作者：赵正言 顾学范
出版社：人民卫生出版社
格式: AZW3, DOCX, EPUB, MOBI, PDF, TXT
新生儿遗传代谢病筛查试读：
前言
我国是遗传代谢病高发国家，每年出生的遗传代谢病患儿约有30万例，已严重影响到我国出生人口素质的提高。目前遗传代谢病的预防主要采用三级预防体系，新生儿遗传代谢病筛查（简称新生儿疾病筛查）作为三级预防体系的最后一环，对遗传代谢病的防控极为重要。
中国新生儿疾病筛查始于1981年，至今已有35年的历史，累计筛查新生儿已超过1亿人。2014年全国新生儿筛查率已达91.4%，许多先天性甲状腺功能减退症与苯丙酮尿症及其他遗传代谢病患儿被筛查出来，并取得了有效治疗。新生儿疾病筛查已被证实，是一项减少我国人口出生缺陷发生率、提高人口质量的有效措施。
2013年，国家启动了全国200个贫困县的新生儿疾病免费筛查，2014年又扩展至300余个贫困县。至此，全国31个省市均已开展新生儿疾病筛查，建立的新生儿疾病筛查实验室已超过220个。全国各地除了对国家规定的两种疾病（CH、PKU）外，很多地区已开展对CAH、G-6-PD、GAL等疾病的筛查，并有70余个筛查实验室采用串联质谱筛查多达40余种遗传代谢病。越来越多的临床医师、护士、检验人员和管理人员参与到新生儿疾病筛查工作中来。但是很多参加新生儿疾病筛查的专业人员，缺乏相关知识与技术。她们非常希望有一本能反映国内外最新进展的新生儿疾病筛查方面的参考书。为此，我们组织了一批在国内外新生儿疾病筛查领域具有丰富理论知识和实验经验的专家、教授，共同编写了《新生儿遗传代谢病筛查》（第2版）一书。本书在编写设计上，不仅系统地介绍了新生儿疾病筛查理论与实验技术及临床诊治新进展，而且也详尽地介绍了新生儿疾病筛查的历史、现状、筛查网络建设、组织管理、信息系统建设、健康教育等，同时，还介绍了分子诊断、遗传咨询等方面的相关知识，以便更好地满足从事新生儿疾病筛查各类人员的需要。附录部分是新生儿疾病筛查的相关政策性文件、筛查诊治指南等。本书初稿完成后，各位编委进行了稿件互审，在此基础上，各位主编、副主编又分工进行了审核。浙江大学医学院附属儿童医院遗传代谢科的各位医师参与了部分稿件的整理工作。值此教材付梓之际，我们谨此表示深深的谢意。
新生儿疾病筛查涉及多学科知识，而且随着分子医学的快速发展，新生儿遗传代谢病的理论与临床实践也在不断进步。越来越多的遗传代谢病被列入筛查病种，需要不断总结经验。目前正值国内外新生儿筛查大发展时期，需要我们不断学习，吸取新知识，掌握新技术。
本书出版之际，恳切希望广大读者在阅读过程中不吝赐教，欢迎发送邮件至邮箱renweifuer@pmph.com，或扫描封底二维码，关注“人卫儿科”，对我们的工作予以批评指正，以期再版修订时进一步完善，更好地为大家服务。赵正言 顾学范2015年12月第一章 新生儿遗传代谢病筛查概论第一节 新生儿遗传代谢病筛查定义
新生儿遗传代谢病筛查（newborn genetic metabolic diseases screening，以下简称新生儿疾病筛查）是指在新生儿群体中，用快速、简便、敏感的检验方法，对一些危害儿童生命、导致儿童体格及智能发育障碍的先天性、遗传性疾病进行筛检，作出早期诊断，在患儿临床症状出现之前，给予及时治疗，避免患儿机体各器官受到不可逆损害的一项系统保健服务。
1967年世界卫生组织（WHO）制定了筛查病种的选择标准：①筛查的疾病应该是重要的公共卫生问题；②对于患有所识别的疾病的病人能够提供可接受的治疗方法；③对病人的诊断和治疗在财政方面能得到保证；④应该有合适的检测或检验手段；⑤检测或检验方法应为人群所接受；⑥对疾病的自然史包括潜伏期发展到明确的临床疾病，应该有足够的了解；⑦病例发现应该是一个连续的过程而不是“最后一次”进行的项目等。
经过50余年的新生儿疾病筛查，大家对该标准有了更深刻的理解。目前国际上公认的新生儿疾病筛查病种的选择标准为：①疾病危害严重，可导致残疾或死亡；②疾病的发生率相对较高，且发病机制与异常产物已阐明；③疾病早期无特殊症状，但有实验室指标能显示阳性；④有准确可靠、适合在新生儿群体中大规模进行筛查的方法，假阳性率和假阴性率均较低，并易为家长所接受；⑤已建立有效治疗方法，特别是通过早期治疗，能逆转或减慢疾病发展，或者改善其预后；⑥筛查费用、医学治疗效果及社会经济效益的比例合理。
新生儿疾病筛查作为出生缺陷预防措施之一，是防治儿童智力低下，提高出生人口素质的基本手段，也是时代进步和科学技术发展的标志。（赵正言 曹 彬）第二节 国际新生儿疾病筛查的历史与现状
1934年，挪威生化学家、医生Fölling发现一群患者尿液与FeCl3发生反应生成了绿色物质，并证实该物质是患者尿中存在的特征性的苯丙酮酸（phenylpyruvic acid，Phe），由此，他首次诊断与报道了苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）。此后，很多学者开始尝试通过某种试验来及早发现苯丙酮尿症病例，从而实现早期干预。当时的方法主要分为两类，一类是利用尿液样本，以英国为代表；一类是利用血液样本，以美国的Guthrie医生为代表。1961年美国Guthrie医生成功建立了细菌抑制法对血中苯丙氨酸进行半定量测定，尤其是创立了干血滤纸片血样采集法，才使得PKU的新生儿疾病筛查得以实现。1962～1963年他应用此方法在美国进行了40万例新生儿疾病筛查，确诊PKU患儿20余例。并对其进行了早期治疗，证明新生儿疾病筛查具有良好的社会效益与经济效益。从此，开创了新生儿疾病筛查的一个新时代，也为后人对更多新生儿疾病进行群体早期筛查点燃了激情与提供了范例。1973年Dussault等用干血滤纸片放射免疫方法来测定出生4～7天的新生儿末梢血T水平进行先天性甲状腺功能减退症4（CH）筛查。1975年，Irie和Naruse在日本采用干血滤纸片法进行CH筛查均获得成功，由此，以早期筛查PKU与CH为主的新生儿疾病筛查在欧美国家迅速掀起，并逐步普及。同时，新生儿疾病筛查的基础与临床研究也十分活跃，学术界接连召开地区与国际新生儿疾病筛查研讨会，助推了该项工作的深入开展。1982年，在日本东京召开的第二届国际新生儿疾病筛查大会上，提出了适合大规模筛查的四种疾病为PKU、CH、先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal cortical hyperplasia，CAH）与半乳糖血症（galactosemia，GAL）。至20世纪90年代，串联质谱开始应用于新生儿疾病筛查，鉴于其高灵敏性、高特异性、高选择性和快速检测的特性，目前已能在2分钟内对1个标本同时进行数十种小分子物质的检测，即同时检测多种氨基酸、有机酸代谢紊乱和脂肪酸氧化缺陷病，实现了“一种实验检测一种疾病”到“一种实验检测多种疾病”的转变。不仅增加了检测疾病的种类，而且显著降低了假阳性率。随着技术的发展和对遗传代谢病认识的不断深入，很多新的疾病加入到串联质谱的筛查中，串联质谱将为新生儿疾病筛查开辟新的领域，书写新的篇章。
纵观国际新生儿疾病筛查50年的历史，美国与欧洲发达国家一直在引领新生儿疾病筛查的发展，也经历了起步期、推广期和快速发展期三个阶段。在20世纪60年代，受到经济条件、社会环境和技术的限制，只有少数发达国家开展新生儿疾病筛查，筛查病种为PKU。美国各州开始建立新生儿疾病筛查项目，1963年初，马萨诸塞州成为强制执行新生儿疾病筛查的第一州，有21个州通过立法将新生儿疾病筛查作为强制项目，但一直缺乏统一的国家政策。由洛杉矶st Joseph医院、加利福尼亚州以及投资方Philips合作研究，在检测前血斑取样的自动化（血斑打孔）方面也取得了突破性进展，提高了检测的灵敏度，血斑打孔法的发现在新生儿疾病筛查发展史上具有重要地位。加拿大新生儿疾病筛查始于1963年，至60年代末，90%的省份开始了新生儿疾病筛查。英国于1964年引入细菌抑制法（bacterial inhibition assay，BIA）和干血滤纸片，1968年英国全部利用该技术筛查新生儿。新加坡是亚洲开展新生儿疾病筛查最早的国家（1965年），新西兰则是世界上第一个将新生儿疾病筛查提高到国家决策层面的国家（1966年）。澳大利亚也于1967年开展了新生儿疾病筛查。在20世纪60年代，上述国家主要关注的是新生儿疾病筛查技术，而不是整个筛查系统的组织管理，对于开展机构和技术人员的要求、筛查样本与信息的管理、病例的追踪和规范化随访治疗都不够明确。
20世纪70～80年代，世界上越来越多的国家认识到新生儿疾病筛查的重要性，并相继开展了新生儿疾病筛查工作，包括欧洲的法国、德国、意大利、丹麦。亚洲的日本（1977年）、印度（1980年）、马来西亚（1980年）、中国内地（1981年）、中国台湾省与中国香港特别行政区（1984年）、南美洲的古巴（1986年）。美国除了筛查PKU与CH以外，还增加了半乳糖血症（GAL）、高胱氨酸尿症（HCY）、枫糖尿症（MSUD）、镰刀细胞贫血症（SCD）、先天性肾上腺皮质增生症（CAH）和生物素缺乏症等八病的筛查。1975年，美国国家科学院建议，其疾病预防与控制中心（CDC）应当有一个权威的实验室负责对该区域实验室进行能力验证。1977年，美国CDC开始实验室室间质量评估。到目前为止，该质量保证计划已覆盖50余个国家的近400个筛查实验室。
20世纪80年代，随着计算机技术的快速发展，美国建立了实验室信息管理系统，出版了美国新生儿疾病筛查指南，以促进筛查项目规范化。并尝试将病例的管理与追访整合到该系统中，政府资助的美国国家新生儿疾病筛查与遗传资源中心（NNSGRC）是美国新生儿疾病筛查信息管理的核心机构，要求美国所有的新生儿疾病筛查中心将筛查项目相关信息上报到国家新生儿疾病筛查信息系统，以便进行项目评估、上报的信息包括筛查项目的详细情况，病例的关键信息（删除身份信息）以及实验室检测数据。这个信息上报系统已逐步由问卷式的汇报系统发展成实时的在线系统，并对公众开放。目前，美国的电子医疗记录系统和出生登记系统也在尝试整合新生儿疾病筛查的相关信息。其核心是通过相互连接与整合的信息系统，实现儿童健康信息的共享，以提高信息系统的效率。
进入20世纪90年代和21世纪后，新生儿疾病筛查在全世界快速发展，拉丁美洲的哥斯达黎加、智利和乌拉圭分别于1990年、1992年和1994年建立了国家级新生儿疾病筛查项目。亚洲的韩国（1991年）、沙特阿拉伯自1991年开展全国性的CH筛查后，2005年又采用DNA技术以及串联质谱技术（tandem mass spectrometry，MS-MS）筛查16种遗传代谢病。泰国（1992年）、阿拉伯联合酋长国在1995年建立了PKU筛查系统，后又于1998年和2002年增加了CH和SCD筛查。菲律宾（1996年）也相继开展了新生儿疾病筛查。此后，世界上越来越多的国家开始实施新生儿疾病筛查项目。卡塔尔在2003年开展扩大新生儿疾病筛查项目，将样本送至德国实验室进行MS-MS筛查23种疾病。进入新世纪后，亚洲的印度尼西亚、孟加拉、斯里兰卡、蒙古、缅甸和巴基斯坦等国也在国际原子能机构的资金和技术援助下相继开展了筛查工作。非洲新生儿疾病筛查落后于其他各洲，很多国家至今仍未开展此项工作。进入21世纪后，埃及已开始CH筛查，其他非洲国家也开始或准备开展新生儿疾病筛查项目。美国是最早开展MS-MS新生儿疾病筛查项目的国家。英国、德国、澳大利亚、韩国、日本等国也已将MS-MS新生儿疾病筛查列为法定项目，筛查覆盖率已达90%以上，但筛查病种各国不一。中国的上海市、浙江省、广州市、南宁市等地也分别于2005年后开始应用MS-MS筛查新生儿，但筛查覆盖率较低。在北美地区，美国和加拿大的新生儿疾病筛查覆盖率达到了100%，美国每年有400余万婴儿，累计已有1.7亿婴儿接受新生儿疾病筛查。一些发达国家新生儿疾病筛查率均达95%以上，其他国家的筛查率也逐年提高。MS-MS技术引入筛查实验室后，RNA和（或）DNA技术被用于SCD、CF检测。MS-MS技术可同时检测数十种氨基酸、有机酸代谢紊乱和脂肪酸氧化缺陷病，实现高通量筛查。美国儿科学会与医学遗传学会合作，成立了美国新生儿疾病筛查专家组，2006年在对54种遗传代谢病进行评估基础上，建议将29种遗传代谢病作为优先筛查疾病，其余25种作为次要筛查疾病。美国一些筛查中心还增加了对传染病的筛查，如HIV以及弓形虫病。纽约州已开始采用串联质谱筛查溶酶体贮积病（Lysosomal storage disease，LSD）与克拉伯病（Krabbe disease）。对新生儿严重联合免疫缺陷病（SCID），新生儿1型糖尿病、新生儿进行性假肥大性肌营养不良（DMD）的筛查研究也在进行中。
新生儿疾病筛查经过50年的发展，已在世界上得到了广泛认可与推广，但由于各国的经济、社会、文化、疾病的流行和发病情况不同，新生儿疾病筛查呈现明显的差异性，除了开展时间、筛查病种、覆盖率以外，管理模式也不尽相同。
美国在联邦政府层面，其卫生部门的相应机构负责指导和规范全国新生儿疾病筛查工作，其中卫生资源与服务管理局（HRSA）负责技术规范，疾病预防与控制中心（CDC）负责质量控制。具体的组织实施由州政府负责，各州均制定相应的法律，要求或允许开展新生儿疾病筛查。根据法律的规定，各州卫生行政部门具体组织管理新生儿疾病筛查项目，确定组织方式和筛查病种、评估需求、筹集资金，开展宣传教育等。美国的新生儿疾病筛查机构是由各州政府确定的，在早期，医院实验室、私立实验室和公共卫生实验室均可提供检测服务，但前二者往往更注重于经济效益，从而使公共卫生实验室成为筛查服务的主要提供者。在新生儿疾病筛查开展初期，州立法机构提供全部费用，但随着筛查疾病的增加，其筛查、诊断与治疗费用，主要由患者或第三方付费方式（财政收入或公共卫生专款、Medicaid资金、Title V妇幼保健服务专项经费等）。目前，美国仅有5个州提供免费筛查。
英国新生儿疾病筛查实现国家集中管理制度，1996年成立了国家筛查委员会，负责监督全国筛查项目的引入与执行，筛查的效果和质量评估等。国家卫生署是具体的管理机构。2002年英国国家卫生署出资建立了国家新生儿疾病筛查项目中心，专门负责制定新生儿疾病筛查国家政策和标准，制定筛查指南。开展全国性的质量控制和绩效管理项目。英国成立了17个国家卫生署直属新生儿疾病筛查实验室，平均每个实验室覆盖5万～7万人口，筛查实验室均设在医院，并与新生儿疾病筛查项目中心紧密联系。新生儿疾病筛查是英国最大的国家项目，其经费来自于政府财政。由国家卫生署统一管理和分配，英国的新生儿疾病筛查信息管理有效服务于筛查工作，实验室在检测样本后，将检测结果和采血卡上的新生儿信息一起上报至儿童健康记录部门，儿童健康记录部门掌握着出生记录信息。通过与新生儿疾病筛查信息的对比，可以进一步得出新生儿疾病筛查的覆盖情况，而筛查实验室也可通过网络系统实时获得出生记录信息。然后，对比采血卡上的新生儿信息，可以发现未筛查的新生儿。
澳大利亚新生儿疾病筛查由州政府负责组织实施，全国设立了5个筛查中心集中检测。澳大利亚人类遗传学会和皇家医生学会共同制定的新生儿疾病筛查指南为各州新生儿疾病筛查提供技术指导。澳大利亚实行免费新生儿疾病筛查，费用全部由各州政府支付。
中国的新生儿疾病筛查由国家卫生和计划生育委员会（简称国家卫生计生委）领导，国家卫生计生委负责制定全国新生儿疾病筛查政策与规划，成立新生儿疾病筛查专家委员会，制定筛查指南。各省市卫生计生委具体负责组织实施。中国的筛查中心与筛查实验室均需经过卫生行政机关的批准，全部设在公立医院内，筛查、诊断、治疗费用呈现多样性。东部发达地区某些省市已实现CH与PKU的免费筛查，政府承担诊断、治疗费用，中西部地区基本由个人支付。中国的新生儿疾病筛查不同于多数西方国家：在欧美国家，新生儿疾病筛查主要由医学遗传学会与儿科学会等学术团体在推动，而我国主要由国家卫生计生委和各省市卫生计生委主导与推动；美国的筛查中心仅接受新生儿血标本的检测，不承担可疑病例的召回和阳性病例的诊断与治疗、随访与评估等工作，而中国的新生儿疾病筛查中心集宣传、筛查、诊治、随访、管理于一体，已建立起世界上最佳的新生儿疾病筛查模式。
五十年来，新生儿疾病筛查已拯救了许许多多婴儿的生命，或免除了他们严重智力障碍与体格发育障碍的发生，给千千万万家庭带来了欢乐。随着新生儿疾病筛查技术的不断进步，新生儿疾病筛查在促进出生人口素质提高，保障儿童健康方面具有广阔的前景和美好的未来。（赵正言 曹 彬）第三节 中国新生儿疾病筛查的历史与现状
国际新生儿疾病筛查的蓬勃发展，也引起了中国科学家与临床医师的重视。1981年，原上海第二医科大学附属新华医院和上海市儿科医学研究所陈瑞冠教授等人，在学习与掌握了国外新生儿疾病筛查技术后，开始了中国新生儿疾病筛查道路的探索。他们以项目形式对新生儿先天性甲状腺功能减退症（CH）、苯丙酮尿症（PKU）和半乳糖血症（GAL）三种遗传代谢病进行筛查。1983年首次报告了31 862例新生儿疾病筛查结果。CH发病率为1∶6309，PKU发病率为1∶15 930，未发现半乳糖血症。1982年，武汉同济医院儿科的王慕逖教授等建立了放射免疫测定干血滴纸片TSH的方法并开展了CH的筛查工作。
1982—1985年，原北京医科大学（现北京大学医学部）第一医院左启华教授等，组织了包括浙江省等11省市的PKU筛查协作组，共筛查新生儿约20万人，PKU发病率为1∶16 500。
PKU患儿的治疗主要是服用低苯丙氨酸饮食，而小婴儿主要服用低苯丙氨酸奶粉。20世纪80年代，进口低苯丙氨酸奶粉费用昂贵，家长难以接受。上海市儿科医学研究所经多年研究，于1986年成功研制生产国产低苯丙氨酸奶粉，为中国PKU患儿的治疗及为今后大规模PKU筛查奠定了基础。20世纪90年代初期，原北京医科大学也成功研制一款PKU低苯丙氨酸治疗奶粉及其他治疗辅食，大大丰富了PKU患儿的饮食。
中国的科学家与临床医师，对新生儿疾病筛查检测技术也进行了很多探索。1986年，上海市儿科医学研究所改良Guthrie细菌抑制法，在PKU筛查试剂中添加青霉素酶，用于消除青霉素族引起的细菌抑制环干扰，提高了实验准确性与可靠性，在国内外得到普遍推广。1988年，上海儿科医学研究所在PKU患者中鉴别出首例四氢生物蝶呤（BH）缺乏引起的非经典型PKU，建立了高效液相色谱法（High 4Performance Liquid Chromatography，HPLC）方法进行尿蝶呤谱分析，开展了BH缺乏的筛查、诊断与治疗。4
中国的新生儿疾病筛查，除了自己的探索与创新之外，也一直保持与国际的合作，不断引进与消化、吸收新的新生儿疾病筛查技术与方法。1992—1993年，原卫生部（现国家卫生和计划生育委员会）与世界卫生组织（WHO）合作，在北京、上海、天津、成都、广州、济南、沈阳7个城市，开展对CH和PKU的筛查。1996年，与芬兰合作，在上海、江西、河南、天津和湖南5省市，开始为期3年的第Ⅰ期合作项目。项目提供新生儿疾病筛查实验室设备，开展专业技术人员培训，建立新生儿疾病筛查网络，并开展CH与PKU的筛查。至2004年，参与项目合作的五个中心累计筛查新生儿130万例，确诊CH 512例；PKU 80例，湖南省CH发病率为1∶1562，明显高于当时全国平均水平。Ⅰ期合作非常成功，不仅增进了中国与芬兰两国的新生儿疾病筛查技术交流与合作，也推动了项目地区的新生儿疾病筛查工作。2006年中芬第Ⅱ期新生儿疾病筛查合作项目启动，选择在黑龙江、辽宁、湖北、广西、陕西、青海、贵州7个省区开展，为期5年。总目标：2010年住院分娩的新生儿疾病筛查率达到50%以上。到2011年项目结束评估时，大多数省区已完成目标要求。
中国新生儿疾病筛查起步于20世纪80年代，但真正进入快速发展阶段是在20世纪的90年代中期以后，1994年《中华人民共和国母婴保健法》颁布，该法第一次提出了“逐步开展新生儿疾病筛查”，使开展新生儿疾病筛查工作有了根本的法律保障。在《母婴保健法》颁布后不久，1995年原卫生部就着手起草《新生儿疾病筛查管理办法》，曾多次组织专家进行讨论修改，并征求各省市卫生部门意见。经过十年的实践，原卫生部在总结经验的基础上，于2009年出台了《新生儿疾病筛查管理办法》，该办法对各级卫生行政部门、新生儿疾病筛查中心和医疗机构的职责作了明确规定。原卫生部负责全国新生儿疾病筛查的监督管理工作，可根据医疗需求、技术发展状况、组织与管理需要等实际情况，制定全国新生儿疾病筛查工作规划和技术规范。各省市卫生行政部门负责本行政区域的新生儿疾病筛查的监督管理工作，建立新生儿疾病筛查管理网络，组织医疗机构开展新生儿疾病筛查工作。规范了全国新生儿疾病筛查工作。也进一步推动了全国新生儿疾病筛查的深入开展。2009年，原卫生部组织专家制定了《全国新生儿疾病筛查工作规划》，就新生儿疾病筛查工作的指导思想、基本原则、工作重点和目标以及保障体系的建设，新生儿疾病筛查的管理与考核评估作了明确规定。强调知情同意原则、尊重个人意愿原则。提出到2012年以省为单位初步建立新生儿疾病筛查服务网络，东、中、西部地区筛查率分别达到90%、50%和40%。到2015年，以省为单位建立覆盖全地区，布局合理的新生儿疾病筛查网络。东、中、西部地区筛查率分别达到95%、80%、60%。
1992—1997年，北京、上海、天津、沈阳、济南、南京、广州、成都8大城市110万例新生儿疾病筛查结果显示，CH发病率为1∶5465；南京发病率最高，为1∶4588，沈阳发病率最低，为1∶36 251。PKU发病率为1∶14 767，北京市发病率最高，为1∶11 379，成都市发病率最低，为1∶38 933。
2002年，原卫生部与中国残疾人联合会制定了《中国提高出生人口素质、减少出生缺陷和残疾行动计划（2002—2010）》，该行动计划将新生儿疾病筛查作为出生缺陷三级预防措施在全国推广。
一个家庭如果有一个CH或PKU等疾病致残的孩子，这个家庭不仅永远失去了幸福，还会背上沉重的经济与精神负担。1998年，原卫生部组织专家从卫生经济学的角度对新生儿疾病筛查进行了成本-效益分析。研究结果表明，患儿一生用于医疗、护理、教育的费用是新生儿疾病筛查投入费用的3.7倍，充分说明新生儿疾病筛查不仅具有显著的社会效益，而且也具有良好的经济效益。
中国的新生儿疾病筛查取得了举世瞩目的成就，这其中各级医疗保健机构、新生儿筛查学组及从事新生儿疾病筛查的专业技术人员功不可没。原卫生部临床检验中心作为全国新生儿疾病筛查实验室质量控制与监督、评估的最高机构，自1988年开始，对全国16个省市的18个新生儿疾病筛查中心实验室进行实验室能力对比检验（质量控制），其项目为苯丙氨酸（phe）和促甲状腺素（TSH），共开展三次，每次三个批号的质控血片，发现室间质控与室内质控均存在一定问题，并提出了改进措施。1997年受原卫生部妇幼司委托，对江西省、湖南省、河南省、天津市妇幼保健院新生儿疾病筛查实验室实施室内质量评估。1998年对全国所有新生儿疾病筛查实验室组织室间质量评价。至目前，已开展三次全国新生儿疾病筛查实验室间质量评价与新进展研讨会，促进了全国新生儿疾病筛查实验室检测质量的提高。全国参加新生儿疾病筛查实验室室间质量评价的单位从1993年7家上升到2008年的158家。
1999年9月，在贵州省贵阳市召开了第一届全国新生儿疾病筛查学术交流会议，成立了中华预防医学会儿童保健分会首届新生儿筛查学组，组长为顾学范、王丽瑛。2003年在山东青岛召开了第二届全国新生儿疾病筛查学术交流会，2004年9月，新生儿筛查学组在上海换届改选，组长为赵正言，副组长为杨艳玲、王治国。2007年、2010年、2012年分别在浙江杭州、广西桂林和湖南长沙召开了全国新生儿疾病筛查新进展研讨会。每次大会均邀请了国内外著名新生儿疾病筛查专家作主题演讲报告，传递国际新生儿疾病筛查新技术、新方法，参会人员一届比一届多，新生儿疾病筛查专业技术队伍越来越壮大。2012年，中华预防医学会新成立了出生缺陷预防与控制专业委员会，经过该委员会与儿童保健学分会协商，认为新生儿筛查学组的工作，主要是通过在新生儿中筛查先天性遗传代谢病来达到降低出生缺陷的发生率，以提高出生人口的素质，是出生缺陷预防体系的重要一环。因此，新生儿筛查学组划归出生缺陷预防与控制专业委员会领导。2012年10月17日，在湖南长沙进行了新一届新生儿遗传代谢病学组的换届改选，组长为赵正言，副组长为顾学范、王治国、杨艳玲、罗小平、江剑辉。
随着新生儿疾病筛查在全国逐渐开展与普及，针对参与单位多，涉及人员广，流程环节复杂，患儿诊治、随访规范不一等情况，原卫生部于2004年组织全国新生儿疾病筛查专家制定了《新生儿疾病筛查技术规范》，其内容涵盖了筛查血片采集技术规范、筛查实验室检测技术规范、PKU和CH诊治技术规范、新生儿疾病筛查追访与管理技术规范。经过6年的实践，原卫生部于2010年再次组织新生儿疾病筛查，专家对《新生儿疾病筛查技术规范》进行了修订再版。这些技术规范的实施，大大促进了全国新生疾病筛查质量的提高。
中国台湾省、中国香港特别行政区、中国澳门特别行政区等地区新生儿疾病筛查分别起步于20世纪80年代。中国台湾省于1981年启动新生儿疾病筛查项目，1985年开始筛查5种疾病（CH、PKU、高胱氨酸尿症（homocystinuria，HCU）、GAL、葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症（Glucuse-6-Phosphate Dehydrogenase，G-6-PD缺乏症）），2006年又增加另外7种疾病，分别为甲基丙二酸血症（methylmaloni cacidemia）、枫糖尿症、中链辅酶A脱氢酶缺乏症、戊二酸血症Ⅰ型、异戊酸血症、庞贝症（Pompe disease）及法布瑞症。2000年开始应用串联质谱技术筛查20种遗传代谢病。全省有三个筛查中心，年筛查30万新生儿。
中国香港特别行政区于1982年开始探索CH的筛查，1984年全面开始CH与G-6-PD的筛查，以后筛查病种不断增加。2000年后也开始应用串联质谱技术筛查新生儿遗传代谢病。
中国澳门特别行政区每年约有3200～3500名新生儿出生，从2004年9月起，与上海儿科医学研究所合作，将新生儿疾病筛查血样本直接送至上海检测，目前筛查的四种疾病为：CH、PKU、CAH、G-6-PD。
遗传代谢病（IMD）发病机制复杂，临床表现多样且缺乏特异性，确诊依赖于对患儿血、尿及其他体液中特异性异常代谢物质的实验室生化分析。自1966年Tanaka等应用气相色谱-质谱联用技术（Gas Chromatograph-Mass Spectrometer-computer，GC-MS）诊断首例异戊酸血症后，通过不断改进，已成为对IMD高危儿童筛查及诊断的重要手段，它可同时检测有机酸、氨基酸、糖类和核酸的碱基，一次能筛查多种IMD，灵敏度及准确度均高。我国北京、上海、武汉于20世纪末率先引进GC-MS技术，应用于临床高危儿童的筛查。此后，其他城市也相继开始使用此项技术，各地阳性检出率相似，为8.26%～10.4%。
虽然GC-MS能对大多数遗传代谢病进行高危筛查诊断，但如果用于新生儿群体筛查，分析成本高，耗时长。串联质谱分析技术（MS-MS）一次能筛查出氨基酸代谢异常、脂肪酸代谢异常及有机酸血症等30余种遗传代谢病，每次分析只需2分钟，大大提高了筛查效率，实现了从“一种实验检测一种疾病”到“一种实验检测多种疾病”，及从“一滴血检测2种疾病”到“一滴血检测30余种疾病”的根本转变。
2003年，上海儿科医学研究所开始应用串联质谱技术开展新生儿遗传代谢症筛查。2005年后至目前，浙江、广州等地相继开展应用串联质谱技术用于新生儿遗传代谢病的群体筛查，上海已累计筛查了40余万例、浙江70余万例，已筛查出数百例遗传代谢病患儿。绝大多数患儿得到了有效治疗，身心发育良好。（赵正言 曹 彬）第四节 新生儿疾病筛查的发展趋势
新生儿疾病筛查经历了美国50年和中国30年的探索发展之后，已经成为出生缺陷三级预防中的主要手段之一，通过筛查发现的一些先天性疾病在临床症状出现之前就进行诊断和干预，降低了患病率和死亡率。新生儿疾病筛查的病种和检测技术不断发展和进步，各国已先后进入到使用串联质谱技术进行遗传代谢性疾病筛查的阶段，筛查病种也从最初的一种疾病扩展到几十种疾病，不仅包含传统的PKU、CH，还涉及其他代谢性疾病、感染性疾病和听力障碍。但是，无论是国家之间还是国家内部，新生儿疾病筛查的发展都很不平衡，特别是在开展时间、筛查病种和管理模式上呈现出明显的差异性。目前我国新生儿疾病筛查的防治体系还很不健全，主要面临着筛查覆盖率和筛查病种的巨大差异，当东部地区正在迅速进入串联质谱技术筛查的阶段时，中西部一些地区PKU和CH两病筛查的覆盖率还不足50%；已经开展筛查的地区又普遍存在“重数量、轻质量”、“重筛查、轻治疗”的现象。我国对新生儿疾病筛查还缺乏公共卫生政策决策评估体系，质量管理和监督考核机制，持续规范的培训和教育体系还尚未建立。考虑到各国在经济、政治、社会、文化以及疾病的流行和发病情况上的差异，下面将主要针对中国的现状和存在的问题，就新生儿疾病筛查未来发展趋势进行讨论。一、 将全面纳入国家公共卫生服务体系
公共卫生是通过评价、政策发展和保障措施来预防疾病、延长人的寿命和促进人的身心健康的一门科学和艺术。公共卫生服务是一种成本低、效果好的服务，但又是一种社会效益回报周期相对较长的服务。政府在公共卫生服务中起着举足轻重的作用，许多国家对各级政府在公共卫生中的责任都有明确的规定和限制，以有利于更好地发挥各级政府的作用，并有利于监督和评估。
新生儿疾病筛查作为出生缺陷防治的重要手段，是提高国家人口素质，建设人力资源强国的重要战略任务，是政府义不容辞的责任，也是具有鲜明的公共卫生服务特点系统工程，其包含六个组成要素：教育、筛查、随访、诊断、管理和评估。因此各国在发展新生儿疾病筛查项目时，都将其作为一项公共卫生措施，逐步纳入国家卫生保健体系。美国的新生儿疾病筛查机构是由州政府确定的，州公共卫生实验室是筛查服务的主要提供者，并接受美国公共卫生实验室协会（APHL）的管理。英国的新生儿疾病筛查则由17个国家卫生署（NHS）直属实验室承担，筛查经费全部来自于政府财政，由卫生部门统一管理和分配。新西兰则是世界上第一个将新生儿疾病筛查提高到国家决策层面的国家（1966年）。
我国的新生儿遗传代谢病筛查由国家卫生计生委领导，国家卫生计生委负责制定全国新生儿疾病筛查政策与规划，成立新生儿疾病筛查专家委员会，制定技术规范。各省市卫生厅局具体负责组织实施。我国的新生儿疾病筛查中心与筛查实验室均以省或地级市为单位设置，需经过卫生行政机关的批准，全部设在公立医院内，已有北京、天津、上海、杭州、安徽、云南、湖南、广东等省市的部分地区开始通过纳入医保或新型农村合作医疗或由地方财政出资，实现CH和PKU的免费筛查。2009年12月启动了PKU救助项目，对22个省的PKU患儿免费提供3年特殊奶粉。（一） 集中化模式成为共识
我国原卫生部2009年颁布的《新生儿疾病筛查管理办法》中指出，筛查实验室的年筛查量至少应在3万以上。对于发病率较低的疾病而言，只有通过大样本量的筛查，才能不断积累数据，通过质量改进来提升筛查性能。尤其是目前应用串联质谱技术进行筛查的几十种遗传代谢病，单个病种的发病率都很低，就更需要通过集中化筛查，来保证筛查的有效性。美国以州为单位设立州立新生儿疾病筛查实验室提供新生儿疾病筛查服务，大的实验室年筛查量可达40万～50万。英国的新生儿疾病筛查实验室为17个，德国为11个，日本从原来的52个减到10个，韩国从70个降到目前的20个并将合并为6～7个，墨西哥也从100个降到40个并将合并到每省1个。（二） 筛查实验室将不断向自动化发展
随着新生儿疾病筛查模式的集中化发展，筛查实验室的规模也越来越大，原来的纯手工法的实验检测手段显然已无法满足这种发展趋势。自动化、高通量的检测技术正逐步普及到各个实验室。自动化的设备不仅包括实验过程的自动化，还包括样品的前处理过程，如自动打孔和自动进样。这两年已经有整合了DELFIA技术和免疫荧光法的专门用于新生儿疾病筛查的高通量全自动仪器GSP问世，实现CH、PKU、CAH、G-6-PD和GAL筛查实验的完全自动化，可连续进样，同时进行2400个测试，该仪器目前在美国、澳大利亚等实验室已进入临床应用。（三） 信息化管理是项目发展的必然趋势
新生儿疾病筛查的过程跨度长，包括标本的采集和递送、实验室检测、诊断、治疗和随访；涉及的人员多样化，包括助产士、护士、实验室人员、儿科医生以及妇幼保健工作人员；这样一个跨越时间和空间的复杂的系统工程，要确保每个环节的质量控制并及时有效地向接受筛查的新生儿及其家长提供服务，必须针对上述特点，为新生儿疾病筛查开发专门的信息化管理系统，并且这个系统必定是和实验室的自动化设备相结合，与集中化筛查模式相匹配的。（四） 病种不断扩展
随着新的标志物、新的检测技术以及新的治疗方法的出现，新生儿疾病筛查的病种正在不断的扩展。在美国，严重联合免疫缺陷病（SCID）已被列入首要筛查疾病，弓形虫感染、HIV感染、6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症（G-6-PD）等被部分州列入筛查项目，溶酶体贮积症（LSDs）的筛查正在被广泛的关注和评估中。其他列入筛查的候选病种还包括：脊髓性肌萎缩症（SMA）、假肥大型肌营养不良症（DMD）、脆性X综合征、关键的先天性心脏病（CCHD）、自闭症等。（五） 筛查技术的不断革新
新生儿疾病筛查的检测技术，未来将基于三个平行的检测平台：生化免疫法、串联质谱技术和分子生物学技术。现行的检测技术主要检测对象是遗传性疾病因蛋白质结构改变或代谢失衡造成的异常积聚的代谢产物。随着现今分子生物学技术的迅猛发展，人们希望能有分子标志物（基因）来取代现有的血清学生物指标。这首先需要有高通量的设备能够每天从上百个血斑中提取DNA并进行检测分析；其次，目前还有很多对筛查实验室来说非常难以处理的技术问题，如基因印迹、RNA干扰、假基因等因素；另外，分子生物学技术还有可能发现某些目标疾病的关联基因发生不明变异，而造成遗传咨询上的困难。在未来十年，当前的筛查技术仍将是新生儿遗传代谢病筛查的主要技术手段。二、 评估管理体系向科学标准化发展
随着技术的不断发展，新生儿疾病筛查的病种正在不断扩大，但并不是所有的疾病都适合新生儿疾病筛查，如某些筛出的疾病发病率极低，对病史了解很少，缺乏确诊的手段，有的则无法治疗，甚至无法解释；还有一些病种筛查费用高，筛查假阳性率高，或筛查检测技术通量低；另外，对于新生儿疾病筛查引起的伦理、法律和社会问题也应给与足够的重视。因此，需要建立新生儿疾病筛查的评估管理体系，并将其标准化，将上述问题统一分析和评价，不断修正和发展现有的新生儿疾病筛查项目。（一） 建立评价标准，确定筛查病种
作为公共卫生项目的新生儿疾病筛查，在扩大病种时应从疾病的流行病学因素，经济、社会和文化等多方面的因素进行考虑，并非照搬国外的筛查经验。必须建立筛查病种的评价标准，供决策部门制定适合中国国情的新生儿疾病筛查策略。下面就欧美国家的筛查病种评价标准作一个简要介绍：
1968年WHO制定的Wilson & Jungner准则是筛查领域的经典准则，包括：①该疾病是非常严重的健康问题；②必须有可接受的治疗方法；③必须有诊断和治疗的设施；④必须有可识别的早期症状阶段；⑤必须有合适的检测手段；⑥检测手段必须为人群所接受；⑦必须充分了解疾病的自然史，包括从潜伏期发展到明确疾病的全过程；⑧对于治疗的病人应有统一的政策；⑨发现阳性病例的成本（包括诊断和治疗）应与医疗保健中可能发生的开销达到经济平衡；⑩病例的发现应是一个连续的过程而不是“一次性”的。
各国在此基础上制定了更细化的评价标准。英国国家筛查委员会制定了《评价筛查项目可行性、适宜性和有效性准则》（criteria for appraising the viability，effectiveness and appropriateness of a screening programme），提出“所有的经济有效的预防干预手段必须是实用的”，“必须有高质量的随机对照临床试验证明通过筛查可有效降低该疾病的发病率和死亡率”。美国医学遗传学会（ACMG）于2004年受美国卫生资源与服务管理局（HRSA）的委托，通过制定新生儿疾病筛查的原则，提出了适合于全国范围内应用的统一的新生儿疾病筛查疾病谱，其中包括29种首要疾病（core condition）和25种次要疾病（second target）。2010年1月，ACMG下属的美国新生儿和儿童遗传疾病咨询委员会（Advisory Committee on Heritable Disorders in Newborns and Children）投票一致通过将SCID列入筛查病种。ACMG对于筛查病种的评估标准分三类，包括：①疾病的临床特征；②筛查实验的分析特征；③疾病的诊断、治疗和管理。后续又制定了评分体系来量化这些准则，其中每一项按不同的标准评定得分，分数越高表明越符合筛查的条件（表1-1）。表1-1 ACMG新生儿疾病筛查病种评价标准续表（二） 设立筛查项目质量管理和监督考核机制
新生儿疾病筛查是一个包含六个组成要素的系统：教育、筛查、随访、诊断、管理和评估，也可以简单将其看作一个包含分析前、分析中、分析后三部分的系统。在实验室分析前有教育和样本收集、提交，分析后要进行随访、诊断、教育、咨询、干预和结果评估。新生儿疾病筛查项目的质量取决于这个系统中每一个环节的质量。如分析前样本收集过程未得到质量控制，就会造成样本在递送到实验室时已经变性，无法得出正确的检测数据，从而造成假阳性或假阴性的结果。分析中实验结果的准确性和稳定性直接决定了筛查的灵敏度和特异性。分析后的过程包括确诊信息的反馈和远期结局的监测。确诊过程中数据的收集，有助于筛查实验室调整筛查的算法模型并得出患病率数据，远期结局的监测则是评价整个新生儿疾病筛查项目的重要指标。因此需要建立一个评价体系，评估每个筛查系统中各个部分的功能。
美国国家新生儿疾病筛查与基因资源中心（NNSGRC）从2006年开始实施新生儿疾病筛查项目评估方案Program Evaluation and Assessment Scheme（PEAS），提供了很好的范例。PEAS的具体内容如下：
Ⅰ. 新生儿疾病筛查系统一般性问题考量
A. 教育计划
B. 计算机信息系统
1. 范围
2. 完整性
C. 对于筛查及时性和全面性的监测
1. 初查
2. 复查
D. 项目管理和财务
1. 项目管理
2. 财务
E. 意外事故预案
1. 项目管理
2. 实验室
3. 随访
Ⅱ. 分析前考量
A. 人员
1. 人员培训、招聘和维持
2. 人员资质
B. 产前教育
1. 准备/派发父母宣教材料
2. 准备/派发专业性宣教资料
C. 筛查过程
1. 样本采集设备
2. 样本收集/传送
3. 样本接收
4. 样本追踪
D. 实验室安全
1. 员工培训
2. 安全方案
Ⅲ. 分析考量
A. 检测过程
1. 操作手册
2. 质量保证方案
B. 实验室仪器
1. 仪器操作
2. 质量保证
C. 实验室耗材/试剂
1. 数量
2. 质量
D. 工作环境
Ⅳ.分析后考量
A. 筛查检测结果
1. 实验室化验文档
2. 实验室结果报告
3. 记录储存（包括报告、结果和剩余样本）
B. 短期随访
1. 随访程序
2. 随访通讯
C. 随访支持活动
1. 诊断
2. 父母教育
3. 咨询（包括营养、遗传等方面）
4. 医学管理
D. 项目评估
1. 短期项目评估
2. 长期项目评估（包括医学管理）（三） 建立实验室筛查检测标准和体系
室内质量控制和室间质量评价是目前新生儿疾病筛查实验室常规的质量控制方案，但这依然不能解决各实验室在筛查性能参数上的巨大差别，如分析敏感性和特异性、临床敏感性和特异性，以及筛查结果的预期值，都各不相同。尤其是假阳性率的升高，会给医疗机构和病人带来沉重经济和心理负担以及医疗资源的短缺。美国从2004年开始实施的R4S实验室合作项目（Region 4 Collaborative’s Laboratory Performance Program），汇总分析各实验室的检测数据，致力于提升串联质谱新生儿疾病筛查的分析质量，确定合适的临界值，改进检测能力的性能参数，是我们建立实验室筛查检测标准体系的参照。R4S项目的参与者从最初的7个州立实验室（伊利诺斯、印第安纳、肯塔基、密歇根、明尼苏达、俄亥俄和威斯康辛）已发展到现在美国48个州和全球45个国家的135个实验室，事实已经证明，R4S项目的推广促进了实验室间的比对和改进，降低了假阳性数量，是室间质量评价项目的补充。三、 建立国际和国内遗传代谢病诊断治疗的协作机制和网络
不断发展的新技术，使得我们对遗传代谢性疾病的诊断模式已经有了显著的转变。随着串联质谱技术在新生儿疾病筛查中的应用，筛查技术已经从“一种实验检测一个指标筛查一种疾病”发展到“一种实验检测多种指标筛查多种疾病”的阶段。由于这些指标并不是对应单一的一种疾病，接下来需要复杂的鉴别诊断。同时由于单个病种的发病率很低，相关临床病史的信息非常少，有关疾病治疗的指南及相关研究也很有限，现在非常迫切需要在大样本人群中发现这些遗传代谢病患儿，并对其表型进行研究，同时随机对照的临床实验更需要长时间的大样本量累积。单个筛查中心可能几十年都无法积累足够的临床数据，而多中心的长期合作和数据共享，是不断完善新生儿疾病筛查项目的必然趋势。设立以区域性的诊断治疗中心，建立协作机制和网络，可逐渐满足全国范围内遗传代谢性疾病的诊断和治疗的需求。另外，还应该建立和国外筛查机构的国际间合作，从病因学和基因水平对遗传代谢性疾病进行合作研究，发现人种间的差异，交流和分享诊断及治疗的经验。（赵正言 曹 彬）参考文献
1. 顾学范. 新生儿疾病筛查. 上海：上海科学技术文献出版社，2003.
2. Lee B，Scaglia F. Inborn Errors of Metabolism. //Sutton VR，Graham BH. Newborn Screening for Inborn Errors of Metabolism；New York：Oxford University Press，2015：1-34.
3. Mak CM，Lee HC，Chan AY，et al. Inborn errors of metabolism and expanded newborn screening：review and update. Crit Rev Clin Lab Sci，2013，50（6）：142-162.
4. Gu XF，Ye J，Han LS，et al. Neonatal Screening for Inborn Errors of Metabolism in Shanghai. Clin Pediatr，2009，27（2）：
试读结束[说明：试读内容隐藏了图片]