坏程度并不平行。骨穿刺可有浆细胞升高。40%以上的患者会出现本周蛋白血症。但本周蛋白对诊断骨髓瘤缺乏特异性，因为在很多疾病中本周蛋白均可以升高，尤其是转移性腺癌。电泳和免疫电泳为诊断提供了更可靠的信息，同时还有助于对免疫球蛋白种类进行分型并判断预后。76%的血清蛋白电泳检查中可见异常蛋白峰，75%的尿蛋白电泳检查中可见球蛋白峰。免疫电泳结果显示，单克隆重链升高占83%，单克隆轻链升高占8%。
4.组织病理学
骨髓瘤由成片的圆形或卵圆形具有浆细胞特征的细胞组成，细胞核偏圆，染色质呈车轮状，胞质嗜酸性，核周有空晕。胞质外的免疫球蛋白可形成Russell小体（细胞外嗜酸性球形小体）。在免疫组织化学染色上，浆细胞性骨髓瘤的特点是呈现单克隆性的Kappa或Lambda轻链表达，可与其他转移瘤区别。三、淋巴瘤
骨的恶性淋巴瘤是一种由恶性淋巴细胞组成的，造成骨组织损害的肿瘤。骨淋巴瘤可以是原发性的或者继发于其他的系统性疾病。骨的淋巴瘤绝大多数为弥漫性大B细胞型。
1.临床症状
骨的原发性淋巴瘤可以累及全身骨骼，其中扁骨以髂骨、肩胛骨、脊椎骨最好发，而长骨则以股骨和胫骨最易受累。患者局部疼痛非常严重，但全身情况可以良好，这是骨原发性淋巴瘤的重要特点。全身性的淋巴瘤患者往往全身状况差，同时伴有发热。
2.影像学特点
X线表现无明显特异性，肿瘤最初破坏干骺端和骨干的髓腔，并形成小的穿凿样透亮区，骺端偶尔受累。病灶逐渐融合成片并穿透皮质。与转移癌不同的是，淋巴瘤在骨质破坏过程中，骨膜受到刺激可以形成葱皮样骨膜反应，且往往同时形成巨大的软组织包块。
3.组织病理学
肿瘤组织中见弥漫的圆形细胞浸润，有时与去分化转移性腺癌、去分化骨髓瘤非常难鉴别，需要进行免疫组织化学染色。白细胞共同抗原（LCA）阳性；B细胞来源者 CD20或 CD79a阳性；T细胞来源者CD45RO或CD3阳性；间变性大细胞淋巴瘤可表达Ki-1（CD30）；霍奇金淋巴瘤可表达CD15及CD30。第三节 未知来源骨转移瘤的诊断程序
文献报道，有22.6%~30%的骨转移瘤病例缺少恶性肿瘤病史，其诊断较有明确癌症病史的患者相对复杂，需要通过一定的诊断程序来确定骨转移瘤及原发肿瘤的诊断（图2-3-1）。来源不明的骨转移癌，可能是原发肿瘤出现了自行消退，例如黑色素瘤；也有可能是原发肿瘤的恶性进展更偏重于转移而不是局部生长。这种缓慢生长的微小原发肿瘤，可能在早期就出现了明显的远处转移。因此，有时各种检查甚至是尸检也不能有效发现原发肿瘤。文献报道15%~38%的患者尽管通过活检证实为骨转移瘤，但无法找到原发肿瘤，因此也就不能根据肿瘤类型进行分期。图2-3-1 未知来源骨转移瘤的诊断流程
据估计，在美国每例未知来源转移癌患者的标准诊断费用在4500~18 000美元，每年总花费超过15亿美元。但这些患者由于缺少有效的治疗方法，通常预后较差。虽然文献中无明确的生存数据，但这类患者通常在就诊后6个月内死亡（6~18个月），只有18%的病例生存期超过1年，很少能超过5年生存期。因此需要从针对不同部位的众多检查项目中选择高效而相对低廉的检查手段，对不明来源骨转移癌的原发瘤进行诊断。能够明确原发瘤的病例通常可接受适当的治疗，延长生存时间。一、年龄、病史及发病部位
在40岁以上的病例中，骨转移癌的发生率远高于原发骨肿瘤。骨转移癌一般位于四肢骨的近端或脊柱。未知来源骨转移癌，多数来自肺或肾，因此通过对胸腹腔脏器的检查，可能发现多数的原发肿瘤。二、体格检查
重点应放在前列腺、乳腺、甲状腺和腹部，这样有可能获得较多提示。三、实验室检查
一般难以通过实验室检查（除了PSA和AFP）确定肿瘤来源，但可以用来排除多发性骨髓瘤的可能。四、影像学评估
检查部位主要集中在胸腹腔脏器，检查方法主要包括平片、B超和CT等。还可采用骨扫描、PET及全身核磁进行骨转移癌诊断。五、病理诊断
除以上检查外，还经常需要通过病理检查明确诊断，结合免疫组化可获得更多原发瘤信息。与临床病史及其他检查结合可在高达72%的病例中分辨肿瘤细胞的来源。
Rougraff等对40例未知来源骨转移癌患者进行诊断策略的前瞻性研究，结果显示实验室检查对所有病例均为非特异性，仅有约8%的病例能够通过病史和体检发现原发肿瘤，43%的病例经胸部X线平片检查确诊肺癌，另有15%的病例经胸部CT检查确诊，13%的病例通过腹部或盆腔CT发现原发肿瘤，病理活检的单独确诊率仅有8%。通过应用以上诊断策略，85%病例可以找到原发肿瘤。
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