药物合成反应(txt+pdf+epub+mobi电子书下载)

作者：李敬芬

出版社：浙江大学出版社

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药物合成反应试读：

我国制药产业的不断发展、新药的不断发现和临床治疗方法的巨大进步，促使医药工业发生了非常大的变化，对既具有制药知识，又具有其他相关知识的复合型人才的需求也日益旺盛，其中，较为突出的是对新型制药工程师的需求。

考虑到行业对新型制药工程师的强烈需求，教育部于1998年在本科专业目录上新增了"制药工程专业"。为规范国内制药工程专业教学，教育部委托教育部高等学校制药工程专业教学指导分委员会正在制订具有专业指导意义的制药工程专业规范，已经召开过多次研讨会，征求各方面的意见，以求客观把握制药工程专业的知识要点。

制药工程专业是一个化学、药学（中药学）和工程学交叉的工科专业，涵盖了化学制药、生物制药和现代中药制药等多个应用领域，以培养从事药品制造，新工艺、新设备、新品种的开发、放大和设计的人才为目标。这类人才必须掌握最新技术和交叉学科知识、具备制药过程和产品双向定位的知识及能力，同时了解密集的工业信息并熟悉全球和本国政策法规。

高等院校药学与制药工程专业发展很快，目前已经超过200所高等学校设置了制药工程专业，包括综合性大学、医药类院校、理工类院校、师范院校、农科院校等。专业建设是一个长期而艰巨的任务，尤其在强调培养复合型人才的情况下，既要符合专业规范要求，还必须体现各自的特色，其中教材建设是一项主要任务。由于制药工程专业还比较年轻，教材建设显得尤为重要，虽然经过近10年的努力已经出版了一些比较好的教材，但是与一些办学历史比较长的专业相比，无论在数量、质量，还是在系统性上都有比较大的差距。因此，编写一套既能紧扣专业知识要点、又能充分显示特色的教材，将会极大地丰富制药工程专业的教材库。

很欣慰，浙江大学出版社已经在做这方面的尝试。通过多次研讨，浙江大学出版社与国内多所理工类院校制药工程专业负责人及一线教师达成共识，编写了一套适合于理工类院校药学与制药工程专业学生的就业目标和培养模式的系列教材，以知识性、应用性、实践性为切入点，重在培养学生的创新能力和实践能力。目前，这套由全国二十几所高校的一线教师共同研究和编写的、名为"高等院校药学与制药工程专业规划教材"正式出版，非常令人鼓舞。这套教材体现了以下几个特点：

1.依照高等学校制药工程专业教学指导分委员会制订的《高等学校制药工程专业指导性专业规范》（征求意见稿）的要求，系列教材品种主要以该规范下的专业培养体系的核心课程为基本构成。

2.突出基础理论、基本知识、基本技能的介绍，融科学性、先进性、启发性和应用性于一体，深入浅出、循序渐进，与相关实例有机结合，便于学生理解、掌握和应用，有助于学生打下坚实的制药工程基础知识。

3.注重学科新理论、新技术、新产品、新动态、新知识的介绍，注意反映学科发展和教学改革成果，有利于培养学生的创新思维和实践能力、有利于培养学生的工程开发能力和综合能力。

相信这套精心策划、认真组织编写和出版的系列教材会得到从事制药工程专业教学的广大教师的认可，对于推动制药工程专业的教学发展和教材建设起到积极的作用。同时这套教材也有助于学生对新药开发、药物制造、药品管理、药物营销等知识的了解，对培养具有不断创新、勇于探索的精神，具有适应市场激励竞争的能力，能够接轨国际市场、适应社会发展需要的复合型制药工程人才做出应有的贡献。姚善泾浙江大学教授教育部高等学校制药工程专业教学指导分委员会副主任前 言

近年来，有机合成药物发展十分迅速。本教材的编写，就是为适应当前医药行业的新形势要求。其编写原则：既要体现药物合成中成熟的知识内容，也要渗透最新的相关研究成果；既要考虑知识的系统性，也要遵循教学的基本规律性；既保持本课程的相对独立，也兼顾与相关课程的衔接联系；既注重理论知识的阐述，也要突出本课程应用性强的特点。

本教材分"基础篇"和"拓展篇"两大部分。鉴于闻韧老师的《药物合成反应》内容涵盖全面，所以将其作为本书基础篇框架的主要参考书。"基础篇"包括"绪论"、"卤化反应"、"烃化反应"、"酰化反应"、"缩合反应"、"重排反应"、"氧化反应"、"还原反应"等部分内容。为便于学生掌握有机药物合成反应的本质，大部分章节按照反应的"亲电"、"亲核"进行分类研究，并引入各类反应相应的最新研究成果。鉴于具有杂环结构的药物在化学合成药物中的重要地位，而大多数杂环化合物合成属于缩合反应，故将有关杂环化合物的合成方法编入"缩合反应"一章。"拓展篇"包括"合成设计原理和方法"、"现代药物合成新方法简介"和"精选药物合成实例"三方面内容，该部分可供课时较多、学生专业素质较高的院校课内讲授选用，也可供独立学院或课时数较少、学生专业知识基础较薄弱的院校的学生作为课外知识拓展阅读选用。

本教材编写中，注意了以下几个方面。（1）采用"基础篇→拓展篇"的编写框架，便于因材施教。本着因材施教的原则，基础篇内容为基本知识结构。拓展篇内容包括合成设计原理、药物合成新方法及精选的药物合成应用实例，该部分不仅可以综合运用基础篇中的每一大类反应，达到融会各章药物合成单元反应的目的，还可使学生了解本学科前沿。（2）格式骨架搭建合理，凸显教材特征。本教材的每章主要格式框架由章前的【本章要点】、正文、章后的【思考与练习】和【参考文献】等部分构成，并在书后附有习题答案，使本书的教材特征更加明显，便于师生的教与学。（3）提炼药物合成反应共性，增强条理性。药物合成反应学习的难点是繁杂的反应不便于记忆，所以必须注意将零散知识通过找出共性而化零为整。比如缩合反应中有很多反应原理相似，属于碳负离子的亲核反应，重排反应按照亲核和亲电性的反应本质归类进行研究，便于学习掌握。（4）理论联系应用，渗透最新成果。讨论每类反应时，列举了大量关于药物及中间体合成的最新反应实例，使学生因闻到更多的"药味"而提高学习兴趣，也为后续专业课程的学习奠定了基础，同时也使学生了解掌握该研究领域发展的最新研究成果。（5）精选适中内容，难易繁简得当。删除目前几本《药物合成反应》书中某些实际比较少用的合成反应，删除目前不十分确切的、偏难的反应机理，列出典型反应翔实确切的反应机理，及可能具有较多副产物产生的反应机理，既便于学生举一反三，内容上又不显繁琐。（6）注重术语表达，前修后续课程统一。注意名词术语的表达方式与主要相关教材的衔接。该书中的概念、名词要与药学与制药专业的重要相关基础课程《有机化学》教材中涉及的专业概念保持一致，避免学生在学习过程中遇到不必要的学习障碍。

本书既可作为高等院校药学、制药工程、中药学、应用化学等及相关专业的教师及学生的教材，也可以作为有关科研、设计单位人员的参考书。

本书由李敬芬（湖州师范学院）任主编，由王立升（广西大学）、蒋华江（台州学院）、陈国良（沈阳药科大学）和宋永彬（哈尔滨理工大学）任副主编，刘凤华（佳木斯大学）、程冬萍（浙江工业大学）、郑人华（台州学院）、王旭（湖州师范学院）、孟跃（湖州师范学院）和周益峰（中国计量学院）等作为编者参加了资料收集、部分内容的编写和书稿校对等工作，最后由李敬芬统审并定稿。本书在编写过程中，参考了大量科研成果和相关文献，在本书文献中未能一一列出，在此对文献作者表示深深的歉意和谢意。

本书在编写过程中得到了各位编者和相关人员的鼎力支持，但限于编者水平和实际经验，书中难免有不当之处，恳请读者提出宝贵意见，以便再版时修正。编 者2010年3月  第一章绪 论

本章要点

本章从药物合成反应的研究内容、学习目的、分类、发展、发展趋势、药物合成中的安全生产和环境保护问题及如何学习掌握该门课程主要内容等几方面对"药物合成反应"课程进行概括性的介绍。

一、"药物合成反应"的研究内容和研究目的

"药物合成反应"是制药工程及相关专业的重要课程，是"药物化学"、"化学制药工艺学"等专业课的前修课程。本课程是在"有机化学"的基础上，研究有机药物合成的基本单元反应和方法，属于"有机化学"课程的深化和延续，是完成"药物化学"中合成理论和技能训练的主要课程。其主要研究反应机理、反应的主要影响因素、应用范围以及在药物合成中的应用等，以探讨有机药物合成反应的一般规律。

随着人们生活水平的提高，对临床用药"质"和"量"都有了很高要求，尽管现有的药物合成反应很多，但仍然不能满足更高要求的药物合成。新药的需求、资源的合理利用、污染的降低等可持续发展问题给药物合成提出了更高要求。从消费者切身利益出发，以人为本，合成的药物要做到高效低毒、物美价廉；从环境保护角度看，减少甚至消除药物合成中产生的污染环境和危害生物的废气、废液和废渣，是设计药物合成路线必须考虑的因素之一，也是药物合成反应所需改进的重要方面；而全球范围的能源匮乏现象，使科学工作者不能不考虑节能问题，在设计药物合成时，如何采用节能方式合成药物也是很关键的问题之一。以上客观因素促进了本学科研究内容的发展，新试剂、新原料、新的合成方法和技术的不断出现，及本学科研究广度和深度的增加。因此，药物合成是极具挑战性和富有创造力的一个领域。如何在传统药物合成基础上，有效利用现代合成新技术进行老药改造和新药开发，实现有机药物的生态化合成，是药物合成反应任重道远的研究方向之一。

"药物合成反应"学习的目的，是使学生能系统地掌握药物制备中重要的有机药物合成单元反应和合成设计原理，使学生掌握药物合成的本质和一般规律以及现代药物合成领域中的新理论、新试剂和新方法，培养对典型药物合成过程中各种变化因素的分析能力及选择合理的工艺条件和控制方法的能力，同时提高学生的综合素质，利于"药物化学"、"制药工艺学"等后续课程的学习，也为将来从事药物合成生产操作、实施常规生产与管理、参与新药开发奠定基础。

二、药物合成反应的分类

药物的合成必须经过一个或一系列化学反应来实现。每个化学反应都分别属于某一化学反应类型。药物合成涉及的反应很多，为研究方便，必须将众多反应进行分类研究。（1）按新键的形成分类

药物合成反应可以归结为新键形成和旧键断裂的过程。利用形成相同新键的特点来分类，药物合成反应可分为碳碳键形成反应、碳氢键形成反应、碳卤键形成反应、碳氧键形成反应、碳氮键形成反应等类型。（2）按官能团演变规律不同分类

药物合成中，在有机化合物分子中引入了某些原子或基团。根据引入的原子或基团的不同，药物合成反应可分为卤化反应、烃化反应、酰化反应、氧化反应、还原反应、缩合反应、重排反应等，本书即采用这种单元反应分类方法。（3）按反应机理分类

根据反应机理的不同，药物合成反应可分为亲电取代反应、亲电加成反应、亲核取代反应、亲核加成反应、游离基型反应等。

三、合成药物的发展

几千年来，人类在与疾病作斗争的过程中，逐渐积累了大量的医药学知识，并主要以本草的形式流传下来。药品生产是从传统医药开始的，后来演变到从天然物质中分离提取天然药物，进而逐步开发和建立了化学药物的工业生产体系。随着化学科学技术的发展，现代化学制药工业也得到同步发展，并且一直在化学工业发展史中占有重要的地位。

化学制药工业发源于西欧。19世纪初至60年代，科学家们先后从传统的药用植物中分离得到那可丁、吗啡、奎宁、烟碱、阿托品和可卡因等单一化学成分。在这些天然成分结构的基础上，通过人工合成和结构改造，得到了新的化学药品。例如通过对可卡因的化学结构改造，研究出了一系列结构简单的局部麻醉药（苯佐卡因、普鲁卡因、丁卡因等）。

19世纪中后期，染料和煤工业等化工技术迅猛发展所得到的大量化工原料为人工合成药物提供了物质基础。19世纪后半叶，用化学合成方法不仅制备了水合氯醛、水杨酸、阿司匹林、安替匹林等药物，还合成了咖啡因、阿托品等天然产物。从此，化学工业中的重要分支——制药工业诞生了。这一时期，德国药物学家Ehrlich建立化学治疗概念，为20世纪初化学药物的合成和进展奠定了基础。

有机锑、砷制剂，开创了化学治疗的新纪元。早期含锑、砷的有机药物用于治疗锥虫病、阿米巴病和梅毒等。最早的化学药品是1910年由德国科学家埃利希（paul Ehrlich）发明的有机砷制剂砷凡纳明（即"606"）和1912年新砷凡纳明（即"914"）。随后，在此基础上发展了一系列用于治疗疟疾和寄生虫病的化学药物。

20世纪30年代，一系列磺胺药的发明为人类对付细菌感染提供了有效武器，是化学药物治疗新的里程碑。1906年，磺胺类物质——对氨基苯磺酰胺成功合成，但当时仅用作染料，并未发现其抗菌作用。1932年，格哈德·多马克（Gerhard Domagk），32岁的德国药物学家、病理学家、细菌学家，经过试验证明对氨基苯磺酰胺对治疗溶血性链球菌感染有很强的功效。1933年，有人报道了用第一个磺胺类药物"百浪多息"（protosil）治疗葡萄球菌引起的败血症。他的第一例临床试验是在他女儿身上进行的。他女儿由于针刺引起链球菌感染，百浪多息使她神奇地康复。巴斯德研究所的特雷富埃夫妇及其同事揭开了百浪多息在活体中发生作用之谜，即百浪多息在体内能分解出对氨基苯磺酰胺（简称磺胺）。磺胺与细菌生长所需要的对氨基甲酸在化学结构上十分相似，可被细菌吸收但又不起养料作用，细菌因此死亡。百浪多息的作用机理清楚后，便逐渐被更廉价的磺胺类药物所取代，随即出现了磺胺吡啶、磺胺噻唑、磺胺嘧啶等约5400种磺胺类药物，使当年猖獗一时的夺走数以万计生命的许多细菌性传染病，如产褥热、流行性脑膜炎、肝炎等得到了有效的控制。

病菌的天敌、人类的朋友——青霉素的发现更丰富了人类与细菌性疾病作战的武库。青霉素的发现（1928年）、分离提纯（1941年）以及不久后实现的深层发酵生产，使β-内酰胺类抗生素得到飞速发展。许多其他抗生素，如链霉素、土霉素、氯霉素、四环素等，也相继出现，并投入生产和应用。1959年，6-氨基青霉烷酸（6ApA）的成功分离，为一系列半合成青霉素的开发创造了有利条件。随后几年，头孢菌素C的发现推动了头孢菌素类药物的开发。化学治疗的范围日益扩大，已不限于细菌感染疾病。1940年Woods和Fildes抗代谢学说的建立，不仅阐明抗菌药物的作用机理，也为寻找新药开拓了新的途径，如根据抗代谢学说发现抗肿瘤药、利尿药和抗疟药等。药物结构与生物活性关系的研究也随之展开，为创制新药和先导物提供了重要依据。

胰岛素、抗疟药、维生素和激素等几类重要药物的问世，对化学制药工业的发展也起着重要作用。抗结核药、降血压药、抗心绞痛药、抗精神失常药、合成降血糖药、安定药、抗肿瘤药、抗病毒药和非甾体消炎药等也相继出现，进一步推动了制药工业的发展。

20世纪30至60年代，是药物发展最快的黄金时期；50年代以后，药物进入了设计阶段；80年代，药物设计经由定性到定量的研究，发展到合理药物设计的研究。这时期合成的代表药物有喹诺酮类等。20世纪初至80年代，是化学药物飞速发展的时代，在此期间，发现及发明了现在所使用的一些最重要的药物，为人类健康作出了重要贡献。

药物合成的发展离不开化学基础理论、合成新技术和新方法的进步。20世纪20年代，美国的 Richard 和 Loomis 首先研究发现超声波可以加速化学反应。50年代以后，超声波在有机合成中的应用得到了各国化学家的高度重视，并形成了一个专门的学科——超声波化学，又称声化学。20世纪60年代，N.h.Williams 报道了微波可加速某些化学反应，1986年微波催化技术在有机合成中得到广泛应用。20世纪60年代提出了相转移催化技术，由于相转移催化剂具有使非均相反应在温和条件下进行、反应速率加快、产率明显提高的特点，因此在药物合成反应中得到了重要的应用。之后，还发现实现手性合成的重要手段——生物催化剂。离子液体、超临界流体、分子筛、离子交换树脂等催化方法也应运而生。

四、未来药物合成研究的几个方向

药物合成的需求促进了合成新理论、新技术和新方法的产生，而后者又反过来极大地推动了药物合成反应的发展。药物合成的未来发展趋势主要有以下几方面。

1.研究新的合成方法，实现药物合成绿色化

现代化学生产技术的进步，对人类的生存环境产生巨大影响，化工生产对生态环境的破坏现象日益严重，因此发展药物的绿色合成方法是广大制药行业工作者的机遇和挑战。传统的药物合成工业在合成生产人们所需产品的同时，也产生了大量的副产品、废物。这些有害物质给人们赖以生存的环境和人们的健康造成了严重影响和危害。要从根本上解决这些问题，必须实现原子经济性；限制有机溶剂的使用，并用新型的环境友好的介质来代替有机溶剂，使用不易挥发、低毒甚至无毒的水相溶剂、超临界流体、无溶剂等，来代替易燃、易挥发、有毒的有机溶剂。另外，催化剂在合成过程中如何实现绿色催化作用，对合成反应实现绿色化也有很大影响。药物合成设计中，要以减少或尽量避免有毒有害物质的使用和产生为目的，倡导绿色合成反应，实现药物合成过程绿色化，这将是时代赋予我们的使命，也必将是未来制药业永恒的课题。

2.深入研究手性技术，开发新的单一立体异构体

手性药物不仅具有技术含量高、疗效好、副作用小的优点，而且具有重大的科学价值，同时也蕴藏着巨大的经济效益。获得手性药物的方法有很多，主要有外消旋体的拆分、使用手性原料、化学计量的不对称合成、生物催化和不对称催化等，下面主要介绍生物催化和不对称催化。

生物催化（biological synthesis）有反应条件温和（通常在20~40℃）、位点选择性强、副反应少、光学纯度高、无环境污染等优点，尤其在制备手性药物中具有独特优势。手性化合物的生物合成主要有两种途径，早期是利用水解酶类（如脂肪酶、酯酶、蛋白酶）拆分制备手性化合物，最近的发展是利用微生物或酶直接转化，利用微生物中酶的多样性和立体选择性，可以合成一些用化学方法难以实现的手性中间体。例如麻黄碱可用发酵法制取，由苯甲醛和蔗糖在啤酒酵母存在下缩合，生成左旋体中间体，再与甲胺缩合，催化氢化后得（1R，2S）-（-） 麻黄碱。从本质上讲，生物催化属于环境友好的绿色合成过程，从20世纪90年代起已成为制药行业关注的研究领域，并在一些产品的生产中成功实现了产业化。预计生物合成仍将是研究的热点课题之一。

不对称催化使用手性催化剂将底物转化为单一的光学活性产物。对于大规模工业化生产而言，催化氢化是最实用的不对称技术，如手性催化氢化生产L-多巴、S（+）萘普生等。而过渡金属不对称催化是很有发展前景的新方法。

在工业生产中，尽管获得手性药物的主要方法是手性拆分，其次才是生物催化和不对称催化，但后两种方法更经济、更具有发展潜力。

3.挖掘天然产物利用潜力，发现新的先导化合物

合成药物可由全合成和半合成两种方法制得。全合成方法（total synthesis method）是指由结构简单的化工原料经一系列有机单元反应制得药物的方法。半合成方法（semi-synthetic method）则是指对已具有一定基本结构的物质（天然提取物、生物合成物等）进行化学改造或结构修饰，从而获得一种新药的方法。其目的是提高疗效、减少毒副作用或弥补其他缺陷。充分利用自然资源，使其为人们生活所用，也一直是制药领域的研究热点问题之一。然而天然植物有效成分往往自然界含量少、自身药理活性不高或具有毒副作用等。而以天然有效成分为原料，经过半合成方法，改善药物的不良特性，可以得到具有更高活性、更低毒性的理想药物。这也仍将是药物合成领域的一个重要研究议题。例如，从天然来源发现新结构类型抗生素已经很困难，然而微生物对抗生素的耐药性增加及抗生素的不合理使用，使得一种抗生素的使用寿命愈来愈短，需要快速更新换代，这种情况将促使半合成及全合成抗生素在21世纪得到特别发展。

从药用植物中发现新的先导化合物，并进行结构修饰、发明新药，仍是21世纪合成新药研究的重要部分。尤其细胞及分子水平活性筛选方法的常规化和分离技术的精巧化，有可能从植物中发现极微量的新化学结构类型。同时，通过现代的筛选模型重新发现20世纪已经筛选过的植物化学成分的新用途，也为合成新药研究提供了更多的成功机会。

4.更合理的药物设计方法探索，为新药研究开发奠定基础

将组合化学技术应用到获得新化合物分子上，是仿生学的一种发展。它将一些基本小分子装配成不同的组合，从而建立起具有大量化合物的化学分子库，再结合高通量筛选来寻找到一些具有活性的先导化合物。

经过半个世纪的积累，利用计算机进行合理药物设计的新药研究和开发，已展现出良好的发展前景。21世纪，酶、受体、蛋白的三维空间结构会被逐一阐明，这为利用已阐明的"生物靶点"进行合理药物设计，从而开发出新的化学合成药物奠定了坚实的基础。

药理学进一步分支化为分子药理学、生化药理学、免疫药理学、受体药理学等，使化学合成药物的有效药理表现更具有特异性。21世纪，化学合成药物会紧密地推动药理学科的发展，药理学的进展又促进化学合成药物向专一性更强的方向发展，使其不但具有更好的药效，而且毒副作用也会减小。

五、药物合成中的安全生产和环境保护

有机药物合成中所用的原料、反应试剂、中间体以及溶剂，往往是易燃、易爆、有毒、有腐蚀性的物质。为确保生产和操作人员的生命安全，在设计和选择合成路线时，应不使用或尽量少用易燃、易爆和有毒物质。如果不可避免使用有毒物质，则必须制订相应的技术措施防止事故发生。技术安全和防火措施针对与安全有关的所有物料的性质，如比热容、黏度、爆炸极限、闪点、着火点、毒性等，确定使用和贮运的注意事项、安全防护措施和安全防火规定。

在选择合成方法时，必须要充分考虑到合成所需的高温、高压、低温、高真空或严重腐蚀条件所带来的特殊设备、特殊控制条件及操作的技术性和安全性问题。

环境保护问题是药物合成中的一个重要问题。必须要减少或防止废气、废水、废渣等三废对环境的污染和危害。对于合成过程中产生的三废必须要考虑处理步骤，且三废处理过程中不应再有新的污染产生。

因此，在设计药物合成反应时，安全问题、环保问题等是要考虑的因素。

六、"药物合成反应"学习要求和方法

1.抓住反应本质，理解记忆

学习药物合成反应的基本原理和基本知识，必须从知识的领会开始。药物合成反应规律性比较强，在熟练掌握各类有机化合物主要典型性质的基础上，从药物合成反应实质入手，分析有机药物结构特点和可能发生的反应。只有理解规律性内容，认识药物合成反应的本质和规律，才能真正掌握药物合成反应的基本原理和基本知识，并上升到理性认识。理解是掌握知识的中心环节，理解才有利于记忆，有利于对知识的运用，从而做到触类旁通。

2.注意触类旁通，加深记忆

在学习"药物合成反应"的过程中，要善于分析各类药物合成反应的原理、条件和影响因素，寻找一般规律，及时归纳总结，加深记忆。总结的过程实际上就是将知识系统化的过程。知识系统化就是通过分析、综合、抽象、概括、比较、归纳等思维活动，将知识归类，形成知识系统，构建整体知识结构。认知学习理论认为，个体的学习是新知识与头脑中已有知识结构相互作用的过程。要使新知识纳入原知识结构之中，必须对新知识信息进行加工整理，使之成为有序结构，以便于新知识信息的编码存储，并使原认知结构改组和升级。杂乱无章的知识是无法在头脑中建立起有序联系的。因此，只有及时进行知识的归纳总结，才能从繁杂而琐碎的药物合成反应的学习中理出头绪来，才能真正学好"药物合成反应"。

3.追踪查阅文献，扩充知识

"药物合成反应"具有较强的时代性。随着药物合成领域的发展与进步，新的合成方法不断涌现，所以学习内容绝不应该局限于教材。查找图书资料可据以探究有关药物合成发展的学术源流，了解已成定论或较为成熟的观点；而从近期发行的期刊资料则可以了解新观点、新知识、新技术、新材料、新产品，便于追踪行业最新发展态势。学习"药物合成反应"，尤其要大量阅读有关最新药物的合成方法和药物合成新方法的文献，大范围地涉猎药物整体合成路线，并与经典药物的合成路线比较，从中领悟合成药物发展的一般规律，开阔视野、启发思路，养成随时查阅文献的良好科研习惯，为日后从事药物研发工作奠定良好的基础。

4.加强实践环节，固化知识

要学习掌握"药物合成反应"课程的主要内容，知识的应用环节很重要。要注意通过两条途径实现知识的应用。①通过完成适量的习题来实现对所学知识的应用。通过独立思考完成各种题型、涵盖知识面广的练习题，尤其注重进行针对某药物的多条合成路线设计，比较优缺点，选择最佳合成方法，实现对所学知识的固化和运用能力。②通过实验教学，既要重视合成实验操作技能的训练，又要钻研药物合成实例。理论联系实际，重视实验操作技能与生产综合实践技能的培养。除了认真完成"药物合成反应实验"课程训练以外，提倡学生在课余时间进行实验设计或参与老师的科研课题之中，并组织与实施全过程。【思考与练习】

1.药物合成反应的研究对象是什么？

2.说明药物合成反应的分类方法。

3.怎样学习"药物合成反应"？

4.查阅文献，了解几种现代合成新方法在药物合成中的应用。任选一种药物合成新方法，写一篇题为"……方法在药物合成中的应用"的综述（不少于1000字）。（李敬芬编，宋永彬校）  第二章卤化反应

本章要点

本章按照引入卤素的方式不同，将卤化反应进行分类研究，分述了三类卤化反应的反应机理、反应主要影响因素等方面内容，即卤原子与不饱和烃的加成反应、卤原子与有机物氢原子之间的卤取代反应及卤原子与氢以外的其他原子或基团之间的卤置换反应。通过实例说明了该类反应在药物合成中的应用，并对采用的卤化剂进行较为详尽的阐述。

卤化反应 （halogenation reaction） 是指在有机物分子中引入卤素原子 （氟、氯、溴、碘）的反应。卤化反应在药物及其中间体的合成中应用广泛。有机物分子中引入卤素原子，常使其极性增加，反应活性增强。很多药物分子中含有卤素原子，特别是一些药物分子中引入氟原子，往往具有提高药理活性，降低毒性的作用。例如下图中①抗过敏药西替利嗪、②抗精神病药氯丙嗪以及③抗菌药诺氟沙星，分子中均有卤素原子。

第一节 卤加成反应

烯烃、炔烃可与多种卤化物发生加成反应。烯烃、炔烃与含卤化物的加成反应亦是合成卤代烃的一大类重要合成方法。就反应机理而言，含卤化合物对烯、炔烃的加成是以亲电加成为主要类型的，但烯烃亦能与多种含卤化合物发生自由基加成。若为不对称烯烃，等电加成按马氏加成法则，而自由基加成按反马氏加成法则。

烯烃与卤素、卤化氢、次卤酸的加成均是经典的但仍被普遍应用的卤代烃及β-卤代醇的合成方法。含烯键的不饱和羧酸的卤内酯化是构建具特殊结构内酯的极有价值的合成方法，具有较好的立体选择性。

一、卤素与不饱和烃的加成

氟是卤素中最活泼的元素，它与烯烃的加成反应非常剧烈，并有取代、聚合等副反应伴随发生，易发生爆炸，故在药物合成上无实用意义。

碘的化学性质不活泼，与烯烃加成相当困难，且生成的碘化物热稳定性、光稳定性都比较差，反应可逆，所以应用也很少。

氯、溴与烯烃或炔烃的加成在药物合成上应用广泛，本节将重点介绍。在四氯化碳、氯仿、二硫化碳等溶剂中，溴或氯可以与无位阻的烯烃迅速反应，生成1，2-二卤化物。例如：（一）卤素与烯烃的离子型亲电加成

1.反应机理

烯烃的π键具有供电性，卤素分子受π键影响发生极化，其正电部分作为亲电试剂，对烯烃的双键进行亲电进攻，生成三元环卤鎓离子。然后，卤负离子从环的背面向缺电子的碳正离子作亲核进攻，结果生成反式加成物。

X究竟从三元环背面进攻哪一个碳原子，这取决于形成碳正离子的稳定性，其稳定性顺序是叔碳正离子＞仲碳正离子＞伯碳正离子。如果烯键碳原子上连有烷基、烷氧基、苯基等具有分散碳正离子正电荷作用的基团，则该碳原子形成的碳正离子更趋于稳定，此处正是X先进攻的位置。例如：

2.影响反应的主要因素（1） 烯键邻近基团的影响

与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响烯键极化方向，而且直接影响亲电加成反应的难易程度。烯键碳原子上接有推电子基团（如hO-、RO-、Ch3CONh-、C6h5-、R-等），则有利于烯烃卤加成反应的进行；反之，若烯键碳原子上接有吸电子基团（如-NO2、-CN、-COR、-CO2R、-SO3h、-X等），则不利于该反应的进行。因此，烯烃的反应活性顺序是R2C＝CR2＞R2C＝ChR＞R2C＝Ch2＞RCh＝Ch2＞Ch2＝Ch2＞Ch2＝ChCl。若烯键碳原子上连有叔烷基或三芳甲基，则卤加成反应中常会有重排、消除等副反应伴随发生。（2）卤素活泼性

由于Cl的亲电性比Br强，所以氯与烯烃的加成反应速度比溴快，但反应选择性比溴差。（3）溶剂的影响

卤加成反应常用的溶剂有四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、二硫化碳、乙醚、乙酸乙酯等惰性溶剂。若反应在亲核性溶剂（如水、醇、羧酸）中进行，则溶剂分子的亲核基团也会参与反应，使产物复杂化。但若在反应介质中加入无机卤化物，以增加卤负离子的浓度，则可提高邻二卤代物的收率。（4）温度的影响

卤素与烯烃发生加成反应的温度一般不宜太高，否则生成的邻二卤代物有可能脱去卤化氢，并可发生取代反应。如烯烃与氯的加成，需控制在较低的反应温度下进行，以避免发生取代等副反应。

3.在药物合成中的应用

烯烃的卤加成反应在药物合成中有比较广泛的应用。（二）卤素与烯烃的自由基加成反应

由于反应条件的不同，卤素与烯烃的加成可分为离子型和自由基型两种，后者通常由光或自由基引发剂催化。光卤化加成的反应，特别适用于双键上具有吸电子基团的烯烃。三氯乙烯中有三个氯原子，直接氯加成很困难，但采用光催化，则可得五氯乙烷。五氯乙烷消除一分子氯化氢后，得驱虫药四氯乙烯。

其常用的溶剂是四氯化碳等惰性溶剂，若反应物为液体，也可不使用其他溶剂。

其常用的自由基引发剂，除光照以外，还有过氧化苯甲酰（BpO）、偶氮二异丁腈（AIBN）等。（三）卤素与炔烃的加成

与烯烃相似，炔烃也能与卤素发生亲电加成，但炔烃的亲电加成比烯烃困难。卤素与炔烃的加成反应分两步进行，第一步主要生成二卤代烯烃，第二步生成四卤代烷。反应的难易仍然取决于卤素、炔键邻近基团的性质、溶剂和反应温度等。

氯与炔烃的加成，多半为光催化的自由基反应。刚开始时反应缓慢，但经过一段时间后，反应变得剧烈。若加入三氯化铁或铁粉等，可使反应平稳进行。

溴与炔烃的加成一般属离子型亲电加成反应，该反应容易控制，主要产物为反式二溴代烯烃。

反应中添加溴化锂是为了提高溴负离子的浓度，减少因亲核溶剂的存在而引起的副反应。

溶剂的选择还可影响溴与炔烃加成产物的顺、反异构体比例。

炔丙酸酯与溴加成，立体选择性地生成Z型2，3-二溴丙烯酸酯，若与吡啶氢三溴化盐反应则生成E型二溴化物。

二、卤化氢与不饱和烃的加成

氟化氢、氯化氢、碘化氢与烯烃的加成，以及在隔绝氧气和避光的条件下溴化氢与烯烃的加成，均属于离子型亲电加成反应，结果生成相应的卤代饱和烃，加成定位方向遵守马氏规则。卤化氢的反应活性顺序为hI＞hBr＞hCl＞hF。例如，在硫酸铁催化下烯烃可与氢溴酸顺利加成，该方法具有原料价廉、收率较高、适于工业化生产等优点。

烯烃与氢溴酸的加成反应在药物合成中应用广泛，如抗精神病药物氟哌啶醇（haloperidol）中间体的合成。

卤化锂或卤化钠与乙酸可作为卤化氢的来源。它们与烯烃共热，即可顺利发生氢卤加成反应，具有收率高、环境污染少的特点。

卤化氢与烯烃的加成反应是放热可逆反应。反应温度升高，平衡移向左方；温度降低则有利于加成反应，低于50℃时几乎不可逆。

在光照或过氧化物存在下，溴化氢与烯烃进行自由基加成反应，加成产物与马氏规则相反。（一）反应机理

1.离子型亲电加成反应机理

离子型亲电加成反应首先是卤化氢与烯烃反应，形成碳正离子，然后碳正离子再与卤负离子结合，生成卤代烃。

Lewis酸能促进卤化氢分子的离解，因而有加速这类反应的作用。

2.自由基加成反应机理

自由基加成反应的选择性取决于生成的自由基的稳定性。值得指出的是，过氧化物效应只限于溴化氢。氯化氢和碘化氢都不能进行上述自由基型加成反应。这是因为烯烃与溴化氢的自由基型反应中，链增长步骤是放热的，可以迅速生成产物。而氯化氢和碘化氢链增长阶段都有一步反应是吸热的，从而不利于链的增长，故氯化氢和碘化氢链增长按亲电机理进行。（二）影响反应的主要因素

1.烯键上取代基的电子效应

卤化氢与烯烃的离子型亲电加成反应的第一步，即烯键质子化，发生在电子云密度较大的烯键碳原子上。当烯键碳原子连有推电子取代基时，加成方向符合马氏规则；当烯键碳原子接有吸电子取代基时，加成方向遵循反马氏规则。

溴化氢与烯烃的自由基加成，因溴自由基属于亲电试剂，所以它进攻的部位也主要是电子云密度较大的烯键碳原子。

2.活性中间体碳正离子或碳自由基的稳定性

活性中间体碳正离子或碳自由基的稳定性顺序：叔＞仲＞伯。该活性中间体与苯环、烯键、烃基等相接，由于共轭或超共轭效应的存在，而使其更加稳定，卤加成更易在此碳原子上进行。

由于Ch3（Ch2）5Ch2-基团空间效应的影响，溴自由基与端位烯键碳原子的碰撞几率会远远多于第二位碳原子，因此产物以1-溴代壬烷为主。这类反应已成为1-溴代烷的重要合成方法。

炔烃也能与卤化氢反应，但反应活性比烯烃小。利用烯烃或炔烃与溴化氢的亲电加成和自由加成，可以得到不同的溴化物。

三、次卤酸及其酯、N-卤代酰胺与不饱和烃的加成（一）次卤酸及其酯为卤化剂

次卤酸和次卤酸酯既是氧化剂又是卤化剂。作卤化剂时，其与烯烃发生亲电加成生成β-卤代醇。由于次卤酸都是弱酸，跟强酸与烯烃的反应不同，前者不是氢质子进攻π键，而是由于氧的电负性较大，使次卤酸分子的极化方向为hOδ-←Xδ+，反应起始于X对烯键的亲电进攻，经历三元环卤鎓离子过渡态，最终生成β-卤代醇。

次卤酸很不稳定，极易分解，需现用现制。次氯酸、次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而制得，也可直接用次氯酸盐或次氯酸叔丁酯在中性或弱酸性条件下与烯烃反应，合成β-氯代醇。例如，α，β-不饱和酮与溴酸钠及亚硫酸氢钠在水-乙腈中反应，可生成赤式β-羟基-α-溴代酮。

在氧化汞或碘酸盐存在时，碘与烯烃反应，可制得β-碘代醇。氧化汞、碘酸盐的作用是去除还原性较强的碘负离子。

若上述各种次卤酸试剂与烯烃作用时存在非惰性溶剂（如醇或有机酸），则生成相应的β-卤醚或酯。如在钯催化下，烯烃与碘在乙酸中反应，合成β-碘代酯。（二）N-卤代酰胺为卤化剂

在酸催化下，N-卤代酰胺［包括N-溴（氯）代丁二酰亚胺NBS（NCS）、N-溴（氯）代乙酰胺NBA（NCA）、氯代脲等］与烯烃加成，是制备β-卤代醇的又一重要方法。该法具有立体选择性高、收率高、纯度好等特点，且反应温和、操作方便。

N-卤代酰胺为卤化剂的反应机理与卤素和烯烃的离子型亲电加成类似，不同的只是卤正离子是由质子化的N-卤代酰胺提供的，羟基等负离子则来自反应溶剂。例如，烯烃与碘化钠、NCS在碳酸氢钠水溶液中，即可顺利发生羟碘化加成反应。

由前面的讨论可以预期，由溴或氯与烯烃形成的中间离子，能够与反应介质中的任何亲核试剂反应。例如，烯烃与甲醇溶液中的溴反应，同时在亲核的溶剂中有过量卤负离子存在，也将增加产物中二卤化物的含量比。同时也表明亲核试剂的进攻倾向性，即进攻烯烃中能使正电荷更稳定的那个碳原子。用NBS作为正溴的来源时，由于溴负离子的浓度保持在低限而最大限度地减少了二溴化物的生成，所以这种类型的反应具有很大的制备价值。而使用辅助溶剂（如二甲亚砜或二甲基甲酰胺等）反应的选择性更好，更有利于制造溴醇。

四、不饱和羧酸的卤内酯化

当某些不饱和羧酸的双键上形成环状卤正离子时，若在未受到立体障碍的条件下，亲核性羧酸负离子向其进攻，可生成卤代五元或六元内酯（一般优先倾向于生成五元环），称为卤内酯化反应（halolactonization）。此反应与烯烃的对向加成机理相似，在碱性条件下是高度立体选择性的。例如（S）-3-N-苯酰胺-4-戊烯酸的内酯化反应，有较高的收率（97%） 和很高的立体选择性（cis/trans=15/1）。

卤内酯化反应是一种重要的化学转变，在有机合成领域被广泛地应用于从不饱和羧酸、羧酸酯或酰胺出发构建具特殊结构的内酯。在具有光学活性的内酯骨架的合成中，碘内酯化反应作为合成子也颇有价值，反应具有较好的立体选择性，因为受到底物刚性结构的影响，羧酸根离子只能从I的反面直立键方向进攻。

第二节 卤取代反应

一、脂肪烃的卤取代（一）饱和脂肪烃的卤取代反应

饱和烃的卤代是卤代烃的工业合成方法。由于各种C-h键卤代的选择性较差，且二元卤代的速度与一元取代速度又几乎相等，往往生成多种卤代产物的混合物，因此，通常不用于卤代烃的制备。饱和脂肪烃的卤取代反应大多属于自由基取代机理。就烷烃氢原子的活性而言，若无立体因素的影响，叔C-h＞仲C-h＞伯C-h，这与反应过程中形成的碳自由基的稳定性是一致的。例如，为了减少二元卤代副反应，利用大量氮稀释的氯气（或溴气）与过量的烃反应，可获得一元卤代烃。

卤化试剂有氯、溴、硫酰氯、磺酰氯、次卤酸叔丁酯、N-卤代仲胺和N-溴代丁二酰亚胺（NBS）等。它们在高温、光照或自由基引发剂存在下产生卤自由基。就卤素的反应选择性而言，Br·＞Cl·。次卤酸叔丁酯、N-卤代仲胺、N-溴代丁二酰亚胺等的选择性均优于卤素。由于氯作氯化试剂时，反应的区域选择性较差，新近发现了多种选择性良好的氯化剂，如在二价钴的催化下，己烷在苯中与亚硫酰氯反应，以85%的选择性生成2-氯己烷，收率为75%。（二）不饱和烃的卤取代

烯键上氢原子活性很小，较少见其直接发生卤取代或与有机金属化合物发生氢-金属交换反应。因此，卤代烯烃常由炔烃的氢卤化或硼氢化-卤解反应来制备。相反，炔键上氢原子比较活泼，对于不同的1-炔烃而言，根据反应的难易程度，选用其在碱性水溶液中与卤素直接发生亲电卤取代反应，或采用强碱、格氏试剂，将其转化成活性大的炔烃碳负离子，然后与卤素发生卤素-金属交换，生成1-卤代炔烃。（三）烯丙位或苄位碳原子的卤取代

烯丙位和苄位氢原子的化学性质比较活泼，在高温、光照或自由基引发剂存在下，容易发生卤取代反应。例如抗心律失常药溴苄铵托西酸盐（Bretylium tosilate）中间体邻溴苄基溴的合成。

烯丙位或苄位氢的卤取代，大多经历自由基取代机理。下面讨论此类反应的主要影响因素。

1.取代基

苄位及其邻、对位，或烯丙位碳原子上，若连有推电子基团，活性中间体碳自由基的稳定性则加强，反应加快；若连有吸电子基团，则反应受阻。如在光照下，邻二甲苯与溴在水中室温下即可顺利反应，生成α，α′-二溴邻二甲苯，此法具有简便、对环境友好的特点。而苄位二卤代物的制备要比一卤代物困难得多。

反应物分子中若存在多种烯丙基碳氢键，同样，因碳自由基的稳定性关系，它们的反应活性顺序为叔C-h＞仲C-h＞伯C-h。

2.卤化试剂

烯丙位和苄位氢的卤取代反应常用的卤化试剂有卤素、硫酰氯、次氯酸叔丁酯、N-溴代丁二酰亚胺等。苄位氢的卤取代反应条件温和、操作方便、反应选择性高、副反应少。若反应物分子除具有苄位碳氢键以外，还有其他可被卤代的活性部位，则反应以苄位卤代为主。

3.温度

烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤素的加成。苄位氢原子的卤代亦是如此。甲苯侧链单氯化适宜的反应温度为158~160℃，低温时容易发生苯环上的取代，例如在40℃以下氯化，2，4-二氯甲苯的收率约为58%。

4.溶剂

溶剂对自由基卤化反应有明显影响，能与自由基发生溶剂化的溶剂可降低自由基的活性，故反应大多采用四氯化碳、苯、石油醚等无水非极性惰性溶剂，以避免终止自由基反应及导致其他副反应的发生。若是液体反应，也可不用溶剂。

二、羰基α-h的卤取代反应

羰基α-h比较活泼，在酸（包括Lewis酸）或碱（无机碱或有机碱）催化下，可被卤原子取代，生成α-h卤代羰基化合物。

卤化试剂有卤素、硫酰氯、N-溴代丁二酰亚胺、ω-三卤苯乙酮、过溴化吡啶氢溴酸盐（C5h5Nh·Br3）、过溴化苯基三甲铵盐［C6h5N（Ch3）3Br］、四溴环己二烯酮及卤化铜等。常用的溶剂有四氯化碳、氯仿、乙醚和乙酸等。（一） 酮的α-卤取代反应

羰基α-h的卤取代反应机理与催化剂的性质有关。

1.酸催化反应

在酸催化下，不对称酮的α-卤代主要发生在与推电子基团相连接的α-碳原子上，因为推电子取代基有利于酸催化下烯醇的稳定化。

酸催化反应初期，因烯醇化速度较慢，所以往往加入微量的氢卤酸，以缩短诱导期。但是，在用溴或碘进行的羰基α-卤代反应中，生成的溴化氢或碘化氢虽具有加快烯醇化速度的作用，但又有还原作用，而且还可能引起异构化及缩合等副反应的发生，从而影响α-卤代反应的收率。因此，常在反应液中添加适量的乙酸钠、吡啶、氧化钙和氢氧化钠等碱性物质，或加入适量的氧化剂（如氯酸钾等），以除去反应中生成的溴化氢或碘化氢。

2.碱催化反应

对于碱催化反应，α-卤代容易发生在与吸电子取代基相连接的α-碳原子上，这是因为吸电子取代基有利于碱催化下α-碳负离子的形成。因此，在碱催化下，且在过量卤素存在时，反应不停留在α位单取代阶段，而是进行到α位彻底卤代为止，这是甲基酮降解生成少一个碳原子羧酸的有效方法。

对称酮或只有一个取代方向的酮卤代时，可以良好收率（80%~90%）生成α-卤代酮。不对称酮卤代，往往生成α-卤代酮及α′-卤代酮的混合物。由于酮卤代的决定步骤是酮的烯醇化，因此，易形成烯醇的方向优先卤代。若将不对称酮首先转变成一定构型的烯醇盐，继而卤代，则是区域定向卤代的新方法。（二）醛的α-h卤取代反应

醛不可直接用卤素进行α-卤代反应，因为在酸或碱催化下，醛基碳原子上和α-碳原子上的氢都可以被卤素取代，结果使醛氧化成羧酸，而且还可能发生聚合等其他副反应。解决这一问题的办法是先将醛转化成烯醇酯，然后进行卤代和水解反应得到预期的卤代醛。

还可在有少量1，4-二氧六环的情况下，于-12～5℃，使醛与溴和1，4-二氧六环的络合物反应，生成α-溴代醛；或用卤化铜与醛反应，亦可得到产率良好的α-卤代醛。（三）羧酸及其衍生物α-h的卤取代

由于羧酸的α-h不够活泼，因此，一般先将羧酸转化成α-h活性较大的酰氯或酸酐，然后再用卤素或N-溴代丁二酰亚胺等卤化试剂进行α-卤代。常用的方法是在有催化量的三卤化磷或红磷的条件下，羧酸与卤素反应。

最后生成的酰氯可继续与氯反应，因而少量的三氯化磷可催化卤化反应。红磷之所以能起催化作用，是由于其与卤素作用生成了三氯化磷。根据上述机理，用少量乙酰氯作催化剂，亦可取得令人满意的结果。除三氯化磷、乙酰氯之外，硫、五氯化磷、氯化亚砜等也能作催化剂。

酰氯、酸酐、腈、丙二酸及其衍生物的α-h活泼，可直接用卤素等各种卤化剂进行α-卤代反应。

α-氟取代比较困难，但在强碱Nah等作用下，可与N-氟代对甲苯磺酰仲胺类化合物反应，生成α-氟代苯基丙二酸酯。

饱和脂肪酸酯在强碱作用下与卤素反应，可生成α-卤代酸酯。

三、芳烃的卤取代

芳烃的卤取代是合成卤代芳烃的重要方法。芳环的卤取代反应主要指氯化和溴化。如水杨酸氯化可制备驱虫药氯硝柳胺（Niclosamide）的中间体5-氯水杨酸。

又如镇吐药甲氧氯普胺（Metoclopramide）中间体的合成。

溴化反应可用来制备药物中间体或含溴药物。乙酰苯胺溴化后制得镇痛药溴乙酰苯胺（Bromoacetanilide），而邻甲苯胺溴化后制得祛痰药溴己新（Bromhexine）的中间体2-甲基-3，5-二溴苯胺。

这类反应常用三氯化铝、三氯化铁、三溴化铁、四氯化锡、氯化锌等Lewis酸作催化剂，其作用是促进卤素分子的极化离解。（一）反应机理

芳烃卤取代一般属于离子型亲电取代反应。首先，由已极化的卤素分子或卤正离子向芳环作亲电进攻，形成σ-配合物，然后很快失去一个质子而得卤代芳烃。（二）影响反应的主要因素

1.芳烃取代基

芳环上取代基的电子效应对芳烃卤取代的难易及卤代的位置均有很大的影响。

芳环上连有推电子基时，卤代反应容易进行，且常发生多卤代现象，因此需适当地选择和控制反应条件，或采用保护、清除等手段，使反应停留在单、双卤代阶段。就推电子取代基而言，卤取代反应主要生成邻、对位异构体，两种异构体的比例与取代基的空间效应、电子效应均有关，一般情况下，优先生成对位异构体。

芳环上若存在吸电子基团，则反应较难进行，一般需用Lewis酸作催化剂，并在较高的温度下进行卤代，或采用活性较大的卤化试剂，使反应得以顺利进行。

2.芳核

芳杂环的卤化比较复杂。由于多π芳杂环（如吡咯、呋喃、噻吩）分子中碳原子上的电子云密度比苯大，所以卤代反应比苯容易进行。但不同的五元杂环化合物卤化时，异构体的比例差别很大。例如：

反之，缺π芳杂环（如吡啶）的卤代反应比苯难，但若环上连有推电子基团，卤代亦可在较温和的条件下进行。吡啶卤化时，由于生成的卤化氢以及加入的催化剂能与吡啶环上的氮原子结合，进一步降低环上的电子云密度，使反应更难进行。但溴化时加入一些氧化剂，如三氧化硫，可除去生成的溴化氢，则收率明显提高。

3.卤化试剂

直接用氟与芳烃作用制取氟代芳烃，因反应十分激烈，需在氩气或氮气稀释下于－78℃进行。合成其他卤代芳烃用的卤化试剂有卤素、N-溴（氯）代丁二酰亚胺、次氯酸、三聚氯氰等。当用碘进行碘代反应时，因生成的碘化氢具有还原性，可使碘代芳烃还原成原料芳烃，所以需同时加氧化剂（如硝酸、过碘酸、过氧化氢等）、碱（如氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠等）或能与碘化氢形成难溶于水的碘化物的金属氧化物（如氧化汞、氧化镁等），除去碘化氢，方可使碘代反应顺利进行。【例1】甲状腺素（Levothyroxine）的合成。【例2】抗阿米巴药喹碘方（Chiniofon）的合成。

也有用此方法制备碘代芳烃的实例，如抗心律失常药物胺碘酮（Amiodarone）中间体的合成。

在芳烃的卤取代反应中，必须注意选择合适的卤化试剂，因卤化试剂往往会影响反应的速度、卤取代的位置、数目及异构体的比例等。

4.溶剂

对于容易进行卤代反应的芳烃，可用稀盐酸或稀硫酸作溶剂，不需加其他催化剂；对于较难进行卤代反应的芳烃，可用浓硫酸作溶剂，并加入适量的催化剂。反应若需用有机溶剂，则该溶剂在反应条件下必须显示惰性。例如，水杨酸的氯代可用乙酸作溶剂；萘的氯代可用四氯化碳或氯苯作溶剂。溶剂的更换常常影响卤代反应的速度，甚至影响产物的结构及异构体的比例。一般来讲，采用极性溶剂的反应速度要比用非极性溶剂快。

5.反应温度

温度对反应有一定影响，包括定位和引入卤原子的数目。温度高，则容易发生多卤代反应及其他副反应，故选择适宜的反应温度亦是成功的关键。

第三节 卤置换反应

卤原子能够置换有机物分子中与碳原子相连的羟基、磺酸基及其他卤原子等多种官能团，这些卤置换反应已成为卤代烃的重要合成方法。

一、醇羟基的卤置换反应（一）醇与氢卤酸的反应

醇与氢卤酸的反应是可逆的。若使醇或氢卤酸过量，并将产物或生成的水不断地从平衡混合物中移走，可使反应加速，提高产率。带水剂有硫酸、磷酸、无水氯化锌、氯化钙等，亦可采用恒沸带水剂，如苯、环己烷、甲苯、氯仿等。

醇和氢卤酸的反应属于酸催化下的亲核取代反应，其中叔醇、苄醇一般按SN1机理进行反应，而其他醇大多按SN2机理进行反应。

醇的反应活性为苄醇、烯丙醇＞叔醇＞仲醇＞伯醇。氢卤酸的反应活性为hI＞hBr＞hCl。

伯醇卤置换制取氯代烃或溴代烃也可采用卤化钠加浓硫酸作为卤化剂。但是碘置换不可用此法，因为浓硫酸可使氢碘酸氧化成碘；也不宜直接用氢碘酸作卤化剂，因氢碘酸具有较强的还原性，易将反应生成的碘代烃还原成原料烃。醇的碘置换一般以碘化钾加磷酸作为碘化试剂，亦可用碘加赤磷的办法。如环己醇在石油醚中与碘反应，可生成碘代环己烷。

OhI2/p—60℃→→I（67%）

在高温下，醇与氢卤酸发生卤置换时，常有重排、消除等副反应伴随发生，重排正是为了满足形成更稳定的碳正离子的需要。（二） 醇与含磷卤化物的反应

卤化磷主要指五氯化磷、三氯化磷、三溴化磷、三碘化磷，它们和三氯氧磷一样都是常用的卤化试剂。如三氯氧磷在氮芥类抗肿瘤药物合成中可以取代醇羟基：

又如巴比妥类药物美索比妥（Methohexital）中间体的合成。

这类卤化试剂的反应活性均比氢卤酸大，其顺序为pCl5＞pCl3＞pOCl3。它们与醇进行卤置换的收率均较高，尤其在吡啶等有机碱存在的条件下，重排等副反应少，反应效果更好。

醇与三卤化磷首先生成二卤代亚磷酸酯和卤化氢，前者立即质子化，然后卤负离子以两种途径取代亚磷酰氧基生成卤代烃。上述亲核取代反应大多属SN2机理，因此，光学活性醇与三卤化磷反应后的主要产物常常为构型翻转的卤化物。

由五氯化磷和N，N-二甲基甲酰胺（DMF）作用而得的产物，在1，4-二氧六环或乙腈等溶剂中，可作为旋光活性仲醇的氯化试剂，反应生成构型翻转的氯代烃。

新型复合卤化试剂，如二溴化三正丁基膦、二碘化三苯基膦、二溴化亚磷酸三苯酯、三苯基膦-四氯化碳、三苯基膦-六氯代丙酮、三苯基膦-NBS（NCS） 等，具有选择性好、重排等副反应少且反应条件温和的特点。其反应机理是复合卤化试剂中的三价磷原子极易与氧结合，在卤素或卤代烷存在下，能够夺取醇分子中的氧原子，发生卤置换反应，得到的亦是构型翻转的卤代烃。因此该类试剂特别适用于具有光学活性、对酸敏感的醇或甾体醇的卤置换。（三）醇与酰氯类化合物的反应

氯化亚砜（又名亚硫酰氯）是一种很好的卤置换试剂，其优点是反应除生成卤代烃和氯化氢、二氧化硫气体外，没有其他残留物，产物容易分离纯化，且副反应（异构化等）少，收率较高。【例1】：抗胃溃疡药奥美拉唑的关键中间体2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成。【例2】奥昔康唑类抗真菌药物中间体的合成。【例3】抗肿瘤药物芬苄明（phenoxybenzamine）两个中间体的合成都属于此类反应。

反应机理：首先形成氯化亚硫酸酯，然后C-O键发生断裂，释放出二氧化硫，氯负离子作亲核进攻，结果生成氯代烃。

反应中若加入少量有机碱（如吡啶等）作催化剂，则可加快反应速度。氯化亚砜若与二甲基甲酰胺（DMF）或六甲基磷酰胺（hMpTA）合用，反应速度和选择性均大大提高。

二、酚羟基的卤置换反应

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