作者：张秋霞、赵晖 主编
出版社：化学工业出版社
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脑卒中与中医药研究试读：
前言
前 言脑卒中是中枢神经系统常见病，具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高的特点。中医药包括针灸防治脑卒中在临床与基础研究方面都取得了长足的进展。首都医科大学中医药学院脑病团队依托北京市中医络病重点实验室，在北京市属高等学校高层次人才引进与培养计划——长城学者资助下，编撰此本著作。
本书系统总结了脑卒中的分类、病因、发病机制及治疗新进展；阐述了中医学对脑卒中的病名、病机、治法，并对名老中医治疗脑卒中之经验进行概括与撷精；对脑卒中的中医药研究思路与方法进行详尽的解读，包括动物模型的选择、药效学评价指标和方法，尤其是磁共振成像技术在脑缺血动物模型中的应用。
在国家自然科学基金和北京市自然科学基金、北京市教育委员会科技发展计划面上项目等支持下，先后开展了黄连解毒汤、补阳还五汤、侯氏黑散和头顶一颗珠等围绕神经血管单元保护及神经再生方面防治脑缺血的机制研究，为中医药防治脑卒中的科学研究提供可借鉴之经验。本书对相关的研究方法与思路进行了举例与示范。
本书是十多年来我们脑病团队研究成果的总结，具有开拓性与创新性，但其中亦存在不足之处，望各位读者和业内专家多提宝贵意见。编 者2018.6第一章 脑卒中疾病的概述第一节 脑卒中疾病的概念和分类一、脑卒中疾病的概念
脑卒中（cerebral stroke），又称为脑血管意外（cerebral vascular accident，CVA），是指由于脑血管阻塞导致脑组织供血不足或脑血管破裂而损伤脑组织的急性血管性疾病，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点。我国每年新发脑卒中约200万例，患者年龄［1］集中于40岁以上，且男性患者多于女性。二、脑卒中疾病的分型分类
脑卒中主要包括缺血性脑卒中（ischemic cerebral stroke，ICS）和出血性脑卒中（hemorrhage cerebral stroke，HCS）两大类。其中缺血性脑卒中患者较多，占脑卒中总发病人数的70%～80%；出血性脑卒中的发病人数占10%～15%，但病情较缺血性脑卒中凶险，具有更高的致死率。（一）缺血性脑卒中的概念及分型和分类
缺血性脑卒中的概念存在着一些分歧，学界曾用“脑梗死（cerebral infarction）”这一病理名词来描述。随着影像学技术不断发展，研究者发现病理改变和临床实际并不完全相符，提出以缺血性脑卒中的概念代替脑梗死。缺血性脑卒中是指由于脑的供血动脉（颈动脉和椎动脉）狭窄或闭塞、脑供血不足导致的脑组织发生不可逆损害进而导致神经功能障碍的临床事件。它包含四个亚型：短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、可逆性神经功能障碍（reversible neurological dysfunction，RIND）、进展性卒中（stroke in progression，SIP）和完全性卒中（complete stroke，CS），除TIA外所有亚型均有脑梗死表现。
国际上缺血性脑卒的主流分类方法主要有TOAST分型法和OSCP分型法两种。1993年由美国的Adams等提出的TOAST分型法将急性缺血性脑卒中分为五型——大动脉病变、小动脉病变、心源性栓塞型、其他少见原因型、不明原因型。2007年韩国学者对此方法进行了改良，以动脉粥样硬化性血栓形成替代原来的大血管病变，使分型［2］结果更加准确。OSCP分型法由牛津郡社区卒中项目研究团队提［3］出，将缺血性脑卒中大致归类为四型：腔隙性脑梗死（lacunar infarcts，LACI）、完全前循环梗死（total anterior circulation infarcts，TACI）、部分前循环梗死（partial anterior circulation infarcts，PACI）以及后循环梗死（posterior circulation infarcts，POCI）。用该方法确定亚型较为倚重专科医生查体及影像学检查结果，具有快捷、［4］简便、重复性好的优点。
近些年来由我国神经专科医生根据临床实际和传统的TOAST分型提出了中国缺血性脑卒中亚型（CISS），综合考虑了我国脑卒中患者的病因、病机、诊断，分为五大类型：心源性栓塞、大动脉粥样硬［5，化血栓形成、穿支动脉梗死、其他病因型以及隐源性梗死型6］。（二）出血脑卒中的概念和分型分类
出血性脑卒中包括脑出血（inner cerebral hemorrhage，ICH）和蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH），是严重的脑血管疾病。ICH指脑实质内的出血，与SAH相比脑出血的死亡率更高，［7］且会遗留更严重的残疾。2012年，由Meretoja提出的SMASH-U病因学分类法将ICH分为六类：血管结构病变型、药物影响型（发病前3天使用过华法林、全剂量肝素，或接受了静脉溶栓治疗的非缺血性脑卒中患者）、淀粉样血管病型、系统性或其他疾病型、高血压型、［8］不明原因型。国内主流观点将SAH分为颅内动脉瘤型、非动脉瘤［9］性中脑周围出血型、脑血管畸形型和其他原因型。第二节 现代医学对脑卒中的研究一、流行病学
脑卒中发病广泛，我国每年有150万～200万新发脑卒中患者，［11］卫生基础较薄弱的地区是脑卒中发病的重灾区。西方流行病学研究也指出，来自发展中国家的脑卒中患者具有更高的病死率。由此［12］可见，经济水平是影响脑卒中发病和患者生存的重要因素。65岁以上的老龄人口数量不断增多意味着社会老龄化程度加剧，脑卒中与年龄相关明显，社会老龄化会提高脑卒中疾病的发病率和患病率［10］。脑卒中疾病还具有较高的致残率，有研究提示，约1/4的脑卒［13］中幸存者会遗留肢体障碍。（一）脑卒中的发病率
发表在《The Lancet》上的一系列关于1990～2010年的脑卒中的流行病学研究有这样一个现象：按年龄分组统计的发病率数据值在高收入国家呈下降趋势而在低收入国家则呈上升趋势。该研究统计了119个国家（58个高收入国家和61个低收入国家）的脑卒中流行病学数据后得出结论：2010年全球范围内共有169万人首次发生脑卒中，［14］低收入国家占69%，并且有明显的低龄化发病趋势。在>74岁年龄组发病率的比例这项数据中，高收入国家的平均值为50%，而低收入国家的平均值则为32% ，表明经济水平影响脑卒中发病的年龄分布。经济欠发达地区人群中脑卒中发病具有明显的低龄化，与经济发达地区人群相比提前5～8年。经济欠发达地区的脑卒中发病情况不容乐观，这与比较落后的医疗卫生水平、生活条件以及较低的平均寿命有关。在过去的24年中针对28个不同收入水平国家的脑卒中发病率情况进行统计的另一项研究显示，低收入国家的整体发病率在缓步［15］上升，而高收入国家的发病率则下降了约42%。WHO对我国人群进行长达30年的脑卒中专项跟踪研究后得出结论：我国脑卒中平均发病率约为116/（10万）（全年龄段），男性的整体发病率略高于［16～18］女性，城乡之间差距不明显。目前保守估计我国约有700万脑卒中患者，这一数字背后还有大量罹患不同程度基础病的高危人群。随着时间的推移，他们中相当一部分人极有可能发展为脑卒中的患者。（二）脑卒中的患病率
脑卒中的患病率与发病率及死亡率有直接关系，高发病率和低死亡率会导致高患病率。20世纪末对10个国家脑卒中患病率数据进行统计分析，结果显示：65岁以上的人群发病率为4.6%～7.3%，其中经济发达国家缺血性脑卒中患病人数占67.3%～87.5%，出血性脑卒［19］中患病人数占6.5%～19.6%。中国的总体脑卒中患病率类似于西方发达国家，不同地区的脑卒中发病率为（216～719）/（10万）［20］。（三）脑卒中的死亡率
在过去20年来的流行病学统计数据中，缺血性心脏病和脑卒中疾病长期是全球最主要的两大死因。在2004～2005年的中国第3次死因调查结果显示，脑卒中已经超过心脏病、癌症，成为我国的第一大
［21］死因。2010年全球共有5900余万人死亡，71%发生在经济欠发达地区。脑卒中的整体死亡率为0.35%，这一数字在经济发达地区为0.32%，经济欠发达地区则为0.36%，因脑卒中疾病死亡者占死亡总数的10%。有国外研究发现近10年经济欠发达地区<75岁人群的病死率比经济发达地区高37%。≥75岁的脑卒中患者病死率整体为55%，经济欠发达地区为47%，经济发达地区为73%，提示经济水平影响脑卒中疾病的预后。随着对脑卒中疾病的认识、研究不断深入和人群健康意识的明显提高，脑卒中的防治工作取得了一定的成果。脑卒中的死亡率较20年前下降了25%以上，其中经济欠发达地区降幅为20%，经济发达地区为37%。虽然脑卒中的死亡率在下降，但经济欠发达地［13～区对该病的认识、研究、宣传和防治工作的开展依然落后15］。
我国的脑卒中病死率男、女分别为148.6/（10万）、124.1/（10万）；其中25～75岁人群的病死率分别为男性144.2/（10万）、女性98.2/（10万），男性病死率约为女性的1.5倍。我国脑卒中疾病的平［22］均死亡年龄为72.3岁，其中男性为70.9岁，女性为74.0岁。作为典型的年龄相关性疾病，人均寿命的延长必然会使人群中高龄者数量增加，脑卒中的病死率也会呈现明显的上升趋势。二、发病原因（一）高危因素
1.年龄
脑卒中是一种典型的年龄相关性疾病，年龄作为一项非常重要的不可干预因素，对本病发病和预后的影响十分显著。近年来，全球范围内人口老龄化已初具规模，越来越多的国家进入了人口老龄化社会。平均寿命的延长、老年人口的增加必然会使人群中脑卒中患病的［23］风险增加。随之而来的便是病死率和致残率的双双上升。因人群平均寿命延长，老年界定基线由过去的60岁提高到了65岁，而65岁后脑卒中的发病率显著提升。在两个年龄节点上65岁以上和75岁以上引起了流行病学研究者的关注，特别是75岁以上这一年龄组的各项数据，是评价脑卒中防治工作的重要依据。
2.性别
性别是影响脑卒中发病和预后的一项不可干预的因素，人群中男性的发病率普遍高于女性，男女比例约为1.5∶1，这与雌激素潜在的神经保护作用相关。雌激素具有改善血管功能、增加一氧化氮生成、减少内皮细胞黏附因子分泌和抑制单核细胞化学黏附的作用，从而产［24，25］生良性的血流动力学改变并增加脑血管灌注。一项对1143例缺血性脑卒中和202例出血性脑卒中的国内研究结果提示，脑卒中女性的平均发病年龄较男性大；缺血性脑卒中组女性发病高峰年龄较［26］男性错后，而老年（>65岁）女性住院期间平均病死率则高于
［27］男性。
3.基础病
基础病是脑卒中防治工作中巨大的不利因素，亦是脑卒中防治中可干预的重要致病因素。（1）高血压
高血压（hypertension）是以体循环动脉血压［收缩压和（或）舒张压］升高为特征并可影响心、脑、肾等重要器官形态功能的临床综合征。高血压对于缺血性脑卒中和出血性脑卒中发病的影响都十分明显。国外前瞻性队列研究提示，收缩压的升高可增加发生致命脑卒［28］中的风险，且收缩压产生的影响超过舒张压。老年人血管硬化程度增加，双侧颈动脉狭窄≥70%时，较高的收缩压反而能降低脑卒［29］中的发生率。持续性的高血压会影响全身血管的形态和功能，如果不经治疗，罹患脑卒中的几率就会增加7倍。特别是出血性脑卒中——研究发现80%的出血性脑卒中都可责之于高血压。高血压是国际上公认的脑卒中高危因素，通过破坏心脑血管的正常结构和功能诱发脑卒中。依照TOAST分型，高血压直接参与了粥样硬化血栓形成、心源性病变和小微血管病变引起的脑卒中。此外，高血压会引发丘脑和基底核部位的高血压性脑出血（hypertensive intracerebral ［30］hemorrhage，HICH），可引起严重的脑积水。另外，高血压是［31］造成自发性脑出血的主要因素，必须予以足够的重视。（2）肥胖
无论是发达国家，还是发展中国家，肥胖人群的规模均在迅速扩大。肥胖不仅会增加代谢性疾病的患病率，更会直接增加脑卒中风险和死亡风险。有研究发现，某些肥胖的脑卒中患者存在“肥胖悖论”的现象，即肥胖的脑卒中患者预后更好、更容易存活，这一现象至今［32］并未得到充分合理的解释。［28］
然而肥胖对脑卒中的影响确实可以被人为干预。一部分研究提出，中心性肥胖体重指数（body mass index，BMI）能更好地预［32，34～38］测脑卒中风险，但并未得到学术界一致的认可。基于BMI为肥胖指标的两项调查中显示，关于脑卒中死亡率的研究提示，［27］BMI并不能系统地评价其相关性；关于脑卒中复发率的研究表［39～42］明，BMI与此项并无关联。（3）感染
脑卒中合并肺部感染是脑出血的一种常见并发症，亦是致死的主［43］要原因之一。长期卧床的患者是脑卒中后合并肺部感染的主要发病群体。这一部分患者常伴有不同程度的意识障碍，自主呼吸功能降低，不易排出呼吸道内的痰液。痰液在呼吸道中长时间堆积造成大［44］量细菌滋生，最终表现为坠积性肺炎等形式的慢性肺部感染。此外，卧床的脑卒中患者免疫力低下，若发生严重的急性感染，引起高热、脱水、电解质紊乱等症状则会直接威胁患者的生命。
4.不良的生活方式
加班熬夜、吸烟嗜酒等不良的生活方式渗透了人们的日常生活。传统的不良生活因素抑或因夜生活的不断丰富而衍生出来的不良的生活方式，都会对脑卒中的发病有着一定的影响。（1）吸烟酗酒
吸烟、酗酒是很多疾病的高危因素，在国内外众多脑卒中发病危［45，46］险因素的研究分析中均被证实是重要的致病因素。我国有烟民3.5亿，被动吸烟人群达到5.4亿，烟草燃烧的烟雾中含有4000多种危害人类健康的物质。特别是目前年轻人群体中吸烟群体的规模并未得到有效控制，这使得青年缺血性脑卒中发生的几率大大提高。大量乙醇则直接造成各脏器的损伤，可引起血管收缩，使血流动力学发生改变。以临床资料为基础的回顾性分析表明，吸烟和酗酒两种不良嗜好对脑卒中的致病有叠加作用，其中单纯吸烟的危险性高于单纯酗［47～52］酒。（2）饮食作息
饮食和作息习惯对脑卒中的发病也有明显的影响。藏族日常饮食结构以高动物脂肪、低纤维素为主，高尿酸血症及高同型半胱氨酸血症多发，致使出血性脑卒中的发病率明显高于饮食均衡的汉族人［53］。
不规则的作息，如长期习惯性熬夜也是一项独立的发病高危因素［54］。熬夜引起脑卒中与褪黑素（melatonin，MLT）分泌减少有关。MLT可抑制脂多糖（lipopoly-sac-charides，LPS）合成。LPS为内毒素类物质，通过诱导内皮细胞凋亡，以引发脂质过氧化反应的方［55］式对内皮细胞造成氧化损伤，影响内皮功能。另有研究表明，熬夜引起的脑卒中还可能与交感神经兴奋有关。研究者在研究不同应激模式对大鼠血清重要应激激素影响的规律时发现，剥夺睡眠组实验大鼠在第1天、第3天的血清肾上腺素和去甲肾上腺素水平有显著提［56］高（P <0.05）。交感神经的兴奋程度可与血压升高成正相关，而高血压又是脑卒中公认的重要危险因素，在二者的联合作用下使睡［57］眠对脑卒中的发病影响放大。
5.遗传因素
遗传因素在脑卒中特别是缺血性脑卒中发病中的重要作用一直是病因学研究的热点问题。调查研究显示，同卵双生较异卵双生者缺血［58］性脑卒中发生率高65%，有家族史者发生风险增加75%。常见的遗传因素诱发的脑卒中如常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下脑梗死和白质脑病。其致病基因位于19号染色体p13位点上，与Notch3基因突变有关。脑卒中发病的全基因组大样本研究尚未取得有说服力［59］的结果。（二）其他影响因素
1.气候环境
不同的地理气候条件也可对脑卒中的发病产生一定影响，出血性脑卒中好发于低温、高压气象条件，而缺血性脑卒中则多发于高温、［60］低压、高湿度的气候条件。冷空气及降温使交感神经兴奋，周围血管收缩，血压升高；诱使远端血管痉挛，导致小血管缺氧坏死及血栓形成、斑点状出血及脑水肿，出血融合成片而发生大片出血［61］。天气炎热时人会通过生理性出汗散热来保持体温恒定，体液丢失，血容量不足，血压相对较低，血液黏稠度明显增高，血流速度［61］变缓，诱发血栓形成，最终造成缺血性脑卒中。
气压对于脑卒中的发病也存在着一些影响——气压增高易引发出血性脑卒中，其发生机制尚不明确，推测与气压破坏了人血管内压［62］与大气之间正常的平衡稳态有关。
近年来，随着全球环保意识的不断增加，空气质量对脑卒中发病的影响成为学界关注的又一热点。沙尘天气时，PM、PM可引起102.5心脑血管疾病患者入院次数增加，且存在滞后效应，两单独指标作用之间无明显差异；非沙尘天气下，PM、PM的浓度与心脑血管疾102.5病入院次数成正相关。此外，雾霾天气时，雾霾的浓度也可与人群中［63］心脑血管疾病发病危险程度成正相关。
2.理化因素
物理因素中外伤史是出血性脑卒中比较重要的一项病因。一定程度的外伤可造成大规模的SAH，而ICH病例并不多见。毒物、放射线接触史也会对本病的发病产生一定影响，但此方面研究开展尚不广泛，未得到确切的结果支持此项可作为独立因素对脑卒中的发病产生影响。三、发病机制（一）缺血性脑卒中的发病机制
目前学界公认的缺血性脑血管疾病发病机制的学说有能量耗竭、兴奋性氨基酸（excitatory amino acids，EAA）毒性作用、炎性细胞因子作用、自由基损伤、内质网应激、细胞自噬及细胞凋亡等［64］。
1.能量代谢障碍
线粒体是细胞能量代谢的器官，通过氧化磷酸化作用产生能量维持细胞的各种生命活动。一方面，脑缺血持续时脑组织供血供氧不足，脑组织的低氧应答迫使神经细胞通过糖酵解增加来供能，引起细胞内线粒体呼吸障碍并进入无氧代谢状态。糖酵解产生的能量较低并会生成大量乳酸使内环境pH下降，引起神经细胞酸中毒。另一方面，脑组织缺血会抑制神经元利用乳酸作为能量来源，最终因能量耗竭导致［65，66］大量神经细胞死亡，损伤脑组织，破坏神经功能。对脑缺血大鼠的能量代谢蛋白组学研究显示，脑缺血后脑部能量代谢的改变主要表现为：参与氧化磷酸化复合体的蛋白酶（如NADH脱氢酶和细胞色素氧化酶）、三羧酸循环的蛋白酶以及脂肪酸代谢的蛋白酶表达下调，而参与氨基酸代谢的蛋白酶——γ-氨基丁酸转氨酶表达上调。缺血后代谢速率的下降，细胞能量慢慢耗竭，最终在局部组织形成缺［67］血损伤。
2.兴奋性氨基酸毒性作用及钙超载
中枢神经系统内的EAA主要为谷氨酸和天冬氨酸，是有2个羧基和1个氨基的酸性游离氨基酸。其中谷氨酸的含量、作用强度占主导地位。EAA既是中枢神经系统传递兴奋性信息的物质，又是神经毒素。在脑组织缺血能量供应不足时，EAA会从突触前神经末梢大量释放，［68］释放浓度与缺血时间成正相关。当EAA浓度足够高时就会导致谷氨酸中毒：中毒后1～2h内的第一阶段，谷氨酸与突触后非N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，MNDA）受体结合，引起Na++-通道开放，大量Na向细胞内流动，继发Cl和水分内流，导致神经细胞肿胀、溶解，甚至变性坏死。在这之后，大量谷氨酸与MNDA受体结合，使细胞C通道反复开放，导致大量C内流。这种结合可以从中毒后24h延长到5～7d，即所谓的第二阶段。谷氨酸中毒后细胞内钙池大量释放C，细胞发生致死性C超载，大量激活细2+胞质及溶酶体中的Ca依赖性酶类和磷脂酶类，使细胞膜结构分［69，70］解，神经元骨架破坏，导致细胞死亡。脑组织损伤时ATP产++2+2+生减少，Na-K-ATP酶、Ca-ATP酶活性受到抑制，Ca-ATP酶活性降低也可促使细胞内钙超载的发生，导致脑组织水肿并影响神经递质释放，损伤脑组织。+
缺血区域的神经元和神经胶质细胞，由于能量缺乏、K释放和谷氨酸在细胞外积聚而发生去极化，而缺血灶周围的半暗带区域的细胞却是可以复极的。而当细胞外的金属离子和EAA水平不断升高时，［71］这些细胞也不再发生复极，导致缺血灶扩大。
3.炎性细胞因子作用
脑缺血引起的急性炎症反应在脑缺血损伤中具有重要作用［72］。缺血性脑卒中后参与炎症反应的有星形胶质细胞、小胶质细胞、血管内皮细胞和神经元表达的各种细胞因子以及外周细胞分泌的炎性因子，包括细胞因子、趋化因子及细胞间黏附因子（intercellular adhesion molecule，ICAM）。细胞因子是一组小分子糖蛋白，起到细胞间信使的作用，同时可提高细胞间黏附因子的表达水平。目前，对细胞因子IL-1和IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）研究较多且作用机制相对明确。大鼠脑缺血后TNF-αmRNA表达水平与IL-1和IL-6 mRNA同步升高。啮齿类动物脑缺血1～6h脑组织即可检测到呈高表达的TGF-β，并可持续15天。而在大鼠脑缺血半暗带区注射TGF-β可缩小梗死灶范围，但在脑其他部位则不显示这一［73～75］保护作用。趋化因子主要指一类相对分子质量较小的细胞因子，参与细胞信号转导并在脑缺血后引导炎性细胞聚集。低分子量趋化因子能够引导白细胞穿越脑实质进入缺血区，目前已知的急性缺血性脑卒中患者脑脊液中的单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）表达水平明显升高，这一结果在［76～78］大脑中动脉栓塞模型的小鼠实验中也得到了证实。另外，基质细胞衍生因子——CXCL12也是免疫细胞强有力的趋化因子。在缺氧和炎症过程中呈高表达，它不仅可以诱导白细胞渗透，同时在血［79～81］管形成和重塑过程中也发挥着重要作用。正常状态下，神经元不表达细胞间黏附因子，而脑缺血可提高细胞间黏附因子的表达水平。其作用机制主要为两方面：一是促进白细胞聚集并黏附于血管壁，导致血管内皮细胞发生形态改变，易于血栓形成；二是这些因子［82］过度表达时可严重破坏血脑屏障的结构与功能。
4.自由基损伤
氧自由基是具有不配对电子的原子或原子团。过氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是体内主要的抗氧化酶，SOD活性不足意味着自由基清除能力下降，且有研究显示在缺血大鼠脑组织中［83］SOD的水平会明显降低。其损伤机制主要可以归纳为：损伤血管内皮细胞引起缩血管物质分泌，破坏血脑屏障；线粒体、溶酶体形态破坏，能量生成障碍并使神经元自溶；膜性细胞器由于磷脂被降解而失能变性，进而造成细胞毒性水肿；干扰和抑制蛋白质合成，破坏DNA结构。大量的自由基会直接攻击细胞的线粒体，不仅破坏其形态结构，使大量粒子内流，致使线粒体发生肿胀分解。自由基的攻击同时会引起呼吸链本身的酶复合体Ⅰ和Ⅱ表达下降，加速缺血组织中细胞的能量耗竭，形成恶性循环。
5.内质网应激
真核细胞的内质网面积约为细胞总膜面积的50%，是促进翻译后初生蛋促使蛋白结构形成的场所。在缺血缺氧，葡萄糖或营养物质缺乏，脂质过度负荷，病毒感染，药物、毒素等有害因素破坏内质网稳态，出现错误折叠的蛋白质堆积在腔内及C超载，称为内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）。ERS会引发未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）。UPR的激活通过三个不同的内质网跨膜蛋白调节，分别是肌醇需要酶Ⅰ（the inositol-requiring enzyme 1，IRE1）、转录活化因子6（activating transcription factor 6，ATF6）和双链RNA活化蛋白激酶样内质网激酶（pancreatic ER kinase，PERK）。非应激状态下这些蛋白与其他相关蛋白结合处于失活状态，但当ERS发生时，通过解离作用使这些蛋白复活，将应激信号传递给下游信号通路。ERS损伤机制与一氧化氮（NO）浓度也有关联，但NO直接引发ERS的机制不明。推测是由缺血组织过度释放NO导致过氧化亚硝酸盐增多所致。过氧化亚硝酸盐是高中枢毒性［84］分子，可通过使酪氨酸残基硝基化破坏蛋白质结构功能。
6.细胞自噬
细胞自噬（autophagy）是脑缺血后另一个重要的损伤机制，可引起神经细胞的自噬性死亡。自噬作用可以分为以下三种类型。①大自噬：细胞内发现自噬体和增多的溶酶体。溶酶体是大自噬发生的场所，大自噬第一步为溶酶体数量增多，可过度释放降解的细胞内物质，导致细胞结构破坏，继而形成自噬小体。自噬小体是一些被由这些降解物质构成的双层膜结构包绕而成的内含损伤细胞器（主要是线粒体）或细胞质小泡。第二步，发育成熟的自噬小体被转运至溶酶体，通过膜结合将内含物释放入溶酶体腔并消化形成自噬溶酶体，开启细胞自噬作用，引起细胞凋亡或自噬性死亡。②小自噬：不产生双层膜样结构，而由溶酶体膜自身变形，对细胞质内物质进行包裹和吞噬。③分子伴侣介导的自噬：目前已在酵母菌中发现数十种自噬相关基因（autophagy-related gene，ATG），哺乳动物的ATG与酵母相似，但命名法有所区别。研究比较多的自噬相关分子有ATG7/8的同源物微管相关蛋白轻链3（microtubule associated protein 1 light chain 3，LC3）、p62蛋白和酵母ATG6的同源物Beclin-1。LC3介导自噬小体形成的蛋白修饰过程，在体内有两种存在形式：胞浆型LC3-Ⅰ和膜型LC3-Ⅱ。LC3-Ⅱ是参与自噬小体膜与溶酶体膜结合的重要分子，含LC3-Ⅱ自噬小体形成是自噬激活的标志。LC3-Ⅰ/Ⅱ的灰度值可定量自噬水平的高低。p62是一种参与多种信号转导的支架蛋白，通过C端的泛素相关结构域（ubiquitin-associated domains，UBA）结合泛素化靶蛋白。p62与LC3共同参与泛素化靶蛋白的聚集和降解并诱发自噬。Nix是Bcl-2蛋白家族成员，是线粒体自噬的受体，通过Beclin1联合作用增加自噬流。此外，还有研究指出，PINK1-Parkin介导的脑缺血后线粒体自噬受到EIF2S1-ATF4通路的调控，是自噬作用另一条重要的途径。自噬作用的主要目标是长寿蛋白，但作用机制尚不明确［85，86］。
氧化应激是脑缺血后细胞自噬的诱发因素。脑缺血后细胞自噬与［87］PI3K-Akt-mTOR信号通路密切相关。适度的细胞自噬可能存在着潜在的神经保护作用，但具体作用机制不太清楚。
7.细胞凋亡［88］
细胞凋亡是脑缺血后迟发性神经元死亡的重要形式。神经细胞凋亡作为脑缺血疾病中神经损伤的主要机制之一，以整合素-黏着斑激酶（integrin-focal adhesion kinase，INT-FAK）控制调节的PI3K/PDK/Akt以及Raf/MEK/ERK两条主要的信号通路是其中最关键的效应途径。Caspase蛋白家族是影响真核细胞生长、分化和凋亡的重要分子，其中Caspase-3是凋亡过程中最重要的蛋白酶，是多种死亡受体介导凋亡途径的共同下游效应部分。脑缺血后，神经元Caspase-3 mRNA及蛋白表达增加、酶活性增强，死亡的细胞增多，［89］加重缺血性细胞损伤的程度。（二）出血性脑卒中的发病机制
出血性脑卒中的发病机制在很多方面都和缺血性脑卒中有着相似的地方，但同时也有着自身的特点。出血性脑卒中的发病主要与三个方面的因素有关：血管壁结构、血液成分（出凝血功能）和血压，这三者往往混杂在一起，共同发挥作用。
脑内动脉壁薄弱，中层肌细胞及外膜结缔组织菲薄，无外弹力层。经典的高血压性脑出血好发于基底核区，主要是由于豆纹动脉等分支血管在长期高血压的作用下发生纤维素样坏死或脂质透明性变、小动脉瘤或微夹层动脉瘤形成，在血压增高的情况下，血管破裂出血。
脑出血后脑组织释放大量的凝血酶参与出血损伤的过程，可加重脑水肿，介导了细胞凋亡、炎性反应等。凝血酶增加ICAM-1 mRNA的数量和表达水平并上调相关的趋化因子，通过增加血脑屏障通透性诱导炎性反应。凝血过程是一系列凝血因子激活反应，最终使纤维蛋白原转化为纤维蛋白的过程。脑出血能激活凝血系统，自主调节身体处于高凝状态，在高血压性脑出血的急性期，止血药没有明显作用［90］。由于脑组织急性损伤，脑组织中的凝血活酶释放入血，激活了外源性凝血途径，抗凝血酶（antithrombin，AT）Ⅲ使外周凝血因子失活，防止系统性凝血发生。由血管内皮细胞产生的组织纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）和纤溶酶原激活剂抑制物（plasminogen activator inhibitor，PAI）在急性脑出血时均可出现增高，随着时间的推移，PAI的释放会占据优势地位，导致纤溶［91～93］活性下降。四、病理改变（一）缺血性脑卒中的病理改变
1.动脉狭窄性闭塞
动脉狭窄性闭塞主要指动脉本身病变导致的管腔狭窄或闭塞，临床上以动脉粥样硬化多见，主要发生在管径>400μm的大动脉和中动脉。病理改变为动脉内膜粥样硬化斑块形成，继发血栓，导致动脉狭窄、闭塞，引起病变血管供血区缺血。影响中枢神经系统动脉粥样硬化性狭窄的常见部位是颈动脉起始部，基本病理过程分为三期：脂纹期、纤维斑块期、粥样硬化斑块期。在粥样硬化斑块期覆盖薄层纤维［94，帽的斑块为不稳定斑块，易发生表面溃烂或溃疡，继发血栓形成95］。
2.动脉栓塞
动脉栓塞是指进入动脉的栓子随血流堵塞远端管径较小的动脉，使其供血区脑组织发生缺血性改变。小栓子会栓塞细小动脉，使脑组织出现小楔形梗死灶，临床表现不明显，或仅出现局部TIA。中、大栓子则会栓塞主要供血动脉，造成恶性的临床过程。如大动脉栓塞就会造成大面积的脑梗死，颈内动脉颅内段栓塞会造成大脑前动脉和大脑中动脉供血区坏死，直接危及生命。
3.腔隙性梗死
腔隙性梗死多发于皮质下灰质，如丘脑、基底核和脑干等部位，表现为小面积（直径<15mm）、界限清晰、形态不规则的梗死灶，确［96］切病因不明。（二）出血性脑卒中的病理改变
1.早期血肿扩大
早期血肿扩大是神经功能恶化的重要原因，经典理论认为活动性脑出血一般不超过6h。由于影像学检查技术的进步，学界认可发病6h后出血仍可继续。血肿扩大以壳核、丘脑和脑干等部位多见，亦可继发脑室出血，其机制未得到充分阐释。
2.出血灶周围病理变化
我国学者在20世纪80年代对发病不同时期死亡的脑出血患者的出血灶及周围脑组织的病理变化进行细致观察后发现，出血24h内脑组织以环形出血为主，伴有炎细胞浸润及神经细胞肿胀、轻度缺血样改变；出血1周内，血肿周围红细胞破坏，水肿及炎性浸润在2～3d达到高峰，毛细血管增生并可见格子细胞（小胶质细胞或巨噬细胞吞噬神经组织崩解产物后细胞体增大，细胞质内出现大量脂质小滴，HE染色切片中呈空泡状）。出血灶扩大并伴有胶质细胞增生和脱髓鞘样改变；出血2～3周，出血灶缩小，周围水肿消退，但仍可见毛细血管增生及大量的格子细胞；出血1～2个月后，血肿基本被吸［97～99］收，并于2个月后形成中风囊。五、诊断标准
缺血性脑卒中的诊断标准，按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》的指导主要为两条：①脑功能损害的体征持续存在超过1h，且比较严重；②脑CT已排除颅内出血。
出血性脑卒中脑实质出血主要应依据CT、MRI影像学检查结果，并参考患者的病史、体格检查及实验室辅助检查结果进行诊断，诊断难度不大；蛛网膜下腔出血除了应依据CT检查结果，还应注意以下几点重要体征：脑膜刺激征明显、眼底可见玻璃膜下出血、失语、动眼神经麻痹等。另外，蛛网膜下腔出血的患者发病后12h行腰椎穿刺脑脊液检查时即可发现脑脊液呈均匀一致的血性外观，压力增高。第三节 脑卒中的治疗现状及进展一、缺血性脑卒中的治疗（一）改善血流灌注治疗
缺血性疾病总的治疗原则为及时恢复缺血区的血流灌注。特异性治疗的目的首先要改善血流灌注。再灌注会加重缺血导致的功能障碍和形态破坏，这就是病理生理学上缺血/再灌注损伤机制的表现。基于这一问题，改善血流灌注治疗的用药和时机就显得尤为重要。
1.溶栓治疗
溶栓是缺血性脑卒中急性期一种有效的治疗方法。溶栓的时间窗为症状出现到溶栓治疗的时间，如为睡醒而发的卒中，临床上则以入睡前最后时间点为发病时间。溶栓的时间窗很短。国外静脉溶栓大型临床试验结果提示，溶栓时间窗超过4.5h获益差异已无统计学意义。这些数据来源于入组条件极为严格的病例，没有包含利于特殊影像手段挑选潜在的适合溶栓的患者，也没有探讨动脉溶栓方式合理的时间［100，101］窗。
溶栓药物的应用被临床证明能够有效地接触脑缺血，目前临床上使用的溶栓剂可分为三代。对溶栓剂的使用，目前美国FDA批准的抗脑缺血药物只有t-PA。
第1代溶栓药主要是尿激酶（urokinase，UK）、链激酶（streptokinase，SK）等非特异性纤维蛋白溶解剂，能有效地溶解血栓，但是易耗竭全身的纤维蛋白原。本类药物作用时间较长，可引起全身高纤溶血症。链激酶由于具有免疫原性，会引起发热和变态反应等，不适用于急性期缺血性脑卒中的治疗。
第2代溶栓药是通过基因工程重组技术生产的t-PA。它是唯一被［102，103］美国FDA批准的用于缺血性脑血管病治疗的溶栓药物。t-PA溶栓效果好，相关的不良反应报道很少，但也存在着溶栓时间窗短的问题。由于大部分缺血性脑卒中患者不能在时间窗内进行溶栓治［104，疗，t-PA的疗效会明显减弱，甚至会出现脑出血等不良反应105］。
第3代溶栓药是t-PA结构改造获得的活性更优的重组人组织型纤溶酶原激活物（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA），代表药物如瑞替普酶（nateplase，n-PA）、替奈普酶（teneplase）、孟替普酶（monteplase）、拉诺普酶（lanoteplase）［106，107］等。
由英国主导的IST-3国际卒中试验及随后针对rt-PA于卒中后6h内静脉溶栓是否有效的系统评价结果提示溶栓时间窗可以扩大到6h，但未得到广泛认可（至2013年美国AHA指南还未认可该结果）。扩大静脉溶栓时间窗还面临着如下问题：①识别超过4.5h溶栓治疗仍可能有效的患者。这取决于不同个体侧支循环建立是否充分，可应用磁共振弥散/灌注加权成像（DWI/PWI）和CT等影像学手段检测有无可挽救的半暗带存在，因为有半暗带就提示存在溶栓可以逆转功能的缺血脑组织。美中不足的是，目前DWI/PWI不匹配以及其他影像/临床不匹配的方法对选择超过3h的溶栓患者仍有较大困难。②出血风险及不良预后影响因素。目前已发表的一些预测静脉溶栓后出血风险和预后的量表如HAT量表、SEDNA量表等仍存在着诸多问题，需提高准确性和可行性来指导临床治疗。
除了溶栓药物的选取以及溶栓时间窗的问题，如何安全高效地进行溶栓治疗也值得深度研究。目前溶栓途径主要有静脉途径和动脉途径。理论上，动脉溶栓更有效并引起出血的机会更少，但因静脉溶栓具有简单、快速的优点，成为当下临床处理的主流方法。
静脉溶栓：静脉溶栓的优点非常明显，成本小，高效，快速，但缺点也十分突出，如溶栓药用量较大，出血和并发症风险增加。目前国内外指南均推荐静脉给药为首选。
动脉溶栓：动脉内溶栓是将导管放置于阻塞的脑血管，溶栓剂直接灌注至血栓局部，在局部形成较高浓度，有着用药量少、全程可监视的优点并可以在溶栓治疗的同时联合应用血管成形术对原有狭窄阻塞的血管进行重建和扩张治疗。但准备工作十分繁复，容易延误溶栓时间；同时，需要专业技术人员和昂贵的设备，难以在基础设施较薄弱的医院推广。在药物的选择上，UK和pro-UK较t-PA具有更高的优先级。
联合溶栓：联合溶栓可以将静脉溶栓的快捷与动脉溶栓的高效相结合。静脉溶栓可以在完成CT检查后即刻进行，患者同时被转运至血管造影室，执行动脉溶栓的准备工作。当导管到达血栓时结束静脉溶栓，开始动脉给药。国内外现均已有研究表明，此种方法有一定的［108～110］可行性并且相对安全。
目前，溶栓治疗以静脉溶栓为首选，其余各种方法是研究热点但未被证明优于静脉溶栓，可作为不适合标准静脉溶栓的大脑中动脉梗死患者的备选治疗方式。
2.抗血小板凝集
抗血小板治疗可降低脑卒中或者TIA患者各种原因的死亡率，对缺血性脑卒中的治疗十分必要。其风险在于以胃肠道出血为首的组织器官出血倾向，但这之中绝大多数是非致命性的。总之，抗血小板治疗是利大于弊的。
脑卒中的患者体内存在的多种血小板激活因素使血液处于持续高凝状态，加大了血栓发生的可能。脑缺血后表达CD62、CD63和血小板反应蛋白的血小板数量明显增加。即使是在脑缺血的恢复期，仍可观察到血小板活化现象。血小板活化和聚集可加重微循环障碍和缺血性脑组织损伤。使用抗血小板凝集药可以改善血液的高凝状态，抑制血小板活化，达到治疗和预防脑卒中的作用。常用的药物有阿司匹林、［111］氯吡格雷、双嘧达莫、噻氯匹定等。阿司匹林和氯吡格雷能分别阻断血栓素A（thromboxane A，TXA）、二磷酸腺苷受体222（adenosine diphosphate receptor，ADPR）生成。阿司匹林可将血小板环氧化酶乙酰化，抑制花生四烯酸转化为前列腺素，减少TXA的2生成而发挥抗血小板作用。氯吡格雷则是通过选择性地阻断血小板膜表面的ADP受体，使与此受体耦联的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合位点不暴露，间接抑制糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，使血小板不能进一步相互聚集。近年来，发现服用阿司匹林的患者再发血管事件的几率依然很高，遂提出了阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）的概念。服用氯吡格雷的患者也出现了相［112，113］似的抵抗现象，发生几率与阿司匹林十分相似。研究人员将两种药物联用却取得了明显的疗效。联合用药开始被认可并在临床上广泛采用，选取的联用药物也不仅局限于抗血小板药物间。国内研究结果表明，无论是从疗效还是安全性方面进行评估，联合治疗组较［114］单用抗血小板治疗组均有明显的优势。
在缺血性脑卒中的恢复期以及预防过程中，抗血小板治疗更是一项不可或缺的方式并且已得到了充分的高级别证据。这一点在各个脑卒中治疗指南中均已有体现，指导意见为急性期应用较大剂量，在恢复期及二级预防时根据个体情况应用中小剂量。
3.降纤治疗
降纤治疗的主要目的是溶解血栓和预防血栓的再发生。对不适合rt-PA溶栓治疗的患者可以选择降纤治疗。目前临床常用的降纤药物［115］有蛇毒制剂、克栓酶和安克洛酶等。
降纤酶是临床上使用最广泛的降纤药。有研究显示，单独使用降纤酶治疗缺血性脑卒中并未表现出优于其他药物的作用，和低分子肝素联用时则取得了令人满意的临床疗效。降纤酶、奥扎格雷和依达拉［116，117］奉联用时均取得了较好的疗效。应用降纤和抗凝药物之后最明显的实验室指标变动是纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）呈明显下降。FIB是反映内、外凝血系统共用途径Ⅰ因子的含量是否正常的指标，其含量与凝血酶活性有关。FIB的降低利于血栓的溶解，对缺血［118］梗死区域血管的再通有十分重要的意义。
降纤治疗是重要的缺血性脑卒中急性期治疗手段。人们开始注意到降纤治疗是2000年Sherman在《JAMA》上发表的较有影响的信号转导与转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）试验，该试验将500例发病3h内的急性缺血性脑卒中患者进行安克洛酶疗效评价，结果提示安克洛酶具有显著的疗［119］效。2006年发表的欧洲脑卒中安克洛酶治疗实验（ESTAT）评价了起病后6h内给予安克洛酶的疗效，得出了安克洛酶治疗发病大于3h的缺血性脑卒中患者未显示改善远期功能结局，并且增加其3个月内脑出血的发生率和死亡率，故不推荐用于发病超过3h的急性缺［120］血性脑卒中患者的结论。由此，后续又出现了降纤治疗是否也存在类似溶栓治疗时间窗这样的概念。这一问题目前学界没有直观并且可供参考的证据，尚需进一步研究。美国AHA和欧洲指南认为，降纤药物治疗急性缺血性脑卒中的疗效和安全性上需要临床试验进一步验证，不推荐常规使用（Ⅲ级推荐，C级证据）。中国指南认为，对不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者可考虑选用（Ⅱ级推荐，B级证据）。
4.抗凝治疗
抗凝治疗是缺血性脑卒中急性期的另一种有效的治疗手段，临床常用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素和香豆素类药物等。虽然［121］不同治疗指南上均肯定了抗凝治疗的积极作用，但近年来学界推崇急性期使用抗凝剂对缺血性脑卒中弊大于利这一观点。国际上对急性期应用抗凝剂的评估对照分析试验证实，急性期抗凝剂治疗虽然可以起到降低缺血性脑卒中的复发风险、减少深静脉血栓形成以及减少肺栓塞发生的作用，但是这些疗效均会被同时增加的高度颅内出血风险所抵消，危险性过大，故在缺血性脑卒中急性期不建议用抗凝治疗。恢复期和缺血性脑卒中的预防是否可以使用抗凝治疗需要根据患者的具体情况而定。在一项纳入11个随机或半随机试验（2487例既往有非心源性缺血性脑卒中或TIA的患者）用于评估抗凝治疗预防非心源性缺血性脑卒中或TIA复发的试验中，在患者进行至少1个月的抗凝治疗后得出这样的结论：对非心源性缺血性脑卒中或TIA患者的二级预防，不推荐常规使用抗凝剂。（二）神经保护
神经保护是特异性治疗的另一部分，寻找神经保护的关键分子是研究的重点和难点。神经保护药物是基于发病及病理机制研究指导下可以对缺血性脑卒中产生治疗效果的药物。
1.钙拮抗剂
钙拮抗剂主要是缓解缺血脑组织区域细胞的C超载，同时对于蛛网膜下腔出血后防治血管痉挛也有着显著的疗效。临床上常用尼莫地平、尼卡地平、氟桂利嗪、伊拉地平等，其中尼莫地平的作用得到了大多数医生的肯定。
2.细胞膜稳定剂
这一类的代表药物为胞二磷胆碱和神经节苷脂。此类药物目前正处于临床研究阶段，被列为具有很大潜力的神经保护药物。对胞二磷胆碱的研究证实，它对缺血性脑卒中患者的临床指标转归具有明显的改善作用，且不良反应发生率低，目前仅发现一例胞二磷胆碱致过敏［122，123］性哮喘的报道。
3.自由基清除剂
依达拉奉和NXY-059是具有代表性的自由基清除剂。依达拉奉由日本三菱东京制药株式会社（MTP）研发，并广泛地应用于临床治疗。它可以安全并有效地改善急性脑梗死患者的神经功能缺损和日常［124］生活能力，近年来在缺血性脑卒中的治疗中已普遍应用。由于其清除自由基的治疗效果显著、不良反应报道极少，已分别于2001年和2003年在日本和我国上市。NXY-059是继依达拉奉之后出现的另一种强效自由基清除剂，具有很强的捕获自由基的能力和神经保护作用。但2006年SAINT-Ⅱ研究却不支持此结果；2007年阿斯利康公司宣布停止对NXY-059的研究。（三）非特异性治疗
缺血性脑卒中后的非特异性治疗主要是对血压、血糖、颅内压增高及脑水肿等情况进行积极有效的处理。
1.高血压
发生原因包括既往高血压病、颅内高压、低氧血症等病史以及卒中本身导致的应急因素，血压升高的程度与卒中的严重程度成显著相关。一些心源性疾病及溶栓治疗后的患者需要严格地进行血压控制，如rt-PA溶栓患者，溶栓前后的血压应控制在小于185/110mmHg以减少出血风险。学界对卒中后高血压开始降压治疗的标准十分谨慎和保守，欧洲指南推荐为血压持续高于220/120mmHg时、中国指南推荐为血压高于180/100mmHg时就可以开始降压治疗。拉贝洛尔及尼卡地平被认为是最适合的降压药，而应规避硝苯地平等会使血压急剧下降的药物，降压幅度应控制在15%～25%。
2.高血糖
约40%的缺血性脑卒中患者会发生卒中后高血糖。国内外对卒中后高血糖的临床治疗实验均未取得满意的结果，仅有一个小样本试验提示入院时存在血糖升高的卒中患者预后较差，30天死亡率约为血糖正常组的3.28倍。AHA提出在卒中后最初24h内持续高血糖（大于7.8mmol/L）者预后不良；中国指南推荐血糖超过11.1 mmol/L时应予胰岛素治疗。
3.颅内高压和脑水肿
病情复杂，需要内外科处理一起进行。内科处理主要以应用甘露醇、甘油果糖、呋塞米、皮质类固醇、胶体脱水剂等药物治疗为主要手段。外科处理主要针对恶性大脑中动脉梗死的病例，是一类由于大脑中动脉近端主干或颈内动脉远端闭塞所致的严重大面积脑梗死。需要进行开颅减压术进行紧急处理，否则会有非常高的致死率和重度残疾率。
急性期的治疗是缺血性脑卒中最重要的阶段，这一时期的治疗和处理对整个病程的进展以及患者的预后起到决定性作用，国内外研究的热点近年来也一直集中在此。但是学界对急性期的定义却存在着很大的分歧：经典理论对急性期的定义是发病后1周至2个月；国内外的学者较接受的说法是发病后2周内这一说法，而流行病学研究者则认可1个月或30天内这一说法。
目前国内外缺血性脑卒中急性期治疗研究的热点和难点主要集中于特异性治疗中的改善血流（溶栓、抗血小板、抗凝、降纤等）和神经保护两大策略。二、出血性脑卒中的治疗
出血性脑卒中往往起病急骤、病情危险，是近年来神经内外科共同的研究重点。早在1903年，Cushing医生就提出手术治疗的可行性及手术指征。在2003年有一项研究，将全球27个国家的脑出血患者随机分为手术治疗组和药物治疗组，两组治愈率分别为26.1%和23.8%，病死率分别为37.6%和36.3%，两组之间的差异无统计学意［125］义。至今仍未有一项权威研究结果可作为证据证明手术治疗和内科治疗孰优孰劣。
手术对于缩小出血性脑卒中血肿体积和脑组织的保护作用不可代替，合理的手术治疗可改善微循环，减轻继发性脑水肿、脑缺氧，降低颅内压，提高远期预后结果和生活质量。临床上主流的手术治疗方法有：①开颅血肿清除术；②微侵袭手术；③小骨窗血肿清除术；④CT导向穿刺血肿抽吸术、锥颅血肿碎吸术；⑤立体定向清除术；⑥［126］立体定向内镜手术；⑦神经导航微创手术。出血性脑卒中的手术治疗，最关键的是执行手术的时间点是否恰当。脑出血在发病早期（<6h）因血肿多呈固态形式，穿刺抽吸血肿难度大，易引起再出血，故不建议超早期穿刺抽吸。在超早期（≤7h）微创术治疗优于早［127］期或者延期手术。在超早期清除血肿可阻止再出血，控制脑水肿对出血性脑卒中的预后具有重要意义。
直到1999年的AHA自发性ICH处理指南发布，才对脑出血的药物治疗有了较系统的指导建议。首先，最关键的是控制血压，这也是脑出血急性期治疗中最具有争议的部分。理想的血压是既要维持脑组织的正常灌注，又要控制破裂血管防止再出血。AHA和EUIS指南均指出，应避免过快地降压，并避免收缩压下降20%以上；收缩压<165mmHg和舒张压<95mmHg不需要降压处理。目前为止，对于原发性ICH而言，尚没有前瞻性研究支持一个启动降压治疗的阈值。由NINDS出资支持的急性脑出血抗高血压治疗（antihypertensive treatment in acute cerebral hemorrhage，ATACH）研究于2005年开始，旨在对ICH患者的血压控制进行探讨。此外，抑制补体活化及应用凝血酶抑制剂来缓解高血压带来的脑水肿在临床应用中也具有一定［128］的疗效。
近年来兴起了以过度换气疗法和亚低温疗法为代表的一类新型疗法。过度换气是最有效的快速降低颅内压的方法之一。它通过诱导血清和脑脊液碱中毒以及血管收缩进而降低脑血流和脑血容量来降低颅内压。治疗性过度换气的目的在于维持动脉二氧化碳分压在30～35mmHg，但是它的治疗效果仅可维持数小时。一旦恢复正常通气，很可能会出现反跳性血管扩张和颅内压增高。亚低温的定义一般指28～35℃。动物实验证明，亚低温可减轻脑水肿、降低颅内压、改善神经功能，体现了其具有神经保护的作用。作用机制包括降低耗氧量、减少自由基产生、保护血-脑屏障和抑制炎性反应等；减轻脑水肿的机制为可使水通道蛋白-4表达减少，从而起到治疗作用。与此同时，亚低温疗法可引起严重的不良反应，如血小板减少、心动过缓和肺炎。大多数致死病例发生在复温过程中，表现为颅内压过度升高和脑疝，多数是由于复温过快造成。
目前学界对脑卒中疾病的认识依然有限，可深入研究的内容还有很多。基础研究工作重点应置于探究发病机制和治疗药物的开发，丰富并完善脑卒中疾病相关理论，为临床治疗工作的开展提供理论和用药的支撑。（首都医科大学 张秋霞 王蕾 相阳阳）
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