作者：周宏灏、刘昭前
出版社：人民卫生出版社
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心血管遗传药理学试读：
版权页图书在版编目（CIP）数据
心血管遗传药理学/周宏灏，刘昭前主编． —北京：人民卫生出版社，2016
ISBN 978-7-117-22624-0
Ⅰ．①心… Ⅱ．①周… ②刘… Ⅲ．①心脏血管疾病-遗传学-药理学 Ⅳ．①R972
中国版本图书馆CIP数据核字（2016）第094366号
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主 编：周宏灏 刘昭前
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遗传药理学是研究机体的遗传变异引起的药物反应异常的学科，为药物基因组学和个体化医学的发展作出了重要的贡献。遗传药理学起源于1880到1910年间，而较重要的发展时期是在20世纪50年代，1959年首次使用“遗传药理学（pharmacogenetics）”这一名词。1963年Williams提出两相酶参与药物体内代谢的理论后，相继发现了更多的能引起药物效应和毒性差异的药物代谢酶。近些年来，随着人类基因组计划的实施和完成，遗传药理学得到了迅速的发展，不仅对多种药物代谢酶的基因多态性现象的本质及机制有了更加深入的研究，也对各种药物转运体、药物作用靶点的遗传药理学性质和特征进行了广泛研究，特别是最近10年来，在应用遗传药理学和药物基因组学理论指导临床个体化药物治疗方面取得了突破性进展。我们相信以基因为导向的个体化药物治疗将促进用药模式从“千人一药，万人一量”向以“一人一药一量”的新模式转变，促进临床更安全、有效、经济用药，这对有效节约社会医疗成本、提高广大人民群众的健康水平具有重要的临床意义。
随着社会的发展，遗传药理学也日益受到重视，已经被各个国家和政府不同程度的认可。众所周知，药物都是有毒性的。同种药物、同一剂量应用于不同的个体时会产生不同的效应，对有的患者可能无效，导致病情延误；对有的患者可能出现严重的药物不良反应，甚至死亡，给人民的生命和健康带来巨大的痛苦。因此，如何避免药物的毒副作用以及提高药物的安全性和有效性是各国政府急需要解决的重大民生健康问题。心血管疾病主要包括高血压、动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死和脑卒中等，是严重威胁人类健康和导致死亡的首要原因。不同个体在心血管药物疗效和毒副反应方面存在明显差异。遗传多态性影响多种心血管药物的反应，包括抗心律失常药、抗凝血药及调血脂药等。然而在很多研究中，基因变异对心血管疾病药物治疗反应的结果是不一致的，其潜在作用及作用机制是未知的。
我们在总结过去多年研究工作经验的基础上，结合现代医学发展要求，编写了《心血管遗传药理学》。通过此书，试图帮助广大医药工作者和临床医师学习遗传因素对心血管疾病发生与发展的影响，基因变异对心血管疾病药物治疗反应的作用，为心血管疾病的安全、合理用药以及个体化药物治疗提供参考和借鉴。《心血管遗传药理学》介绍了遗传药理学定义、发展与任务，基因变异与心血管药物反应，动脉粥样硬化的心血管遗传药理学，原发性高血压的遗传基础及临床意义，心脏肥大的遗传药理学，心力衰竭的遗传药理学，心脏离子通道的遗传药理学，胰岛素抵抗与心血管疾病的遗传药理学，炎症因子对心血管疾病遗传药理学的影响，血栓性疾病的遗传药理学。
遗传药理学已成为生命科学中发展迅速和备受关注的一门新兴学科，它从基因到基因的表达来解释药物治疗效应和不良反应差异的作用机理，并运用分子生物学的最新技术和方法来研究药物的作用，同时与药理学、遗传学、生理学、基因组学、临床医学、流行病学、统计学、生物信息学、生物计算机学等多学科联系起来阐明药物的作用和作用机理。
由于本书是我国第一本《心血管遗传药理学》专著，有些观点有待临床实践的验证与充实，其次由于编者的时间和水平有限，存在的缺点与不当之处恳请广大读者与同道批评指正。周宏灏 刘昭前2016年2月于长沙第一章 绪 论第一节 遗传药理学的定义和发展史一、遗传药理学的定义
决定个体对药物的反应有很多因素，如年龄、体重、性别、生活环境、饮食习惯、药物相互作用、重要器官的功能和疾病等，但最重要的决定性因素是与药物作用相关的基因变异。遗传药理学是研究基因变异与药物反应的关系的一门学科。“遗传药理学”源于英文pharmacogenetics，由“pharmaco-（药物）”和“genetics（遗传学）”组合而成。其广义定义是研究任何有生命的物种因先天性遗传变异而发生的对外源性物质（xenobiotics）反应异常的学科。因此，遗传药理学的原则适用于所有的生物体，包括细菌、昆虫、哺乳动物、植物等，也涵盖了所有外源性物质。这符合古希腊语“pharmacogenetics”一词的含义，其实“pharmacon”一词不只是指的药物，而意在“外源性物质”，即在宿主体外生成的具有生物活性的物质，和“内源性物质（endobiotics）”如激素相对应。
在现代，前缀“pharmaco-”常表示狭义的“药物”，因此，现今的遗传药理学就被限定为研究机体的遗传变异引起的药物反应异常的学科。而遗传学家和其他领域的学者将对环境化合物引起的各种反应称为“生态遗传学（ecogenetics）”，有时也用“毒物遗传学（toxicogenetics）”或者“环境遗传学（environmental genetics）”等。农学家关心的杀虫剂耐受性或者细菌学家关心的细菌对抗生素的耐受性实际都与遗传药理学现象有关，但他们倾向于称之为反应变异，而不涉及遗传药理学。
药物基因组学（pharmacogenomics）是1997年在人类基因组计划获得进展的基础上提出的，它也是研究人类基因在药物反应中的作用，其研究范围比遗传药理学广泛，它涉及整个基因组中与药物相关的基因，而遗传药理学则主要集中研究引起药物反应个体和群体差异的变异基因。但是，两者都是研究遗传在药物反应中的作用，因此相互同为一个学科领域，相互涵盖、相互替代。二、遗传药理学的起源和发展
遗传药理学起源于1880—1910年间。德国和瑞士的生理和化学家首先发现人体在体内先将大多数药物转化成不同的化合物后排出体外。英国学者Garrod提出是体内的酶参与了外源性物质在体内的转化过程，并认定缺乏这类酶的个体不能在体内转化药物。同期Mendel发现遗传基本定律。随后，Garrod和法国Cuenot等相继提出了遗传物质在药物的体内转化中起决定作用的理论，并几乎同时提出体内药物转化酶的功能与遗传物质有关。Garrod于1909年进一步认为缺损基因的遗传可引起特异性酶缺失，从而导致诸如白化病、尿黑酸尿、胱氨酸尿、戊糖尿等疾患，他称这些异常为“先天性代谢缺陷”，并进而在1931年指出，个体对药物反应的差异是遗传结构的差异所致。
20世纪40年代后期，关于镰刀细胞性贫血和镰刀细胞性状的研究首次提供直接证据说明个体对其环境的反应直接和蛋白有关，并进而证实这种疾病是常染色体遗传。
遗传药理学较重要的发展时期是在20世纪50年代。1953年，DNA双螺旋结构理论面世，从而确立了遗传的分子学基础。1956年，人类染色体被显影、染色体数被确定，并迅速阐明染色体畸变（费城染色体）引起慢性髓细胞性白血病。这些发现促进了生物医学遗传学的研究。随后，电泳技术的应用和色谱方法的进展又使得复杂蛋白和较小分子蛋白的分离和分析得以实现，其结果是蛋白多态性现象被很快确认，其生物学意义也得到广泛研究。此时，人体内外源性物质的代谢速率和药物反应遗传控制的新关系开始被注意。于是，由于酶的遗传变异导致的伯氨喹敏感、琥珀胆碱敏感、异烟肼引起的神经病变等作为药物反应中的第一批遗传性状而被深入广泛研究。1957年，Motulsky认为对药物的异常反应有时是由于遗传决定的酶缺损而引起的，Vogel则于1959年首先使用“遗传药理学（pharmacogenetics）”这一名词。1963年Williams提出两相酶参与药物体内代谢的理论后，相继发现了更多的能引起药物效应和毒性差异的药物代谢酶。在这十年当中，研究者们获得了很多证据支持遗传缺损和药物异常反应之间的联系，较重要的具有里程碑意义的工作有：①1956年，Carson等发现对伯氨喹敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低是由于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的缺乏所致；②Kalow和Genest于1957年证实对肌松药琥珀胆碱的异常反应是血清胆碱酯酶的低亲和力变异所致，而不是胆碱酯酶含量不足引起。他们建立了一种简单而有效的体外试验方法，用血清或血浆来诊断对药物的高敏个体，区别非典型性、杂合子携带者和纯合子普通胆碱酯酶三种表型。③Evans等于1960年报告的关于异烟肼代谢率遗传控制和慢、快乙酰化代谢者的区分为遗传药理学的一项经典研究，并成为研究药代动力学遗传性状的模板。
1960—1990期间，药物代谢酶多态性成为遗传药理学发展的主体，并使之成为一门实验科学。在这个时间，异喹胍氧化代谢酶（CYP2D6）多态性的研究十分深入、广泛，并成为药物代谢酶多态性研究的模板，人群被分为慢代谢者（poor metabolizers，PMs）、快代谢者（extensive metabolizers，EMs）和超快代谢者（ultrarapid metabolizers，URMs）三种表型。这一研究促进了其他药物代谢酶多态性的研究。由于药物代谢酶表型性状在不同种族中发生率的显著不同，同时由于普萘洛尔药物代谢和反应种族差异的证实，种族差异（racial/ethnic differences）作为一种遗传药理学现象，并能反映遗传和环境因素在药物反应中的作用，被生物医学界广为接受，因此，药物反应种族差异成为这个时期遗传药理学的一个重要领域。
20世纪80年代，分子遗传学技术飞速发展，几乎渗透到每一个生物学领域，也为特定的基因变异和由之引起的遗传药理学性状的筛选和证实提供了敏感的方法。这些方法使得人们可以了解遗传组成如何影响药物反应。
近些年来，随着人类基因组计划的实施和完成，遗传药理学得到了迅速的发展。不仅对多种药物代谢酶的基因多态性现象和本质、机制有了更加深入的研究，也对各种药物转运体、药物靶点的遗传药理学性质和特征进行了广泛研究，特别是在应用遗传药理学理论指导临床个体化药物治疗方面进行了探索，并开始了临床应用，使得临床药物治疗实现“量体裁衣”的因人定药定量的理想治疗模式得以展现。三、遗传药理学和药物基因组学的联系和区别
1990年10月在美国正式启动的国际人类基因组计划（human genome project，HGP）是国际生物医学领域内的一项具有重大意义的研究项目。人类基因组计划的实施对基因作图、生物技术、遗传流行病学、群体遗传学、生态遗传学、遗传药理学、功能基因组学和蛋白组学等都已经产生了巨大的影响。在遗传药理学方面，由于人类基因组计划的推进，为研究与药物相关基因及其在药物代谢和反应的影响提供了更多、更完整的信息，人类基因组序列的完全揭示将最终提供所有药物作用相关的药物代谢酶、药物受体、药物转运蛋白以及其他蛋白的基因及其变异，遗传药理学的研究范围也空前扩大，在此背景下，1997年“药物基因组学（pharmacogenomics）”一词应运而生。
药物基因组学是遗传药理学研究范围的扩充，它和遗传药理学一样，都是应用人类DNA序列及其变异开发和应用药物，运用遗传信息预测药物在个体患者或特定人群中的安全性、毒性、效应。传统的遗传药理学研究可能影响药物反应或代谢的候选基因的序列变异。而药物基因组学则强调所有基因，也就是整个基因组在药物反应和代谢中的作用。许多基因在药物反应和毒性中起作用，使得寻找药物候选基因变得十分复杂。近年建立的基因组技术的快速和特异性使得从整个基因组中寻找相关基因与其变异得以实现。而且，药物基因组学分析能识别疾病易感基因，这些易感基因可能成为新的药物靶点。所有这些将导致新药开发新方法、药物治疗个体化、疾病预防新思路。当今药物治疗无论是药物选择，还是药物剂量，都是把患者看作一个群体，而不是针对以遗传为基础的药物反应差异的个体患者。相反，药物基因组学可以帮助针对少数患者亚群（虽然是同一种疾病表型，但有不同的遗传特征）的有效治疗。当然，究竟以个体化和遗传为基础的药物治疗为目的的药物基因组学能否或是在多大程度上改善并更为经济地治疗患者仍然需要时间来证实。要达到这些目的，需要新的方法、必须解决相关的法律和伦理问题、医护人员需要受到药物基因组学的专业训练、社会公众也必须被告知在药物治疗和疾病处理中的遗传测试。第二节 遗传药理学的任务和研究内容一、遗传药理学的目的和任务
药物反应个体差异是临床用药中的常见现象，认识和阐明药物反应个体和群体间差异的产生机理是提高药物治疗效果、改善人们生活质量的重要课题。遗传药理学的任务是阐明遗传在机体对药物和外源性物质反应（治疗效应和不良反应）个体变异中的作用，特别是着重运用基因组序列和序列变异的信息来阐明药物反应个体差异的发生机理。也就是说，遗传药理学的任务是从生物化学、药理学、遗传学和基因组学多学科研究与药物反应有关的蛋白质和相关基因，阐明决定药物反应个体差异的根本原因。这里所指的药物包括小分子的有机物和诸如肽类和寡核苷酸类在内的大分子物质。这里所提的蛋白质和相关基因包括细胞色素P450、N-乙酰基转移酶、磺基转移酶、UDP-葡萄糖醛酸基转移酶、P-糖蛋白、有机阴离子和阳离子的转运、多特异性药物耐受蛋白、β受体、多巴胺受体、5-羟色胺受体、脂氧化酶、磷酸二酯酶、GTP-结合蛋白及其他一些可能有关的蛋白质和相关基因等。
经过近二十年来的研究，已证实了多种对药物反应有决定作用的蛋白质具有显著功能意义的多态性（发生率等于或大于1%的常见遗传性状变异）特征。催化药物生物转化的酶的功能性多态性的发现最早是通过药物治疗反应出现异常表型（如“快”代谢和“慢”代谢）的临床观察而得以实现的，比如代谢异烟肼的N-乙酰基转移酶-2（N-acetyltransferase-2，NTA2）和代谢异喹胍的细胞色素P4502D6（CYP2D6）的多态性。不仅是药物代谢酶，而且，迄今还发现和阐明了若干有功能意义的、在疾病的病因和药物治疗中起作用的靶受体和靶蛋白的遗传变异体，如脂蛋白在阿尔茨海默病和β肾上2腺素受体变异体在哮喘中的作用。今后一些年，分子生物学、遗传学、基因组技术的综合应用可望促进更多影响药物治疗的靶酶或靶受体变异体的发现和阐明。
近年来国际上对药物反应遗传变异的研究，在研究范围和临床意义上的进展都十分迅速，例如人体和实验动物的单核苷酸多态性（SNPs）的发现和阐明就是一个例子。在很多情况下，由单基因多态性引起的药物反应性状的变异可能导致功能损害或完全丧失（少数情况下也可能通过不同的机制引起功能增强）。食物、年龄、性别或环境暴露等也可改变药物反应性状。某些决定药物反应变异的蛋白和相关基因也同时与某些疾病的病理生理有关。而且，某些疾病可能由多基因决定（如动脉粥样硬化、某些癌症、神经退行性疾患），阐明这些疾病的病因也是有效治疗这些疾患的重要方面。
我国遗传药理学的研究在近十多年来有了很大的进步，在某些领域也进入了国际研究行列。虽有研究经费和队伍的限制，但如果在今后很多年内充分利用我国众多人口和多民族的遗传资源，选择有基础的、有优势的领域重点突破，必定会有长足的发展，跻身世界遗传药理学的先进研究行列。二、遗传药理学的研究内容
药物反应个体差异是临床药物治疗中的极其常见现象。例如在正常人群中，药物代谢酶的动力学参数如Michaelis常数（K）、最大反m应速率（V）等差异范围很大，从体内实验获得的药物清除率相max差4～40倍，这种差异因药物和人群而异。导致如此巨大差异的因素有环境因素、生理因素、病理因素等，但大量双生子研究和家系研究证明，遗传因素才是导致药物代谢反应个体和人群差异的决定性因素。遗传变异引起药物代谢和反应差异主要来自编码药物代谢酶、受体和药物转运蛋白的基因的遗传多态性。因此药物代谢酶、受体、药物转运蛋白等的遗传多态性是遗传药理学的主要研究内容。
1．阐明遗传因素在药物代谢和反应差异中的作用及其机制，特别是已知基因变异对药物代谢酶、受体及其他药物相关蛋白表达和由之引起的药物代谢、转运、效应、毒性差异中的作用。
2．阐明引起药物不良反应的遗传变异 阐明在决定药物反应个体差异中起作用、最终可能有功能意义的候选蛋白和它们的相关基因及家族，以及导致药物反应多态性的常见基因多态性，例如：药物生物转化（代谢）酶、调控细胞内向和外向通透的转运蛋白、靶受体和靶酶、信号传递复合物、上述系统和物质的控制与调节、上述系统和物质的相互作用和多效反应。
3．查找药物新基因，包括编码药物代谢酶、药物受体、药物转运蛋白、传导系统等蛋白的新基因。
4．阐明基因组中与药物相关的蛋白及其功能以及编码基因。
5．阐明人类基因组计划发现的SNP中与药物作用有关的SNP及其对药物作用的意义。
6．对家系、患者、人群进行遗传学的和分子生物学方面的流行病学研究，发现和阐明与药物反应变异相关的候选基因。包括：系谱连锁分析、同胞配对研究、相关等位基因研究、相关全基因组研究、人群的流行病学研究。
7．阐明药物反应蛋白和相关基因在疾病发生等方面的作用，包括影响恶性肿瘤生成的药物反应蛋白和相关基因及多态性的遗传学、分子生物学和流行病学研究；与心血管、肺、血液学系统有关的药物反应蛋白和相关基因；小儿反应蛋白和相关基因的发育；环境对药物反应蛋白和相关基因的影响；参与精神疾患和认知障碍治疗的药物反应蛋白和相关基因；可能参与老年人中药物不良反应和药物相互作用的药物反应蛋白和相关基因；参与酒精效应或是改变酒精效应的药物反应蛋白和相关基因。
8．阐明在药物作用中遗传和环境的相互作用及其机制。第三节 遗传药理学多态性一、概述
遗传药理学多态性是一种孟德尔或单基因性状，由同一正常人群中的同一基因位点上具有多个等位基因引起，并由此导致药物和机体的相互反应出现多种表型，这多个等位基因中的任何一对等位基因决定的表型的发生频率应在1%以上。如果发生率低于1%，则称为罕见性状，由自发性突变引起。应当指出，把发生频率定在高于1%才能成为常见型或多态性是人为的。
表型是在环境影响下基因型所产生的机体的物理表现和可见性状，具有可见的表现或适合定量的生物学指标。就药物代谢酶而言，其在组织内存在的活性，称功能性表型，通过测定应用探针药（酶的底物）后的血浆代谢产物浓度确定。如测定咖啡因、异喹胍和美芬妥因的血浆或尿中代谢产物分别确定CYP1A2、CYP2D6和CYP2C19的表型。
基因型是生物机体的遗传结构，是基因的总体，就某种表型而言，则是形成这种表型性状的遗传结构。表型反映个体之间的遗传药理学差异的最终结果，而基因型则是反映差异的根本原因。
人的基因位于成对的染色体，因此每一种基因都有一对，故称等位基因。如果这一对等位基因均未发生碱基对的突变或缺失，则个体即为这一基因的野生型纯合子，因野生型等位基因均被定名为*1，故个体为*1/*1；如果个体有一个等位基因发生突变或缺失，则为杂合子，通常用*1/*2，*1/*3…*1/*n表示；若两个等位基因均发生突变，则为突变等位基因的纯合子，以所具有的两个突变等位基因如*2/*2或*2/*3等表示。
基因型和表型的关系是基因型编码表型。一般来说，具有两个野生型等位基因的个体所编码的蛋白质功能是正常的，具有两个突变等位基因所编码的蛋白功能是异常的，而具有一个突变等位基因的蛋白功能可能居于两者之间。但是药物代谢或反应相关蛋白的基因型并不一定和临床表型相关，因为许多DNA变异是无效多态性，也就是说它们在人群中不产生“药理学”表型差异。例如，如果突变等位基因在人群中的频率是1%（DNA多态性），但仅在纯合子个体中引起的不同的药物反应，而这种纯合子表型仅有1/10000，因此不符合与“临床性”遗传多态性。因此，遗传药理学多态性的定义应当包括基因型和表型频率。
遗传多态性在药物代谢方面或是药物效应方面的相关蛋白中非常普遍。因此成为遗传药理学领域中的重要研究内容。检测引起药物代谢或反应变异的遗传多态性的过程由于人类基因组计划的实施而发生了根本的变化。在前基因组时代（1950—2000），是先在临床工作中发现药物反应或代谢异常的个体，然后通过家系研究肯定确系遗传所致而确立表型多态性，再在不同表型人群中分析、比较发现其基因变异，即确立基因多态性。在后基因组时代，则更多的是先阐明候选基因（如参与候选药物代谢、转运、作用靶点的基因）的基因多态性，然后通过大样本人群研究，确立基因多态性和药物效应的关系。二、药物代谢动力学相关蛋白的遗传多态性
1.药物转运蛋白
药物在体内通过细胞膜的主要转运方式是被动扩散，但药物转运蛋白在药物口服经肠道吸收、体内药物排泄入胆汁和尿内、药物向诸如心血管组织、肿瘤细胞等作用部位的分布等过程中的作用已日渐受到重视。
药物转运蛋白控制药物的吸收、分布和消除。P-糖蛋白（PGP）和多药耐药基因（MDR1）的蛋白产物都是能量依赖性溢出泵，使底物从细胞内溢出。PGP的表达是影响许多药物吸收的重要因素，也与一些抗癌药的耐药有关。在人类，P-糖蛋白和多药耐药基因具有多态性，野生型MDR1等位基因（MDR1*1）和突变型MDR1等位基因（MDR1*2）引起非索芬那定（fexofenadine）血药浓度差异，*1/*1个体的血浆AUC 比*2/*2个体高40%，而*1/*2个体的AUC则居中，说明在具有突变等位基因*2的个体中PGP活性增高。MDR1*2在欧裔美国人中发生率为62%，而在非洲裔美国人中则仅为13%，表现了显著的种族差异，因此在不同种族中应用为PGP底物的药物时，需注意种族因素的影响。
2.药物代谢酶
大多数药物代谢酶均产生有临床意义的遗传多态性，包括参与Ⅰ相代谢的CYP450超家族（CYP1A1/2、1B1、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4/5/7）、乙醛脱氢酶（ALDH）、乙醇脱氢酶（ADH）、二氢嘧啶脱氢酶（DPD）、酯酶、环氧化物酶、多巴胺β羟化酶（DH）、超氧化物歧化酶（SOD）等。参与Ⅱ相代谢的N-乙酰基转移酶（NAT1/2）、谷胱甘肽转移酶A/M/T/P（GST-A、GST-M、GST-T、GST-P）、儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）、硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）、组胺甲基转移酶（HMT）、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGTs）、酚磺酰基转移酶（PST）等（表1-1）。
直到不久前，药物代谢酶多态性的发现是以人群中个体之间的表型差异为线索而被发现的。但是，随着近来分子测序技术的飞速发展，遗传药理学性状的发现发生了巨大的改变。基因多态性，如单核苷酸多态性（SNPs），尤其是发生在基因调控区或编码区的单核苷酸多态性（cSNPs）则是首先通过分子生物学方法，然后再通过临床患者检验是否具有表型意义而被发现的。
药物代谢酶多态性的临床结果是引起作为其底物的药物的药理学作用延长、发生药物不良反应或不良反应增强、不能使前药代谢产生药理作用、药物有效剂量增加、药物经由其他代谢途径代谢率提高、加重药物相互作用。表1-1 常见的药物代谢酶多态性
异喹胍氧化代谢酶CYP2D6是CYP450中的一种常见药物氧化代谢酶，它至少介导30多种药物的氧化代谢，其中很多是临床常用的抗心律失常药、抗糖尿病药和抗精神病药。现发现CYP2D6基因至少有48个核苷酸变异，这些变异形成53个CYP2D6的等位基因。这些变异有的导致多拷贝的CYP2D6，有的则导致CYP2D6酶的缺如表现在表型上，前者产生“超快代谢者”，后者产生“慢代谢者”。在临床用药方面，如果应用常规剂量，超快代谢者将无效，慢代谢者则会毒性反应增强。在不同种族中PM的发生率显著不同，白种人中的PM发生率在5%～10%，而其他人种多在1%～2%。CYP2D6基因突变导致的酶活性缺损影响为其底物的一些药物的治疗作用。
S-美芬妥因氧化酶CYP2C19多态性是遗传药理学中研究得较为深入的一种药物代谢酶多态性。人群因对其表型探药S-美芬妥因的代谢能力不同而被分为PM和EM，这种多态性是由编码S-美芬妥因氧化酶的基因CYP2C19多个SNP所引起的。迄今已经发现的CYP2C19基因变异有7种，为CYP2C19*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8。其中CYP2C19*2和*3最为常见，编码几乎100%的亚裔、85%白种人人群中的PM。CYP2C19多态性也同样有显著的种族差异，白种人中的PM发生率为2%～5%，而亚洲人中则为13%～23%。亚洲人中的PM发生率高是因为他们中的CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因频率高从而编码更多的由突变等位基因纯合子基因型个体。中国是一个多民族的国家，不同民族具有不同的遗传背景，且长期生活在不同的自然环境中，长期有不同的饮食习惯、社会风俗等，他们的CYP2C19的PM发生率和突变等位基因的发生频率也有差异。如汉族的PM发生率就比侗族和傣族高，而CYP2C19*2等位基因在汉族和侗族中显著高于白族。
药物代谢酶对药物代谢的影响与基因型有关。野生型纯合子代谢药物的能力比野生型杂合子高，而后者又比突变等位基因纯合子高。如经CYP2C19代谢的地西泮、奥美拉唑等均如此。这种影响又可能导致其临床治疗效应的差异。如抗消化性溃疡药奥美拉唑在CYP2C19突变等位基因纯合子患者中的溃疡愈合率和幽门螺旋杆菌根除率最高，野生型等位基因纯合子最低，而野生型杂合子则居中。
3．血浆药物结合蛋白 药物进入血液循环后，可不同程度地和血浆蛋白结合，只有未经结合的游离型药物才能通过血管壁分布到作用部位。对于血浆蛋白结合率高的药物，个体间未结合的游离型药物的比例差异很大。和药物结合的血浆蛋白可有遗传多态性特征，改变药物的血浆蛋白结合率，影响药物分布和作用时间及强度。α-酸性糖蛋白（orosomucoid，ORM）是血浆内的一种重要药物结合蛋白，能和许多药物，特别是碱性药物结合。α-酸性糖蛋白的基因多态性是引起药物血浆蛋白结合率个体差异的一个重要原因。α-酸性糖蛋白由两个基因位点编码，它们是ORM1和ORM2，两者紧密关联，位于9号染色体（9q31 和34.1）。在人群中ORM1位点有多态性，ORM2位点则呈单态分布。我国汉族的ORM1表型是由三个具共显性的常染色体等位基因决定的，即ORM1*F1、ORM1*F2和ORM1*S，它们共同作用，产生ORM1 F1、ORM1 S、ORM1 F1F2、ORM1 F1S和ORM1 F2S 5种表型。ORM1的多态性使得一些药物在不同基因型个体的血浆蛋白结合率不同，如口服应用奎尼丁后，ORM1 F1表型个体未结合的奎尼丁血浆浓度比ORM1 S和ORM1 F1S个体高，导致游离型药物的百分率可为后者的两倍。因此在应用奎尼丁的时候，监测ORM1表型对血浆蛋白结合率的影响有利于奎尼丁安全、有效剂量的确定和不良反应的预防。三、药物效应动力学相关蛋白的遗传多态性
大多数药物都是通过作用于靶蛋白而发挥药理学作用，如受体、酶，以及参与信号传递、细胞周期调控和其他细胞生物学过程的蛋白。许多编码这些与药物效应相关的蛋白的基因具有多态性特征（表1-2）。
1.药物受体
许多药物受体表现基因多态性并影响药物的作用。如β受体的多态性改变β受体对激动药的敏感性而影响这类药在哮喘中的治疗作用。血管紧张素Ⅱ的1型（T1）受体基因多态性引起血管对血管收缩药去氧肾上腺素（phenylephrine）的反应性增强，也影响血管紧张素转换酶抑制药如培哚普利和钙通道阻断药如尼群地平的作用。磺酰脲类受体基因多态性影响非胰岛素依赖型糖尿病患者对璜酰脲类降糖药的反应性。5-羟色胺受体基因多态性改变神经安定剂如氯氮平的治疗作用。表1-2 药物受体及蛋白基因多态性及其临床效应举例
2.离子通道
长QT综合征是罕见现象，表现为心肌细胞除极后的复极延迟。其家系性质早在20世纪60年代就被发现。直到1991年后发现至少有5个基因与长QT综合征有关。LQT2（钾离子通道受体基因的突变型）的突变影响钾通道，而LQT3的突变（钠离子通道受体基因的变异）影响钠通道。虽然这两种突变引起同一症状，但其遗传学病因显著不同，因而治疗也就需要不同的药物。这一遗传药理学发现使得临床能针对性地根据患者的基因型选择补充钾或应用钾通道开放药治疗LQT1，而用钠通道阻滞药如美西律治疗LQT3。故在治疗这类患者时，进行基因型检查显然是需要的，这也为开发新药提供了新的启发。
3.酶
与高脂血症发生紧密相关的HMG-CoA还原酶是机体调节体内胆固醇稳态的重要枢纽，也是他汀类药物直接作用的靶酶，其基因序列具2个多态性变异：Alu序列相关的三核苷酸重复（TTA）n、启动子附近的HgiAⅠ多态。有研究表明，（TTA）n重复次数和体内高胆固醇血症具有显著的相关性。
4.免疫分子
肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、人白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）和主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）、趋化因子受体（chemokine receptor，CCR）、白细胞介素2（interleukin-2，IL2）等免疫分子均具有基因多态性，影响机体的免疫功能和药物的作用。
TNF-α是一种促炎细胞因子，它与许多免疫调控性疾病的严重程度有关，包括自身免疫性疾病和器官移植。TNF-α基因位于6号染色体p21.3的MHC区内，TNF-α的遗传多态性影响TNF的生成。例如TNF2等位基因导致TNF基因转录的速率远比野生型TNF1等位基因快，且与一些疾病的发生有关。TNF2等位基因发生频率高的人群易发生某些慢性代谢性疾病、慢性退化性疾病和自身免疫性疾病。
5.其他药物相关蛋白
凝血因子Ⅴ基因的突变（FV R506Q）发生在G1691→A，导致编码的精氨酸被谷氨酰胺替代，具有这种基因突变的个体发生血栓的可能性增加（血栓形成倾向），易发生深部静脉栓塞。单个FV基因的突变（FV R506Q，）与家族性血栓形成倾向有关联。其发生率在白种人中高达6%，在非洲和亚洲人中发生率很低，几近0。口服避孕药有引起血栓形成的危险，对照研究证明服口服避孕药的人群，发生倾向是未服药女性的4倍，但在有FV基因突变的妇女中，服用避孕药的妇女发生血栓的可能性提高到8倍。
胆固醇酯转运蛋白（CETP）分子量为64000，基因长25kb，含16个外显子，位于16号染色体。人CETP由493个氨基酸残基组成的单链多肽，其功能为致HDL合成的胆固醇酯（CE）向LDL转移，也使动脉壁CE增加，导致动脉粥样硬化。CETP基因多态性如Taq1B引起血浆CETP浓度改变，也影响酯转运活性和HDL血浆浓度。B1和B2分别为Taq1在内含子1限制酶切位点的有无。应用普伐他汀40mg/d进行降脂治疗两年，在B1B1中血管管腔进行性缩窄显著低于B2B2。安慰剂组（两年）与普伐他汀组相反。第四节 药物反应种族差异和个体差异一、遗传药理学种族因素的含义
根据体质特征的差异人类主要分为三大种族，即白种人、黄种人和黑种人。药物在这不同种族可表现出不同的药物代谢动力学和药物效应动力学特点。然而，每一大的种族中有包含多个亚族，全世界200多个国家有2500多个民族，他们之间也因不同的遗传背景和生长环境，也可能有不同的药物反应。研究已经证明，在我国不同的民族之间药物代谢酶的活性和基因多态性存在差异，这种差异可能产生药物代谢和效应的差别。
遗传药理学种族因素的含义是指与一个人群的遗传和生理特征（内源性）及文化和环境（外源性）特征有关的因素。
1.外源性种族因素
外源性种族因素是所处环境和文化有关的因素，如医疗方式、饮食、烟草、污染和日光、社会经济状态、对医生处方的依从性，不同地区对药物的临床试验的设计和执行情况也是与药物应用相关的十分重要的外源性种族因素。
2.内源性种族因素
内源性种族因素是指与种族自身固有的相关因素，包括遗传多态性、年龄、性别、身高、体重、器官功能障碍等。其中，与药物作用相关的基因多态性是最为重要的，它的分布频率是决定一个种族对药物反应的重要因素。二、药物反应种族差异
药物反应在不同种族患者中较为广泛地表现出药物代谢和安全有效性方面的差异，从而在不同种族患者中需要不同的药物剂量，也会引起药物选择上的差别。
静脉注射普萘洛尔后，运动心率在白种人中的减低比黑种人明显，但药代动力学并无显著差异，在以大剂量阿托品和普萘洛尔合用以阻断自主神经对心脏的支配后，普萘洛尔在这两个人种中的反应性不再有差异，表明普萘洛尔引起的不同效应可能是敏感性不同所致。白种人高血压患者对β受体拮抗剂的治疗作用较黑人敏感，可能与黑人的肾素水平低于白种人导致黑人高血压患者对β受体拮抗剂较不敏感相关。
Zhou等（1989）发现在华人及白种人间，普萘洛尔的临床效应存在显著差异。在华人中使心率降低20%所需普萘洛尔血浆浓度比白种人小2倍以上，说明华人正常男性对普萘洛尔β阻滞作用至少敏感2倍。华人对普萘洛尔的降压作用表现了增高的敏感性。华人和白种人的平均动脉压的降低与普萘洛尔的对数浓度均呈线性相关，并且两个人种的效应-浓度曲线的斜率相似，但是华人的曲线与白种人相比明显左移，使平均动脉压降低10%所需的普萘洛尔血浆浓度在华人中比白种人低4.5～10倍。另外，华人给予普萘洛尔后血浆肾素活性的抑制作用也高于白种人。口服普萘洛尔后，运动性血浆肾素分泌被抑制程度华人高于白种人。使运动性肾素分泌被抑制一半所需的普萘洛尔血浆浓度，白种人为华人的7倍。普萘洛尔引起的血压降低与血浆肾素分泌降低呈线性相关，因此华人对普萘洛尔的血浆肾素分泌抑制作用增高可以部分解释其降压作用的高敏感性。与黑人不同，华人对普萘洛尔的高敏感性是一种与神经支配功能无关的内在表现。总的来说，中国人对普萘洛尔反应性增高的机制包括：血浆蛋白结合率较低；L-普萘洛尔血浆蛋白结合率较低；肾素分泌对β阻滞敏感性增高；β受2体Glu多态性频率低，导致β受体介导的血管扩张作用减弱，从而对β2阻滞药反应性增高。
作用于中枢神经系统的很多药物的代谢和反应存在显著的种族差异。众多用于中枢神经系统的药物通过CYP450酶系代谢，并且能不同程度地抑制或诱导CYP450酶系。因此，CYP450酶系的基因多态性对中枢神经系统药物的代谢与反应方面的种族差异起着重要作用，其中与精神药物的代谢关系密切有CYP1A2、CYP2C9、CYP2C10、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A3和CYP3A4等（表1-3）。表1-3 由CYP450同工酶代谢的精神药物续表
东亚人的三环类抗抑郁药（主要是丙米嗪和阿米替林）常用剂量为70～134mg/d，明显低于美国人常用的日剂量。中国抑郁症患者的丙米嗪与阿米替林的治疗阈剂量是75mg/d，而美国抑郁症患者所需的治疗阈剂量为150mg/d。Allen等发现印度人的氯丙米嗪的峰值浓度明显高于英国受试者（45.1ng/ml和25.7ng/ml），印度受试者的曲线下面积（area under the curve，AUC）也明显要高。Kishimoto等证实日本人去甲替林的峰值浓度和AUC明显高于英国人，也有试验证明华人的去甲丙米嗪、2-羟-去甲丙米嗪的平均峰浓度显著高于白种人（去甲丙米嗪为45.4ng/ml比29.8ng/ml，2-羟-去甲丙米嗪为28.0ng/ml比20.6ng/ml），华人的去甲丙米嗪平均清除率明显比白种人低，去甲丙米嗪的代谢比白种人慢。对丙米嗪与去甲丙米嗪、阿米替林与去甲替林的稳态治疗浓度进行研究，在校正了剂量后，仍发现中国、日本、韩国和越南等亚裔人的血药浓度要高于白种人，不良反应也比白种人严重。三环类抗抑郁药的药代动力学变异可能与CYP2D6的多态性有关，因为它们多为其底物。
药物反应种族差异的存在为新药研发提供了新机遇。美国NitroMed公司开发了治疗美国黑人心衰有效的BiDil，于2001年开始的一项称为“非裔美国人心衰临床试验（A-HeFT）”显示，此药在美国黑人心衰病人中降低死亡率和提高有效率显著优于美国白种人患者。BiDil为二硝酸异山梨酯和肼屈嗪组成的复方制剂，已经由美国FDA批准作为第一个针对特定种族病人的药物上市。
不同种族之间的遗传变异通常反映了多态性状的分布差异，即不同种族中的药物代谢酶、转运体和受体（药物靶点）基因多态性有不同的分布频率，并不是由于在某个种族中有什么特别的遗传性状。自身的遗传特征决定了对药物的反应。例如由于编码某个药物代谢酶的基因发生变异而缺乏这种酶的活性，不能代谢它的底物，产生很高的体内药物浓度，由于基因变异的频率在不同种族中不同，就会导致不同种族中这类缺乏此种酶活性的个体比例数增高，这个种族的底物体内平均浓度就会高，从而导致药物效应的毒性反应的种族差异。三、药物代谢酶变异的类型和原因
药物代谢是一酶促动力学过程，药物代谢的差异实质上是酶的变异，包括酶结构的变异、酶含量（浓度）的变异、酶活性调控机制的变异（表1-4）。酶结构变异是遗传性的，酶活性调控是环境性的，而酶含量（浓度）的差异可以是遗传性的或环境性的。表1-4表明如果出现药物代谢酶的种族差异，则对这种种族差异的解释是复杂的，引起的原因是多种多样的，需从遗传和环境多方面去查找产生种族差异的原因。表1-4 药物代谢酶个体与个体之间差异的分类续表
表1-4中列出的引起药物代谢酶变异的因素大多都已经获得证实，血浆胆碱酯酶和CYP450（特别是异喹胍羟化酶CYP2D6）的变异是典型例子。由重复同源基因表达引起的酶结构变异的依据是结构基因往往多于已知基因产物（Gonzalez，1990），如某些人群（不是所有人群）出现血红蛋白α链是基因重复的例子。四、群体差异的分类
种族间差异来自两种变异（表1-5）。一种是计数的、离散的差别，药理作用或毒性反应发生率的差别属于这类差异，如治疗无效率、致命性毒性反应发生率、药物代谢酶缺损频率等。另一种差异是定量的、连续的差异，如两人群间药物剂量差别、药物代谢酶平均活性的差别、药物半衰期的差别等均属于此。表1-5 药物代谢群体差异
1.离散差（discrete differences）
离散差为单基因（mendelian）性状，即由位于单个位点的等位基因决定的性状在一个人群中表现双峰频率分布，它可以根据等位基因发生率计算出来。假定两个常染色体等位基因分别是p和q，那么2222等位基因频率为p+q=1，基因型频率为p+2pq+q=1，p和q表示两种纯合子的比率，2pq为杂合子的比率。在不同的人群，这种频率可能不同，有时一种等位基因可能在一个人群中完全缺失，然而作为一种规律，一种等位基因在一个人群有变异体，就可能在另一人群有变异。
在文献中大量报道的药物代谢二态分布绝大多数是由于单基因变异，如遗传性酶缺损。但是，在同一人群中性状的分离也可以产生二态频率分布，例如一个人群中的某一部分受到药物代谢酶诱导剂或抑制剂的作用，由于这一部分人群因环境因素引起了酶活性的改变，其在分布曲线上的位置就可能自成一态。
在某些情况下，一个基因控制的酶结构的差异可能看起来是人群之间的代谢酶量的差异。例如，两个等位基因控制一种酶的两种变异型，这两种变异型酶均具有活性，但活性程度不同。这样，以活性差异的大小和在人群中的频率为基础的酶活性的分布曲线可能没有明显的二态特征。如果其中一种等位基因在A人群中为主，而另一种等位基因在B人群中为主，将会被误认为酶在这两个人群中只有数量和活性的差异，而没有结构上的差异。因此，在分析这类资料时，应注意这种情况的出现。
2.连续变异的差异（differences of continuous variables）
药物代谢酶的平均活性差异可能由很多原因引起（表1-4）。若某种特性是由若干个基因产生的，而这若干个基因中没有任何一个基因起支配作用，则称为多基因控制。除了基因控制外，环境因素对平均酶活性也产生一定程度的影响。在一个人群中有遗传和环境这两种因素控制的某种表型（如药物代谢酶活性）的变异是以正态频率分布为特征的，有其特定的均数和标准差。在两个人群之间，均数和标准差可能不同，研究和查明两个人群（种族）之间的这种差别及其产生原因是十分重要的遗传药理学工作范围。
即使在同一人群内出现的某种性状的差异是由遗传因素引起的，但两个人群的均数差别可能是非遗传性的。例如，假设某个药物在A人群中的清除率已经证实是由遗传控制的，这意味着在A人群中，个体之间的差异是由这些个体的遗传特征决定的，即在这个人群中的总变异可归因于遗传因素。再假设在B人群中，这种清除率也是遗传控制的。那么，如果A、B两个人群之间的这种清除率平均值不同，这并不表明两个人群之间的这种差异也是由遗传引起的。可以想象，假设A、B两个人群的习惯饮食不同，一个人群的食物促进这种性状的表达，而另一个人群的食物则抑制这一性状的表达，在这种情况下，这两个人群之间的差异就是由环境引起的，尽管在这两个人群内这一性状都是由遗传控制的。如果发现在两个种族的人群之间出现某种药物代谢酶活性平均值的差异，或是表现在某种药物代谢速率平均值有显著差异，虽然我们可以将这种差异称为种族差异，但引起这种种族差异的原因有遗传因素和环境因素，因此应进一步查明这种差异产生的原因，是遗传性的还是环境性的。
有时虽然两个人群之间某种性状平均差存在差别，也具有统计学意义，但可能出现这样的情况，即在同一人群内的变异范围比两个均数的差别大得多，这时，其医学和毒理学意义会显得并不十分重要。例如，在A人群，某一药物代谢酶的活性正常频率分布曲线的均值是X=10单位，标准差是SD=2单位。在同一研究中，B人群的X=8单AAB位，SD=SD=2单位。这两个人群均数间的差别远小于这两个人群BA中任何一个人群内的活性值的离散，以致虽然两个人群的均数（8和10单位）之间的差别具有统计学意义，但可以认为在功能上实际并不重要。而且，如果这种酶具有多态性特征，假设这种酶的缺失在A人群中的发生率是1%，在B人群中为9%，那么B人群中因这种药物不能被代谢而引起的毒性发生率将比A人群大9倍。又如果这种酶缺失在A人群中每1000人仅有1人发生，在B人群中发生率为1/50，即几乎大20倍的发生率。这表明，在注意人群之间的差异的同时，也要特别注意人群内个体间的差异。五、药物反应种族差异的产生原因
1.药物代谢方面的种族差异
引起药物代谢种族差异的原因有下列几个方面：①种族间多态性状分布的差异，如CYP2D6的PM在白种人中为7%，尼日利亚黑人中为8%，中国人中为0.7%，日本人中为0.5%；②编码具异常活性的酶蛋白的突变在不同种族人群中的频率不同；③在同一表型内不同种族的代谢能力（酶活性）不同；④药物代谢酶底物特异性种族差异。
无论是药物通过其本身直接产生作用，还是通过其代谢产物产生作用，上述因素都可以发生影响，引起药物反应种族差异。
可待因代谢的种族差异就是因为上述多种因素引起的。可待因经CYP2D6代谢成吗啡，可待因的镇痛作用主要来自这一活性代谢产物，因此，可待因在某一个体产生的镇痛效应取决于该个体CYP2D6的活性和对吗啡的敏感性。缺乏CYP2D6的个体（PM），仅产生少量的吗啡，从而镇痛效应减低。由于不同种族CYP2D6的PM表型发生率不同，应用可待因后不能产生足量吗啡的个体的比率也因而不同。
虽然不同的表型频率是药物反应种族差异的重要决定因素，但即使是在同一表型（如都是EM）中种族差异仍然可以发生，例如在中国人的CYP2D6的EM中，可待因经对位甲基化途径生成吗啡的部分清除率显著低于白种人的EM。产生这种现象的原因是中国人有很高频率的CYP2D6*10，这一等位基因编码的CYP2D6酶代谢活性低，因而，尽管具有这一等位基因的个体在表型上是EM，但他们的酶活性低于其他不是由这种等位基因编码的EM个体。
2.药物敏感性方面的种族差异
即使没有药物代谢因素，药物反应种族差异也可以因受体对药物的敏感性不同而产生。中国人对吗啡的敏感性是降低的，从而无论是直接应用吗啡，还是通过应用可待因，利用其代谢产物吗啡产生作用，它们在中国人中引起的呼吸抑制要比白种人弱。
普萘洛尔也是一样。中国正常男性对普萘洛尔β阻滞作用比白种人至少敏感两倍，也就是说，要产生相同的β受体阻滞效应，白种人应有中国人两倍以上的血浆普萘洛尔浓度。中国人对普萘洛尔的降压作用也表现了较高的敏感性，和白种人比，敏感程度要高出4.5～10倍。白种人对普萘洛尔减慢心率的作用比黑人敏感，其原因是黑人副交感神经活性显著增高。白种人高血压患者对β受体拮抗剂的治疗作用应较黑人敏感，黑人中的肾素水平低于白种人是导致黑种人高血压患者对β受体拮抗剂较不敏感的一个原因。
黑种人的高血压发病率和死亡率比其他种族高已为人所熟知，这很可能是种族因素对血管张力有不同的作用引起。研究结果表明，种族因素影响决定血管张力的两个因素，即既影响血管的扩张，也影响血管的收缩。在美国黑种人中，β激动剂引起的血管扩张反应很低，2这种降低的β激动剂反应可能与β受体的基因突变频率有关。不论是22内源性的NO，还是应用硝普钠产生的NO，它们引起的扩血管反应在黑种人中降低，而动脉内应用肾上腺素引起的血管收缩在黑种人中明显增高，因此降低的扩血管作用，加上增强的缩血管作用在黑种人高血压的高发病率和高死亡率方面有重要作用。
对药物反应种族差异的机制的了解，有助于提高对药物反应个体差异发生机制的认识能力，从而提高药物治疗个体化的水平。六、药物反应个体差异
所有医生都懂得不同个体对药物的反应性是不同的，因此，在应用一个所谓标准剂量之后，会对有些患者安全有效，但也会对有些患者无效甚至产生毒性反应，这种现象称为药物反应个体差异。对药物反应个体差异和产生这种差异的原因缺乏了解会限制医生对患者的处理能力，他们往往不能针对患者的个体情况使用所谓的标准剂量，因而不能有效避免药物不良反应和达到最快最佳的治疗效果。
产生个体差异的原因是复杂的，年龄、性别、身高、体重、生活习惯、重要器官功能、并发症、药物相互作用、疾病病程都会引起药物反应个体差异，但是，最重要的原因是个体的遗传变异，也就是药物代谢酶、药物转运体、靶点等与药物作用有关的生物标记物的基因多态性。它们的单核苷酸多态性会引起相关生物标记物的功能改变，从而影响药物在体内的代谢动力学和效应动力学，发生基因多态性相关性药物反应差异。七、药物相关生物标记（药物代谢酶、转运体和作用靶点）的遗传多态性
多态性是先天性形成的基因结构的变异和由之编码的产物的相应变异，基因产物通常是以某种方式和药物达成相互作用的蛋白，包括药物代谢酶、药物转运体和药物靶点。多态性引起的反应可以发生在药物代谢、药物转运、药物靶点中的任何一个环节，也可发生在疾病过程中的某一通路（表1-6）。表1-6 临床相关的遗传多态性对药物代谢和效应的影响机制和实例
药物代谢酶的多态性对药物反应的影响是最为重要的，因为一种药物代谢酶能够代谢很多类药物，因此影响药物的种类也就十分广泛，相反，编码一种受体的基因突变只能影响与这种受体作用相关的一类药物，影响药物作用的范围就只限于这类药物。
虽然在所有控制药物反应的基因中有许多多态性，但并非都能影响药物的反应，也并非能在人群中引起反应的差异。我们关心的只是
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