作者：阮祥燕 Alfred O.Mueck
出版社：人民卫生出版社
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妇科内分泌病例评析试读：
前言
尊敬的同道，当您打开扉页时一定在想，此书是否值得去看？作为此书的主编，我坦率地告诉您：您看几遍一定不后悔。此书编辑了Alfred O.Mueck教授在首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科专家门诊会诊的典型病例，以及来自全国各地的妇科内分泌专家提供的典型病例共56例，包括：闭经相关疾病，更年期或围绝经期相关疾病，卵巢储备功能减退与不孕相关疾病，异常子宫出血相关疾病，先天性肾上腺皮质增生和假两性畸形，内分泌相关其他疾病等。每当Mueck教授进行教学式会诊时，深入浅出，从医学，药理学、生理学等方面全面透彻分析，我从他会诊的每例患者中，不断得到提高，总想将这宝贵的经验财富与中国的同道们共享！
本书点评分析了56个病例，56种不同的情况，包括中国首例冻存卵巢组织的成功自体移植报道。我们按患者病情介绍，知识点问答和评析的方式呈现给读者，使繁忙的临床医生快速掌握每个典型病例的核心内容。
编著此书的目的是想记录疑难病例的病史资料，同大家分享疑难病例的诊疗经验，供广大同仁学习、参考。本书出版之际，恳切希望广大读者在阅读过程中不吝赐教，欢迎发送邮件至邮箱renweifuer@pmph.com，或扫描封底二维码，关注“人卫妇产”，对我们的工作予以批评指正，如您在阅读此书的过程中发现有不足或需勘误之处，请联系我们，大家共同进步，谢谢！阮祥燕 Alfred O.Mueck2016年11月致谢
尊敬的朋友们：首先感谢您阅读此书，并希望您提出宝贵意见或建议！
由衷的感谢参与本书编写的各位妇产科领域的专家、同仁，感谢你们在繁忙的临床工作中抽出时间和精力参与本书的编写，为广大医生同仁提供了疑难病例诊断与治疗的宝贵经验。本书还得到了来自德国图宾根大学Alfred O.Mueck教授的倾力相助。Mueck教授每次来中国都会给疑难病例患者进行会诊，在给患者会诊收集病例资料用于编写此书时，对于相关药理知识和药物间的相互作用，以及妇科内分泌相关问题提出了珍贵的意见和建议。
首都医科大学附属北京妇产医院的领导在此书的编写过程中给予了很大的支持和配合。
再次一并致以诚挚的谢意！
注：本书稿获得了以下主要项目成果的支持：
1. 北京市医院管理局“登峰”人才培养计划“中西医结合生殖内分泌”，DFL20151301。
2. 国家外专局引智重点项目，20161100031，北京妇科内分泌疑难病研究会诊中心的建立，2016/01-2016/12。
3. 国际科技合作专项后补助项目，生殖力保护国际合作项目——人卵巢组织冻存库的建立。
4. 国家自然科学基金，81671411，2017-2020。
5. 首都临床特色应用研究与成果推广，Z161100000516143。
6. 首都卫生发展科研专项项目，2016-2-2113。
7. 北京市自然科学基金项目，7162062。
8. 北京市自然科学基金对外合作交流项目，Y161011。
9. 北京市卫生系统高层次卫生技术人才，2014-2-016。第一章 闭经相关疾病一、空蝶鞍综合征导致闭经患者：
女性，29岁。主诉：
夫妇同居未避孕3年未孕、不用药不来月经。现病史：
结婚3年，婚后正常同居生活，未避孕至今未孕。年满21岁尚无月经来潮，于当地开始人工周期调理月经（戊酸雌二醇醋酸环丙孕酮片/戊酸雌二醇+黄体酮），月经能来。无头晕、恶心、呕吐，无视力及视野障碍。无糖尿病、冠心病家族史。既往史：
既往体健，否认肝炎、结核等传染病病史，否认高血压、糖尿病等病史，否认手术史、外伤史。月经婚育史：
不用药不来月经，于21岁时开始人工周期调理月经，用激素药物进行周期治疗，月经能来。家族史：
父母健在，否认家族性疾病及遗传病病史。个人史：
无吸烟、饮酒等不良嗜好，否认食物、药物过敏史。体格检查：
身高：170cm，体重：62kg，身体质量指数（body mass index，2BMI）：21.5kg/m。血压：86/59mmHg，体温：36.4℃。皮肤未见皮疹。甲状腺Ⅰ度肿大。双乳腺发育不良。心肺未及明显异常。妇科检查：
外阴：幼女型；阴道：畅；宫颈：光滑；宫体：前位，偏小，活动可，无压痛；附件：未及明显异常。辅助检查：1.超声提示（2014-04-03）
子宫偏小，双卵巢小。2.内分泌激素测定（2014-04-03）
卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）：2.27IU/L，黄体生成素（luteinizing hormone，LH）：0.81IU/L，雌二醇（estradiol，E）：15pg/ml，孕酮（progesterone，P）：0.3ng/ml，催2乳素（prolactin，PRL）：4.13ng/ml，睾酮（testosterone，T）：0.74ng/ml。3.超声提示（2014-05-06）
子宫3.0cm×3.0cm×2.4cm，形态规则，体积小。子宫内膜厚度：2.9mm，C型，边界不清。右卵巢大小：2.1cm×1.1cm×0.9cm，内见大小6个卵泡，左卵巢大小：1.6cm×0.8cm×0.8cm，未见卵泡。4.MRI提示（2014-05-06）
蝶鞍略增大，鞍底无下陷，鞍内可见长T和T信号，正常垂体受12压变薄，垂体柄局中，动态增强扫描，未见明显异常强化。提示：部分空蝶鞍，未见明显垂体瘤。思考：
诊断是什么？该如何处理？
知识要点评析：
Q：根据病史考虑患者不孕的原因主要与闭经有关，闭经需考虑的疾病有哪些呢？
A：临床上最常考虑的闭经原因有下丘脑性、垂体性、卵巢性和子宫性。而下丘脑性闭经包括功能性（精神应激、营养不良和运动性）、器质性（颅脑损伤、颅咽管瘤）和药物性（抗精神病药物、避孕药）。垂体性闭经包括垂体肿瘤、空蝶鞍综合征、希恩综合征等。
Q：根据闭经的特点，临床上可以初步排除哪些疾病？
A：首先：该患者无头痛、无视力障碍等颅内压升高的症状，MRI未提示占位，可排除颅咽管瘤。其次：该患者未服用过抗精神病类药物及避孕药，可排除药物性闭经。再次：该患者PRL正常，无溢乳、复视等症状，MRI未提示占位，可排除垂体催乳素腺瘤。同时，该患者无分娩史，可排除希恩综合征。基础FSH、LH及E均低，可2排除卵巢性，无多毛症状，超声下卵巢无多囊改变，可排除多囊卵巢综合征。周期治疗可以来月经，可排除子宫性闭经。
Q：目前需要首先考虑哪些疾病？
A：空蝶鞍综合征：根据该患者月经一直未来潮，双乳腺发育不良，外阴无阴毛，考虑原发性闭经。MRI提示：部分空蝶鞍。给予人工周期治疗后能来月经。
Q：如果考虑空蝶鞍综合征，还需补充哪些病史及检查？
A：需仔细询问病史，是否存在溢乳、视力障碍、颅内压升高和鼻腔溢液。需查促肾上腺皮质激素（adrenocortico-tropic-hormone，ACTH）和生长激素（growth hormone，GH），进一步证明垂体功能减退。
Q：诊断了空蝶鞍综合征，应如何治疗？
A：对于该患者，给予“雌二醇地屈孕酮片”人工周期3个月。之后行超声检查，当子宫接近正常大小时，给予适量的人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）促排卵。该患者促排卵一个周期，怀孕。当分娩后，应继续人工周期治疗。小结：
空蝶鞍综合征临床症状复杂多样，缺乏特异性，易被忽视而误诊。常常就诊于内分泌科、神经科、妇产科、眼科及消化科，多因误诊为其他疾病而行MRI确诊。目前空蝶鞍综合征的诊断主要根据Bjerre提出的MRI诊断标准：①鞍内部分或全部被脑脊液充填；②垂体腺的高度＜2mm；③垂体柄有或无受压后移；④排除垂体腺萎缩或正在发育的垂体；根据患者的临床表现、MRI检查结果及治疗反应，可以诊断为空蝶鞍综合征。（王蔼明 刘玲玲）二、颅咽管瘤导致闭经患者：
女性，29岁。主诉：
双眼视力减弱、左眼一侧视野缺损、闭经10年。现病史：
2002年出现月经量减少，经期缩短至2～3天。2003年起闭经、同时感觉双眼视力差，双眼视力均为0.5～0.6，患者自觉左眼颞侧视野缺损。2002年起，在内蒙古当地医院妇科行雌孕激素替代治疗、服用药物可正常行经，但患者本人未正规药物治疗（2010-2012年未服用药物治疗，闭经）。2012年，患者在当地医院给予促排卵针HMG促排卵，指导同房，结局生化妊娠流产。后行宫腔内人工授精（intrauterine insemination，IUI）助孕1周期，失败。2013年行体外授精（in vitro fertilization，IVF）助孕，取卵3枚，第3天胚胎2枚，新鲜周期移植，结局生化妊娠流产。
2014年患者在北京天坛医院行头颅CT及MRI检查，CT示：鞍内及鞍上可见不规则团块状等密度肿块影，密度均匀，边缘可见蛋壳样及点状高密度影，向上突入鞍上池及第三脑室内，蝶鞍骨质受压变薄。MRI示：鞍内及上见分叶状短T长T信号，脂肪抑制序列仍见高信号，12病变大小约4.1cm×3.4cm×3.3cm，边缘光滑，视交叉受压，诊断为“颅咽管瘤”，垂体功能检查示多种垂体激素水平降低。2014年3月及2014年6月，分别2次在海军总医院神经外科行颅咽管瘤囊液抽吸+32P内放疗术。既往史：
既往体健，否认肝炎、结核等传染病病史，否认高血压、糖尿病等病史，否认外伤史。月经婚育史：
13岁初潮，月经规律，18岁出现月经量减少，经期缩短至2～3天。19岁起闭经、同时感觉双眼视力差。27岁结婚，未孕。家族史：
父母健在，否认家族性疾病及遗传病病史。个人史：
无吸烟、饮酒等不良嗜好，否认食物、药物过敏史。体格检查：
心、肺、腹部物理检测无特殊，双侧乳腺超声：双乳腺增生。妇科检查：
外阴无阴毛，阴道畅、短，宫颈小、光，宫体小、后位，活动好，无压痛，双附件未触及明显包块。辅助检查：1.患者垂体功能检查（2014年6月20日）
促甲状腺激素（TSH）：4.35mIU/L、卵泡刺激素（FSH）：1.15IU/L、黄体生成素（LH）：0.51IU/L、催乳素（PRL）：145.42mIU/L、生长激素（Gn）：0.03ng/ml。2.甲状腺功能检查
三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T）：0.94nmol/L，甲状3腺素（thyroxine，T）：26.8nmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸（free 4triiodothyronine，FT）：2.76pmol/L，游离甲状腺素（free 3thyroxine，FT）：6.52pmol/L，均低于正常。43.眼科检查
裸眼视力：右0.1、左0.1；矫正视力：右0.8、左0.5；左眼视野颞侧缺损，右眼视野正常。4.内分泌激素测定（2014年9月）
FSH：0.45mIU/ml，LH：0.10mIU/ml，E：21.9pg/ml，P：2<0.2ng/ml，T：<20.0ng/dl，PRL：5.71ng/ml。5.妇科超声
子宫大小：3.7cm×3.3cm×2.9cm，右卵巢大小：1.5cm×0.6cm×0.7cm，左卵巢大小：1.2cm×0.7cm×0.8cm。提示：子宫及双卵巢体积小。诊断：
继发性闭经-颅咽管瘤。
知识要点评析：
Q：根据患者症状，经常要考虑的疾病有哪些？
A：患者的基本症状是闭经、视力减弱、影像学检查有颅内肿块，临床上最常考虑疾病是颅咽管瘤、闭经（下丘脑性、垂体性、子宫性及下生殖道异常性等）。
Q：根据目前特点，临床上可以初步排除哪些疾病？
A：首选，闭经与视力下降、视野受损是伴随出现，考虑是颅内因素，排除了子宫性及下生殖道异常性闭经。另外，性激素等检查，多种垂体激素水平降低及妇科检查症状，排除卵巢性闭经及其他内分泌疾病引起的闭经如多囊卵巢综合征等。
Q：目前需要首先考虑哪种疾病？
A：颅咽管瘤引发下丘脑性闭经。影像学检查明确颅内肿瘤为颅咽管瘤。颅咽管瘤压迫视神经交叉出现视力障碍，压迫垂体柄出现闭经，引起不同程度的下丘脑和垂体功能损害。垂体促性腺激素的测定，有助于确定垂体功能损害的类型。
Q：如果考虑为垂体性闭经，需要哪些检查和补充哪些特征？
A：垂体性闭经，是指因垂体前叶器质性或者功能性原因影响Gn的分泌，导致卵巢功能低下而引起的闭经。垂体瘤是发生在垂体细胞本身基因突变、转录因子等因素共同作用。最常见的垂体瘤是催乳素瘤，主要临床特征闭经和溢乳。
Q：还需要做哪些检查？
A：患者需要行内分泌检查：甲状腺功能检查、糖耐量检查、生长激素（GH）测定和GH兴奋试验、促性腺激素（gonadotropic hormone，GnH）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）测定和GnH兴奋试验、促肾上腺皮质激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）、促甲状腺激素（TSH）、抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）、催乳素（PRL）测定。
Q：诊断明确，如何治疗？
A：1.病因治疗：对于下丘脑性闭经（颅咽管肿瘤），应手术去除肿瘤。
2.雌激素和（或）孕激素治疗，以促进和维持全身健康和性征发育，维持子宫发育。
3.针对疾病病理、生理紊乱的内分泌治疗，采用有针对性的内分泌药物治疗以纠正体内紊乱的激素水平。
4.诱发排卵、辅助生育治疗，让患者能够生育。小结：
关于颅咽管瘤引发的下丘脑性闭经，根据影像学检查明确肿瘤特征，针对该患者症状和下丘脑性闭经治疗原则，妇科生殖内分泌给予规律激素替代治疗，早发现、早治疗，并且建议指导患者积极备孕。（王蔼明 郭 薇）三、原发性闭经-下丘脑性闭经患者：
女性，26岁。主诉：
年满26岁尚无月经来潮。现病史：
患者年满26岁尚无月经来潮，16岁时检查发现“脑肿瘤”行开颅手术，因位置深未切除，未行其他治疗。2012年4月外院诊断下丘脑肿瘤，高泌乳素血症（具体不详），建议口服溴隐亭治疗，患者未遵医嘱。现要求进一步检查。既往史：
既往体健，否认肝炎、结核等传染病史，否认高血压、糖尿病等病史，否认外伤史。月经婚育史：
就诊时未婚，无性生活史。家族史：
其父母为近亲结婚（爷爷与姥姥为表兄妹），其弟弟已生育。个人史：
无吸烟、饮酒等不良嗜好，否认食物、药物过敏史。体格检查：2
身高：168cm，体重：54kg，BMI：19.1kg/m。指距168.5cm。女性外观，营养中等，无第二性征发育，双乳腺未发育，无乳核。妇科检查：
外阴女性型，稍幼稚，无阴毛，可见阴道口及尿道口（外观正常）。肛诊：子宫小，双侧附件未触及。腹股沟及大阴唇内无肿物。辅助检查：1.经肛门超声
盆腔见子宫样结构回声，大小1.6cm×0.8cm×0.9cm，轮廓不清，宫腔显示不清，双卵巢显示不清。2.内分泌激素测定
FSH：0.51mIU/ml，LH：0.22mIU/ml，PRL：33.60ng/ml，E：2＜20.0pg/ml，T：＜20.0ng/dl，P：＜20.0ng/ml，雄烯二酮（androstenedione，AND）：＜0.30ng/ml；TSH：4.9mIU/l，GH（生长激素）：0.01ng/ml。3.垂体兴奋试验
注射前FSH：0.51mIU/ml，LH：0.25mIU/ml；注射后30分钟FSH：1.45mIU/ml，LH：0.46mIU/ml；60分钟FSH：1.78mIU/ml，LH：0.49mIU/ml；120分钟FSH：2.22mIU/ml，LH：0.58mIU/ml。4.染色体核型分析
46XX。5.外院头颅MRI
下丘脑区可见小囊状长T长T信号影，直径约5mm。12诊断：
原发性闭经-下丘脑性。
知识要点评析：
Q：根据上述临床资料，首先考虑的疾病有哪些？
A：根据上述临床资料，首先诊断“闭经”已明确，闭经包括原发性闭经和继发性闭经。原发性闭经指年龄超过14岁尚无月经来潮、无第二性征发育，或年龄超过16岁无月经来潮、无论有无第二性征发育。该患者就诊时已26岁，尚无月经来潮，查体无第二性征发育，符合原发性闭经的诊断。原发性闭经属于病理性闭经，约占闭经患者的5%，主要由染色体异常、性腺发育不全、副中肾管发育异常、性分化异常或下丘脑-垂体-卵巢-子宫轴发育不成熟导致。因此需要进一步诊断。
Q：除体格检查外，还需要做什么检查来进一步诊断？
A：通过患者的病史及体格检查，对闭经病因及病变部位有初步了解后，再通过有选择性的辅助检查加以诊断。主要包括：药物撤退试验、垂体兴奋试验、激素测定、影像学检查、染色体检查、必要时可行宫腔镜及腹腔镜检查等。
Q：该患者的诊断流程及最终诊断？
A：询问病史得知该患者病史特点：①原发闭经，无周期性下腹痛及外阴手术、创伤、感染史。②无头痛、泌乳、嗅觉减退、视力改变等伴随症状。③16岁因“脑肿瘤”行开颅手术但未切除（具体情况不详），外院诊断“下丘脑肿瘤、高泌乳素血症”，患者未遵医嘱治疗。④父母系近亲结婚，弟弟已完成生育。
体格检查特点：①女性外观，无营养不良，第二性征未发育。②外阴稍幼稚，有阴道，肛诊可及子宫，小。
辅助检查特点：①性激素检查：FSH、LH、E、T、P、AND水2平均低下，提示为低促性腺激素性闭经，下丘脑-垂体功能低下。②PRL增高，TSH及GH正常。③垂体兴奋试验阳性，提示垂体反应正常。④染色体核型分析为46XX，正常。
根据以上检查结果，我们可以考虑该患者为I型-低促性腺激素性闭经（WHO病理性闭经分型）、第Ⅳ区-下丘脑性闭经（按生殖轴病变分类）。
Q：在诊断过程中需要排除哪些疾病？
A：下丘脑性闭经指垂体水平以上的中枢神经及下丘脑多种病因导致的下丘脑神经内分泌细胞脉冲式分泌GnRH不足引起的闭经。为最常见的低促性腺激素性闭经的一种，目前还没有办法检测下丘脑的分泌功能，因此需除外垂体性闭经后方可诊断，属于排除性诊断。分为功能性和器质性两大类。功能性常见于继发性闭经，与本病例无相关性，这里不再赘述。下丘脑器质性疾病包括Kallmann综合征、下丘脑肿瘤（颅咽管瘤）、颅脑损伤。Kallmann综合征即基因缺陷性闭经，是由于遗传性GnRH缺失，继发低促性腺激素，同时伴有无嗅觉或嗅觉减退的一种疾病，又称为嗅觉缺失-性幼稚综合征，常伴有先天性色盲、运动共济失调、弱智等其他发育异常。遗传学研究发现，该病症与位于X染色体短臂顶点（Xp22.3）的KAL-1基因缺失有关。辅助检查表现为正常女性染色体，血FSH、LH、E水平均低下，垂体兴2奋试验垂体反应正常，卵巢对外源促性腺激素有反应。MRI显示位于嗅脑的嗅觉沟缺失或发育不全。下丘脑肿瘤（颅咽管瘤）为垂体蝶鞍上部生长的肿瘤，肿瘤增大向上顶压第3脑室底部，向前挤压视神经交叉，向下压迫下丘脑和垂体，伴有下丘脑-垂体功能失调而引发闭经。发病在青春期前表现为原发闭经、尿崩症、发育障碍和性幼稚。发病在性成熟期表现为继发闭经、20%内外生殖器萎缩，伴向心性肥胖，称为肥胖性生殖无能症。垂体兴奋试验异常、Gn、GH低下，垂体性肾上腺功能、甲状腺功能均减退。垂体X线侧位片可见蝶鞍扩大扁平。颅脑损伤包括颅脑部外伤、手术或放射损伤，均可引起下丘脑-垂体功能减退、高泌乳素血症或继发性甲状腺功能减退，导致闭经。高泌乳素血症是下丘脑损伤的重要指标，也是与全垂体性功能减退的鉴别要点。本例患者染色体核型分析正常，未行相关基因的检测，但根据患者病史及查体基本排除了Kallmann综合征的可能。患者既往因“脑肿瘤”行开颅手术，虽自述因肿瘤位置深未切除，但由于当时的临床资料缺失，对当时脑部肿瘤及手术情况均不清楚，因此我们不能明确患者下丘脑闭经的发病原因是肿瘤还是创伤，但根据头颅核磁及相关实验室检查，可以明确的是患者目前没有颅咽管瘤及垂体腺瘤。
Q：诊断明确后如何治疗，该患者预后如何？
A：下丘脑闭经的治疗主要为雌孕激素序贯治疗，有生育要求的患者可用HMG+人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，hCG），也可用GnRH促排卵，但氯米芬促排卵治疗无效。本例患者行雌二醇/雌二醇地屈孕酮片治疗3个月后，乳房发育，子宫较前增大，但较正常仍偏小，治疗期间月经可达正常水平。之后患者结婚有生育要求，门诊行HMG+hCG治疗，第2个周期患者即自然妊娠，但发生了多胎妊娠（三胎），孕早期行减胎术，保留两胎，减胎后无并发症，现孕晚期双胎待产中。另外，该患者虽然PRL 33.60ng/ml（＞25ng/ml），但一次结果尚不能诊断高泌乳素血症，且未合并溢乳及垂体腺瘤，因此无治疗。小结：
回顾病例，该患者26岁才就诊，诊治年龄偏晚，导致第二性征未发育，生殖器官发育幼小。一般14岁月经未来潮时就应就诊，最晚到16岁就应该正规诊治，尤其在基层医院，发现问题如不能处理应嘱患者到上级医院诊治，以免延误最佳治疗时间。该例患者虽就诊偏晚，但到笔者医院后得到了正确的诊断及积极的治疗，虽然第二性征及生殖器官发育较正常年龄女性差，但可以完成生育，预后较好。患者：
女性，31岁。主诉：
未避孕3年未孕。现病史：
患者结婚3年，正常同居，性生活正常，1～2次/周，未避孕至今未孕。2012年曾在当地查性激素：PRL 15.22ng/ml，LH 4.18mIU/ml，FSH 6.64mIU/ml，E 31pg/ml，P 0.85ng/ml，T 0.51ng/ml。多次2超声检查示：双卵巢多囊样改变，诊为“多囊卵巢综合征”。曾药物促排卵治疗多个周期，具体用药不详，未孕。2013年9月于外院行子宫输卵管造影（hysterosalpingography，HSG）示：双侧输卵管通畅，男方精液检查示正常，再次注射HMG（75～150IU/d）促排卵，因阴道出血中途放弃。后间断服用达英-35调经，并多次促排卵（氯米芬/来曲唑/HMG）治疗均未孕。为进一步诊治，于2014年3月至笔者医院生殖门诊。既往史：
既往体健，否认肝炎、结核等传染病史，否认高血压、糖尿病等病史，否认手术史、外伤史。月经婚育史：
既往月经不规律，16岁因月经未来潮，行药物（戊酸雌二醇醋酸环丙孕酮片）人工周期后月经来潮，以后均用药（戊酸雌二醇醋酸环丙孕酮片、雌二醇/雌二醇地屈孕酮片或避孕药）才行经，不用药不来月经。3年前结婚，未避孕至今未孕。家族史：
否认家族遗传性疾病史。有2个姐姐，均正常生育。（王蔼明 秦 琰）四、下丘脑性闭经-双卵巢多卵泡个人史：
无吸烟、饮酒等不良嗜好，否认食物、药物过敏史。体格检查：2
身高：165cm，体重：72.1kg，BMI：26.48kg/m。一般情况可，无痤疮、多毛，有第二性征发育，乳房略小。妇科检查：
外阴阴毛较少，分布正常；阴道畅；宫颈光；宫体前位，常大，质中，无压痛；双侧附件未及明显异常。辅助检查：1.阴道B超
子宫后位，大小4.6cm×4.4cm×3.2cm，内膜4.8mm，左卵巢大小：3.4cm×1.6cm×1.3cm，内见23个卵泡，最大卵泡直径5～6mm，右卵巢大小：2.7cm×1.8cm×2.1cm，内见36个卵泡，最大卵泡直径5～6mm。2.内分泌激素测定（药物撤退性出血后第9天）
LH 1.31mIU/ml，FSH 3.8mIU/ml，E<20pg/ml，P <0.2ng/ml。23.男方精液6
精液量：4.5ml，精子密度：32.7×10/ml，精子活力：A级4.9%，B级15.1%，C级13.7%。诊断：
下丘脑性闭经，原发不孕。
知识要点评析：
Q：本例诊断下丘脑性闭经的主要依据是什么？
A：16岁因月经未来潮，行激素人工周期后月经来潮，以后均用药（激素或避孕药）才行经，不用药则不来月经，据此可除外子宫性闭经。另追问患者，以前曾多次单独应用黄体酮，无撤退性出血，不能来月经，只有应用雌孕激素联合时或避孕药才能行经。考虑患者体内基础雌激素缺乏，可能为中枢性闭经。
Q：就本病例而言，如何与多囊卵巢综合征（PCOS）相鉴别？
A：本例患者超声显示双侧卵巢卵泡均大于12个，很容易误诊为多囊卵巢综合征。两者区别在于：PCOS患者可有卵泡发育，为卵泡成熟障碍，超声下可见多个卵泡直径在2～9mm，最大卵泡直径可达10mm或更大；下丘脑性闭经患者由于中枢激素分泌不足或频率低表现为卵泡发育障碍，超声下卵泡直径多在6mm以下。PCOS患者体内有一定的雌激素分泌，黄体酮撤退出血为阳性反应，而下丘脑性闭经患者体内雌激素缺乏，黄体酮撤退试验阴性。另外，PCOS患者激素检查可见LH及E正常或升高且多有雄激素的升高，而下丘脑性闭经2患者LH及E正常或降低、无雄激素的升高表现。2
Q：下丘脑性闭经通常为低促性腺激素低性激素性闭经，本例患者开始的激素检查似乎不符合这一表现，为什么？
A：患者16岁月经未来潮，通过药物撤退出血来月经后一直断续使用激素类药物，可能对激素检查产生影响，从而由于激素检查时间的选择使激素结果出现偏差。
Q：本例患者病史陈述及检查是否完整？还需哪些补充？
A：下丘脑性闭经的诊断为排除性诊断，必须除外器质性疾病后方可得出。本例患者追问病史，无明显生活应激事件，但仔细回忆最初因闭经而就诊时确实有学习工作压力大的情况；确立下丘脑性闭经的诊断还应进行中枢的影像学检查，除外中枢占位病变。同时应进行GnRH刺激试验排除垂体性闭经。
Q：如诊断已明确，是否可开始治疗？如何治疗？
A：下丘脑性闭经的诊断确立后，可对患者进行治疗。基础治疗为找到患者生活、工作中的压力因素尽力去除，对患者进行心理辅导帮助患者提高心理应对能力。暂无生育要求者可给予人工周期或口服避孕药规律月经，对于有生育要求的患者给予促排卵治疗，氯米芬或来曲唑等药物通常无效，需给予外源性促性腺激素促使卵泡发育，且多需FSH与LH联合应用。
Q：如患者经治疗后成功妊娠，妊娠后有哪些需要注意的事项？
A：患者妊娠后由于促性腺激素缺乏，常会出现黄体功能不足的表现，需注意进行必要的黄体支持，排卵后给予GnRH或hCG维持黄体功能，也可补充加用孕激素。
Q：下丘脑闭经的患者长期预后如何？需注意哪些问题？
A：下丘脑闭经的患者由于长期体内雌激素缺乏，容易造成骨质丢失，而出现骨质疏松，骨折概率增加，因此应注意锻炼与钙质补充。育龄期慎用双膦酸盐，因为此药对胎儿作用不明，一旦怀孕可能有一定的风险。（王蔼明 陈 怡）五、原发性闭经-卵巢sertoli-leydig细胞瘤患者：
女性，16岁，就诊日期：2016-05-24。主诉：
发现阴蒂肥大1年，声音增粗半年。现病史：
患者自幼无月经来潮，近1年无明显诱因发现其阴蒂增大，否认特殊药物服用史，未特殊诊治，近半年声音增粗，似男声；1个月前就诊于笔者医院门诊，查妇科超声：①子宫大小与年龄基本相符；②左卵巢内暗区待诊（卵巢病变？）；③右侧盆腔包块（肿瘤？4.81cm×4.4cm×3.14cm），染色体：46，XX。为求进一步治疗收入院。患者自发病以来，精神、饮食、睡眠可，无发热、咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，大小便正常，体重无明显改变。既往史：
既往体健，否认肝炎、结核等传染病史，否认高血压、糖尿病等病史，否认手术史、外伤史。月经婚育史：
尚无月经来潮。未婚，否认性生活史。家族史：
父母健在，否认家族性疾病及遗传病病史。个人史：
无吸烟、饮酒等不良嗜好，否认食物、药物过敏史。体格检查：
身高162cm，体重47kg，阴毛、腋毛发育良好，乳房发育Ⅲ级。妇科检查：
未婚未产型外阴，阴蒂肥大，直径约2cm，处女膜可见，小棉签探阴道深约8cm，子宫正常大小，左附件区可触及大小约5.0cm×6.0cm包块，边界清，无压痛，活动；右附件区可触及大小约4.0cm×4.0cm包块，边界清，无压痛，活动。辅助检查：
1.内分泌激素测定：T 6.36ng/ml，TSH 4.55mIU/L。
2.肿瘤标志物正常。
3.染色体：46，XX。
4.妇科超声：①子宫大小与年龄基本相符；②左卵巢内暗区待诊（卵巢病变？）；③右侧盆腔包块（肿瘤？4.81cm×4.4cm×3.14cm）。诊断：
1.原发闭经；
2.卵巢肿物。
诊疗经过：入院后完善相关化验，血AMH：0.74ng/ml，肾上腺CT平扫未见明显异常。无明显手术禁忌，于2016-06-30在全麻下行腹腔镜下右附件切除+左卵巢肿物剥除+保留血管神经的阴蒂成形术。术中冰冻：符合幼年型颗粒细胞瘤。术后给予抗炎、补液治疗。石蜡病理回报：（左、右侧）卵巢符合sertoli-leydig（中分化）。免疫组化结果calretinin（局灶+），CD（-），CKpan（-），Inhibit-a（局灶+），Vimentin（部分+），Ki-67（+<10%）。（右侧）输卵管慢性炎症。修正诊断：①卵巢sertoli-leydig细胞瘤Ic期；②阴蒂肥大。于2016-06-13行PVB化疗，无明显化疗反应。于2016-07-09行第二次化疗，方案同前。术后第二天T：0.94ng/ml，第二次化疗前T：0.6ng/ml。声音较前变细，但未完全恢复。
知识要点评析：
患者16岁，自幼无月经来潮，近半年至一年内出现外生殖器男性化、声音变粗等高雄激素表现，辅助检查雄激素增高，染色体46，XX。短时间出现高雄的表现首先考虑卵巢或肾上腺肿瘤来源，本例行腹腔镜探查手术，术中冰冻：符合幼年型颗粒细胞瘤。考虑患者年龄尚小，欲保留生育功能，且冰冻有风险，遂行右附件切除+左卵巢肿物剥除+保留血管神经的阴蒂成形术，等待最终病理。术后病理：（左、右侧）卵巢符合sertoli-leydig（中分化）。
支持细胞-间质细胞瘤主要由支持细胞和间质细胞构成。根据瘤组织的特点可分为高分化、中分化、低分化以及网状型，其中以中低分化最为常见。其有分泌雄激素的功能，临床表现为去女性化表现，患者因痤疮、毛发增多、声音变粗、阴蒂肥大、月经紊乱、不规则阴道流血、腹部包块等原因就诊，而肿瘤性质的确诊则需依靠组织病理学诊断，而第4版WHO女性生殖器官肿瘤组织学分类中规定：在各有关肿瘤后均按国际肿瘤疾病分（ICD-O）逐一对肿瘤的形态学编码和统一医学系统命名，以分子表示；对肿瘤的生物学行为给予明确标注，以分母表示，0-良性肿瘤，1-交界性或生物行为未定，2-原位癌，3-恶性肿瘤。支持-间质细胞肿瘤中分化分类为8631/1，即交界性或生物行为未定。但因该肿瘤较罕见，针对其治疗尚无统一的规范。11%的中分化组表现为临床恶性的生物学行为。约97%的患者发现时为Ⅰ期，故对于早期、高分化组行保留生育功能的患侧附件切除术即可。而对于晚期无生育要求的患者可行系统分期手术。但晚期或分化差的患者需要术后辅助化疗，尚无公认有效的化疗方案，文献提示以铂类为基础的巩固化疗是有效的。术后睾酮的水平一般会迅速降至正常，而男性化的表现则恢复较缓慢，若化疗两次后仍未降至正常，提示较高的复发风险。思考：化疗对卵巢功能的损伤？
年轻的卵巢恶性肿瘤患者经保留生育功能手术后辅以化疗，可获得较满意的临床结局，但因化疗药物对靶细胞选择性较差，对正常组织细胞也存在着明显的细胞毒作用，因此，在提高患者生存率的同时，保护卵巢功能，对于提高年轻肿瘤患者的生活质量十分重要。卵巢组织对某些化疗药物相当敏感，遭受化疗的损害后可出现卵泡减少、消失甚至卵巢组织纤维化等改变 。卵巢中原始卵泡在胚胎时期就已经固定而不再生，所以化疗所造成的损伤是不可逆的。已有研究结果表明，在各类化疗药物对卵巢的毒性作用中，以烷化剂（包括环磷酰胺、白消安、美法仑、氮芥）最为明显。其次为顺铂、阿霉素；对卵巢毒性最小的化疗药物为氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、放线菌素D、博莱霉素和长春新碱等。烷化剂是细胞周期非特异性药物，其主要对分裂增殖期细胞有毒性，其次也对未发育的卵母细胞或原始卵泡中的前颗粒细胞有毒性，从而引起卵巢受损，可导致卵巢早衰或永久性闭经。所以有生育要求的年轻患者，化疗前考虑行卵巢组织冻存。（李晓冬）六、骨髓增生异常综合征骨髓移植-致卵巢功能的衰退患者：
女性，20岁，未婚。主诉：
骨髓移植术后5年，闭经5年。现病史：
3岁患骨髓增生异常综合征，15岁行骨髓造血干细胞移植术，移植前进行一次化疗，移植术后闭经，18岁外院B超检查示：子宫小于正常，双侧卵巢体积略小，查体：双乳发育可，阴毛稀疏。内分泌六项：FSH：46.97IU/L，LH：52.08IU/L，E 7.55pg/ml，P：0.37ng/ml，2PRL：9.05ng/ml，T：19.37ng/ml。20岁时复查血激素水平：FSH：56.00IU/L，LH：42.00IU/L，E 9.50pg/ml，P：0.47ng/ml，PRL：29.50ng/ml，T：18.37ng/ml。甲状腺功能、皮质醇及血生化全项均无异常。血染色体核型：46，XX。B超检查示：子宫：4.0cm×3.1cm×2.0cm，左卵巢大小：2.0cm×1.5cm×1.0cm，右卵巢大小：2.1cm×1.7cm×1.1cm。既往史：
除骨髓移植外，无感染及盆腔手术史。否认肝炎、结核等传染病史，否认高血压、糖尿病等病史，无外伤史。家族史：
父母健在，否认家族性疾病及遗传病病史。个人史：
无吸烟、饮酒等不良嗜好，否认食物、药物过敏史。体格检查：
Bp：110/60mmHg，P：72次/分，R：18次/分，T：36.5℃，BMI：221.85kg/m，发育正常，营养良好，甲状腺不大，触诊（-），乳房发育正常，余无异常。妇科检查：
外阴：未产式；阴道：畅、软；宫颈：光滑，活动度可；子宫：前位，无压痛；附件：未及包块，无压痛。辅助检查：1.内分泌激素测定
FSH：56.00IU/L，LH：42.00IU/L，E 9.50pg/ml，P：0.47ng/2ml，PRL：9.50ng/ml，T：18.37ng/ml。甲状腺功能、皮质醇及血生化全项均无异常。2.血染色体核型
46，XX。3.B超检查
子宫：4.0cm×3.1cm×2.0cm，左卵巢大小：2.0cm×1.5cm×1.0cm，右卵巢大小：2.1cm×1.7cm×1.1cm。
为求进一步诊治来北京妇产医院内分泌门诊就诊。
知识要点评析：
Q：此患者诊断是什么？
A：根据闭经及血激素重复测定结果，此患者可以诊断为医源性卵巢储备功能不足。
Q：对这样的进行过骨髓移植的卵巢功能衰退的患者，应如何处理？
A：根据国际绝经学会指南：自然或医源性45岁前特别是40岁前早绝经的女性心血管疾病及骨质疏松的风险明显增高，情感障碍和老年性痴呆风险可能增高。激素治疗可以缓解症状，保存骨密度，建议至少补充到平均绝经年龄。
Q：此患者为骨髓移植的患者，可以进行激素补充吗？
A：此患者进行骨髓移植的原因是骨髓增生异常综合征，此病是一组克隆性造血干细胞疾病，其特征是血细胞减少，髓系细胞一系或多系发育异常，无效造血及演变为急性髓系白血病的风险增高。其主要病理生理本质是：①起源于造血干细胞的克隆性疾病；②粒系、红系和巨核细胞系一系或多系发育异常；③无效造血。临床表现主要是外周血一系或多系血细胞计数减少及由此导致的症状和体征，疾病结局是骨髓衰竭或演变为急性髓系白血病。
其原发病不是激素依赖性的，所以，当卵巢功能衰退时需要进行激素治疗，也可以进行激素治疗，但尽量选择天然的雌激素，天然的或接近天然的孕激素。
Q：此患者的治疗方案是什么？
A：雌二醇/雌二醇地屈孕酮序贯治疗，加补肾中成药（坤泰胶囊）辅助治疗。小结：
骨髓移植前的大剂量化疗，可导致卵巢功能衰竭，使早绝经的风险升高20倍，卵巢早衰的发生率为70%～100%；2010年统计，约每250个成人中就有1个是儿童期患癌症的幸存者，放/化疗在挽救癌症患者生命的同时，对患者的卵巢功能可造成严重或全部损坏致卵巢早衰，丧失生殖能力。如果在放化疗之前根据患者的不同情况采取生殖力保护措施，如卵巢组织的冻存，待治疗结束后再将卵巢组织自体移植，即可恢复生殖能力和内分泌功能。医生在进行任何有生殖危险的医疗措施前要告诉患者生殖力保护的方法。（阮祥燕 李扬璐）七、卵巢性-原发性闭经患者：
女性，24岁，已婚，身高155cm，体重49kg。主诉：
年满24岁无自然月经来潮。18岁时因月经未来潮当地就诊，诊断为原发性闭经，给予戊酸雌二醇/戊酸雌二醇醋酸环丙孕酮片治疗，服药期间有点滴月经来潮，停药后闭经。2014年6月当地妇幼保健院B超显示：宫体大小2.9cm×1.6cm×1.4cm，内分泌激素指标测定：FSH 105.03mIU/ml，LH 44.3mIU/ml，E 35pg/ml，孕酮0.44ng/ml，2睾酮0.23ng/dl，催乳素8.75ng/ml，查染色体核型46，XX，正常。
于2016年1月18日来笔者医院确诊，行内分泌科全面检查，乳房发育偏小，外阴发育正常，阴道通畅，黏膜萎缩。B超显示：子宫前位，大小3.94cm×2.67cm×1.66cm，内膜厚3.1mm，左卵巢2.38cm×1.09cm，未见明显卵泡，右卵巢1.52cm×1.04cm，未见明显卵泡。内分泌激素水平测定结果：FSH 100.69mIU/ml，LH 9.41mIU/ml，E 211.8pg/ml，P 0.48ng/ml，T35.42ng/dl，PRL 10.48ng/ml，TSH2.62mIU/ml，COR 277.66nmol/L，INS 78.29pmol/L，血生化包括肝功能、肾功能、血脂、血糖均在正常范围。现病史：诊断：
原发性闭经-POI。治疗：
给予雌二醇/雌二醇地屈孕酮片，中成药坤泰胶囊治疗。既往史：
体健，否认肝炎结核病史否认高血压糖尿病等病史，否认手术史，外伤史。否认药物过敏史及家族遗传病病史。家族史：
父亲有高血压，母亲体健，否认家族性疾病及遗传病病史。体格检查：辅助检查：
乳房发育较好，余无特殊。10个月后到笔者医院复查，检查结果如下：1.B超检查-
子宫前位，大小4.84cm×4.55cm×2.68cm，内膜6.4mm B，左卵巢1.97cm×1.4cm，无明显卵泡，右卵巢1.93cm×1.53cm，偏实，无明显卵泡。2.内分泌激素测定
FSH 2.36IU/L，LH 0.04IU/L，E 103.07pg/ml，P 0.46ng/ml，2T 42ng/dl，PRL 8.57ng/ml，INS 85.36pmol/L，AMH <0.56ng/ml，INHB <10pg/ml，TSH 3.37mIU/ml，COR 413.91nmol/L。3.血脂
HDL-C2.62mmol/L，LDL-C2.29mmol/L，CHO 5.64mmol/L。诊断：
原发闭经-POI。
知识要点评析：
Q：后面如何治疗？是否进行促排卵治疗？
A：继续给予雌二醇/雌二醇地屈孕酮片，中成药坤泰胶囊治疗，不建议促排卵治疗。
原发性闭经有：下丘脑性，垂体性，卵巢性，子宫性，下生殖性。通过体检及各激素测定，排除下丘脑性及垂体性，患者曾用雌孕激素治疗能来月经，说明患者子宫有反应，这就可以排除子宫性及下生殖道性闭经；根据患者年龄小于40岁，先后2次测定FSH大于40IU/L，E很低。提示：POI原发性卵巢储备功能不足。但POI不同于绝经，2POI患者的排卵为跳跃式，5%～15% 的患者在合适的雌孕激素治疗前提下有自然怀孕的可能，此患者的FSH目前就降到了正常水平，但通过B超看，并没有明显卵泡，不建议进行促排卵治疗，这种FSH水平的降低，是暂时性的，所以，必须继续雌孕激素序贯治疗，有利于有好的卵子排出时自然受孕，更重要的是维持患者的生理需要和健康。（阮祥燕）八、垂体性闭经-空蝶鞍综合征患者：
女性，22岁。初诊2015年5月6日。主诉：
年满22岁无月经来潮。现病史：
患者自幼无月经来潮，偶有头痛，休息后可自行缓解，否认视物模糊、溢乳。B超提示：幼稚子宫，子宫内膜：1.5mm。未给予任何特殊治疗。血性激素六项（2015-04-23）示FSH：1.14mIU/ml，LH：0.00mIU/ml；E：<11.8pg/ml；P：0.04ng/ml；PRL：6ng/ml；T：223.97ng/dl，提示垂体或下丘脑性闭经。头颅MRI平扫提示空泡蝶鞍。现为求进一步诊治于笔者科室就诊。既往史：
染色体：46，XX；头颅MRI（2015年4月）平扫未见明显异常改变；提示部分空泡蝶鞍；副鼻窦炎。月经婚育史：
原发性闭经，无月经来潮；未婚，否认性生活史。家族史：
无特殊。体格检查：
身高：158cm，体重59.5kg，血压：122/90mmHg。妇科检查：
未婚未产式，外阴发育良。辅助检查：1.妇科腹部超声
子宫前位，大小1.5cm×1.5cm×1.0cm，肌层回声均匀，宫腔居中，内膜厚1.5mm，宫颈大小约2.0cm×0.9cm，右侧卵巢显示不清。左侧卵巢长径：2.2cm，回声未见异常。CDFI未见异常血流信号。超声提示：幼稚子宫。2.实验室检查
TSH：3.38mIU/L，T：1.96nmol/L，FT：5.93pmol/l，FT：33417.6pmol /l；抗甲状腺球蛋白抗体：24.5IU/ml；抗甲状腺过氧化物酶抗体：7.2IU/ml。诊断：
原发闭经；空蝶鞍症；幼稚子宫；维生素缺乏。治疗：
给予雌孕激素序贯治疗。
知识要点评析：
Q：什么是垂体性闭经？
A：垂体前叶分泌生长激素（GH）、催乳素（PRL）、促黄体激素（LH）、促卵泡激素（FSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和促甲状腺激素（TSH）。垂体前叶在下丘脑的控制下调节其靶器官如性腺、甲状腺和肾上腺的功能，生长激素促使生长，催乳素促使泌乳。当垂体的某一方面或几个方面出现问题而导致闭经时，称为垂体性闭经。垂体性闭经为中枢性闭经。
Q：垂体性闭经的治疗？
A：治疗原则应根据垂体功能受损的程度补充靶腺激素，行性激素替代治疗，防止性器官萎缩和骨质疏松。可选用周期序贯或连续序贯雌孕激素补充治疗，可结合雌激素0.625～1.25mg/d或戊酸雌二醇片2mg/d，每21～28天为1周期，每周期加用孕激素10～14天，可有或没有月经样撤退性出血；或每日口服中等剂量的雌孕激素复合片（如2mg雌二醇/2mg雌二醇10mg地屈孕酮片）。根据病情某些患者需要终身补充甲状腺激素和皮质激素。经长期的激素治疗，有些幼稚子宫可以得到发育，结婚后通过促排卵治疗药物HMG，有望获得妊娠。
Q：对生育能力如何评价？
A：患者还可以进一步做AMH的测定以了解卵巢的储备功能。（阮祥燕 王利娟）第二章 绝经和围绝经期相关疾病一、围绝经期症状伴类风湿关节炎患者：
女性，46岁，已婚，GP。21主诉：
月经周期不规律6个月，失眠3个月。现病史：
患者6个月前开始无明显诱因月经周期不规律，行经时间长，可淋漓出血半个月，5月前于外院诊刮病理结果显示：子宫内膜单纯性增生，宫颈防癌检查结果显示宫颈炎性改变，3个月前于外院口服屈螺酮炔雌醇片1个月治疗月经紊乱，后自行停药，停药后依然月经紊
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]