作者：陈亚红 杨汀
出版社：人民卫生出版社
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基层呼吸系统疾病防治系列教程——慢性阻塞性肺疾病试读：
前言
呼吸系统疾病属我国最常见疾病，其城乡居民两周患病率、两周就诊率、住院人数构成长期居第一位，导致巨大的疾病负担，已成为我国最为突出的公共卫生与医疗保健问题之一。由于吸烟、空气污染、病原体变化、人口老龄化等严重问题，未来我国呼吸系统疾病防治形势将更加严峻。在我国，与心脑血管疾病、恶性肿瘤和糖尿病相比，呼吸系统疾病远未受到重视，其防治体系与能力建设严重滞后，成为我国重大疾病综合防控体系中亟须加强的“短板”。导致我国呼吸系统疾病防治能力严重落后的重要原因之一，是呼吸学界长期以来未能重视基层呼吸系统疾病防治工作，缺乏与包括社区卫生机构和县医院在内的基层卫生机构之间的积极合作，导致基层卫生机构与医务人员对于呼吸系统疾病的巨大危害及严峻的防治形势认识不足，与心脑血管疾病、糖尿病相比基层呼吸系统疾病的防治体系与能力建设明显落后，严重影响了我国对呼吸系统疾病的有效防治。
为了切实提升基层呼吸系统疾病的防治水平，推动基层呼吸系统疾病防治体系与能力建设，中华医学会呼吸病学分会、中国医师协会呼吸医师分会发起倡议，应运成立中国基层呼吸疾病防治联盟(以下简称基层联盟)。基层联盟的核心工作就是积极推动呼吸学界与全科医学界、基层卫生机构开展合作，通过人才培养、技术培训、双向转诊、远程会诊、设施和药品配备等综合性措施，整体提升基层卫生机构及医务人员的呼吸系统疾病防治能力。
我国基层医生在呼吸系统疾病的防治中发挥着巨大作用，他们面对最广大的患者群体，承担大多数呼吸系统疾病的首诊、首治任务，负责呼吸系统慢性病的长期管理工作，在分级诊疗中肩负着重要责任。在我国医疗资源相对匮乏的地区，基层医生的作用尤为重要。
为此，基层联盟从培训教材入手，计划出版适用于基层医生的呼吸系统常见病的系列教程，第一批将出版慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、社区获得性肺炎、睡眠呼吸障碍性疾病四种疾病。该教程以病例的形式引出疾病相关定义、诊断、治疗、管理等知识，并给予详细讲解，便于基层医生学习和掌握;同时根据我国基层特色，适当增加了中医药的内容。相信本系列教程能够为基层医生所喜爱，成为基层医生临床工作的好帮手。
基层兴，则呼吸系统疾病防治事业兴!中国医师协会呼吸医师分会会长中国基层呼吸疾病防治联盟主席中国工程院院士王 辰2017年6月序“健康中国2030”规划纲要提出：推进健康中国建设，实施慢性病综合防控战略，推进慢性病防、治、管整体融合发展，实现医防结合。完善家庭医生签约服务，全面建立成熟完善的分级诊疗制度。慢性呼吸系统疾病目前属于社区最常见疾病，其患病率、死亡率与致残率高，疾病负担巨大，已成为现阶段最为突出的公共卫生与医疗问题之一。2002—2004年我国40岁以上的人群中，慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)的发病率为8.2%，其中农村居民慢阻肺的发病率为8.8%，城镇居民的发病率为7.8%。2012—2014年全国20岁以上的人群进行肺功能检查，调查结果发现20岁以上的人群患病率为8.6%，40岁以上的人群患病率为13.7%，全国慢阻肺患者总数估算超过8000万人。根据国家卫生计生委2015年发布的《中国居民营养与慢性病状况报告》，我国40岁及以上人群慢阻肺的患病率约为9.9%。2012年我国慢阻肺总死亡人数为93.4万人，单病种排名第三。世界卫生组织和我国国家卫生计生委已把“慢阻肺”列入影响健康的“四大”慢性病(心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤和慢阻肺)之一。2014年慢阻肺首次被纳入国家慢性病监测体系，2015年慢性呼吸系统疾病被纳入国家慢性病中长期防治规划，2016年慢阻肺将被列入第二批分级诊疗试点疾病，从国家层面上促进基层慢性呼吸系统疾病防治。同时，慢阻肺患者同时具有多种合并症，需要综合管理。
基层医疗机构是疾病防治体系的基础。然而，目前基层呼吸系统疾病防治体系与能力建设与其他慢性病相比明显落后，不能满足防治的需要。2013年第四届中国慢病管理大会报告了中国社区慢阻肺的防治现状，指出：慢阻肺发病率高，早期诊断率低;肺功能检查没有普及，社区医生对慢阻肺诊治指南不熟悉、用药不规范的情况普遍;一些相关药物严重匮乏，慢阻肺患者康复治疗处于空白状态，患者对戒烟认识理念有待更新;中心医院与社区医院缺乏医疗协调机制;慢阻肺未规范治疗，导致该病患者住院率高、经济负担沉重;在中国，存在大量慢阻肺急性加重的高风险患者。因此，早发现、早诊断和早干预是我国慢阻肺疾病防治的主要研究方向。《慢性阻塞性肺疾病》是由陈亚红、杨汀教授主编，中国基层呼吸疾病防治联盟发起，人民卫生出版社出版的基层呼吸系统疾病防治系列教程之一。本书以病例导入的方法，结合基层临床实践，介绍了慢阻肺的诊断、评估及稳定期和急性加重期的个体化治疗，确保慢阻肺的分级诊疗、一体化管理。该书内容科学、规范、实用，是从事慢阻肺防治工作的广大基层医师的必备读物，将有助于推动我国基层慢阻肺的防治工作。北京大学第三医院姚婉贞2017年6月前言
慢性非传染性疾病是人类健康的巨大威胁。2012年，因慢性非传染性疾病死亡的人数占全球总死亡人数的68%。世界卫生组织明确提出的四大类慢性非传染性疾病，包括心脑血管疾病、癌症、糖尿病和慢性呼吸系统疾病。由此可见，有效的慢性呼吸系统疾病的预防与控制，在全球慢性非传染性疾病防治中是很重要的。然而，与心脑血管疾病、癌症、糖尿病的防治相比，慢性呼吸系统疾病的防治工作还存在明显不足。从相关研究报道中，我们发现了慢性呼吸系统疾病防治工作的现实挑战——以慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)为例，仅35.1%的慢阻肺患者得到明确诊断，不足25%的患者曾主动就医并接受治疗，我国慢阻肺的诊断率和治疗率都远远低于实际患病率。因此，慢性呼吸系统疾病的防治工作，已成为我国慢性非传染性疾病防治的短板，必须要得到社会各界人士的足够重视。
中国基层呼吸疾病防治联盟从培训教材入手，希望出版适用于基层医生的关于呼吸系统常见病的系列口袋书。由陈亚红、杨汀教授主编，人民卫生出版社出版的基层呼吸系统疾病防治系列教程《慢性阻塞性肺疾病》，以病例导入的方法，结合基层临床实践和国内外指南，详细地介绍了慢阻肺的诊断与评估、稳定期和急性加重期的个体化治疗，确保慢阻肺的分级诊疗、一体化管理，适用于从事慢阻肺防治工作的广大基层医师，是一本科学、规范、实用的必备读物。将有助于提升基层医护人员对慢阻肺的认识，促进基层医护人员对慢阻肺的诊断与治疗，促进基层医护人员对慢阻肺急、慢性期及合并症的患者管理，从而推动我国基层慢阻肺的防治工作。随着广大基层医师加强对慢阻肺的规范化管理，相信将会有更多的中国研究证据写入基层慢阻肺指南。
在本书的撰写过程中，得到了中国基层呼吸疾病防治联盟、中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组委员和青年委员会委员、参与编写的各位作者等的大力支持，各位在内容设计和编写中都提出了宝贵的意见，并倾注了大量的心血，在此表示深深的感谢!同时，也请各位老师对文中的不足之处提出批评指正。陈亚红 杨 汀2017年6月第一章 慢性阻塞性肺疾病概述
慢性阻塞性肺疾病全球倡议(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)项目于1998年启动，旨在根据已发表的最佳研究结果来制订并及时更新对慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD，简称慢阻肺)的诊断、治疗和预防的全球策略。GOLD 2017认为，慢阻肺是一种常见的以持续性呼吸道症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，呼吸道症状和气流受限与有毒颗粒或气体导致的气道和/或肺泡异常有关。在慢阻肺新定义中，涵盖了慢阻肺对呼吸系统的影响作用，同时指出肺组织和气道畸形在慢阻肺发生发展过程中也发挥一定的作用，宿主因素和环境暴露与慢阻肺的发病密切相关。慢阻肺以慢性气流受限为特征，由小气道疾病(阻塞性细支气管炎)和肺实质破坏(肺气肿)共同引起，两者作用因人而异。其中，慢性炎症导致气道结构性改变，小气道狭窄和肺实质破坏则引起肺泡支撑损失，减少肺弹性回缩。尤其是慢性呼吸道症状可能会先于气流受限，并与急性呼吸事件的发展相关。慢性呼吸道症状可存在于肺功能测试正常的个体，而且相当多的吸烟者没有气流受限，但存在肺气肿、气道壁增厚和气道陷闭等不同程度肺部结构损害的情况。
中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组指出，慢阻肺是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草、烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎性反应增强有关。慢阻肺主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外)不良效应。一、慢阻肺流行病学
慢阻肺是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，致残率和病死率高，给患者及其家庭和社会带来了沉重的经济负担，已成为一个重要的公共卫生问题。慢阻肺的患病率、发病率、死亡率在不同国家或群体中存在较大变异，其发病是因长期暴露于有毒颗粒或气体等环境因素以及遗传、气道高反应性、婴幼儿时期肺发育不良等多种宿主因素交互作用所致。据全球疾病负担研究项目(the global burden of disease study)估计，2020年慢阻肺将位居全球死亡原因的第3位。世界银行和世界卫生组织报告，至2020年，慢阻肺将位居世界疾病负担的第5位。我国对7个地区20 245名成年人进行调查，40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%。因此，对慢阻肺患者进行规范化诊疗和管理，避免疾病反复、急性加重，延缓病情发展，改善患者生活质量，降低致残率和病死率，减轻疾病负担。(一)慢阻肺患病率
由于流行病学的调查方法、诊断标准和分析方法不同，目前慢阻肺患病率的数据存在较大差异。加之不同地区人群特征和暴露因素不同，统计难度亦加大。更重要的是，对于慢阻肺诊断，现有的研究只是基于肺功能检查，并非是把肺功能与症状相结合所得出的结果。以往有关慢阻肺流行病学的调查，多是通过自身呼吸道症状报告或基于临床医生确诊慢阻肺为基础，诸多国际研究数据表明少于6%的患者被告知罹患慢阻肺，这反映出临床医生对慢阻肺的认识及诊断不足，低估了实际的患病情况。通过新的研究方法，可以更加精确地对慢阻肺患病率进行评估。一个包含28个国家在1990—2004年进行的系统性综述及meta分析表明，无论吸烟或已戒烟的人群同未吸烟者相比、年龄≥40岁同<40岁相比，还是男女之间对比，前者慢阻肺的患病率均显著升高。钟南山等于2002—2003年选择不同地区的7座城市及相应农村地区进行全国流行病学调查，结果显示：慢阻肺总患病率为8.2%，40岁以上男性患病率显著高于女性(12.4%vs 5.1%)，城市患病率低于农村(7.8%vs 8.8%)，患病率随着年龄增长而增长，其中，仅有32.2%的患者曾经被诊断为慢阻肺，并且35.5%的患者无任何呼吸道症状。慢阻肺有症状组的肺功能与无症状组相比有显著性差异，无症状组肺功能显著优于有症状组。因此，早期慢阻肺症状不典型，通常容易被忽视，从而导致慢阻肺漏诊率增高。
慢阻肺疾病负担研究项目(BOLD)采用问卷调查和支气管扩张剂前后测定肺功能等标准化的方法，评估年龄在40岁以上的人群慢阻肺的患病率以及相关危险因素。目前，这项研究已经在29个国家结束，并将在9个国家继续深入研究。BOLD研究表明，与既往研究结果相比，40岁以上人群的肺功能恶化程度更为严重，慢阻肺分级在2级以上的总患病率为10.5%，其中男性患病率为11.8%，女性则为5.8%，而从未吸烟者的患病率则为3%～11%。对北非、撒哈拉以南的非洲及沙特阿拉伯的BOLD研究发现，慢阻肺患病率的调查也得出相似的结果。
基于BOLD以及其他大型流行病学调查研究，估计2010年全球有3.85亿慢阻肺患者，全球的慢阻肺患病率为11.7%。在全球范围内，每年约有300万人因此而死亡。随着发展中国家吸烟人数增加以及发达国家人口老龄化，慢阻肺患病率在未来30年将持续增长。预计在2030年，每年有450万人将死于慢阻肺及其相关疾病。(二)慢阻肺发病率
发病率统计包括门诊、急诊就诊以及住院患者。虽然慢阻肺发病率的数据不易获得，且可靠性通常低于该病死亡率的数据，但迄今为止的研究数据表明，慢阻肺发病率随着年龄的增长而逐渐增高。慢阻肺的发病率较易受其他慢性合并症(如心血管疾病、肌肉神经系统病变、糖尿病)的影响，并且同吸烟、年龄以及慢阻肺本身相关。这些慢性疾病可能显著影响患者的健康状况，干扰慢阻肺管理，并且是患者住院以及花费增加的主要原因。不同国家的慢阻肺发病率统计有较大差异，况且我国尚无确切统计数据。(三)慢阻肺死亡率
目前，在所有有关慢阻肺的流行病学研究中，死亡率最容易获得，也是最可靠的数据。鉴于对慢阻肺认识不足，以及未能作出正确诊断，导致慢阻肺死亡率的准确性有可能降低。此外，各个国家疾病诊断编码也缺乏标准化。尽管慢阻肺是导致死亡的主要原因之一，但慢阻肺有可能被认为是引起死亡的附带原因，甚至在死亡证明中完全被忽略，这就可能低估了慢阻肺的死亡率。然而，慢阻肺在大多数国家是最重要的死亡原因之一。例如，2011年慢阻肺是美国第三大死因，我国每年因慢阻肺死亡的人数超过100万人。
慢阻肺相关死亡率的升高，主要是由于吸烟人数增加、其他常见死亡原因(如心脑血管疾病、感染性疾病)所致死亡率降低、世界人口老龄化(尤其在发达国家)以及缺乏有效的治疗措施等。在发展中国家，由于获得慢阻肺数据较为困难，因此估计慢阻肺相关死亡率显得相当困难。
我国卫生部(现国家卫生计生委)公布的数据显示，2008年慢阻肺是我国城市人口的第四大死因、农村人口的第三大死因，但国内尚缺少有关慢阻肺确切死亡率及原因的统计资料。(四)经济负担
慢阻肺是一个高发病率和高致残率的常见病，给社会、家庭、个人带来了巨大的经济负担。有些国家将经济负担分为直接费用和间接费用两大类，直接费用是与医疗管理(包括药物在内)相关的费用;间接费用是指因疾病造成的因工作能力的丧失而在工作时间内产生的间接损失费用。
在欧盟，由呼吸道疾病产生的费用估计占总医疗预算的6%，其中慢阻肺占呼吸道疾病费用的56%(386亿欧元)。在美国，慢阻肺直接费用是320亿美元，间接费用为204亿美元。有研究表明，2004年度平均每位慢阻肺患者用于医疗保健总费用超过25 000美元，其中合并症花费占总费用的46%，而慢阻肺疾病本身平均花费约6300美元。根据英国国家行政服务资料报告统计，1996年度慢阻肺直接医疗费用约为8.84亿英镑。一项在我国台湾省6大城市开展的慢阻肺患者调查显示，2006年重度、中度、轻度慢阻肺患者的年平均直接医疗费用分别为288 825、149 031及38 203元新台币。医疗费用与疾病的严重程度呈正比，每位慢阻肺患者的年平均总费用占家庭总收入的40%，慢阻肺急性加重患者在总的医疗负担系统中比重最大。
毫无疑问，慢阻肺的严重程度与医疗费用有直接关系，并随着疾病的进展，花费将随之增多。例如，住院费用和吸氧费用会随病情严重程度加重而逐渐升高。但是，所有对医疗支出的直接估计均不能如实反映疾病对患者真正的消费水平，因为它忽略了家属为了照顾慢阻肺患者所带来的间接损失。在发展中国家，直接的医疗费用往往还没有慢阻肺对患者家庭及其工作的影响大。因为对于那些严重致残的患者来说，医疗机构不可能为患者提供长期医疗服务，这种情况可能迫使至少两个家庭成员失业，使家属必须待在家里照顾患者。由于人力资本往往是发展中国家最宝贵的资源，慢阻肺的间接费用增加可能会严重威胁当地经济发展。(五)社会负担
由于仅用死亡率来衡量某种疾病的经济负担有较大限制，因此有必要去发现更为可靠、更容易推广的评估方法，这种方法必须具有一致性及可衡量性。为了全面、综合地评价疾病对人类造成的负担，估计主要疾病死亡率及致残率的比例，世界银行和世界卫生组织(WHO)于1993年提出了评价疾病负担的综合性指标：伤残-调整生命年(disability-adjusted life year，DALY)。
DALY是对伤残严重程度进行调整、校正后，由疾病死亡和疾病伤残所致损失的健康生命年的综合测量。全球疾病负担(GBD)以DALY为单位进行测量。GBD研究表明，全球慢阻肺占致残和死亡的比例越来越高，2005年慢阻肺在DALY损失中排名第8位，而2013年则上升为第5位。在美国，慢阻肺是DALY排名第2位，仅仅次于心血管疾病。
越来越多的国家已经认识到，慢阻肺是严重危害人类健康的慢性疾病，由此造成严重的社会经济负担。因此，预防和控制慢阻肺的发生、发展至关重要。二、影响疾病发生发展的因素(一)遗传因素
遗传因素可增加慢阻肺发病的易感性。有研究表明，有慢阻肺家族史的个体患慢阻肺的风险增大，且这种风险可能与共有的遗传基因有关，也可能与共同接触的环境因素有关。
目前，公认与慢阻肺相关的遗传病是α1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)，该酶是一种主要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂。尽管AATD仅与世界小部分人口相关，但它表明基因与环境之间存在交互作用，使个体易感性增加。欧美研究显示，重度α1-抗胰蛋白酶缺乏与肺气肿形成有关。我国人群中，α1-抗胰蛋白酶缺乏在肺气肿发病中的作用尚待明确。此外，还有一些研究表明，很多基因影响慢阻肺的易感性，如：基质金属蛋白酶12(MMP-12)基因与肺功能下降相关;过表达人MMP-1的转基因小鼠可发生与人类肺气肿极其相似的形态学表现。
基因多态性在慢阻肺的发病中也发挥一定作用。全基因组相关研究已发现与慢阻肺相关的基因位点，包括α-乙酰胆碱受体附近的标记物、刺猬因子相互作用蛋白(HHIP)等。但是，这些基因是否直接与慢阻肺相关，或仅是因果基因的标记物，至今尚不清楚。(二)年龄和性别
年龄被认为是慢阻肺风险因素之一。随着年龄增长，呼吸道和肺实质会发生一些慢阻肺相关的结构性变化。
以往多数研究表明，慢阻肺男性患病率和死亡率均高于女性;但近年，更多来自发达国家的研究发现男女之间慢阻肺患病率相当。这可能反映了吸烟方式的变化，女性吸烟的现象极大地改变了性别在慢阻肺发病作用中的认识。虽然存在争议，仍有研究表明女性比男性更容易受到烟草烟雾的影响，从而导致更为严重的后果。这种观点已经在动物实验以及人类病理学标本上予以确认，在同等吸烟情况下，与男性相比，女性小气道病变更为严重。疾病的临床表现也可因性别不同而有一定差异，如患者对症状的感知力和报告力存在差异。男性主诉咳嗽和咳痰的情况多于女性，但主诉呼吸困难则更多见于女性。同时，女性呼吸道症状的诊断更容易被误诊，造成以往对女性慢阻肺诊断不足。(三)肺的生长发育
在孕期、新生儿期、婴幼儿期、学龄前期以及学龄期、青春期，诸多原因可以影响肺的生长发育。肺生长发育不良的个体可增加成人罹患慢阻肺的潜在风险，儿童时期的肺部疾病(如慢性新生儿肺炎、支气管肺发育不良、病毒性毛细支气管炎和哮喘)可能是成人慢阻肺的危险因素。有meta分析研究证实，婴儿出生体重和成人第一秒用力呼气容积(FEV)之间呈正相关，体重对早期肺部感染亦产生影响。1另外，通过队列研究表明，大约50%的慢阻肺患者FEV会随着时间1推移而加速下降，其余50%的患者则是由于肺的生长发育异常所致。对于肺生长发育不良与成人慢阻肺之间的关系，尚需更多临床观察和研究加以证实。(四)有害颗粒暴露
全球每年因吸烟死亡的人数约400万人。据预测，到2030年因吸烟死亡的人数将上升至500万人左右，其中发展中国家占70%。我国是吸烟人数最多的国家，逾67%的男性吸烟，约占世界吸烟人数的25%。目前公认，吸烟是引起慢阻肺最重要的危险因素，吸烟与慢阻肺的发生、发展密切相关。国内外大量流行病学调查结果显示，吸烟者患慢阻肺的人数比不吸烟者多3～5倍，吸烟量越大、吸烟时间越长、吸烟时烟草烟雾吸入气道越深、开始吸烟的年龄越早，则患慢阻肺的风险越大。据统计，吸烟人群中有10%～20%将发生慢阻肺，伴有呼吸道症状及肺功能受损，FEV的年下降率和疾病死亡率均显著1高于非吸烟者，有的吸烟者FEV每年可下降100ml甚至更多。但是，1只有部分吸烟者会发展成症状明显的慢阻肺，提示个体罹患慢阻肺的易感性因人而异。因此，识别慢阻肺易感人群和易感性的发病机制有深远的意义。还有其他的吸烟形式，如烟斗、雪茄、水烟以及吸食大麻等，均为慢阻肺的危险因素。吸烟造成肺蛋白酶-抗蛋白酶失衡，是引起肺气肿的重要原因。被动吸烟也被称为环境性吸烟(ETS)，主要通过有害颗粒、气体吸入等方式加重呼吸道症状，并促进慢阻肺的发生。孕期吸烟可能对胎儿构成风险，影响肺组织生长和发育，可能导致免疫系统激活。无论是成人主动吸烟，还是儿童、成人被动吸烟，都是呼吸道感染的危险因素，两者呼吸道感染的风险都显著高于非吸烟者。而且，反复呼吸道感染使得慢性支气管炎发生、发展，病情逐渐加重，并发展为肺气肿。
职业暴露，包括有机或无机粉尘、化学药剂和烟雾等，常常是导致慢阻肺且最容易被忽视的危险因素。虽然职业因素对慢阻肺发生、发展的影响已争论多年，但越来越多的证据显示，室内通风措施不良、接触职业性致纤维化尘埃(煤粉、硅石、石棉)及其混合物(混合性粉尘、煤气油烟混合物)均与慢阻肺的发生有关。美国有一个横断面研究显示，对于长期暴露于粉尘和烟雾的工人，通过CT、肺功能等检查发现，不仅出现气流受限和呼吸道症状，还存在肺气肿和过度充气，并且这种改变与性别无关。周玉民等在中国7个省市(北京、上海、广东、辽宁、天津、重庆和陕西)城乡40岁及以上人群行慢阻肺横断面调查的基础上，分析职业接触粉尘和烟雾对慢阻肺及呼吸道症状的影响。结果显示，职业粉尘、烟雾暴露是罹患慢阻肺的危险因素，而且职业粉尘、烟雾暴露与吸烟存在协同作用，可使患呼吸道症状的危险度增加。美国胸科学会(ATS)估计职业暴露约占慢阻肺患者10%～20%，然而职业暴露的风险在其他监管较少的地区则可能远远高于由北美或欧洲所报告的数据。
随着经济和社会发展，室内空气污染逐渐引起了人们的关注。譬如木柴、动物粪便、秸秆和煤，通常在未充分燃烧时，可能导致非常严重的室内空气污染。越来越多的证据表明，在通风不良的住所烹饪和取暖可造成室内污染，这是慢阻肺重要的危险因素之一。国内研究表明，室内空气污染程度往往要比室外环境污染程度严重，含有更多容易触发人体疾病的有害物质。全球近30亿人口将生物燃料和煤作为主要能源，用于做饭、取暖和其他家庭的需求，因此这些人群均处于罹患慢阻肺的较大风险之中。我国农村人口众多，低质量的煤和生物燃料仍是多数农村地区的主要能源，这些燃料可产生大量对健康有害的物质，造成呼吸系统损害，合并肺癌和其他严重呼吸道疾病的风险显著增加，成为农村居民的主要死因之一。
城市严重的空气污染可直接影响机体的呼吸和心血管系统。长期生活在室外空气污染的地区，可能是导致慢阻肺发生、发展的一个重要因素。对于已经罹患慢阻肺的患者，严重的城市空气污染则可能加重病情。但是，室外空气污染作为慢阻肺危险因素的作用尚不清楚。相对于成年人吸烟而言，室外空气污染的危害似乎比吸烟要少一些。然而，已有证据表明空气污染对肺成熟和生长发育可产生重大影响。洛杉矶有学者通过对1759名儿童近10年的纵向健康研究发现，长期暴露于二氧化氮(NO)、颗粒物质2.5(PM)等空气污染物中，可导致22.5儿童肺发育和生长受阻。儿童暴露在空气污染最重的地区同暴露在空气污染最低的地区相比，肺功能FEV降低(定义为FEV占预计值比值11<80%)增长近5倍。重要的是，通过对迁出研究地区120名儿童的追踪研究发现，减少接触环境中NO和PM的水平，可显著减轻肺受损22.5的风险。因此，该研究提示在严重空气污染情况下，儿童应该减少室外活动。(五)社会经济状态
社会经济状态对疾病的影响一直受到人们的关注，较低的社会经济地位与慢阻肺风险增加相关，即社会经济地位较低的人群发生慢阻肺的概率较大，但贫困对慢阻肺风险的影响尚不清楚。迄今为止，国内外关于社会经济地位与慢阻肺之间关系的报道较少，但现有的证据表明慢阻肺的发生、发展与社会经济地位呈负相关，这可能与低社会经济阶层存在室内外空气污染、居住环境拥挤、营养不良、感染以及其他状况有关。丹麦哥本哈根的一项研究表明，社会地位最高人群和最低人群的FEV出现差距，该研究同时反映出社会经济地位较低的1人群因慢阻肺住院的危险性较经济地位最高的群体高出3倍，且该差异不受吸烟因素影响。
社会经济地位还会影响居住条件和接触污染环境的机会。国内有研究报道，居住条件较差的居民慢阻肺的患病率显著高于其他居住环境的居民，饮用河塘沟渠水或井水的居民患慢阻肺的危险性大幅度升高，说明居室条件差、灰尘污染重、卫生条件差可加快慢阻肺的发生、发展。随着社会经济差异的不断出现，社会经济状态对慢阻肺的影响越来越受到重视，应将其作为独立的危险因素进行干预。(六)气道的高反应性
慢阻肺与支气管哮喘(简称哮喘)是最常见的慢性气道炎症性疾病，慢阻肺的气流阻塞通常呈进行性加重且可能有部分逆转，而哮喘则以不同程度的可逆性气流受限为特征。
哮喘是慢性气流受限以及慢阻肺发展的危险因素之一，并与遗传和环境双重因素有关。一项有关气道阻塞性疾病的流行病学研究表明，成人哮喘患者在排除吸烟因素后，发展为慢阻肺可能性是普通人群的12倍。另有纵向研究表明，经过26年追踪随访，43%的哮喘患者存在可逆性气流受限，约20%发展为不可逆性气流受限，并且出现弥散性通气功能降低。还有研究对哮喘持续发作的儿童进行持续追踪，并根据其肺功能情况分层，结果显示约11%的哮喘患者出现了肺功能受损，并且符合慢阻肺诊断标准，提示儿童哮喘持续状态和肺功能降低是不可逆性气流受限乃至成人早期慢阻肺的高危因素。欧盟有一项健康调查发现，气道高反应性是仅次于吸烟的慢阻肺主要高危风险因素，人群归因危险度约15%(吸烟人群约39%)。通过对存在慢性气流受限的非吸烟哮喘患者以及吸烟的非哮喘患者气道病理结果分析，显示两者存在显著性差异，这表明虽然两者均可以表现为肺功能下降，但两种疾病本质上还是存在很大不同。其实，有时从慢阻肺患者中区分出哮喘，还是比较困难的事情。值得一提的是，气道高反应性可存在于无症状的哮喘患者。气道高反应性是研究慢阻肺和呼吸道疾病死亡率的独立预测指标，并是预测轻度慢阻肺患者肺功能过度下降的危险因素之一。(七)慢性支气管炎
Fletcher等学者研究表明，慢性支气管炎与肺功能的加速下降无相关性。然而，随后的研究发现，与气道黏液高分泌和FEV加速下1降相关。而且，在吸烟的年轻人中，慢性支气管炎的存在增加了发展为慢阻肺的可能性。同时，慢性支气管炎也与急性加重的次数、严重程度相关。(八)感染
儿童时期严重呼吸道感染与成年时肺功能降低、呼吸道症状相关。有气道高反应性的儿童患重度感染的机会大大增加，而气道高反应性被认为是慢阻肺的危险因素之一。慢阻肺急性加重(AECOPD)可能与急性上呼吸道病毒感染有关，呼吸道病毒感染的发生率为7%～64%，包括常见的呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、副流感病毒等。细菌是导致慢阻肺急性加重的重要原因，尽管细菌感染在慢阻肺发病中的作用一直有争议，但目前倾向于认为细菌感染主要起加重慢阻肺相关肺损伤和临床症状的作用。易感性在慢阻肺急性发作中发挥重要作用，但是在疾病的发生、发展的中作用尚不明确。人类免疫缺陷病毒(HIV)感染可加快吸烟相关的肺气肿和慢阻肺的进程，HIV所致的肺部感染可能在此过程中发挥一定作用。肺结核也是慢阻肺的危险因素，结核病既是慢阻肺的鉴别诊断，也是其可能的合并症。三、病理学、发病机制和病理生理学
吸入香烟烟雾或其他有害颗粒、生物燃料、烟雾等，均可以引起肺部炎症。肺部炎症是机体一种正常的免疫反应，旨在对慢阻肺发展进行修复。这种慢性炎症反应可能产生肺实质破坏(如肺气肿)，破坏正常的修复和防御机制(如小气道纤维化)，这些病理变化导致肺过度充气和持续性气流受限的发生。(一)病理学
慢阻肺的病理变化常涉及中央和外周气道、肺实质、肺血管，主要病理改变包括慢性气道炎症、在不同部位特定炎症细胞的浸润增加、反复损伤和修复引起的肺结构变化。通常来说，气道炎症和结构改变与慢阻肺的严重程度相关，即使戒烟后，这种气道炎症仍持续存在。由于缺氧和炎症过程中释放各种生长因子和炎症介质，慢阻肺患者还可能出现心、脑等全身脏器的改变，全身性炎症在慢阻肺的多个合并症中起着重要作用。(二)发病机制
尽管慢阻肺气道炎症放大的作用机制尚不明确，但可以肯定的是，部分归咎于基因因素。氧化应激和肺组织蛋白酶过度表达，可能会进一步加重肺部炎症反应。戒烟后肺部炎症持续存在的机制尚不清楚，其中自身免疫和肺部微生物迁移可能发挥一定作用。同时，炎症反应可发生于多种慢性合并症。慢阻肺肺实质的特征性病理变化为肺气肿，但发病机制很复杂，至今尚未完全明确，涉及炎症反应、氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、细胞凋亡和遗传等多种因素。
1.氧化应激
大量研究表明，吸烟者和吸烟的慢阻肺患者体内存在氧化应激。氧化应激可能是慢阻肺的一个重要的放大机制，氧化应激的生物标志物(如过氧化氢、8-异前列腺素)在患者呼气、痰和全身循环中皆升高，尤其在急性加重时升高更显著。实际上，呼气时的膜脂质过氧化物并非只是代表肺部和气道的氧化应激产物，而是反映了全身氧化应激的水平。这些氧化剂都是由香烟烟雾和其他吸入性颗粒激活炎症细胞(如巨噬细胞和中性粒细胞等)所产生的，故抗氧化物对肺的防御机制至关重要。慢阻肺患者也存在内源性抗氧化物减少的现象，这源于转录因子Nrf2水平降低，其中Nrf2在许多抗氧化基因中发挥重要作用。总之，虽然目前氧化-抗氧化失衡在慢阻肺发病机制中的作用得到了重视，但其调节基因表达的机制和信号传导途径尚需进一步了解。
2.蛋白酶-抗蛋白酶失衡
蛋白酶水解对肺组织有损伤破坏作用，而抗蛋白酶对蛋白酶具有抑制作用。正常情况下，蛋白酶和抗蛋白酶维持平衡是保证肺组织正常结构免遭破坏的重要因素。业已证实，慢阻肺患者体内存在蛋白酶和抗蛋白酶失衡的现象。慢阻肺患者体内出现一些蛋白酶水平升高，这些蛋白酶来源于炎症细胞和上皮细胞。蛋白酶和抗蛋白酶失衡导致蛋白酶活性增强，蛋白酶可降解弹性纤维和其他细胞外基质成分。同时，还可发挥协助抗原呈递、刺激浆液和黏液的分泌、抑制凋亡细胞的清除、激活肿瘤坏死因子(TNF)等病理生理功能，参与慢阻肺的发生发展。弹性蛋白酶是肺实质的重要组成部分，由蛋白酶介导的弹性蛋白酶的破坏，是肺气肿发病的主要机制之一。
3.炎症细胞
慢阻肺患者的外周气道、肺实质和肺血管巨噬细胞数量增加，同时激活中性粒细胞和淋巴细胞(包括Tc1、Th1、Th17和ILC3细胞等)使其募集也增加。部分慢阻肺患者可能存在嗜酸性粒细胞、Th2或ILC2细胞增多的情况，特别是哮喘-慢阻肺重叠(ACO)患者。上述炎症细胞和上皮细胞以及其他结构细胞可释放一系列炎症介质，参与炎症反应。
4.炎症介质
炎症介质是由多种炎症细胞、上皮细胞和结构细胞所分泌并参加协调细胞交互作用的胞外信号传导蛋白，不但作用于邻近细胞，也可通过血流影响远处细胞。慢阻肺患者体内各种炎症介质增加(包括蛋白酶、氧化物和毒性肽)，继而从循环中(通过趋化因子)募集炎症细胞，放大炎症过程(通过促炎细胞因子)，并诱导结构改变(如生长因子的参与)。与慢阻肺发病有关的主要细胞因子是白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，主要的炎症介质是白三烯B(LTB)。慢阻肺患者44痰LTB浓度增高，这主要是源于巨噬细胞，它是一种强有力的中性4粒细胞诱导剂，能够诱导中性粒细胞启动一系列炎症反应。
5.细支气管周围和间质纤维化
细支气管周围和间质纤维化见于慢阻肺患者或无症状的吸烟者。在吸烟者或存在气道炎症的慢阻肺患者中，发现生长因子过度表达，炎症反应可能会先于纤维化或气道壁反复损伤本身，并可能导致肌肉和纤维组织的过度产生。这可能促使小气道出现结构破坏和气流受限，或可早于肺气肿。
6.气道炎症
尽管慢阻肺和哮喘均为慢性呼吸道炎症性疾病，但两种疾病涉及不同的炎症细胞、炎症介质和细胞因子网络。慢阻肺的气流阻塞通常呈进行加重且可能有部分逆转，而哮喘则以不同程度的可逆性气流受限为特征。慢阻肺和哮喘气流受限的表现之所以不同，可能与两者气道炎症存在的差异有关。慢阻肺气道炎症主要的效应细胞是中性粒细++胞和CD8T细胞，而哮喘气道炎症则以嗜酸性粒细胞和CD4T细胞为主。就参与炎症的细胞因子来说，慢阻肺与哮喘也有很大区别。不过，一些慢阻肺患者具有与哮喘相似的特点，呈现伴有嗜酸性粒细胞增加为主的气道炎症。(三)病理生理学
随着人们对慢阻肺的深入剖析，目前对慢阻肺的发生发展、临床特征和病理生理有了更全面的理解。在慢阻肺病理学改变基础之上，可出现相应的慢阻肺特征性病理生理改变，包括黏液高分泌、纤毛功能失调、气流受限、肺过度充气、气体交换异常、肺动脉高压等。各种病理生理异常可以引起慢阻肺相应的临床症状，包括慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难，其中劳力性呼吸困难(活动后喘息)是慢阻肺的标志性症状。气道炎症和外周小气道(直径小于2mm的气道)狭窄会导致FEV1下降，肺实质破坏可以导致肺气肿、气流受限以及肺通气和换气功能下降。
1.气流受限和过度充气
肺容量增加是慢阻肺的典型特征之一。肺容量增加反映肺过度充气，气道炎症、纤维化和小气道黏液分泌增加等可导致FEV降低，1并且致使FEV加速下降。外周小气道的气流受限会逐步引起呼气状1态下气体潴留，最终导致肺过度充气。肺过度充气通常是指平静呼气末，肺容积超过正常的功能残气量(FRC)。依据其发生机制，可将过度充气分成静态过度充气和动态过度充气。
静态肺过度充气主要与慢阻肺肺的弹性回缩力降低有关。动态肺过度充气可发生于所有的慢阻肺患者，是引起肺容量增加的最常见原因，也是慢阻肺病理生理的核心部分。肺过度充气对慢阻肺患者的呼吸动力机制产生很多不利影响，静态过度充气降低了吸气量，通常与运动时肺动态过度充气相关，从而加剧呼吸困难和活动受限的程度。这些因素加重了内源性呼吸肌的收缩功能障碍。现认为肺过度充气多发生于慢阻肺的早期，是劳力性呼吸困难的主要机制。支气管扩张剂主要用于扩张外周气道，减少气体潴留，有助于减少肺容积、改善症状和运动能力。
2.气体交换功能障碍
气体交换功能异常导致低氧血症和高碳酸血症，在慢阻肺发病机制中发挥重要作用。一般来说，O和CO的交换能力随着病情进展而22逐渐减弱。通气功能的减弱，也可能因为呼吸驱动能力减弱和/或死腔通气增加。肺通气功能降低可导致CO潴留，这可能是由严重气流2受限、肺过度充气和呼吸肌功能障碍共同所致。肺泡膨胀破裂，肺泡面积减少，引起通气功能异常和肺血管床减少，进一步加重通气/血流比例的异常。弥散功能减退和通气/血流比例失调是导致慢阻肺低氧血症的重要因素。
3.黏液高分泌
黏液分泌腺增大和杯状细胞增多，引起黏液高分泌。黏液高分泌可以导致慢性咳痰和咳嗽，是慢性支气管炎的特征之一。目前，黏液高分泌归咎于杯状细胞数量增加和黏膜下腺体增大，主要是由香烟烟雾和其他有毒物质对气道慢性刺激所致。多种炎症介质和蛋白酶刺激，使黏液分泌过多，其中多数通过表皮生长因子受体的激活而发挥作用。但是，黏液高分泌不一定与气流限制有关。相反，并非全部有症状的慢阻肺患者都呈现黏液高分泌状态。
4.肺动脉高压
肺动脉高压(PAH)是多种原因所致的肺循环压力异常增高的病症，可由多种心、肺和肺血管疾病引起。慢阻肺晚期常出现肺动脉高压，主要是因为缺氧引起肺动脉小血管功能性收缩，进而导致结构性改变，包括血管内膜增生以及平滑肌肥大和增生。慢阻肺患者气道出现血管炎症反应、内皮细胞功能受损、肺气肿和毛细血管床减少，可能进一步促进肺循环压力升高。肺动脉高压是发生肺源性心脏病(简称肺心病)的必经过程。肺动脉高压可导致右心室肥大，最终引起右心功能衰竭。通过CT扫描测量肺动脉直径，发现肺动脉直径与主动脉直径(PA∶A)比值>1是慢阻肺急性加重的独立危险因素，这表明肺血管因素在慢阻肺症状及其急性加重中起着极为重要的作用。
5.急性加重
慢阻肺按病程，可分为急性加重期和稳定期。急性加重期指短期内咳嗽、咳痰、气短和/或喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏液脓性，可伴发热等症状;稳定期则指患者咳嗽、咳痰、喘息等症状稳定或较轻。慢阻肺患者呼吸道症状加重，常由呼吸道感染(细菌和/或病毒)、环境污染或其他未知因素所诱发，其中细菌和/或病毒感染可导致慢阻肺气道炎症加重。在慢阻肺急性加重期，肺过度充气和气体潴留加剧，呼气流量减少，从而加重呼吸困难，常伴有通气/血流异常，导致患者缺氧加重。由于急性加重期气道炎症甚至系统性炎症加重，合并症可能会促使慢阻肺的病情恶化，如肺炎、肺癌、肺栓塞、脑卒中、冠心病、急性心力衰竭等。
6.全身症状
大多数慢阻肺患者常伴有一种或多种合并症，包括肺部感染、肺癌、睡眠呼吸暂停综合征、支气管扩张症、心脑血管疾病、糖尿病和代谢综合征以及焦虑和抑郁症等，这些合并症对患者的健康状况和生存质量均产生重要影响。气流受限，尤其是肺过度充气和气道陷闭，可影响到气体交换乃至心功能。炎症介质的全身循环可能会导致骨骼肌功能障碍和恶病质，也可以引起或加重缺血性心脏病、心力衰竭、骨质疏松症、正细胞正色素性贫血、糖尿病和代谢综合征等合并症。(周林福 李涛 胡蓉)参考文献
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